CN103772277A - 羟氯喹亚麻酸酯及其合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了羟氯喹亚麻酸酯的结构式，并同时提供了制备羟氯喹亚麻酸酯的方法为：首先用硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液制得羟氯喹，再加入乙酸乙酯纯化；其次，亚麻酸中加入有机溶剂、催化剂和脱水剂混合，然后加入制备好的羟氯喹，常温反应12～24小时，其中亚麻酸和羟氯喹的摩尔当量比为1∶1～1∶1.5；最后经过柱层析分离后得到高纯度的羟氯喹亚麻酸酯。羟氯喹亚麻酸酯被肿瘤细胞大量吸收后，代谢成有效成分羟氯喹，能够增加病灶药物浓度，减少药物剂量。

Description

羟氯喹亚麻酸酯及其合成方法
技术领域
本发明涉及羟氯喹亚麻酸酯及其制备方法。
背景技术
羟氯喹是一种4-氨基喹啉类衍生物，临床上常用其硫酸盐。羟氯喹是一种传统的抗疟药，用于控制疟疾临床症状和疟疾的抑制性预防，风湿性关节炎，少年慢性关节炎，盘状和***性红斑狼疮以及由阳光引发或加剧的皮肤病变。最近几年的研究表明，羟氯喹对多种恶性肿瘤具有较好的抑制作用。羟氯喹能抑制人乳腺癌细胞MCF-7和MDA-MB-231的生长，调节肿瘤细胞MCF-7的蛋白乙酰化过程。羟氯喹还能抑制慢性淋巴细胞白血病细胞的活性，通过激活半胱氨酸天冬氨酸酶3(Caspase-3)和调节BCL-2蛋白与Bax蛋白的比例诱导癌细胞凋亡。羟氯喹还能使溶酶体和线粒体通透性增加，以此诱导细胞凋亡。作为一种自体吞噬抑制剂，羟氯喹通过抑制肿瘤细胞的自体吞噬作用，破坏肿瘤细胞的新陈代谢作用，抑制肿瘤细胞的生长。
肿瘤细胞摄取多不饱和脂肪酸的量远高于正常细胞，α亚麻酸作为一种不饱和脂肪酸，能被肿瘤组织高效摄取。综合应用肿瘤靶向前体药物设计原理和结构拼接原理的基础，设计合成前体药物是目前新药合成的一种方法，本发明通过对羟氯喹进行结构修饰，合成羟氯喹的前体药物(羟氯喹亚麻酸酯)，利用亚麻酸能被肿瘤细胞高效摄取的性质，负载羟氯喹等抗肿瘤药物，以提高药物分子靶标部位的药物浓度，从而达到提高药物的抗肿瘤效率的目的。
为了解决现有技术中的上述不足，本发明提出了一种新的解决方案。
发明内容
本发明的目的是提供一种肿瘤靶向的前体药物：羟氯喹亚麻酸酯，经过体内代谢，能够成为减少药物用量、降低毒性，提高抗肿瘤活性的药物。
同时，本发明还提供了羟氯喹亚麻酸酯的制备方法。
为达上述目的，本发明所采用的技术方案是：
本发明以硫酸羟氯喹和亚麻酸为原料，制备的羟氯喹亚麻酸酯，其结构式如下：
Figure BSA0000099695440000021
其合成路线为：
Figure BSA0000099695440000022
其制备过程包括：
1、用硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液制得羟氯喹，其中硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液的摩尔当量比为1∶3，然后再加入乙酸乙酯纯化；
2、亚麻酸中加入有机溶剂、催化剂和脱水剂混合，并在氮气保护、且低于10℃的条件下，搅拌30分钟至1小时后升温至常温；然后加入制备好的羟氯喹，常温反应12～24小时，其中亚麻酸和羟氯喹的摩尔当量比为1∶1～1∶1.5；
3、反应停止后，加入有机溶剂，溶液加热至50℃，依次用盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和水进行洗涤，洗涤分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色的油状物；
油状物用甲基叔丁基醚溶解，溶解液使用盐酸溶液洗涤，分离出油相后用甲醇溶解，加入活性炭脱色后浓缩得到黄色油状物；黄色油状物经柱层析分离，用洗脱剂进行洗脱分离后，再次浓缩并干燥后得到羟氯喹亚麻酸酯。
亚麻酸在与羟氯喹反应前需要加入有机溶剂、催化剂和脱水剂。其中有机溶剂选自氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯；催化剂选自4-二甲氨基吡啶、4-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或者1-羟基苯并***；脱水剂选自二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
