CN114853838A - 一种醋酸阿比特龙的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，具体涉及步骤：有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，3‑位保护的17‑羟基酯雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基(酯)与3‑卤代吡啶反应得到醋酸阿比特龙或阿比特龙衍生物，阿比特龙衍生物可经过转化得到醋酸阿比特龙。本发明的方法成本低、收率高且操作简单、适合工业化大生产。

Description

一种醋酸阿比特龙的制备方法
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。
背景技术
***癌(prostate cancer，PCA)是指发生在***的上皮性恶性肿瘤，仅次于肺癌，是全球男性第二大常见的恶性肿瘤，死亡率排名第六位，大约1/9的男性在其一生中会被诊断为***癌，因此被称之为“男性杀手”。当前，全球***癌发病率呈增加态势，2020年全球约新增150万例，占男性新发肿瘤病例的15％，预计到2022年，全球***癌患病人数将达到1100万人。
醋酸阿比特龙(abiraterone acetate)是阿比特龙的前体药，在体内迅速转化为阿比特龙，后者是CYP17(17α-羟化酶和C17,20-裂解酶)的选择性、不可逆甾体类抑制剂，通过抑制酶活性从而阻止睾丸、肾上腺和肿瘤中的睾酮合成。该产品由美国强生公司研发，首次于2011年4月28日获得美国FDA上市批准，用于和***或***龙联合治疗雄激素去势疗法和多西他赛化疗无效患者的去势抵抗性转移性***癌(mCRPC)，之后又于2012年12月10日批准扩大适应症人群，用于去势抵抗性晚期转移性***癌的治疗。
目前制备醋酸阿比特龙的方法主要有两种：
一、WO9509178报道的合成方法：以去氢表雄酮(DHEA)为原料，先在硫酸肼催化下与水合肼成腙，再在四甲基胍(TMG)催化下与碘单质发生碘代反应生成烯基碘化物，然后碘化物在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷发生偶联反应生成阿比特龙，最后3位羟基乙酰化得到醋酸阿比特龙。
Figure BDA0003630248230000021
该路线第一步反应时间需要5天，第3步反应时间需要4天，生产周期过长，且总收率仅36.9％，工艺中还需要用到水合肼、碘、四甲基胍等恶臭试剂，环境污染大，因此不适合工业化大生产。
二、WO2006021777报道的合成方法：以醋酸去氢表雄酮为原料，在三乙胺等碱的催化下，与三氟甲磺酸酐反应制备其三氟甲烷磺酰衍生物，再在双三苯基膦氯化钯催化下与二乙基(3-吡啶基)硼烷偶联，然后出于纯化目的，与甲磺酸成盐得醋酸阿比特龙的甲磺酸盐，得到纯度为96.4％的甲磺酸醋酸阿比特龙的总收率为32.8％。
Figure BDA0003630248230000022
上述两种方法除总收率低以外，在Suzuki偶联反应中的亲核试剂均使用的是二乙基(3-吡啶基)硼烷，该试剂制备复杂，生产成本高。
CN103864878A公开了两种不使用二乙基(3-吡啶基)硼烷的制备方法，如路线3和路线4所示：
Figure BDA0003630248230000031
路线3的原料需要使用昂贵的三氟甲磺酸酐，路线4的原料碘代物的制备同样存在路线1中的反应时间长、环境污染等弊端，且路线3和路线4使用的亲核试剂3-吡啶溴化锌(镁)氯化锂需要使用危险性较大的格氏试剂或者丁基锂试剂才能制备，并且稳定性差，需要现做后马上用于偶联反应，生产上操作复杂。
因此本领域仍然需要寻找成本低、收率高且操作简单、适合工业化大生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供一种操作简便、安全性高、成本低、收率更高，且适合工业化生产的制备醋酸阿比特龙的新方法。
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，所述的方法包括步骤：(i)有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，式II化合物与式III化合物反应得到式I化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003630248230000032
R1选自下组：C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2三烷基硅基；
R2选自下组：C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基或二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；且
X为氟，氯，溴或碘；
如未特别说明，所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
所述金属催化剂选自下组：钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合；且
所述配体选自下组：含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合。
在另一优选例中，R1和R2相同或不同。
在另一优选例中，R1为乙酰基。
在另一优选例中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。
在另一优选例中，式II化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05、1:0.07或0.1。
在另一优选例中，式II化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1。
在另一优选例中，式II化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1-4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。
在另一优选例中，所述金属催化剂选自下组：双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍、氯化镍、三环己膦氯化镍，或其组合。
在另一优选例中，所述配体选自下组：三苯基膦、三环己基膦、L-脯氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉，或其组合。
在另一优选例中，所述还原剂选自下组：二硼试剂、锌粉、铜粉、铁粉、镁粉、锰粉、锡粉、钐粉、铟粉，或其组合。
在另一优选例中，所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，或其组合。
