KR102295683B1 - 하이드록시-벤질벤젠 유도체의 제조 - Google Patents

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Abstract

결정질 형태, 및 중간체를 결정화시키는 방법을 포함하여, SGLT2 억제제의 중간체를 제조하기 위한 방법이 제공된다.

Description

하이드록시-벤질벤젠 유도체의 제조 {PREPARATION OF HYDROXY-BENZYLBENZENE DERIVATIVES}
관련 출원에 대한 상호참조
본 출원은 2013년 10월 12일에 출원된 PCT 출원 번호 PCT/CN2013/001227을 우선권으로 주장하며, 모든 목적에 있어서 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 배경
SGLT1(장점막(intestinal brush border)에서 주로 발견됨) 및 SGLT2(신장 근위세뇨관(renal proximal tubule)에 편재되어 있음)을 포함하는 소듐-의존성("활성") 글루코스 공동수송체(cotransporter)(SGLT)는 중요하게 평가되었다. 특히, SGLT2는 신장에 의한 대부분의 글루코스 재흡수를 담당하는 것으로 밝혀졌다. 이제 신장 SGLT의 억제는 뇨에서 분비된 글루코스의 양을 증가시킴으로써 고혈당증(hyperglycemia)을 치료하는 유용한 방법인 것으로 간주된다(Arakawa K, et al., Br J Pharmacol 132:578-86, 2001; Oku A, et al., Diabetes 48:1794-1800, 1999). 이러한 치료 방법의 가능성은 SGLT2 유전자에서의 변이가 정상 혈청 글루코스 수준의 존재 하에, 그리고 일반적인 신장 이상 또는 그 밖의 질병의 부재 하에 뇨의 글루코스 분비를 특징으로 하는 분명한 양성 증후군인, 가족성 신장성 당뇨(familial renal glucosuria)의 경우에 발생한다는 최근의 발견에 의해 추가로 지지된다(Santer R, et al., J Am Soc Nephrol 14:2873-82, 2003). 따라서, SGLT, 특히 SGLT2를 억제하는 화합물은 항당뇨 약물로서 사용하기 위한 유망한 후보물질이다(Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19:1485-99, 2009에서 고찰됨). 또한, 암 세포가 이들 정상적인 대응물과 비교하여 증가된 글루코스 흡수를 나타내기 때문에, SGLT 억제는 암 세포를 아사시켜 암을 치료하는 방법으로서 제안되었다. 예를 들어, 다수의 연구에서, SGLT2가 폐암의 전이성 병변(metastatic lesion) 내 글루코스 흡수에서 역할을 수행함을 시사한다(Ishikawa N, et al., Jpn J Cancer Res 92:874-9, 2001). 따라서, SGLT2 억제제는 또한 항암제로서 유용할 수 있다.
약제학적 활성 이외에, 성공적인 의약 개발을 위한 추가의 고려사항은 활성 물질 자체의 물성과 관련된 파라미터이다. 이들 파라미터 중 일부는 다양한 환경 조건 하에서의 활성 물질의 안정성, 약제 제형의 생산 동안의 활성 물질의 안정성, 및 최종 의약 조성물 중의 활성 물질의 안정성이다. 필요한 안정성을 제공하기 위해, 의약에 사용되는 약제학적으로 활성인 물질은 가능한 한 순수한 상태이어서, 다양한 환경 조건 하에서 장기간 저장시 그것의 안정성을 유도해야 한다.
본 발명에 따라 제조된 화합물은 WO2001/027128, US2004/0230045, US2005/0124555, US2006/0122126, US2007/0238866, US2007/0275907, US2008/0242596, US2008/0132563, US2008/0318874, WO2008/034859, US2009/0030006, US2009/0030198, US2009/0118201, US2009/0156516, US2010/0056618, US2010/0063141 및 WO2010/147430에 기술된 방법에 따라 미리 제조되었다. 종래 상이한 방법에 의해 제조되었던 본 발명의 방법에 의해 제조된 기타 화합물은 WO2005/003196에서 찾아볼 수 있다.
발명의 간략한 요약
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00001
(I).
본 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112016044562158-pct00002
(II).
반응 혼합물은 또한 실란 환원제, 촉매, 및 용매를 포함한다. 반응 혼합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합한 조건 하에 있다.
라디칼 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 라디칼 R1은 수소, 할로겐, C1-C3　알킬, C2-C4　알켄, C2-C4　알킨, C3-C6　사이클로알킬, 또는 -CN일 수 있다. 각각의 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있다. 적어도 하나의 R3은 C1-C3　알콕시, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 각 R4는 독립적으로 수소, 할로, -OR4a, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있으며, 여기에서 R4a는 수소 또는 실릴 기일 수 있다. 화학식 I의 적어도 하나의 R4는 -OR4a일 수 있다.
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 그리고, 고리 D는 존재하지 않거나 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 첨자 n은 1 내지 4의 정수일 수 있다. 상기 화학식 I 및 II 및 라디칼의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알콕시, 하이드록시알콕시, 또는 헤테로사이클로알콕시 기 또는 이의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 플루오르화되지 않을 수 있다. 상기 화학식 I 및 II 및 라디칼의 하나 이상의 수소 원자는 선택적으로 중수소로 대체될 수 있거나 없다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 결정질 형태의 화합물을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00003
.
일부 구체예에서, 본 발명은 동위원소로 라벨링되는 본 발명의 결정질 형태의 화합물을 제공한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법으로서,
Figure 112016044562158-pct00004
(III),
구조
Figure 112016044562158-pct00005
를 갖는 중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 구조
Figure 112016044562158-pct00006
를 갖는 화합물 및 Mg를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 용매에서 형성시키는 단계 (a)를 포함하는 방법을 제공한다.
본 방법은 또한, 단계 (a)의 중간체가 2-메틸-테트라하이드로푸란에 실질적으로 용해되도록 제 1 반응 혼합물을 물 및 2-메틸-테트라하이드로푸란과 접촉시키는 단계 (b)를 포함한다. 본 방법은 또한, 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 단계 (a)의 중간체를 함유하는 단계 (b)의 2-메틸-테트라하이드로푸란 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (토실-Cl)를 갖는 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 단계 (c)를 포함한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법으로서,
Figure 112016044562158-pct00007
,
2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트와 극성 양자성 용매인 제 1 용매를 혼합하여 용액을 형성시키는 단계 (a), 및 결정질 형태의 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 제 2 용매를 용액에 첨가하여 혼합물을 제공하는 단계 (b)를 포함하는 방법을 제공한다.
도 1은 2-(4-(2-사이클로프로폭시에톡시)벤질)-1-클로로-4-아이오도벤젠의 제조를 위한 도식을 제공한다.
