CN109942590B - 一种氯化两面针碱的制备方法 - Google Patents

一种氯化两面针碱的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN109942590B
CN109942590B CN201910291396.2A CN201910291396A CN109942590B CN 109942590 B CN109942590 B CN 109942590B CN 201910291396 A CN201910291396 A CN 201910291396A CN 109942590 B CN109942590 B CN 109942590B
Authority
CN
China
Prior art keywords
reaction
equivalents
residue
nitidine chloride
silica gel
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CN201910291396.2A
Other languages
English (en)
Other versions
CN109942590A (zh
Inventor
周永云
樊保敏
陈景超
樊瑞峰
孙蔚青
曾广智
尹俊林
林成源
李思达
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Yunnan Minzu University
Original Assignee
Yunnan Minzu University
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yunnan Minzu University filed Critical Yunnan Minzu University
Priority to CN201910291396.2A priority Critical patent/CN109942590B/zh
Publication of CN109942590A publication Critical patent/CN109942590A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN109942590B publication Critical patent/CN109942590B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Abstract

本发明公开了一种氯化两面针碱的制备方法，包括以下步骤：1)利用金属钯/配体催化4,5‑二甲氧基‑2‑(甲氧基羰基)苯硼酸与氮杂苯并冰片烯反应，得到中间体1；2)将中间体1用有机溶剂溶解后加入三氟乙酸室温反应得到中间体2；3)中间体2经甲基化，氧化，还原，盐酸处理后得到氯化两面针碱。本发明方法的合成路线较为简单，氯化两面针碱的合成总收率高达72％以上。

