CN103450313A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明揭示了一种醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮为原料，与3-吡啶基锂发生加成反应生成17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II);中间体(II)在伯吉斯试剂作用下发生消去反应得到醋酸阿比特龙(I)。该制备方法工艺简洁，原料易得，质量可控，适合工业化生产。

Description

一种醋酸阿比特龙的制备方法

技术领域

本发明属于有机合成方法设计及其原料药和中间体制备技术领域，特别涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。

背景技术

醋酸阿比特龙(Abiraterone acetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)是由美国Centocor Oftho公司开发的一种口服有效的雄激素生物合成抑制剂;2011经年美国食品药品管理局(FDA)和欧洲药品评价局(EMEA)批准上市，商品名为Zytiga。该药在临床上与***(Prednisone)联用治疗已发生对传统激素治疗耐药的转移性晚期***癌，不但可以降低其***特异性抗原水平，也有助于缩小肿瘤，可延长晚期***患者的生命。近来，美国食品药品管理局和欧洲药品评价局还批准增加醋酸阿比特龙的适应症，即可于去势抵抗性晚期转移性列腺癌患者在进行化疗治疗前使用。

醋酸阿比特龙的制备方法已有报道，英国技术集团国际有限公司(British Technology GroupLimited)的世界专利第WO93/20097号和第WO95/09178号揭示了通过以脱氢表雄酮为原料的制备方法。

世界专利第WO93/20097号的方法是通过脱氢表雄酮的酰化、成三氟甲磺酸酯以及和二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应制得醋酸阿比特龙。中国专利第CN101044155号研究指出，由于三氟甲磺酸酯制备过程中使用了碱性催化剂2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶(DTBMP)，容易发生乙酰基的消去反应，使得收率降低且很难纯化，影响该工艺的产业化效果。

世界专利第WO95/09178号则通过改变反应的先后次序，达到避免上述工艺中可能出现的消去副反应。即通过脱氢表雄酮的成腙和碘代、与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应和乙酰化反应制备得到醋酸阿比特龙。但由于该合成路线中的偶联反应时间较长，能耗较高，加上二乙基(3-吡啶基)硼烷价格昂贵，阻碍大规模生产。

为了解决上述制备工艺过程中的缺陷和不足，中国专利第CN101044155号、第CN102816200号、第CN102816201号和第CN102731605号在不改变反应原料和工艺路线的前提下，在投料的配比、催化剂的使用、溶剂的选择、条件的控制以及纯化的方法等方面进行了优化和改进，使工艺更趋实用和完善。

除此而外，中国专利第CN102627681号报道了一种改二乙基(3-吡啶基)硼烷为3-吡啶卤化锌，在催化剂作用下和17-碘代脱氢表雄酮缩合，再经乙酰化制得醋酸阿比特龙的方法;

中国专利第CN102838649号以3-卤素吡啶为原料，在催化剂作用下直接和17-碘代脱氢表雄酮醋酸酯缩合，制得醋酸阿比特龙。

中国专利第CN102898495号则揭示了一种采用格氏试剂和3-羟基保护的脱氢表雄酮在三氯化铈催化下发生格氏反应，生成的产物再经消去和脱保护反应生成阿比特龙，阿比特龙经过3-位羟基的乙酰化制得醋酸阿比特龙。

综上所述，目前公开的文献报道所涉及的阿比特龙醋酸酯的合成路线，虽然在反应顺序、偶联方式、羟基保护和脱保护等进行了优化和改进，但其制备成本、收率及三废排放等方面仍存在诸多不足，尤其是如何较少反应步骤、提高化学选择性以及减少副反应，对于阿比特龙醋酸酯原料药的经济技术发展具有重要的现实意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种新的醋酸阿比特龙(I)的制备方法，该制备方法原料易得，工艺简洁，经济环保，质量可控，适合工业化生产。