도 2는 에탄올/물로부터 제조된 결정질 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 제공한다.
도 3은 도 2에서 XRPD 스펙트럼의 확장된 버젼을 보여준다.
도 4는 도 2 및 도 3의 XRPD 스펙트럼에 대한 XRPD 데이터의 표를 제공한다.
도 5는 메탄올/헵탄으로부터 제조된 결정질 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 X-선 분말 회절 (XRPD) 스펙트럼을 제공한다.
도 6은 도 5의 XRPD 스펙트럼에 대한 XRPD 데이터의 표를 제공한다.
도 7은 메탄올/헵탄으로부터 제조된 결정질 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 라만 스펙트럼을 제공한다.
도 8은 도 7의 라만 스펙트럼에 대한 라만 피크 목록을 제공한다.
도 9는 메탄올/헵탄으로부터 제조된 결정질 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 시차주사 열량측정 (DSC) 챠트를 제공한다. -0.09℃에서의 피크는 샘플을 냉각시키는데 사용된 얼음 용융된 것으로 인한 것이다.
I. 일반적인 내용
본 발명은 소듐-의존적 글루코스 공동수송체 SGLT 억제제의 제조를 위한 중간체 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 화합물은 톨루엔 중의 테트라메틸디실록산 및 보론 촉매를 사용하여 메톡시페닐 기의 탈알킬화 및 벤조페논 케톤의 동시 환원을 수행함으로써 높은 수율 및 순도로 제조될 수 있다. 기타 중간체 화합물은 바르비어 (Barbier)-유사 마그네슘 매개된 분자내 고리 개방/고리화를 이용하여 제조될 수 있으며, 여기에서 생성물은 농축 없이 후속 단계에서 용매로서 사용되는 2-메틸-테트라하이드로푸란을 사용하여 분리되어 높은 순도 및 수율의 생성물을 제공한다. 마지막으로, 본 발명은 또한, 결정질 화합물, 및 결정질 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다.
II. 정의
"반응 혼합물 형성"은 적어도 2개의 별개의 종이 함께 혼합되어 반응할 수 있도록 접촉되게 하는 공정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물이 첨가된 시약 간의 반응에 의해 직접적으로 또는 반응 혼합물중에 생성될 수 있는 첨가된 시약중 하나 이상으로부터의 중간체로부터 생성될 수 있음이 이해되어야 한다.
"실란 환원제"는 실란 작용기 "R3Si-H"를 함유하는 케톤의 환원 및/또는 탈알킬화 단계에서 사용되는 제제를 지칭한다. 대표적인 실란 환원제는 비제한적으로, 테트라메틸디실록산 (TMDS), 펜타메틸디실록산 (PMDS), 폴리메틸하이드로실록산 (PMHS), 및 Et3SiH를 포함한다. 기타 실란 환원제는 본 발명의 방법에 유용하다.
"촉매"는 화학 반응의 속도를 증가시키나 그 자체는 반응에서 소모되지 않는 제제를 지칭한다. 본 발명의 촉매는 케톤의 환원을 촉매하고 -OR 기를 -OH로 환원시킬 수 있다. 본 발명에 유용한 촉매는 특히, 알루미늄, 보론, 실리콘, 주석, 티타늄, 지르코늄, 철, 구리 또는 아연을 갖는 루이스 산 촉매를 포함한다. 대표적인 촉매는 비제한적으로, B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, 및 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트 (TMSOTf)를 포함한다. 기타 촉매는 본 발명의 방법에 유용할 수 있다.
"용매"는 용질을 용해시킬 수 있는 액체와 같은 물질을 지칭한다. 용매는 극성 또는 비극성, 양자성 또는 비양자성일 수 있다. 극성 용매는 전형적으로 약 1.0 초과의 쌍극자 모멘트 또는 약 5 초과의 유전 상수를 가지며, 비극성 용매는 약 1.0 미만의 쌍극자 모멘트 또는 약 5 미만의 유전 상수를 갖는다. 양자성 용매는 예컨대, 하이드록시 또는 카르복시 기를 가짐으로써 제거에 이용가능한 양성자를 가짐을 특징으로 한다. 비양자성 용매에는 이러한 기가 결여되어 있다. 대표적인 극성 양자성 용매는 알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등), 산 (포름 산, 아세트 산, 등) 및 물을 포함한다. 대표적인 극성 비양자성 용매는 디클로로메탄, 클로로포름, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴 및 디메틸 설폭사이드를 포함한다. 대표적인 비-극성 용매는 알칸 (펜탄, 헥산, 등), 사이클로알칸 (사이클로펜탄, 사이클로헥산, 등), 벤젠, 톨루엔, 및 1,4-디옥산을 포함한다. 기타 용매가 본 발명에 유용하다.
"알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수를 지닌 1가의 포화 지방족 하이드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 하기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소프로필, 이소부틸, 이소펜틸, 아밀, 2차-부틸, 3차-부틸, 3차-펜틸, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-옥타데실, n-에이코실 등을 포함한다. 바람직한 알킬 기는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
"알콕시" 및 "알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알킬은 상기 정의한 바와 같다. 알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, 3차 부톡시, 펜톡시, 이소펜톡시, 네오펜톡시, 3차 펜톡시, 헥속시, 이소헥속시, 헵톡시, 옥톡시 등을 포함한다. 바람직한 알콕시 기는 메톡시 및 에톡시를 포함한다.
"알케닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 지닌 1가의 지방족 하이드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 E 또는 Z 형태의 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 하기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알케닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 1,3-펜타디에닐, 2,4-펜타디에닐, 1,3-부타디에닐 등을 포함한다. 바람직한 알케닐 기는 비닐, 1-프로페닐 및 2-프로페닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
"알케닐옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알케닐-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알케닐은 상기 정의한 바와 같다. 알케닐옥시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 비닐옥시, 1-프로페닐옥시, 2-프로페닐옥시, 이소프로페닐옥시, 1-부테닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-이소부테닐옥시, 2-이소부테닐옥시, 1-펜테닐옥시, 2-펜테닐옥시, 3-펜테닐옥시, 4-펜테닐옥시 등을 포함한다.
"알키닐"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 지시된 탄소 원자수 및 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 지닌 1가의 지방족 하이드로카본 라디칼을 지칭한다. 상기 라디칼은 선형 또는 분지형 사슬일 수 있고, 명시된 경우, 하기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환될 수 있다. 알키닐 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-펜티닐, 3-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐 등을 포함한다. 바람직한 알키닐 기는 에티닐, 1-프로피닐 및 2-프로피닐을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
"알키닐옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 알키닐-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알키닐은 상기 정의한 바와 같다. 알키닐옥시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 에티닐옥시, 1-프로피닐옥시, 2-프로피닐옥시, 1-부티닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-펜티닐옥시, 2-펜티닐옥시, 3-펜티닐옥시, 4-펜티닐옥시, 1-헥시닐옥시, 2-헥시닐옥시, 3-헥시닐옥시 등을 포함한다.
