CN105330525A - 7-羟基-1-茚酮的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及7-羟基-1-茚酮(化合物IV)的一种新的合成方法，主要解决目前合成方法存在的反应条件较为苛刻，副产物多，后处理难，原料不易得到等技术问题。本发明以4-羟基苯磺酸(化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到IV。

Description

7-羟基-1-茚酮的制备方法
技术领域
本发明涉及7-羟基-1-茚酮一种新的制备方法。
背景技术
7-羟基-1-茚酮及相关的衍生物在药物化学及有机合成汇总具有广泛的应用。目前该类化合物的合成主要有以下三种方法合成7-羟基-1-茚酮：
方法一是以3-(3-羟基苯基)丙酸为原料，在多聚磷酸存在下，加热至180℃(EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2010,25-37)，该方法的同时得到7-羟基-1-茚酮和5-羟基-1-茚酮，不易分离；反应需要高温加热，能耗高。该方法的合成路线如下：
方法二是以2,3-二氢苯并吡喃-4-酮为原料，加入三氯化铝，加热至200℃(EP1426365；TetrahedronLetters,2011,960-963)，该方法存在原料价格昂贵且不易得到；其次需要高温加热，能耗高，设备损耗大。该方法的合成路线如下：
方法三是以苯酚为原料，与3-氯丙酰氯反应，再加入三氯化铝，加热至160℃(EP1739103)，该方法会产生大量副产物5-羟基-1-茚酮，收率低。该方法的合成路线如下：
综上所述，目前已知的7-羟基-1-茚酮的合成方法原料存在不易得到、能耗高或者收率低等缺点，不易实验室中快速制备。
发明内容
本发明的目的是开发一种高选择性制备7-羟基-1-茚酮新的制备方法。主要解决现有合成方法原料不易得到，选择性低收率低的技术问题。
本发明的技术方案：
本发明以4-羟基苯磺酸(化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到IV，反应式如下：
上述工艺中，第一步反应条件为4-羟基苯磺酸溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1.1当量，0℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌2小时。第二步反应条件为II溶于二氯甲烷，加入3当量钛酸四乙酯做路易斯酸；第三步反应条件为把III加入到稀硫酸中，反应温度为80～100℃。
本发明的有益效果：
本发明解决了目前已知的制备方法原料不易得到，反应选择性低收率低的缺点。以工业常用原料4-羟基苯磺酸与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到7-羟基-1-茚酮，即IV。该工艺第二步关环反应选择性高，收率高，易于放大，可以实现7-羟基-1-茚酮的高效快速制备。
具体实施方式
以下提供本发明的具体实施例，以展示可能的实施过程，但并不限制本发明。
实施例1
(1)化合物II的制备：
将化合物I即4-羟基苯磺酸(34.8g,0.2mol)溶于500ml乙腈，加入三乙胺(0.2mol)，冷却至0℃，滴加3-氯丙酰氯(25.2g,0.2mol)，0℃搅拌0.5小时，室温搅拌2小时，TLC点板检测反应进行完毕，反应液先后经过水洗，1MNaOH洗，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物II47.52g,收率90％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.81(dd,2H),7.14(dd,2H),3.68(t,2H),2.39(t,2H)；m/z＝265(M+H)+。
(2)化合物III的制备：
将化合物II(42g,0.159mol)加入到450ml二氯甲烷中，再加入钛酸四乙酯(108.7g，0.477mol)，加热至40℃,搅拌反应16小时，TLC点板检测反应进行完毕，加入水，萃取，静置，分层，分出有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压浓缩得到化合物III的粗品，粗品用乙酸乙酯重结晶，得到白色固体III29.7g,收率82％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.75(d,1H),7.08(d,1H),4.26(s,1H),2.04(s,1H),2.67(t,2H),2.14(t,2H)；m/z＝229(M+H)+。
(3)7-羟基-1-茚酮的制备
将化合物III(22.8g,0.1mol)加入到500ml1M硫酸中，加热至100℃，搅拌反应5小时，TLC点板检测反应进行完毕，把反应液冷却至室温，加入水和乙酸乙酯，萃取，静置，分层，分出有机相，用饱和食盐水和饱和碳酸氢钠水溶液分别洗涤三次，用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂i，减压浓缩得到化合物IV即7-羟基-1-茚酮8.14g,收率96％。
1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δppm7.75(d,1H),7.41(m,1H),7.23(d,1H),4.26(s,1H),2.04(s,1H),2.67(t,2H),2.14(t,2H)；m/z＝149(M+H)+。

Claims (3)

1.7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是包括以下步骤：以4-羟基苯磺酸(化合物I)与3-氯丙酰氯反应得到化合物II，II在路易斯酸存在下反应得到化合物III，III脱去磺酸基得到IV，反应式如下：
。
2.根据权利要求1所述的7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是第一步反应条件为4-羟基苯磺酸溶于乙腈，并加入1当量三乙胺做碱，3-氯丙酰氯的加入当量为1.1当量；第二步反应条件为II溶于二氯甲烷，加入3当量钛酸四乙酯做路易斯酸；第三步反应条件为把III加入到稀硫酸中。
3.根据权利要求1所述的7-羟基-1-茚酮的制备方法，其特征是第一步反应先在0℃下搅拌0.5小时，再在室温下搅拌2小时，第二步反应温度为30～40℃，第三步反应温度为80～100℃。
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