在另一优选例中，步骤(i)的反应温度为20-120℃，较佳地，40-100℃。
在另一优选例中，所述方法还包括步骤：
(i-a)式IV化合物与酰基化试剂反应形成式II化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003630248230000051
其中，用于生成R1的酰化试剂选自下组：R1-卤素、R1-O-R1、醋酸异丙烯酯、或其组合；和
用于生成R2的酰化试剂选自下组：R2-卤素、R2-O-R2、醋酸异丙烯酯、或其组合。
在另一优选例中，用于生成R1的酰化试剂选自下组：C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯、三甲基氯硅烷，或其组合。
在另一优选例中，用于生成R2的酰化试剂选自下组：醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐、取代或未取代的苯磺酸酐，或其组合。
在另一优选例中，所述方法任选地包括下述步骤：
(ii)在有机溶剂中，式I化合物与氢氧化钠溶液进行水解反应得到阿比特龙；和
(iii)阿比特龙与乙酸酐进行酯化反应得到醋酸阿比特龙。
在另一优选例中，步骤(ii)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法。与现有技术相比，本发明的方法操作简便、安全性高、成本低，且收率更高，非常适合工业化生产。在此基础上完成了本发明。
术语
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由…构成”、或“由…构成”。
如本文所用，术语“室温”或“常温”是指温度为4-40℃，较佳地，25±5℃。
除非另有表述，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有指定碳原子数的直链或支链烃基(即，C1-C6表示1-6个碳，如C1-C4)。烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
除非另有表述，术语“酰基”，单独或作为另一基团的一部分使用，是指其中在最接近该基团的连接点的碳上两个取代基的被取代基＝O取代。“C1-C6酰基”表示C1-C6烷基-(C＝O)-。
除非另有表述，术语"卤素"包括氟、氯、溴、碘。
如未特别说明，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基。
式I化合物的制备方法
本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，所述的方法包括步骤：有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，3-位保护的17-羟基酯雄甾-5,16-双烯-3β-羟基(酯)(式II化合物)与3-卤代吡啶(式III化合物)反应得到醋酸阿比特龙或阿比特龙衍生物(式I化合物)，阿比特龙衍生物可经过转化得到醋酸阿比特龙。
反应式如下：
Figure BDA0003630248230000071
R1选自氢，C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2的三烷基硅基等保护基团。
R2为C1-C6的酰基，取代或未取代的苯甲酰基，甲磺酰基，取代或未取代的苯磺酰基，二甲胺基酰基，二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基等离去基团。
X为氟，氯，溴或碘。
在另一优选例中，式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。
在另一优选例中，式II化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1。
在另一优选例中，式II化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1。
在另一优选例中，式II化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1-4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。
所述金属催化剂选自钯，铜，铁，钴，镍等金属盐催化剂，比如双三苯基膦氯化钯，醋酸钯，氯化钯，碘化亚铜，醋酸铜，三氯化铁，乙酰丙酮铁，氯化钴，乙酰丙酮钴，醋酸镍，氯化镍，三环己膦氯化镍等。
所述配位体选自三苯基膦、三环己基膦等含磷配位体，L-脯氨酸等氨基酸配体，以及吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉等含氮配体，配体的作用是增加催化剂的活性。
所述还原剂为二硼试剂，以及锌粉，铜粉，铁粉，镁粉，锰粉，锡粉，钐粉，铟粉等金属粉末。
所述有机溶剂选自四氢呋喃，甲苯，乙腈，N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，N-甲基吡咯烷酮，二甲基亚砜或其组合。
式II化合物的制备方法
典型地，式II化合物可通过脱氢表雄甾酮经3位和17位酰化得到。本发明对酰化方法没有特别有要求，可使用本发明常用的方法或参考本发明的方法进行。
优选地，所述方法还包括步骤：
(i-a)式IV化合物与酰基化试剂反应形成式II化合物；
反应式如下：
Figure BDA0003630248230000081
其中，用于生成R1的酰化试剂选自下组：R1-卤素、R1-O-R1、或其组合。用于生成R2的酰化试剂选自下组：R2-卤素、R2-O-R2、或其组合。
当R1为乙酰基时，式I化合物为醋酸阿比特龙。
当R1不为乙酰基时，式I化合物为阿比特龙衍生物。
优选地，阿比特龙衍生物可通过下述步骤转化得到醋酸阿比特龙：
(ii)醇类溶剂中，阿比特龙衍生物与氢氧化钠溶液进行水解反应得到阿比特龙；和
(iii)阿比特龙与乙酸酐进行酯化反应得到醋酸阿比特龙。
步骤(ii)中，所述的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
本发明的主要优点包括：
本发明方法克服了现有技术原料昂贵、成本高以及反应条件苛刻等缺陷，提供了一种成本低，收率高，生产方法简便并适宜于工业化生产的醋酸阿比特龙制备方法，具有很大的应用价值。
以下将结合实施例更详细地解释本发明，本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案，本发明的实质和范围并不局限于此。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
实施例1
Figure BDA0003630248230000091