"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된 1가의 할로겐 라디칼 또는 원자를 의미한다. 바람직한 할로 기는 플루오로, 클로로 및 브로모이다.
"할로알킬"은 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기재된 바와 같은 알킬 라디칼을 지칭한다. 할로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 클로로메틸, 디클로로메틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 상기 기술된 바와 같은 알콕시 라디칼을 지칭한다. 할로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 등을 포함한다.
"하이드록시"는 기 "-OH"를 지칭한다.
"알킬하이드록시"는 수소 원자 중 하나 이상이 하이드록시 기로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기에 있어서, 알킬하이드록시 기는 임의의 적합한 수의 탄소 원자 예컨대, C1-6을 가질 수 있다. 예시적인 알킬하이드록시 기는 비제한적으로, 하이드록시-메틸, 하이드록시에틸 (여기에서 하이드록시는 1- 또는 2-위치에 있음), 하이드록시프로필 (여기에서 하이드록시는 1-, 2- 또는 3-위치에 있음), 하이드록시부틸 (여기에서 하이드록시는 1-, 2-, 3- 또는 4-위치에 있음), 하이드록시펜틸 (여기에서 하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-위치에 있음), 하이드록시헥실 (여기에서 하이드록시는 1-, 2-, 3-, 4-, 5- 또는 6-위치에 있음), 1,2-디하이드록시에틸, 및 기타 등등을 포함한다.
"하이드록시알콕시" 및 "하이드록시알킬옥시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, HO-알콕시- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 알콕시는 상기 정의한 바와 같다. 하이드록시알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 하이드록시메톡시, 하이드록시에톡시, 하이드록시에톡시, 하이드록시프로폭시, 하이드록시이소프로폭시, 하이드록시부톡시, 하이드록시이소부톡시, 하이드록시-3차-부톡시, 하이드록시펜톡시, 하이드록시이소펜톡시, 하이드록시헥속시, 하이드록시이소헥속시, 하이드록시헵톡시, 하이드록시옥톡시 등을 포함한다.
"사이클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 카르보시클릭 고리를 형성하는 3개 또는 그 초과의 탄소를 지닌 1가의 지환족(alicyclic) 포화 하이드로카본 라디칼을 지칭하며, 명시된 경우, 하기 정의한 바와 같은 1개 내지 3개의 적합한 치환기로 치환되거나 비치환된다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예들은 비제한적으로 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐 등을 포함한다. 바람직한 임의적인 적합한 치환기는 할로, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 시아노, 니트로 및 아미노를 포함한다.
"사이클로알콕시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 사이클로알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 사이클로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 사이클로프로폭시, 사이클로부톡시 및 사이클로펜톡시를 포함한다.
"헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 결합된 형태로, 고리내의 하나 이상의 탄소가 N, S 및 O로부터 선택된 헤테로원자에 의해 대체된, 상기 정의한 바와 같은 사이클로알킬 기를 지칭한다. 헤테로사이클로알킬기의 예시적인 예들은 비제한적으로 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피페라지닐, 테트라하이드로피라닐 등을 포함한다.
"헤테로사이클로알콕시"는 단독으로 또는 결합된 형태로, 헤테로사이클로알킬-O- 형태의 지방족 라디칼을 지칭하며, 여기서 헤테로사이클로알킬은 상기 정의한 바와 같다. 헤테로사이클로알콕시 기의 예시적인 예들은 비제한적으로, 테트라하이드로푸라녹시, 피롤리디녹시 및 테트라하이드로티오페녹시를 포함한다.
"아릴"은 6 내지 16개 고리 탄소 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭, 트리시클릭 또는 그 초과의 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 벤질 또는 나프틸, 바람직하게는, 페닐일 수 있다. "아릴렌"은 아릴 기로부터 유래된 이가 라디칼을 의미한다. 아릴 기는 알킬, 알콕시, 아릴, 하이드록시, 할로겐, 시아노, 아미노, 아미노-알킬, 트리플루오로메틸, 알킬렌디옥시 및 옥시-C2-C3-알킬렌 (이들 모두는 예를 들어, 하기 정의한 바와 같은 치환기로 추가로 치환되거나 비치환됨)으로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 라디칼에 의해 일-, 이- 또는 삼-치환될 수 있거나; 1- 또는 2-나프틸; 또는 1- 또는 2-페난트레닐일 수 있다. 알킬렌디옥시는 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 이가 치환기 예를 들어, 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시이다. 옥시-C2-C3-알킬렌은 또한, 페닐의 2개의 인접한 탄소 원자에 부착된 이가 치환기 예를 들어, 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌이다. 옥시- C2-C3-알킬렌-페닐에 대한 예로는 2,3-디하이드로벤조푸란-5-일이 있다.
아릴로서 나프틸, 페닐, 또는 알콕시, 페닐, 할로겐, 알킬 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐, 특히, 페닐, 또는 알콕시, 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 일- 또는 이-치환된 페닐, 및 특히, 페닐이 바람직하다.
"헤테로아릴"은 고리 원자중 1 내지 4개는 헤테로원자 각 N, O 또는 S인, 5 내지 16개 고리 원자를 함유하는 모노시클릭 또는 융합된 바이시클릭 또는 트리시클릭 방향족 고리 어셈블리를 지칭한다. 예를 들어, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 인다졸릴, 튀녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 푸라닐, 피롤릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 또는 예를 들어, 알킬, 니트로 또는 할로겐에 의해 치환된 특히, 일-치환되거나 이-치환된 임의의 그 밖의 라디칼을 포함한다. 피리딜은 2-, 3- 또는 4-피리딜, 유리하게는, 2- 또는 3-피리딜을 나타낸다. 티에닐은 2- 또는 3-티에닐을 나타낸다. 퀴놀리닐은 바람직하게는, 2-, 3- 또는 4-퀴놀리닐을 나타낸다. 이소퀴놀리닐은 바람직하게는, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀리닐을 나타낸다. 벤조피라닐, 벤조티오피라닐은 각각 바람직하게는, 3-벤조피라닐 또는 3-벤조티오피라닐을 나타낸다. 티아졸릴은 바람직하게는, 2- 또는 4-티아졸릴을 나타내며, 가장 바람직하게는, 4-티아졸릴을 나타낸다. 트리아졸릴은 바람직하게는, 1-, 2- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴)이다. 테트라졸릴은 바람직하게는, 5-테트라졸릴이다.