Description

一种氯化两面针碱的制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氯化两面针碱的制备方法。
背景技术
两面针为芸香科花椒属植物，主要分布于我国的广西、云南、广东、福建等南方省份。两面针碱(Nitidine)是传统中药两面针干燥根的提取物，具有活血止痛、消炎和抗肿瘤等多种生理活性，可用于治疗跌打损伤、毒蛇咬伤、牙痛、***炎、疟疾和肿瘤等多种疾病。
Figure 300132DEST_PATH_IMAGE001
两面针碱
目前，氯化两面针碱主要从不同的花椒属植物中提取分离，用于提取生物碱的方法同样适用于氯化两面针碱，主要有回流法、酶法、超声提取法等。总收率在0．003％～0．07％，由于其水溶性差，大规模工业化提取生产的效率低、成本高，对其进行全合成得到的总收率也不高。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氯化两面针碱的制备方法。
本发明的目的是这样实现的，所述的氯化两面针碱的制备方法是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：
Figure 345449DEST_PATH_IMAGE002
。
本发明以较为简单的步骤得到相对较高收率（72%）的氯化两面针碱。本发明方法的合成路线较为简单，氯化两面针碱的合成总收率高达72％以上。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但不以任何方式对本发明加以限制，基于本发明教导所作的任何变换或替换，均属于本发明的保护范围。
本发明所述的氯化两面针碱的制备方法是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经简单五步反应合成得到氯化两面针碱，其合成路线如下：
Figure 396450DEST_PATH_IMAGE002
。
所述的氯化两面针碱的制备方法包括以下步骤：
1）氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，醋酸钯为催化剂，反应得到中间体1；
2）将中间体1溶于有机溶剂中加入三氟乙酸或三氟甲磺酸反应得到中间体2；
3）将中间体2与碘甲烷反应得到中间体3；
4）将中间体3经氧化得到中间体4；
5）中间体4在惰性气体保护下经还原脱水，盐酸处理得到氯化两面针碱。
所述的有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环、丙酮或苯。
1）步骤中反应的温度为10~30℃。
2）步骤中反应的温度为10~30℃。
3）步骤中反应的温度为50~80℃。
4）步骤中氧化反应的温度为80~150℃。
5）步骤反应的温度为10~30℃。
下面以具体实施案例对本发明做进一步说明：
实施例1
1）中间体1的合成
在醋酸钯（5 mol%）、（±）BINAP（6 mol%）和三氟甲磺酸锌（10 mol%）的四氢呋喃溶液中加入氮杂苯并冰片烯（1 当量）和4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸（2~4当量）室温反应1h结束，TLC检测反应液。减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得中间体1，白色固体，产率90%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.72 (s, 1H),6.65 (s, 1H), 6.55 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 6.02 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 5.92(d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.18 (dd, J = 9.6, 7.6 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 10.1 Hz,1H), 3.93 (s, 3H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 1.38 (s,9H). 13C NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 168.1, 155.3, 147.3, 146.9, 137.8, 129.1,128.5, 128.4, 128.1, 127.4, 127.2, 107.1, 101.0, 79.4, 60.4, 56.1, 55.7,52.4, 51.5, 44.8, 28.4, 21.1, 14.2。
2) 中间体2的合成
将中间体1溶于二氯甲烷中，向内加入0.5~5当量的三氟甲磺酸或三氟乙酸室温搅拌2h，TLC监测，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体2，白色固体，产率87%。1HNMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.58 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s,1H), 6.46 (d, J =8 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 5.69 (d, J =8.0Hz, 1H), 5.56 (s,1H), 4.76 (s, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.77 (s, 1H). 13C NMR (100 MHz,CDCl3) δ 165.3, 153.0, 148.4, 148.0, 147.3, 133.3, 127.3, 127.0, 126.7,125.9, 120.5, 110.0, 109.2, 108.4, 107.7, 101.4, 56.2, 52.7, 38.4。
3）中间体3的合成
将中间体2加入到氢氧化钾（1~5当量）的丙酮（20ml）溶液中，加入碘甲烷（1~3当量）加热回流2h，TLC监测反应完成后加入氯仿和水，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率99%，1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50(s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.38 (d, J =9.6 Hz, 1H),5.91 (s, 2H),5.61 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.47 (s, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.88 (s,3H), 3.87 (s, 3H), 3.69 (s, 1H), 1.18 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3) δ165.3, 153.0, 148.5, 148.1, 147.3, 133.3, 127.3, 127.0, 126.7, 125.8, 120.4,110.0, 109.2, 108.4, 107.7, 101.4, 56.2, 52.7, 38.4, 29.7。
4） 中间体4的合成
将中间体3和DDQ（1~5当量）加入到苯（20ml）中，加热回流2h，TLC监测，反应完成后，加入氯仿，用水，氢氧化钠溶液，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到白色固体，收率95%，1H NMR: (400MHz, CDCl3) δ: 7.97 (d, J =8.8 Hz,1H), 7.92 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.54 (d, J =8.8 Hz, 12H), 7.17(s, 1H), 6.10 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.06 (s, 3H), 3.97 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, CDCl3) δ: 164.3, 153.5, 149.7, 147.5, 147.0, 135.9, 131.8, 128.9, 123.2,121.0, 119.1, 118.3, 116.6, 108.6, 104.8, 102.8, 102.6, 101.5, 56.3, 56.1,41.2。
5）氯化两面针碱的合成
惰性气体保护下，用干燥的四氢呋喃（20ml）溶解中间体4，加入氢化铝锂（1~5当量），室温搅拌20分钟，用湿润的***淬灭反应，收集有机相，浓缩，残余物用5~15%的盐酸处理，析出的沉淀黄色固体即为氯化两面针碱，收率97%。1H NMR (dmso-d6, 400MHz) δ:9.88 (s, 1H), 8.92 (d, J =8.8 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H),8.32 (s, 1H), 8.30 (d, J =8.8 Hz), 7.91 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.35 (s, 2H), 4.90 (s, 3H), 4.24 (s,3H), 4.04 (s, 3H). 13C NMR (dmso-d6, 100 MHz) δ: 158.3, 151.5, 151.3, 148.9,148.4, 132.6, 132.5, 130.0, 124.1, 119.9, 119.4, 119.3, 108.7, 105.7, 104.6,103.3, 102.7, 57.3, 56.3, 51.4。
实施例2
重复实施例1的方法，只是做出如下修改：
1 将步骤3和4中的氯仿改用为二氯甲烷；
2 步骤5中用湿润的四氢呋喃淬灭反应；
本实施制得的产物总收率为70%。

Claims (2)