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮1.44Kg(5.0mol),对甲苯磺酸86.0g(0.5mol,0.1equiv)，醋酸异丙烯酯10.0L，升温至120±5℃，常压蒸馏2小时。蒸馏至剩余物料体积约为3L，停止蒸馏，继续保温搅拌3小时。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水5L，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入乙醇3L，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得到17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯1.72Kg，摩尔收率92.2％，HPLC纯度99.2％。
反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-乙酸酯744.0g(2.0mol)，3-溴吡啶474.0g(3.0mol)，PdCl2(PPh3)2 14.1g(0.02mol)，2,2-联吡啶15.6g(0.10mol),双(频哪醇合)二硼508.0g(2.0mol)，DMF 5.0L。氮气置换后，升温至60℃，搅拌5小时。TLC监控反应结束后，降温至室温。将反应混合液缓慢转移至含20L饮用水的50L反应釜中，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入二氯甲烷10L，使溶解，依次用2L 1N盐酸水溶液，2L 1N碳酸氢钠水溶液，2L水洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入3L90％乙醇水溶液，升温至回流，使溶清。两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品731.2g,摩尔收率为93.5％，HPLC纯度为98.7％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙685.9g，纯度为99.8％。
实施例2
Figure BDA0003630248230000101
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使溶清。降温至0～5℃，缓慢滴加丙酰氯4.9g(52.5mmol)。滴毕，升温至室温，保温搅拌3小时。TLC监控反应结束后，缓慢加入饮用水50mL。分去水层，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入对甲苯磺酸0.9g(5.0mmol)，醋酸异丙烯酯100mL，升温至120±5℃，常压蒸馏1小时。蒸馏至剩余物料体积约为50mL，停止蒸馏，继续保温搅拌2小时。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入乙醇30mL，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯17.7g，摩尔收率91.5％，HPLC纯度99.3％。
反应瓶中加入17-乙酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-丙酸酯7.7g(0.02mol)，3-碘吡啶4.1g(0.02mol)，醋酸镍0.2g(1.0mmol)，三环己基膦0.3g(1.0mmol),锌粉2.6g(0.04mol)，乙腈50mL。氮气置换后剧烈搅拌，升温至回流，回流5小时。TLC监控反应结束后，趁热过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，回流3小时。冷却至室温，加入100mL饮用水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙6.4g，摩尔收率91.5％。
反应瓶中加入阿比特龙6.4g(0.018mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时。过滤，有机层一次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水溶液升温至回流，使溶清。两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.8g,摩尔收率为96.7％，HPLC纯度98.3％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙6.2g，纯度为99.6％。
实施例3
Figure BDA0003630248230000111
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，二氯甲烷100mL，三乙胺6.1g(0.06mol)，搅拌使溶清。降温至0～5℃，缓慢滴加三甲基氯硅烷5.7g(52.5mmol)。滴毕，升温至室温，保温搅拌4小时。TLC监控反应结束后，缓慢加入饮用水50mL。分去水层，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入叔丁醇钾5.6g(0.05mol)，四氢呋喃100mL，搅拌10分钟。降温至0～5℃，缓慢投入对甲苯磺酸酐16.3g(0.05mol)，升温至60～65℃，保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后，减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入乙醇30mL，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯21.2g，摩尔收率82.6％，HPLC纯度98.3％。
反应瓶中加入17-对甲苯磺酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-三甲基硅酯10.3g(0.02mol)，3-氯吡啶6.8g(0.06mol)，碘化亚铜0.8g(4.0mmol)，L-脯氨酸0.8g(4.0mmol),镁粉1.5g(0.06mol)，DMSO 50mL。氮气置换后剧烈搅拌，升温至40℃，搅拌3小时。TLC监控反应结束后，降温至室温。将反应混合液缓慢滴入200mL饮用水中，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，搅拌5小时。冷却至室温，加入100mL饮用水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙5.8g，摩尔收率82.0％。
反应瓶中加入阿比特龙5.8g(0.016mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时。过滤，有机层一次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水升温至回流，使溶清。两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品6.2g,摩尔收率为95.1％，HPLC纯度98.0％。粗品用丙酮重结晶得到醋酸阿比特龙5.5g，纯度为99.5％。