바람직하게는, 헤테로아릴은 피리딜, 인돌릴, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티아졸릴, 이속사졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티에닐, 푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조푸라닐, 이소퀴놀리닐, 벤조티에닐, 옥사졸릴, 인다졸릴, 또는 치환된 특히, 일-치환되거나 이-치환된 상기 라디칼중 임의의 라디칼이다.
"실릴 기"는 화학식 -Si(R)3의 실릴 기를 지칭하며, 여기에서 각 R은 임의의 적합한 기 예컨대, 비제한적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 -OSi(R')3일 수 있으며, 여기에서 각 R'는 임의의 적합한 기 예컨대, 비제한적으로, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 폴리실록산일 수 있다. 대표적인 실릴 기는 비제한적으로, 디메틸실란, 디에틸실란, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3차부틸디메틸실릴, 테트라메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)2H), 펜타메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)3), 및 폴리메틸하이드로실록실 (-(Me)(H)Si-O-)x-)을 포함한다.
"산"은 브뢴스테스-로리 정의하에 양성자 (H+)를 의미할 수 있거나 루이스 정의하에 전자 쌍 수용체인 화합물을 지칭한다. 본 발명에서 유용한 산은 비제한적으로, 본원에 정의된 바와 같은 알칸 산 또는 카르복실 산 (포름 산, 아세트 산, 시트르 산, 락트 산, 옥살 산, 등), 설폰 산 및 미네랄 산을 포함하는 브뢴스테스-로리 산이다. 미네랄 산은 무기 산 예컨대, 수소 할라이드 (플루오르화수소 산, 염산, 브롬화수소 산, 등), 할로겐 옥소산 (차아염소 산, 과염소 산, 등)은 물론 황산, 질산, 인산, 크롬 산 및 붕산이다. 설폰 산은 특히 메탄설폰 산, 벤젠설폰 산, p-톨루엔설폰 산, 트리플루오로메탄설폰 산을 포함한다.
"적합한 치환기"는 화학적으로 그리고 약제학적으로 허용되는 기 즉, 본 발명의 화합물의 제조를 현저하게 간섭하거나 본 발명의 화합물의 효능을 제거하지 않는 모이어티를 의미한다. 이러한 적합한 치환기는 당업자에 의해 정례적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환기는 할로, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알콕시, C1-C6 할로알콕시, C2-C6 알키닐, C3-C8 사이클로알케닐, (C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C8 사이클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C8 사이클로알킬)C1-C6 알콕시, C3-C7 헤테로사이클로알킬, (C3-C7 헤테로사이클로알킬)C1-C6 알킬, (C3-C7 헤테로사이클로알킬)C2-C6 알케닐, (C3-C7 헤테로사이클로알킬)C1-C6 알콕시, 하이드록시, 카르복시, 옥소, 설파닐, C1-C6 알킬설파닐, 아릴, 헤테로아릴, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아르알콕시, 헤테로아르알콕시, 니트로, 시아노, 아미노, C1-C6 알킬아미노, 디-(C1-C6 알킬)아미노, 카르바모일, (C1-C6 알킬)카르보닐, (C1-C6 알콕시)카르보닐, (C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 디-(C1-C6 알킬)아미노카르보닐, 아릴카르보닐, 아릴옥시카르보닐, (C1-C6 알킬)설포닐, 및 아릴설포닐로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 적합한 치환기로서 상기 기록된 기는 적합한 치환기가 추가로 선택적으로 치환될 수 없다는 것을 제외하고는 이후 정의한 바와 같다.
"플루오르화된"은 적어도 하나의 수소가 불소로 치환되는 상기 기술된 바와 같은 라디칼을 지칭한다. 모든 이용가능한 수소가 불소로 치환되는 경우, 기는 "퍼플루오르화된" 또는 "퍼플루오로", 예컨대, "퍼플루오로알킬", "퍼플루오로메틸" 또는 "퍼플루오로페닐"로서 지칭될 수 있다.
"실질적으로 용해된"은 용매 중에 용해된 화합물, 생성물 또는 용질을 지칭하며, 여기에서 대부분의 용질은 용매에서 용해된다. 예를 들어, 용질의 적어도 약 75%, 80, 85, 90, 95, 또는 99%가 용매 중에 용해될 수 있다.
III. 동시 환원 방법
본 발명은 동시에 케톤을 환원시키고 -OR 기를 탈알킬화시켜 -OH를 형성함으로써 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00008
(I).
본 방법은 하기 화학식 II의 화합물을 포함하는 반응 혼합물을 형성하는 것을 포함한다:
Figure 112016044562158-pct00009
(II).
반응 혼합물은 또한, 실란 환원제, 촉매, 및 용매를 포함한다. 반응 혼합물은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 있다.
라디칼 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 라디칼 R1은 수소, 할로겐, C1-C3　알킬, C2-C4　알켄, C2-C4　알킨, C3-C6　사이클로알킬, 또는 -CN일 수 있다. 각 R2 및 R3은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있다. 적어도 하나의 R3은 C1-C3　알콕시, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 I의 각 R4는 독립적으로 수소, 할로, -OR4a, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있으며, 여기에서 R4a는 수소 또는 실릴 기일 수 있다. 화학식 I의 적어도 하나의 R4는 -OR4a일 수 있다.
고리 C는 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 그리고, 고리 D는 존재하지 않거나 아릴 또는 헤테로아릴일 수 있다. 첨자 n은 1 내지 4의 정수일 수 있다. 상기 라디칼 및 화학식 I 및 II의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알콕시, 하이드록시알콕시, 또는 헤테로사이클로알콕시 기 또는 이의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 되지 않을 수 있다. 상기 라디칼 및 화학식 I 및 II의의 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식　Ia의 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112016044562158-pct00010
(Ia)
화학식 II의 화합물은 하기 화학식 IIa의 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016044562158-pct00011
(IIa).
일부 구체예에서, 화학식 Ia의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있으며:
Figure 112016044562158-pct00012
화학식 IIa의 화합물은 하기 구조를 가질 수 있다:
Figure 112016044562158-pct00013
.
화학식 I의 라디칼 X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 일부 구체예에서, X는 아이오도일 수 있다.
화학식 I의 R1은 임의의 적합한 기일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 수소, 할로겐, C1-C3　알킬, C2-C4　알켄, C2-C4　알킨, C3-C6　사이클로알킬, 또는 -CN일 수 있다. R1은 또한 할로겐 또는 C1-C3 알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 할로겐일 수 있다. R1이 할로겐인 경우, R1은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 클로로일 수 있다.
라디칼 R2는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 수소 또는 C1-C3　알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, R2는 수소일 수 있다.