为实现上述发明目的，本发明采用了如下主要技术方案:一种醋酸阿比特龙(Abiratefoneacetate，化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮为原料，与3-吡啶基锂发生加成反应生成中间体17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II);中间体(II)在伯吉斯试剂(Burgess Reagent，N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯)作用下发生消去反应得到醋酸阿比特龙(I)。

此外，本发明还包括如下附属技术方案:

所述加成反应的原料醋酸脱氢表雄酮和3-吡啶基锂的投料摩尔比为1:1-2，优选1:1.1-1.5。

所述加成反应的温度为-100～-20℃，优选-78℃。

所述加成反应的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选四氢呋喃或***。

所述消去反应的原料17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II)和伯吉斯试剂的投料摩尔比为1:1-3。优选1:1.0-1.5。

所述消去反应的溶剂可为正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环，优选甲苯或二氯甲烷。

所述消去反应的温度为50-150℃，优选80-100℃。

相比于现有技术，本发明所涉及醋酸阿比特龙的合成方法，由于选用了有机锂试剂引入3-吡啶官能团和利用伯吉斯试剂(Bufgess Reagent，N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯)增强消去反应的选择性，使得整个工艺路线具有原料易得、条件温和、经济环保和质量可靠等优势，适应工业化生产要求，可促进该原料药的经济技术发展。

具体实施方式

下面将通过一个具体的制备过程和方法来阐述如何简单方便地利用上述发明来制得醋酸阿比特龙(I)。

实施例一:

氮气氛下，于干燥反应瓶中加入3-溴吡啶(1.88g，12mmol)和无水***15mL，降温至-78℃，滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M，5mL)，搅拌反应45分钟。保持-78℃，向该体系中滴加醋酸脱氢表雄酮(3.3g，10mmol)的四氢呋喃25mL溶液，约30分钟滴完，滴毕，继续反应30分钟。自然升至室温，搅拌反应24小时。0℃下，用饱和氯化铵溶液淬灭反应，搅拌后用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，依次用水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥。减压回收二氯甲烷，剩余物用乙酸乙酯/正己烷重结晶，得到17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸(II)1.74g，收率87.2%。

实施例二:

氮气氛下，于干燥的反应瓶中加入17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II)(2.05g，5mmol)和甲苯25mL，搅拌下加入N-(三乙基铵磺酰)氨基甲酸甲酯(伯吉斯试剂)(1.28g，5mmol)，室温反应1小时，升温至85℃，继续反应1小时。补加伯吉斯试剂(1.28g，5mmol)，室温反应1小时，升温至85℃后继续反应1小时。TLC检测反应结束。冷却，用冰水淬灭反应。分出有机相，水相用甲苯萃取2次。合并有机相，有机相依次用水和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。减压回收甲苯，剩余物用甲醇/水重结晶，得到醋酸阿比特龙(I)3.0g，收率90.4%。

需要指出的是，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (7)

1.一种醋酸阿比特龙(化学名为17-(3-吡啶基)-雄甾-5，16-二烯-3β-醇醋酸酯，I)的制备方法，

其特征在于所述制备方法包括如下步骤:以醋酸脱氢表雄酮为原料，与3-吡啶基锂发生加成反应生成17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II);17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II)在伯吉斯试剂作用下发生消去反应得到醋酸阿比特龙(I)。

2.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述加成反应的原料醋酸脱氢表雄酮和3-吡啶基锂的投料摩尔比为1:1-2。

3.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述加成反应的温度为-100～-20℃。

4.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述加成反应的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、二甲苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。

5.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述消去反应的原料17-(3-吡啶)-17-羟基-雄甾-5-烯-3β-醇醋酸酯(II)和伯吉斯试剂的投料摩尔比为1:1-3。

6.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述消去反应的溶剂可为正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯、苯、***、异丙醚、甲基叔丁基醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃或二氧六环。

7.根据权利要求1所述醋酸阿比特龙(I)的制备方法，其特征在于:所述消去反应的温度为50-150℃。