CN108948117B

CN108948117B - 一种奥贝胆酸的合成方法

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Publication number: CN108948117B
Application number: CN201710356255.5A
Authority: CN
Inventors: 李荣疆; 郭兴元
Original assignee: Hangzhou Yuanchang Medical Sci Tech Co ltd
Current assignee: Hangzhou Yuanchang Medical Sci Tech Co ltd
Priority date: 2017-05-19
Filing date: 2017-05-19
Publication date: 2020-09-18
Anticipated expiration: 2037-05-19
Also published as: CN108948117A

Abstract

本发明提供了一种奥贝胆酸的合成方法，其包含以下步骤：以式(Ⅱ)化合物为起始原料、以硼氢化物为催化剂，添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(Ⅰ)。本发明提供的奥贝胆酸的合成方法具有以下优点：路线短，操作简单，无需催化加氢步骤，而且更加安全，更适于工业大生产；成本低，避免使用钯碳催化剂、特殊氢化反应设备仪器等，且缩减了生产周期；产品的收率和纯度高。

Description

一种奥贝胆酸的合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种奥贝胆酸的合成方法。

背景技术

奥贝胆酸(Obeticholic Acid)是一种法尼酯衍生物X受体(FXR)激动剂。其由美国Intercept公司研发，其于2016年5月27日获得美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市，适应症为原发性胆汁性肝硬化(PBC)，商品名为：Ocaliva。其还处于其它多种慢性肝脏疾病的临床试验过程，包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、胆道闭锁以及原发性硬化性胆管炎(PSC)等。

专利WO02/072598专利报道了一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为起始物料，经羟基保护，烷基化，催化氢化和硼氢化钠还原，最后水解而得目标产物奥贝胆酸。该工艺只需四步反应，但关键步骤需要超低温，不仅条件苛刻且转化率低，导致总收率仅为3.5％左右，此外，在制备过程中还使用了有毒性、致癌性的试剂HMPA，不利于工业化生产。

专利US20090062526报道了另一种制备奥贝胆酸的方法，其以3α-羟基-7-酮基-5β-胆烷酸为原料，经过酯化、甲硅烷化保护、乙醛缩合、再经过水解、钯碳催化氢化和硼氢化钠还原得到奥贝胆酸。该方法可实现放大生产，然而反应步骤较长，操作繁琐，产品生产成本较高，此外，该工艺采用钯碳催化加氢还原双键，对仪器设备和操作安全有着较高要求。

专利CN106279335A报道了一种制备药物奥贝胆酸及其中间体的新方法，此方法以6-亚乙基-3α-羟基-7-氧代胆烷-24-酸甲酯为原料，先用还原剂将羰基还原，然后催化氢化，最后脱去保护基得到奥贝胆酸。该方法存在产品转化率低，难于分离纯化等缺点。

发明内容

针对现有技术的不足，本发明提供了一种制备奥贝胆酸的方法，该方法操作简单，无需钯碳催化加氢步骤，安全可控，成本低，收率高，适合工业化大规模生产。

为实现上述目的，本发明的技术方案包括以下步骤：以式(Ⅱ)化合物为原料、以硼氢化物为催化剂，添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(式(Ⅰ)化合物),反应式如下：

上述制备方法中，所述R选自氢、甲基、乙基或苄基。

本发明提供的上述合成方法中，以商业易得的式(Ⅱ)化合物为起始原料，优选地，R为氢的底物，与其他底物相比，其具有更高的反应活性，可缩短反应时间，提高产品转化率。

本发明提供的上述合成方法中，所述硼氢化物优选硼氢化钠或硼氢化钾,更优选硼氢化钠，硼氢化钠具有较高的活性，不容易吸潮且使用方便。

本发明提供的上述合成方法中，优选地，式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0～5，更优选式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5～4，硼氢化钠的量过少则反应不完全，量过多则反应过于剧烈，导致副反应增多。

本发明提供的上述合成方法中，优选地，有机溶剂为吡啶、甲醇、乙醇、四氢呋喃和N，N-二甲基甲酰胺等中的一种，更优选吡啶。吡啶做溶剂一方面对无机碱及产物具有更好的溶解性，可提高原料的转化率，另一方面吡啶作为一种有机碱有利于1.4加成产品的转化，同等条件下其他溶剂转化率偏低。

表1：不同种类溶剂的比较

序列	催化剂	反应溶剂	转化率
				1	NaBH<sub>4</sub>	吡啶	96％
2	NaBH<sub>4</sub>	甲醇	56％
				3	NaBH<sub>4</sub>	乙醇	46％
4	NaBH<sub>4</sub>	四氢呋喃	34％
				5	NaBH<sub>4</sub>	N，N-二甲基甲酰胺	63％

本发明提供的上述合成方法中，优选地，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂等中的一种，更优选氢氧化钠。

本发明提供的上述合成方法中，优选地，反应温度范围为50～100℃，更优选反应温度范围为60～80℃；所述反应时间控制在4～24小时。

进一步地，本发明所述奥贝胆酸的合成方法，包括以下步骤：

1)将底物3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)和碱加入有机溶剂中搅拌，并升温至50～80℃；

2)分批加入金属硼氢化物，在50～80℃温度下搅拌4～24小时。

更进一步地，反应结束后，用酸调节上述溶液PH至酸性，加入有机溶剂萃取，有机相再用水洗涤，分出有机相并浓缩得到粗品，将粗品用有机溶剂如乙酸丁酯精制得到奥贝胆酸。

与现有技术相比，本发明具有以下优点：

1、路线短，操作简单，无需催化加氢步骤，直接由3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(或酯)制备奥贝胆酸，不仅操作简单，而且更加安全，更适于工业大生产；