在羟氯喹亚麻酸酯制备过程中，对混合液进行柱层析分离时，需要选择合适的固定相和洗脱剂。根据羟氯喹亚麻酸酯的理化性质和实验论证，本发明选取的固定相为硅胶，其中以200～300目的硅胶柱层析效果良好，更优化以200目的硅胶效果最佳。柱层析的洗脱剂为氯仿-甲醇或者二氯甲烷-甲醇，最优化选择二氯甲烷-甲醇。
本发明制备的羟氯喹亚麻酸酯为一种新的化合物，根据前药原理，可以用来制备抗肿瘤药物。
综上所述，本发明具有以下优点：
羟氯喹亚麻酸酯是通过酯键将羟氯喹和亚麻酸连接起来，作为一种前体药物，在机体内羟氯喹亚麻酸酯在亚麻酸在载体作用下，能更有效的集中于肿瘤部位，提高羟氯喹在肿瘤部位的浓度，减少羟氯喹在非靶标组织的蓄积，减小药物的毒副作用；
本发明采用的酯化反应合成方法操作简单，技术成熟，后处理简单易行，具有良好的应用前景，同时经柱层析纯化后可得到高纯度的羟氯喹亚麻酸酯。
具体实施方式
本发明的提高的羟氯喹亚麻酸酯结构式如式I，其化学式为C36H54O2N3Cl。
羟氯喹亚麻酸酯为一新化合物，文献未见报道，其结构通过了质谱MS、核磁共振HNMR的确证，数据如下：
MS，m/z(％)：543(M+，5.56)，438(M+-C6H4NO，5.05)，333(M+-2C6H4NO，2.40)，106(C6H4NO+，100.00)，78(C5H4N+，48.64)
1HNMR(CDCl3，300MHz)：δ(ppm)
0.86(t，J=7.5Hz，3H，CH3)，0.97(t，J=7.5Hz，3H，CH3)，1.26-1.44(m，19H)，2.03-2.12(m，5H)，2.34(t，J=7.5Hz，2H，COCH2)，2.80(t，J=5.4Hz，3H)，3.16(bs，3H)，3.29(bs，2H)，3.29(s，2H)，3.93(bs，1H)，4.50(s，2H)，5.35-5.37(m，6H，CH=CH)，6.57(bs，1H，NH)，7.44(s，1H)，8.19(s，1H)，9.19(bs，2H)。
实施例1
称取硫酸羟氯喹21.7g50mmol置于一个500mL的三口圆底烧瓶中，冰浴条件下加入150mL水，搅拌溶解。缓慢滴加50mL12％氢氧化钠水溶液150mmol，滴加过程中生成白色油状物，此时加入50mL乙酸乙酯。缓慢升温至常温后，加入100mL乙酸乙酯，分离有机相；水相再用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相分别用饱和氯化钠溶液、水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩干燥后得到羟氯喹16.5g48.8mmol无色透明油状物，产率为97.6％。
在氮气保护和冰浴的冷却下，将纯度为70％的32.5mmol a-亚麻酸12.9g和220mL二氯甲烷加入一个500mL的三口圆底烧瓶中，依次加入适量4-甲基吗啉、4-二甲氨基吡啶和1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐，搅拌反应30min后将反应体系升温至常温。其中二氯甲烷可以使用氯仿代替，催化剂可以使用三乙胺、吡啶或者1-羟基苯并***代替；脱水剂可以使用二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐代替。
在亚麻酸中加入48.8mmol的羟氯喹16.5g，搅拌反应12小时。向烧瓶中加入100mL二氯甲烷，水浴加热到50℃左右，反应液分别用盐酸溶液、饱和氯化钠溶液、纯化水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得棕黄色油状物。在棕黄色的油状物内加入300mL甲基叔丁基醚溶解并转移至分液漏斗中，溶液用200mL盐酸溶液洗涤，分液漏斗中分为三相，上层为甲基叔丁基醚相，中层为油状物，下层为水相。分离油状物，并用200mL甲醇溶解，加入活性炭脱色，脱色后浓缩得黄色油状物。使用固定相为200目的硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，其中二氯甲烷和甲醇的体积比由50∶1逐步增加到15∶1，洗脱液浓缩干燥后得到18.9mmol的羟氯喹亚麻酸酯11.3g，产率为52.5％。