각 R3은 독립적으로 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있다. 일부 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 C1-C3　알콕시, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다. 일부 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 C1-C3　알콕시 또는 C3-C6　사이클로알콕시일 수 있다. 일부 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 C1-C3　알콕시일 수 있다. 일부 구체예에서, 각 R3은 독립적으로 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 또는 이소프로폭시일 수 있다. 일부 구체예에서, R3은 메톡시일 수 있다.
각 R4는 독립적으로 수소, 할로, -OR4a, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 또는 -C(O)O-C1-C3　알킬일 수 있으며, 여기에서 R4a는 수소 또는 실릴 기일 수 있다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 R4는 -OR4a일 수 있다. 일부 구체예에서 R4는 -OH일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 -O-실릴 기일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 클로로일 수 있으며, R2는 H일 수 있으며, R3은 C1-C3　알콕시일 수 있으며, R4는 -OR4a일 수 있다. 일부 구체예에서, R1은 클로로일 수 있으며, R2는 H일 수 있으며, R3은 메톡시일 수 있으며, R4는 -OR4a일 수 있다. 일부 구체예에서, R4는 -OH일 수 있다.
일부 구체예에서, 첨자 n은 1 내지 4의 정수일 수 있다. 일부 구체예에서, 첨자 n은 1일 수 있다.
고리 C는 임의의 적합한 아릴 또는 헤테로아릴 고리일 수 있다. 고리 C에 유용한 아릴 고리는 비제한적으로, 페닐, 나프틸 및 바이페닐을 포함한다. 고리 C에 유용한 헤테로아릴 고리는 비제한적으로, 피롤, 피리딘, 피란, 티오펜, 티오피란, 티아졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌 및 벤조티오펜을 포함한다. 일부 구체예에서, 고리 C는 페닐, 티아디아졸 또는 벤조티오펜일 수 있다. 또 다른 구체예에서, 고리 C는 페닐일 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 고리 C는 티아디아졸일 수 있다.
고리 D는 존재하지 않거나 임의의 적합한 헤테로아릴 고리일 수 있다. 고리 D에 유용한 헤테로아릴 고리는 비제한적으로, 피롤, 피리딘, 피란, 티오펜, 티오피란, 티아졸, 이미다졸, 티아디아졸, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 인돌 및 벤조티오펜을 포함한다. 일부 구체예에서, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 고리 D는 푸란, 티오펜 또는 피라진일 수 있다.
일부 구체예에서, 고리 C는 페닐일 수 있고, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 구체예에서, 고리 C는 벤조티오펜일 수 있고, 고리 D는 존재하지 않을 수 있다. 그 밖의 일부 구체예에서, 고리 C는 티아디아졸일 수 있으며, 고리 D는 푸란, 티오펜 또는 피라진일 수 있다.
일부 구체예에서, R1은 클로로일 수 있으며, R2는 H일 수 있으며, R3은 메톡시일 수 있으며, R4는 하이드록시일 수 있으며, 첨자 n은 1일 수 있으며, 고리 C는 페닐일 수 있으며 고리 D는 존재하지 않을 수 있다.
임의의 적합한 실란 환원제가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 실란 환원제는 비제한적으로, 특히 테트라메틸디실록산 (TMDS), 펜타메틸디실록산 (PMDS), 폴리메틸하이드로실록산 (PMHS), Et3SiH, Ph2MeSiH, Ph2SiH2를 포함한다. 기타 실란 환원제는 겔레스트 (Gelest) 카탈로그 ["Silicon, Germanium & Tin Compounds, Metal Alkoxides and Metal Dketonates"] 및 부록 ["Silicon-Based Reducing Agents" ]에서 찾아볼 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 테트라메틸디실록산 (TMDS), 펜타메틸디실록산 (PMDS), 폴리메틸하이드로실록산 (PMHS), 또는 Et3SiH일 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 테트라메틸디실록산 (TMDS), 펜타메틸디실록산 (PMDS), 또는 Et3SiH일 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 테트라메틸디실록산 (TMDS), 또는 펜타메틸디실록산 (PMDS)일 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 테트라메틸디실록산 (TMDS)일 수 있다.
실란 환원제는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 실란 환원제는 화학식 II의 화합물에 대해 적어도 1.0 당량 (mol/mol), 예컨대, 약 1.0, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 약 10.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 실란 환원제는 또한, 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 10.0 당량 (mol/mol), 예컨대, 약 1.0 내지 약 5.0 당량 (mol/mol), 또는 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 5.0 당량. (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 실란 환원제는 화학식 II의 화합물에 대해 약 1.0 내지 약 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
임의의 적합한 촉매가 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 촉매는 루이스 산 촉매, B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, TMSOTf, 및 기타 등등을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 B(C6F5)3, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, 또는 TMSOTf일 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 B(C6F5)3, -BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, 또는 BF3일 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 B(C6F5)3 또는 TMSOTf일 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 B(C6F5)3일 수 있다. 본 발명에 유용한 기타 촉매는 당해 분야에 공지되어 있으며, 적어도 하나의 퍼플루오르화된 페닐 예컨대, B(C6F5)(R)2 (여기에서 각 R은 상기 기술된 바와 같은 임의의 적합한 치환기일 수 있음)을 갖는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 촉매는 B(C6F5)3, BF3-Et2O, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, BF3, AlCl3, 또는 TMSOTf의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 촉매는 임의의 적합한 양으로 존재할 수 있다. 예를 들어, 촉매는 화학식 II의 화합물에 대해 1.0 당량 (mol/mol) 미만, 또는 약 0.5, 0.4, 0.3, 0.2 당량 (mol/mol) 미만 또는 약 0.1 당량 (mol/mol) 미만의 양으로 존재할 수 있다. 촉매는 또한, 화학식 II의 화합물에 대해 약 0.0001 내지 약 0.1 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 화학식 II의 화합물에 대해 약 0.1 당량 (mol/mol) 미만의 양으로 존재할 수 있다. 촉매는 또한, 화학식 II의 화합물에 대해 약 0.0001 내지 약 0.1 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다. 일부 구체예에서, 촉매는 화학식 II의 화합물에 대해 약 0.01 당량 (mol/mol) 미만의 양으로 존재할 수 있다. 촉매는 또한, 화학식 II의 화합물에 대해 약 0.0001 내지 약 0.01 당량 (mol/mol)의 양으로 존재할 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 시약은 임의의 적합한 순서로 조합될 수 있다. 예를 들어, 실란 환원제 및 촉매는 제 1 용매에서 조합될 수 있으며, 이어서 이는 화학식 II의 화합물의 제 2 용액에 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법은 실란 환원제와 촉매의 제 1 용액을 형성시키고, 제 1 용액을 화학식 II의 화합물의 제 2 용액에 첨가하여, 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다. 대안적으로, 화학식 II의 화합물의 제 2 용액은 실란 환원제와 촉매의 제 1 용액에 첨가될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법은 실란 환원제와 촉매의 제 1 용액을 형성시키고, 화학식 II의 화합물의 제 2 용액을 제 1 용액에 첨가하고, 이렇게 하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다.