1.一种氯化两面针碱的制备方法，其特征在于，是以氮杂苯并冰片烯、4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸为反应原料，经五步反应合成得到氯化两面针碱，合成路线如下：
Figure DEST_PATH_IMAGE001
；
包括以下步骤：
1）在含有5mol%醋酸钯、6mol%（±）BINAP和10mol%三氟甲磺酸锌的四氢呋喃溶液中加入1当量的氮杂苯并冰片烯和2~4当量的4,5-二甲氧基-2-(甲氧基羰基)苯硼酸，室温反应1h结束；TLC检测反应液，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得中间体1；
2）将中间体1溶于二氯甲烷中，向内加入0.5~5当量的三氟乙酸，室温搅拌2h，TLC监测，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体2；
3）将中间体2加入到含1~5当量氢氧化钾的20ml丙酮溶液中，加入1~3当量的碘甲烷，加热至50~80℃回流2h，TLC监测反应完成后加入氯仿和水，有机相用饱和食盐水洗涤，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体3；
4）将中间体3和1~5当量的DDQ加入到20ml苯中，加热至80~150℃回流2h，TLC监测反应完成后，加入氯仿，用水、氢氧化钠溶液、饱和食盐水洗涤有机相，干燥，减压蒸干溶剂，残余物经硅胶柱层析得到中间体4；
5）惰性气体保护下，用干燥的20ml四氢呋喃溶解中间体4，加入1~5当量的氢化铝锂，室温搅拌20分钟，用湿润的***淬灭反应，收集有机相，浓缩，残余物用5~15%的盐酸处理，析出的沉淀黄色固体即为氯化两面针碱。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤3）、4）中氯仿改为二氯甲烷，步骤5）中用湿润的四氢呋喃淬灭反应。
CN201910291396.2A 2019-04-12 2019-04-12 一种氯化两面针碱的制备方法 Expired - Fee Related CN109942590B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910291396.2A CN109942590B (zh) 2019-04-12 2019-04-12 一种氯化两面针碱的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201910291396.2A CN109942590B (zh) 2019-04-12 2019-04-12 一种氯化两面针碱的制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN109942590A CN109942590A (zh) 2019-06-28
CN109942590B true CN109942590B (zh) 2021-07-02

Family

ID=67014815

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201910291396.2A Expired - Fee Related CN109942590B (zh) 2019-04-12 2019-04-12 一种氯化两面针碱的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN109942590B (zh)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102887904A (zh) * 2012-10-10 2013-01-23 广西师范大学 2，3-二氧乙基-5-甲基-8，9-二甲氧基苯并菲啶衍生物及其制备方法和应用

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Asymmetric ring-opening reactions of aza- and oxa-bicyclic alkenes with boronic acids using a palladium/zinc co-catalytic system;Wei Zhang et al.;《J.Org.Chem.》;20170123;第82卷;第2641-2647页 *
Enantioselective Total Synthesis of (+)-Homochelidonine by a PdII-Catalyzed Asymmetric Ring-Opening Reaction of a meso-Azabicyclic Alkene with an Aryl Boronic Acid;Helen A. McManus et al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20061205;第46卷;第433-436页 *
Palladium-catalyzed tandem reaction to construct benzo[c]phenanthridine:application to the total synthesis of benzo[c]phenanthridine alkaloids;Pei Lv et al.;《Org.Biomol.Chem.》;20110202;第9卷;第3133-3135页 *
Toluene dioxygenase-mediated cis-dihydroxylation of aromatics in enantioselective synthesis.Asymmetric total syntheses of pancratistatin and 7-deoxypancratistatin,promising antitumor agents;Tomas Hudlicky et al.;《J.Am.Chem.Soc.》;19961231;第118卷(第44期);第10752-10765页 *
氯化两面针碱合成方法的改进;许旭升等;《有机化学》;20151231;第35卷;第1353-1356页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN109942590A (zh) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN102040606B (zh) 一种长春西汀的合成方法
CN108675976B (zh) 一种6-卤代葡萄糖碳苷及其制备方法和应用
CN102180782B (zh) 一种金丝桃素的合成方法
CN111138443B (zh) 一种4’-去甲基表鬼臼毒素全合成的制备方法
CN105713063A (zh) 一种阿比特龙乙酸酯的制备方法
CN109942590B (zh) 一种氯化两面针碱的制备方法
CN103214421B (zh) 2-巯基-1-甲基咪唑的工业化生产方法
CN103524575B (zh) 一种改进的β-熊果苷制备方法
CN107827938B (zh) 一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法
CN103665084A (zh) 一种制备醋酸阿比特龙的方法
CN105085267A (zh) 丹酚酸a的合成方法
CN106148454B (zh) 一种宝藿苷ⅰ的制备方法
CN109824687B (zh) 呋喃木糖衍生物的新合成方法
CN103351291A (zh) 一种天然根皮苷半合成制备根皮素工艺
CN109694311B (zh) 一种异甘草素的合成方法
CN109369772B (zh) 一种菲啶类两面针碱衍生物的合成方法及抗肿瘤应用
CN108675918B (zh) 一种白皮杉醇的合成方法
CN101591342B (zh) 用于喜树碱类化合物制备的关键中间体合成方法
CN111187317A (zh) 一种糖苷化光甘草定的制备方法
CN115490701B (zh) 一种斑蝥素的合成方法
CN106883185B (zh) 一种4-氯-2-三氟甲基嘧啶的制备方法
CN113999101B (zh) 一种蒽醌类衍生物sz-685c的合成方法
CN113443995B (zh) 一种格拉斯吉布关键中间体的制备方法
CN115057845B (zh) 一种阿贝西利的制备方法
CN111662221B (zh) 一种卡泊三醇杂质的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20210702

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee