CN105646636A - 合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，其反应路线如下所示：用异丙基氯与镁粉制得格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；加入醋酸去氢表雄酮在异丙醚为溶剂时，发生缩合反应，然后加入伯吉斯试剂脱水得制得阿比特龙乙酸酯粗品；然后水解制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇并重结晶；然后加入乙酰化试剂反应制得目标化合物。本发明方法具有操作简单、所用原料价廉易得、反应条件温和、设备要求低，总收率高，所用溶剂可以同步回收等优点，生产成本低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及含氮甾族化合物，具体涉及一种合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法。
背景技术
阿比特龙醋酸酯(Abirateroneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯)是由美国centocoroftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂；2011年经美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)批准上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与***(Prednisone)联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期***癌，不但可以降低其***特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期***癌症患者的生命。近来，美国食品药品管理局和欧洲药品评价局还批准增加阿比特龙醋酸酯的适应症，即可用于去势抵抗性晚期转移性***癌症患者在进行化疗前使用。
目前关于阿比特龙醋酸酯的方法有以下几种：
世界专利WO9509178中，通过去氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制得阿比特龙醋酸酯。但由于该路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，反应时间久后产物变杂，且二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍了大规模生产。
专利US5604213中，利用醋酸去氢表雄酮与三氟甲磺酸酐反应制得活性磺酸酯，活性磺酸酯再与二乙基-3-吡啶硼烷发生偶联反应制得阿比特龙醋酸酯。该路线中制备活性磺酸酯的过程中，原料始终反应不完全，且需要利用到H-NMR监控，且二乙基-3-吡啶硼烷价格昂贵，不利于工业化生产。
在中国专利CN201210078438.2中，利用醋酸去氢表雄酮成腙，碘代后与吡啶锌试剂制备得到阿比特龙醋酸酯，该路线中，制备吡啶锌试剂操作复杂，且反应条件苛刻，需要超低温(-78℃)，无水无氧。不利于工业化生产。
综上所述，目前公开的文献报道中所涉及的阿比特龙醋酸酯的合成路线，制备成本、收率及三废排除等方面仍存在诸多不足，尤其是如何减少反应步骤，提高化学选择性以及提纯，对于阿比特龙醋酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。此外，现有技术制得的阿比特龙醋酸酯纯度低，难以直接应用于药品生产。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明的提供一种合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，该方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。
为实现上述发明目的，本发明采用了如下技术方案：
一种合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
1)用异丙基碘与镁粉制得格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；
2)将步骤1制得的3-溴吡啶格氏试剂与醋酸去氢表雄酮在异丙醚为溶剂时，发生缩合反应，然后加入伯吉斯试剂脱水得制得阿比特龙乙酸酯粗品；
3)将阿比特龙乙酸酯粗品在乙醇做溶剂，氢氧化钠条件下水解，制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；
4)将步骤3)制得的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇重结晶；
5)将步骤4重结晶过的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇与乙酰化试剂反应制得目标化合物。
上述步骤1)可以加入适量的氯化锂以提高转化率。
所述反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1∶1-1.5，优选1∶1.0-1.1。
醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂反应的温度为-10℃～15℃，优选0℃。
所述重结晶溶剂为异丙醇。
所述乙酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯中的一种。
所述乙酰化反应的溶剂为二氯甲烷。
一种合成17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，采用如下步骤：
用2-碘代丙烷与镁粉制得2-碘代丙烷格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；
将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂异丙醚中，降温至0℃，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；
将阿比特龙乙酸酯粗品溶于乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇；
17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；
将重结晶后的17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40℃干燥，即得。
技术效果：
本发明具有以下优点：
1、本发明采用2-碘代丙烷与镁粉制得2-碘代丙烷格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，制得3-卤吡啶格氏试剂，再与醋酸去氢表雄酮，经过缩合、脱水制得阿比特龙醋酸酯粗品，再通过碱性条件下水解，重结晶，乙酰化的过程，制得高纯度的阿比特龙醋酸酯，反应原料价廉易得，操作过程简单，反应条件温和，设备要求低，易于规模化生产，具有显著性工业应用价值。
2、本发明反应步骤短，收率高，纯度高达99.3％以上，终产物中17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇含量低于0.1％，单个杂质小于0.1％。
3、本发明没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收，符合绿色化学理念。
总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产阿比特龙醋酸酯的要求，具有显著性工业应用价值。
具体实施方式
以下实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员在不脱离本发明的精神和范围的情况下，应当可以做出各种修改与变更。因此本发明的保护范围应当视为所附的权利要求书所限定的范围。本发明所用原料均为市售产品。
实施例1：化合物B合成
将30g(0.091mol)化合物A溶于300ml异丙醚中，降温至0℃，滴加90.5g(0.100mol)3-溴吡啶格氏试剂，滴毕，升至室温反应18h，0℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，减压蒸馏除掉异丙醚，蒸毕，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用饱和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥。减压蒸馏除去二氯甲烷，蒸毕，向残留物中加入300ml甲醇，搅拌下加入23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，加热回流反应1h，补加23.3g(0.091mol)伯吉斯试剂，TLC监控反应完毕，冷却，用冰水淬灭反应，分液，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用饱和盐水洗涤有机层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸馏滤液，得30.1g化合物B，收率84.7％。
实施例2：化合物C的合成
将20g(0.051mol)化合物B溶于100ml乙醇中，向体系中加入4.08g(0.102mol)氢氧化钠10ml水溶液，室温反应2h，TLC监控反应完毕，过滤，滤饼用水洗涤至中性，50℃干燥，得17.1g化合物C，收率95.8％。
实施例3：化合物C精制
将15g(0.042mol)化合物C，加入60ml异丙醇，加热回流，溶清，降温至0℃，析晶1h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，50℃干燥，得12.3g化合物C，收率82％。
实施例4：化合物B的合成
将10g(0.028mol)化合物C精品加入到反应瓶中，同时加入100ml二氯甲烷，4.2g(0.042mol)三乙胺，3.5g(0.036mol)醋酸酐，升温回流反应，TLC监控，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40℃干燥，即得9.7g阿比特龙醋酸酯，收率89.8％，纯度99.3％，化合物C含量低于0.1％，单个杂质小于0.1％。δ1.05(3H，s，-CH3)，1.06-1.11(1H，m)，1.08(3H，s，-CH3)，1.14-1.19(1H，m)，1.47-1.52(1H，m)，1.57-1.65(3H，m)，1.66-1.71(2H，m)，1.74-1.80(1H，m)，2.31-2.38(2H，m)，4.60-4.64(1H，m，3α-H)，5.42(1H，m，6-H)，5.99(1H，m，16-H)，7.21-7.23(1H，m，Py5-H)，7.64-7.65(1H，m，Py4-H)，8.46-8.47(1H，m，Py6-H)，8.62(1H，m，Py2-H)。
实施例5-8按照以下参数试验，其余参照实施例1-4相应步骤。
实施例5-8制得的阿比特龙醋酸酯，经结构确认，与实施例4制得的阿比特龙醋酸酯(目标化合物B)相同。
本发明实施例5-8制得阿比特龙醋酸酯，收率高，纯度高达99.3％以上，终产物中17-(3-吡啶基)-雄甾-4，16-二烯-3β-醇含量低于0.1％，单个杂质小于0.1％。反应中没有使用毒性大的原料，且使用的溶剂可以同步回收，符合绿色化学理念。
总之，采用本发明方法可更好地满足工业化批量生产阿比特龙醋酸酯的要求，具有显著性工业应用价值。
Claims (9)
1.合成17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇醋酸酯的方法，其特征在于：所述方法包括如下步骤：
1)用异丙基碘与镁粉制得格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；
2)将步骤1)制得的3-溴吡啶格氏试剂与醋酸去氢表雄酮在异丙醚为溶剂时，发生缩合反应，然后加入伯吉斯试剂脱水得制得阿比特龙乙酸酯粗品；
3)将阿比特龙乙酸酯粗品在乙醇做溶剂，氢氧化钠条件下水解，制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；
4)将步骤3）制得的17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇重结晶；
5)将步骤4)重结晶过的17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇与乙酰化试剂反应制得阿比特龙乙酸酯。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1.0-1.5。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于：所述反应的原料醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂的投料摩尔比为1:1.0-1.1。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂反应的温度为-10℃~15℃。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述醋酸去氢表雄酮和3-溴吡啶格氏试剂反应的温度为0℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述重结晶溶剂为异丙醇。
7.如权利要求1所述的方法，其特征在于：所述乙酰化试剂为醋酸酐、乙酰氯中的一种。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于：所述乙酰化反应的溶剂为二氯甲烷。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于：采用如下步骤：
用2-碘代丙烷与镁粉制得2-碘代丙烷格氏试剂，再与3-溴吡啶格氏交换，即得3-溴吡啶格氏试剂；将醋酸去氢表雄酮溶于溶剂异丙醚中，降温至0℃，滴加3-溴吡啶格氏试剂滴毕，升至室温反应18h，然后用饱和氯化铵水溶液淬灭反应，除掉溶剂，用二氯甲烷萃取三次，合并有机层，除掉二氯甲烷，制得阿比特龙乙酸酯粗品；将阿比特龙乙酸酯粗品溶于乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，室温反应2h后过滤，滤饼用水洗涤至中性，干燥制得17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇；将17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇用异丙醇重结晶；将重结晶后的17-（3-吡啶基）-雄甾-4,16-二烯-3β-醇加入二氯甲烷中，加入适量三乙胺，在加入乙酰氯，升温回流反应，反应完毕，加水淬灭反应，分液，用二氯甲烷萃取水层，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，用正庚烷打浆，过滤，40℃干燥，即得。
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