일부 구체예에서, 하나 이상의 시약은 반응 혼합물로의 첨가를 위해 2 또는 그 초과의 부분으로 나누어질 수 있다. 예를 들어, 실란 환원제는 2 부분으로 나누어질 수 있으며, 여기에서 실란 환원제의 제 1 부분은 화학식 II의 화합물과 조합되어 제 1 용액을 형성할 수 있으며, 실란 환원제의 제 2 부분은 촉매와 조합되어 제 2 용액을 형성할 수 있다. 이어서, 실란 환원제의 제 1 부분 및 화학식 II의 화합물을 갖는 제 1 용액이 실란 환원제의 제 2 부분 및 촉매를 갖는 제 2 용액에 첨가될 수 있다. 실란 환원제의 제 1 및 제 2 부분은 실질적으로 동일하거나 동일하지 않을 수 있다. 예를 들어, 실란 환원제의 제 1 부분 대 제 2 부분의 비는 약 1:20 내지 약 20:1, 또는 약 1:10, 1:9, 1:8, 1:7, 1:6, 1:5, 1:4, 1:3, 1:2, 1:1, 2:1, 3:1, 4:1, 5:1, 6:1, 7:1, 8:1, 9:1 또는 약 10:1일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물을 형성하는 방법은 화학식 II의 화합물과 실란 환원제의 제 1 부분의 제 1 용액을 형성하고, 촉매와 실란 환원제의 제 2 부분의 제 2 용액을 형성하고, 제 1 용액을 제 2 용액에 첨가하여 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 실란 환원제의 제 1 및 제 2 부분의 비는 약 1:1일 수 있다.
임의의 적합한 용매는 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 대표적인 용매는 비제한적으로, 펜탄, 펜탄들, 헥산, 헥산들, 헵탄, 헵탄들, 석유 에테르, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루오로메틸벤젠, 할로벤젠 예컨대, 클로로벤젠, 플루오로벤젠, 디클로로벤젠 및 디플루오로벤젠, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 또는 이의 조합물을 포함한다. 용매는 화학식 I 및 II의 화합물이 용매 중에서 불량하게 용해되거나 불용해되어 현탁액 또는 불균질 반응 혼합물을 형성시키는 것들을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루오로메틸벤젠, 클로로벤젠, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 펜탄, 헥산, 헵탄, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 헵탄일 수 있다. 일부 구체예에서, 용매는 톨루엔일 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물은 불균형 반응 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물은 현탁액일 수 있다.
본 방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 온도하에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물의 온도는 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 -50 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 -25 ℃ 내지 약 50 ℃, 또는 약 -10 ℃ 내지 약 25 ℃, 또는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃일 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -25 ℃ 내지 약 50 ℃일 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물의 온도는 약 -10 ℃ 내지 약 25 ℃일 수 있다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물의 온도는 약 0 ℃ 내지 약 20 ℃일 수 있다.
본 방법의 반응 혼합물은 임의의 적합한 압력하에 있을 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 대기압 하에 있을 수 있다. 반응 혼합물은 또한 임의의 적합한 환경 예컨대, 대기 가스 또는 불활성 가스 예컨대, 질소 또는 아르곤에 노출될 수 있다.
본 발명의 방법은 임의의 적합한 수율의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 50%, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95%의 수율로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 75% 수율로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 90% 수율로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 95% 수율로 제조될 수 있다.
본 발명의 방법은 임의의 적합한 순도의 화학식 I의 화합물을 제공할 수 있다. 예를 들어, 화학식 I의 화합물은 적어도 약 90, 95, 96, 97, 98 또는 적어도 약 99% 순도로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 95% 순도로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 98% 순도로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 I의 화합물은 적어도 99% 순도로 제조될 수 있다.
R4a는 임의의 적합한 실릴 기일 수 있다. 본 발명에 적합한 실릴 기는 화학식 -Si(R)3을 가질 수 있으며, 여기에서 각 R은 임의의 적합한 기 예컨대, 비제한적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 및 -OSi(R')3일 수 있으며, 여기에서 각 R'는 임의의 적합한 기 예컨대, 비제한적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴 또는 폴리하이드로실록산일 수 있다. 일부 구체예에서, 모든 R 기는 알킬이다. 일부 구체예에서, 적어도 하나의 R 기는 -OSi(R')3일 수 있다. 적어도 하나의 R 기가 -OSi(R')3일 수 있는 경우, 각 R' 기는 수소, 알킬 또는 폴리하이드로실록산일 수 있다. 일부 구체예에서, R4a는 디메틸실란, 디에틸실란, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 3차부틸디메틸실릴, 테트라메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)2H), 펜타메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)3), 또는 폴리메틸하이드로실록실 (-(Me)(H)Si-O-)x-)일 수 있다. 일부 구체예에서, R4a는 트리에틸실란, 테트라메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)2H), 펜타메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)3), 또는 폴리메틸하이드로실록실 (-(Me)(H)Si-O-)x-)일 수 있다. 일부 구체예에서, R4a는 테트라메틸디실록실 (-Si(Me)2OSi(Me)2H)일 수 있다.
R4a가 실릴 기인 경우, 본 발명의 방법은 실릴 기를 제거하기 위한 산 처리 단계를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, R4a가 실릴 기인 경우, 본 방법은 R4가 -OH인 화학식 I의 화합물을 제조하는데 충분한 조건하에 반응 혼합물에 산을 첨가하는 것을 추가로 포함한다. 산은 실릴 기를 제거하는데 유용한 임의의 적합한 산일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 염산, 황산, 인산, 또는 질산일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 염산일 수 있다. 화학식 I의 화합물을 산으로 처리하는 단계는 R4가 -OH인 화학식 I의 화합물을 형성하는데 임의의 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 조건은 반응 혼합물을 실온에서 유지하거나 반응 혼합물을 100 ℃ 이하의 임의의 적합한 온도에서 가열하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 산을 갖는 반응 혼합물이 약 25 ℃ 내지 약 100 ℃, 또는 약 50 ℃ 내지 100 ℃, 또는 약 65 ℃ 내지 85 ℃의 임의의 온도에서 가열될 수 있다. 일부 구체예에서, 산을 포함하는 반응 혼합물이 가열된다. 일부 구체예에서, 산을 포함하는 반응 혼합물이 약 65 ℃ 내지 85 ℃에서 가열된다.