实施例2
称取8.7g硫酸羟氯喹20mmol置于250mL的单口圆底烧瓶中，加入60mL水，常温搅拌溶解。缓慢滴加20mL12％的氢氧化钠水溶液60mmol，析出大量白色油状物，加入40mL乙酸乙酯溶解白色油状物，分出有机相；水相用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相。有机相用50mL饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，真空干燥得19.2mmol羟氯喹6.5g，为油状物，产率为96.2％。
在氮气保护和冰浴冷却下，将纯度为70％的19.2mmol a-亚麻酸7.6g和100mL二氯甲烷加入一个250mL的三口圆底烧瓶中，依次加入适量4-二甲氨基吡啶和二环己基碳二亚胺，搅拌反应60min后将反应体系升温至常温。加入适量三乙醇胺和羟氯喹6.5g19.2mmol，搅拌反应24小时。向烧瓶中加入50mL二氯甲烷，过滤反应液。将滤液置于冰盒中，放置一段时间后，过滤反应液，以上过程5次。浓缩干燥滤液得到棕黄色油状物。将油状物用80mL乙酸乙酯溶解并转移至分液漏斗中，溶液用盐酸溶液80mL洗涤，分液漏斗中分为三相，上层为甲基叔丁基醚相，中层为油状物，下层为水相；分离油状物，并用100mL甲醇溶解，加入活性炭脱色，脱色后使用固定相为300目的硅胶进行柱层析分离，洗脱剂为二氯甲烷/甲醇，其中二氯甲烷和甲醇的体积比由50∶1逐步增加到15∶1，洗脱后浓缩得羟氯喹亚麻酸酯5.8g9.7mmol，产率为50.5％。

Claims (10)

1.羟氯喹亚麻酸酯，其结构式如式I：
Figure FSA0000099695430000011
2.羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，包括以下步骤：
A、用硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液制得羟氯喹，再加入乙酸乙酯纯化；
B、亚麻酸中加入有机溶剂、催化剂和脱水剂混合，并在氮气保护、且低于10℃的条件下，搅拌30分钟至1小时后升温至常温；然后加入制备好的羟氯喹，常温反应12～24小时，其中亚麻酸和羟氯喹的摩尔当量比为1∶1～1∶1.5；
C、反应停止后，加入有机溶剂，溶液加热至50℃，依次用盐酸溶液、饱和氯化钠溶液和水进行洗涤，洗涤分离后的有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到棕黄色的油状物；
油状物用甲基叔丁基醚溶解，溶解液使用盐酸溶液洗涤，分离出油相后用甲醇溶解，加入活性炭脱色后浓缩得到黄色油状物；黄色油状物经柱层析分离，用洗脱剂进行洗脱分离后，再次浓缩并干燥后得到羟氯喹亚麻酸酯。
3.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述硫酸羟氯喹和氢氧化钠溶液的摩尔当量比为1∶3。
4.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述柱层析分离的固定相为200～300目的硅胶。
5.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述柱层析分离的固定相为200目的硅胶。
6.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为氯仿、二氯甲烷或乙酸乙酯。
7.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述催化剂为4-二甲氨基吡啶、4-甲基吗啉、三乙胺、吡啶或者1-羟基苯并***。
8.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述脱水剂为二环己基碳二亚胺、N，N′-二异丙基碳二亚胺或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
9.如权利要求2所述的羟氯喹亚麻酸酯的制备方法，其特征在于：所述柱层析的洗脱剂为氯仿-甲醇或者二氯甲烷-甲醇。
10.羟氯喹亚麻酸酯在制备抗肿瘤药物中的应用。
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