实施例4
Figure BDA0003630248230000121
反应瓶中加入脱氢表雄甾酮14.4g(0.05mol)，叔丁醇钾11.2g(0.1mol)，四氢呋喃100mL，搅拌10分钟。降温至0～5℃，缓慢加入苯甲酸酐22.6g(0.1mol)。升温至60～65℃，保温搅拌5小时。TLC监控反应结束后，减压浓缩至剩余物料体积约为50mL，加入水80mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入水50mL，搅拌30分钟。过滤，滤饼加入乙醇30mL，室温打浆30分钟。降温至0～5℃，搅拌30分钟。过滤，滤饼用少量冷乙醇淋洗，35～40℃下真空干燥得17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯22.6g，摩尔收率91.2％，HPLC纯度98.6％。
反应瓶中加入17-苯甲酸酯雄甾-5,16-双烯-3β-苯甲酸酯9.9g(0.02mol)，3-氟吡啶3.9g(0.04mol)，氯化镍0.5g(4.0mmol)，1,10-菲啰啉0.7g(4.0mmol),锰粉3.3g(0.06mol)，四氢呋喃80mL。氮气置换后剧烈搅拌，升温至95～100℃，搅拌6小时。TLC监控反应结束后，趁热过滤，滤液浓缩至干。浓缩物中加入50mL乙醇和30％氢氧化钠溶液10mL，升温至回流，搅拌3小时。冷却至室温，加入100mL饮用水，陈化30分钟。过滤，真空干燥得阿比特龙5.5g，摩尔收率78.6％。
反应瓶中加入阿比特龙5.5g(0.016mol)，二氯甲烷50mL，三乙胺3.0g(0.03mol)。降温至0～5℃，缓慢滴加醋酸酐3.0g(0.03mol)。滴毕，升温至室温，保温反应3小时。过滤，有机层一次用20mL水、20mL 1N碳酸氢钠水溶液洗涤。有机层减压浓缩至干，浓缩物中加入20mL90％乙醇水升温至回流，使溶清。两小时降温至0～5℃，析晶，过滤，真空干燥得到醋酸阿比特龙粗品5.9g,摩尔收率为95.0％，HPLC纯度98.8％。粗品用丙酮溶剂重结晶得到醋酸阿比特龙5.4g，纯度为99.8％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：(i)有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，式II化合物与式III化合反物应得到式I化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003630248220000011
R1选自下组：C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基或C1-C2三烷基硅基；
R2选自下组：C1-C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基或二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；且
X为氟，氯，溴或碘；
如未特别说明，所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基；
所述金属催化剂选自下组：钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合；且
所述配体选自下组：含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合。
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为乙酰基。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征：
式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3；
式II化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1；
式II化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1；和/或
式II化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征：
所述金属催化剂选自下组：双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍、氯化镍、三环己膦氯化镍，或其组合；
所述配体选自下组：三苯基膦、三环己基膦、L-脯氨酸、吡啶、2,2-联吡啶、1,10-菲啰啉，或其组合；
所述还原剂选自下组：二硼试剂、锌粉、铜粉、铁粉、镁粉、锰粉、锡粉、钐粉、铟粉，或其组合；和/或
所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，或其组合。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)的反应温度为20-120℃，较佳地，40-100℃。
6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：(i-a)式IV化合物与酰基化试剂反应形成式II化合物；
反应式如下：
Figure FDA0003630248220000021
其中，用于生成R1的酰化试剂选自下组：R1-卤素、R1-O-R1、醋酸异丙烯酯、或其组合；和
用于生成R2的酰化试剂选自下组：R2-卤素、R2-O-R2、醋酸异丙烯酯、或其组合。
7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，用于生成R1的酰化试剂选自下组：C1-C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯、三甲基氯硅烷，或其组合。
8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，用于生成R2的酰化试剂选自下组：醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐、取代或未取代的苯磺酸酐，或其组合。
9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：
(ii)在有机溶剂中，式I化合物与氢氧化钠溶液进行水解反应得到阿比特龙；和
(iii)阿比特龙与乙酸酐进行酯化反应得到醋酸阿比特龙。
10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。
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