일부 구체예에서,
Figure 112016044562158-pct00014
구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 테트라메틸디실록산 (TMDS), 촉매량의 B(C6F5)3, 및 톨루엔을 갖는 반응 혼합물을 형성시키고, 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 염산을 반응 혼합물에 첨가함으로써 본 발명의 방법에 의해
Figure 112016044562158-pct00015
구조를 갖는 화학식 I의 화합물이 제조될 수 있다.
IV. 화학식 III의 화합물
본 발명은 또한 하기 화합물의 결정질 형태, 하기 화합물을 결정화시키는 방법 및 하기 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00016
(III).
A. 화학식 III의 결정질 형태
일부 구체예에서, 본 발명은 결정질 형태의 하기 구조를 갖는 화합물을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00017
.
본 발명의 결정질 화합물은 X-선 분말 회절 (XRPD), 라만 스펙트럼, 시차주사 열량측정 (DSC) 흡열, 분해 온도를 보여주는 열 중량 분석 (TGA) 및 결정 구조의 단위 셀에 의해 특성 결정될 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 2 또는 도 3의 XRPD에 따른 XRPD 및 실질적으로 도 4의 표에 따른 피크를 특징으로 하는 결정질 형태의 화합물을 제공한다. 일부 구체예에서, 본 발명은 실질적으로 도 5의 XRPD에 따른 XRPD 및 실질적으로 도 6의 표에 따른 피크를 특징으로 하는 결정질 형태의 화합물을 제공한다. 본 발명의 결정질 화합물은 실질적으로 도 4 또는 도 6에 따른 피크의 임의의 조합을 가질 수 있다. 게다가, 도 4 및 도 6에 기록된 각 피크는 ± 0.2 도 2θ, 바람직하게는 ± 0.1 도 2θ의 오차 범위를 가질 수 있다.
다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 15.8, 16.0, 17.6, 20.9, 21.1, 21.7, 21.8, 21.9, 24.3, 24.6, 26.8, 및 28.8 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 CuKα1 방사선을 이용하여 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 15.8, 16.0, 17.6, 20.9, 21.1, 21.7, 21.8, 21.9, 24.3, 24.6, 26.8, 및 28.8 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 2개 또는 그 초과, 3개 또는 그 초과, 4개 또는 그 초과, 또는 5개 또는 그 초과의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 21.1 및 21.9 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 20.9, 21.1, 21.8, 및 21.9 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 16.0, 20.9, 21.1, 21.7, 21.8, 21.9, 24.3, 24.6 및 28.8 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 실질적으로 도 5에 따른 XRPD 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 결정질 화합물은 또한 실질적으로 도 7에 따른 라만 스펙트럼 및 실질적으로 도 8에 따른 피크를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 약 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018, 및 3072 cm-1에서 하나 이상의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 2개 또는 그 초과, 3개 또는 그 초과, 4개 또는 그 초과, 또는 5개 또는 그 초과의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 약 110, 778, 1170, 및 1206 cm-1에서의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 일부 기타 구체에에서, 결정질 형태의 화합물은 실질적으로 도 8에 따른 라만 피크를 특징으로 한다.
본 발명의 결정질 화합물은 또한 시차주사 열량측정 (DSC) 흡열을 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 약 21 ℃에서의 DSC 흡열을 특징으로 한다.
본 발명의 결정질 화합물은 또한 단위 셀 데이터를 특징으로 할 수 있다. 열 중량 분석 (TGA)은 또한 본 발명의 결정질 화합물을 특성결정하는데 이용될 수 있다.
일부 구체예에서, 결정질 화합물은 하기 중 적어도 하나를 특징으로 한다: 상기 기술된 바와 같은 적어도 하나의 XRPD 피크, 상기 기술된 바와 같은 적어도 하나의 라만 피크, 및 상기 기술된 바와 같은 DSC 흡열. 또 다른 구체예에서, 결정질 화합물은 하기 중 적어도 2개를 특징으로 한다: 상기 기술된 바와 같은 적어도 하나의 XRPD 피크, 상기 기술된 바와 같은 적어도 하나의 라만 피크, 및 상기 기술된 바와 같은 DSC 흡열. 예를 들어, 결정질 화합물은 적어도 하나의 XRPD 피크 및 적어도 하나의 라만 피크, 또는 적어도 하나의 XRPD 피크 및 DSC 흡열, 또는 적어도 하나의 라만 피크 및 DSC 흡열 등을 특징으로 할 수 있다.
일부 구체예에서, 본 발명의 결정질 화합물은 14.3, 15.8, 16.0, 17.6, 20.9, 21.1, 21.7, 21.8, 21.9, 24.3, 24.6, 26.8, 및 28.8 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (상기 XRPD는 CuKα1 방사선을 이용하여 이루어짐) 및 약 110, 236, 268, 393, 488, 633, 778, 1095, 1170, 1206, 1342, 1443, 1598, 2878, 2931, 3018, 및 3072 cm-1에서 하나 이상의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 본 발명의 결정질 화합물은 14.3, 16.0, 20.9, 21.1, 21.7, 21.8, 21.9, 24.3, 24.6 및 28.8 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 (XRPD) 패턴 (상기 XRPD는 CuKα1 방사선을 이용하여 이루어짐) 및 약 110, 778, 1170, 및 1206　cm-1에서 하나 이상의 피크를 포함하는 라만 스펙트럼을 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 21.4, 21.6, 21.7, 22.1, 22.2 및 24.4 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 하나 이상의 피크를 포함하는 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하며, 상기 XRPD는 CuKα1 방사선을 이용하여 이루어진다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 21.4, 21.6, 21.7, 22.1, 22.2 및 24.4 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서 2개 또는 그 초과, 3개 또는 그 초과, 4개 또는 그 초과, 또는 5개 또는 그 초과의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 21.6, 21.7 및 22.1 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 일부 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 14.3, 21.4, 21.6, 21.7, 22.1, 22.2 및 24.4 도 2θ(± 0.1 도 2θ)에서의 피크를 포함하는 XRPD를 특징으로 한다. 또 다른 구체예에서, 결정질 형태의 화합물은 실질적으로 도 2 또는 도 3에 따른 XRPD 피크를 특징으로 한다.
일부 구체예에서, 본 발명은 동위원소로 라벨링되는 결정질 형태의 본 발명의 화합물을 제공한다. 본 발명의 화합물내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예들은 비제한적으로 수소, 탄소, 질소, 산소, 플루오르, 황 및 염소의 동위원소 (예를 들어, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F, 35S 및 36Cl)를 포함한다. 동위원소로 라벨링된 화합물 및 이의 전구약물은 물론, 동위원소로 라벨링된 약제학적으로 허용되는 염 및 이의 전구약물은 본 발명의 범위 내에 속한다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물은 이러한 화합물 및 이의 전구약물과 대사산물의 조직 분포의 검정에 유용하며; 이러한 검정에 바람직한 동위원소는 3H 및 14C를 포함한다. 또한, 특정한 경우, 중수소 (2H)와 같은 보다 무거운 동위원소로의 치환은 증가된 대사 안정성을 제공할 수 있으며, 이는 증가된 생체내 반감기 또는 감소된 투여량 요건과 같은 치료적 이점을 제공한다. 동위원소로 라벨링된 본 발명의 화합물 및 이의 전구약물은 동위원소로 라벨링되지 않은 시약 대신 동위원소로 라벨링된 시약을 치환함으로써 본원에 기재된 방법에 따라 일반적으로 제조될 수 있다.