2、成本低，无需使用钯碳催化剂、特殊氢化反应设备仪器等，且缩减了生产周期；

3、收率高，产品质量好，本发明所提供的制备方法收率可达67％，高于现有技术报道该两步收率的总和，且通过该方法制备的奥贝胆酸纯度高于99.3，最大单杂小于0.1％。

具体实施方式

为了更好的理解本发明，下面将结合实施例进行详细描述，以下实施例仅用于说明本发明，而不应被理解为限制本发明的主旨和保护范围。实施例中原料3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(酯)通过市面采购获得或参照现有技术进行制备，未注明的试剂和仪器均是市面流通的常规产品。

实施例1

将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10g，24.0mmol)和氢氧化钠(1.15g，28.8mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(200ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(2.73g，72.0mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸6.7g，纯度99.3％，收率67％。

MS(+ESI,m/s)：443.3133[M+Na⁺],863.6369[2M+Na⁺]；

¹H NMR(500MHz,CD₃OD)δ:0.72(s,3H),0.93-0.94(m,6H),0.98-0.99(m,4H),1.12-1.25(m,3H),1.31-1.37(m,5H),1.48-1.58(m,8H),1.77-1.91(m,7H),2.01-2.04(d,1H),2.19-2.25(m,1H),2.33-2.38(m,1H),3.31-3.37(m,1H),3.68(s,1H),4.96(s,3H)。

实施例2

将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(50g，120mmol)和氢氧化钠(5.76g，144mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(1000ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(13.6g，360mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸32.7g，纯度99.2％，收率65％。

实施例3

将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(10.2g，24.5mmol和100ml甲醇加入反应釜中，加入0.2ml硫酸，加热升温至65℃反应4小时，TLC中控反应结束后，冷却至室温，滴加氢氧化钠溶液调节PH至中性，加入乙酸乙酯萃取，有机相用水洗3次，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯10.3g，收率98％。

MS(+ESI,m/s)：431.2[M+1⁺]；

¹H NMR(400Hz,CDCl₃)δ:0.88-0.61(t,J＝8.0Hz,3H),1.10-1.02(m,3H),1.25-1.13(m,1H),1.37-1.28(m,3H),1.48-1.39(m,1H),1.69(d,J＝8.0Hz,1H),2.00-1.91(m,4H),2.04(d,J＝8.0,2H),2.25(t,J＝8.0,2H),2.38(d,J＝8.0,2H),3.66(s,1H),5.30(s,4H),6.17(d,J＝8.0,1H).

将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸甲酯(8.0g，18.6mmol)和氢氧化钠(0.89g，22.3mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(80ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(1.75g，46.5mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性，加入二氯甲烷萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到粗品。将上述粗品用乙酸丁酯精制，烘干后得到奥贝胆酸4.1g，纯度98.5％，收率53％。

实施例4

将3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸(5.0g，12.0)和THF(50ml)加入反应釜中，搅拌溶解，加入碳酸钾(3.3g，24mmol)，升温至回流，加入溴化苄(2.3g，18ml)，回流反应12小时，TLC中控反应结束后，加入三乙胺继续反应以形成季铵盐除去过量溴化苄，冷却至室温，加入水(200ml)，再加入乙酸乙酯(200ml*3)萃取，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯5.7g，收率95％，该化合物直接用于下一步反应。

MS(+ESI,m/s)：507.3471[M+1⁺]；

将上述3α-羟基-6-乙基-7-酮-5β-胆-24-酸苄酯(5.7g，11.2mmol)和氢氧化钠(0.54g，13.4mmol)加入反应釜中，再加入溶剂吡啶(60ml)，混合物边搅拌边升温至65℃，分批加入硼氢化钠(1.3g，33.6mmol)，混合物保温反应12小时，中控反应结束后，降温至0～10℃，缓慢滴加稀盐酸调节PH值至酸性，加入乙酸乙酯萃取，静置，分层，有机相加入稀盐酸萃取3次，再用水萃取2次并分出有机相，往有机相加入活性炭脱色，抽滤并浓缩有机相得到奥贝胆酸粗品。将上述粗品用乙酸乙酯精制，烘干后得到奥贝胆酸2.3g，纯度98.0％，收率50％。

Claims

1.一种奥贝胆酸的合成方法，其特征在于包含以下步骤：以式(Ⅱ)化合物为起始原料、以硼氢化物为催化剂，添加有机溶剂和碱进行反应得到奥贝胆酸(Ⅰ),反应式如下：

其中，所述R选自氢、甲基、乙基或苄基；所述硼氢化物为硼氢化钠；所述有机溶剂为吡啶。

2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.0～5。

3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述式(Ⅱ)化合物与硼氢化钠的摩尔比为1:2.5～4。

4.如权利要求3所述的合成方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种。

5.如权利要求4所述的合成方法，其特征在于所述碱为氢氧化钠。

6.如权利要求5所述的合成方法，其特征在于反应温度范围为50～100℃；所述反应时间控制在4～24小时。

7.如权利要求6所述的合成方法，其特征在于反应温度范围为60～80℃。

8.一种奥贝胆酸的合成方法，其特征在于包含以下步骤：以式(Ⅱ)化合物为起始原料，以硼氢化钠为催化剂，以吡啶做反应溶剂，在60～80℃条件下，添加碱进行反应得到奥贝胆酸(Ⅰ)，反应式如下：

其中，所述R为氢，所述碱为氢氧化钠。

9.如权利要求8所述的合成方法，进一步包括用乙酸丁酯精制得到奥贝胆酸。