B. 화학식 III의 결정질 형태를 제조하는 방법
일부 구체예에서, 본 발명은 하기 구조를 갖는 결정질 형태의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure 112016044562158-pct00018
,
여기에서 상기 방법은 (a) 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트와 극성 양자성 용매인 제 1 용매를 혼합하여 용액을 형성시키는 단계, 및 (b) 결정질 형태의 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 제 2 용매를 용액에 첨가하여 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다.
제 1 용매는 임의의 적합한 극성 양자성 용매일 수 있다. 본 발명의 방법에 유용한 극성 양자성 용매는 비제한적으로, C1-4　알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등), C1-4　산 (포름 산, 아세트 산, 등) 및 물을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 극성 양자성 용매는 C1-4　알콜일 수 있다. 예를 들어, 극성 양자성 용매는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, 이소부탄올, 2차-부탄올, 또는 3차-부탄올일 수 있다. 극성 양자성 용매는 단일 용매 또는 용매의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 극성 양자성 용매는 메탄올 또는 에탄올, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 극성 양자성 용매는 에탄올일 수 있다.
제 2 용매는 임의의 적합한 용매, 예컨대, 극성 양자성 용매 또는 비-극성 용매일 수 있다. 대표적인 용매는 비제한적으로, C1-4　알콜 (메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 등), C1-4　산 (포름 산, 아세트 산, 등), 물, 알칸 (펜탄, n-헥산, 헥산, n-헵탄, 헵탄, 등), 사이클로알칸 (사이클로펜탄, 사이클로헥산, 등), 벤젠, 톨루엔, 및 1,4-디옥산을 포함한다. 일부 구체예에서, 제 2 용매는 극성 양자성 용매 또는 비-극성 용매일 수 있다. 제 2 용매는 단일 용매 또는 용매의 혼합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 용매는 물, 펜탄, 헥산, 석유 에테르, 헵탄, 사이클로펜탄 또는 사이클로헥산, 또는 이의 조합물일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 2 용매는 물일 수 있다.
제 1 및 제 2 용매의 임의의 적합한 조합물은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 용매는 에탄올일 수 있으며, 제 2 용매는 물일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 용매는 메탄올일 수 있으며, 제 2 용매는 헵탄일 수 있다.
제 1 및 제 2 용매는 서로에 대해 임의의 적합한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제 1 용매 대 제 2 용매의 비는 약 10:1 (w/w), 5:1, 4:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5 또는 약 1:10 (w/w)일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 용매 대 제 2 용매의 비는 약 5:1 내지 약 1:1 (w/w)일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 용매 대 제 2 용매의 비는 약 2.5:1 (w/w)일 수 있다.
제 1 용매 및 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트는 임의의 적합한 비로 존재할 수 있다. 예를 들어, 제 1 용매 대 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 비는 약 10:1 (w/w), 5:1, 4:1, 3:1, 2.5:1, 2:1, 1.5:1, 1:1, 1:1.5, 1:2, 1:2.5, 1:3, 1:4, 1:5 또는 약 1:10 (w/w)일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 용매 대 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 비는 약 1:1 (w/w)일 수 있다.
화학식 III의 화합물을 결정화하는 방법은 추가적인 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 결정화 방법은 가열 및 냉각 단계를 포함할 수 있다. 가열은 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 용해를 보조할 수 있으며, 냉각은 결정화를 보조할 수 있다. 혼합물은 용매 혼합물의 끓는 온도로 가열될 수 있다. 예를 들어, 혼합물은 약 30℃, 40, 50, 60, 70, 80, 90 미만 또는 약 100℃ 미만의 온도로 가열될 수 있다. 가열은 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트를 용해하는데 필요한 것과 같은 임의의 적합한 기간 동안 이루어질 수 있다. 예를 들어, 가열은 약 1분 미만 또는 2, 3, 4, 5, 10, 15, 30, 60 분 또는 그 초과 동안 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 가열은 약 50　℃ 미만의 온도에서 이루어질 수 있다. 일부 구체예에서, 가열은 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 이루어질 수 있다.
혼합물이 냉각되는 경우, 용매 혼합물은 아이스 배쓰를 사용하여 신속하게 냉각되거나 서서히 냉각될 수 있다. 용매 혼합물은 또한 실온으로 또는 실온 아래의 온도로 냉각될 수 있다. 예를 들어, 용매 혼합물은 약 실온 미만, 또는 약 20 ℃, 15, 10, 5 미만, 또는 약 0 ℃ 미만의 온도로 냉각될 수 있다. 용매 혼합물은 임의의 적합한 기간 예컨대, 수시간, 수일 또는 수주 동안 저온에서 유지될 수 있다. 일부 구체예에서, 결정화 방법은 또한 (c) 혼합물이 투명해질 때 까지 혼합물을 약 20 ℃ 내지 약 50 ℃의 온도에서 가열하는 단계; 및 (d) 투명한 혼합물을 약 10 ℃ 미만의 온도로 냉각하는 단계를 포함한다.
용매 혼합물은 또한 다양한 기타 성분 예컨대, 산, 염기 및 염을 함유할 수 있다. 본 발명에 유용한 산은 비제한적으로, 아세트 산, 포름 산, 염산, 황산, 및 기타 약산 및 강산을 포함한다. 본 발명에 유용한 염기는 비제한적으로, 암모니아, 소듐 하이드록사이드, 및 기타 등등을 포함한다. 본 발명에 유용한 염은 비비제한적으로, 소듐 클로라이드, 포타슘 클로라이드, 포타슘 카보네이트 및 기타 등등을 포함한다.
결정화는 당해 분야에 공지된 방법 예를 들어, 기계적 수단 예컨대, 반응 용기의 접촉 표면의 예를 들어, 유리 막대로의 스크래칭 또는 러빙 (rubbing)에 의해 유도될 수 있다. 선택적으로, 포화되거나 과포화된 용액은 씨드 결정으로 접종될 수 있다. 본 방법은 또한 결정질 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트의 씨드 결정의 사용을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 상기 방법에서 혼합물은 본 발명의 결정질 화합물의 씨드 결정을 포함한다.
요망되는 결정질 형태의 분리는 용매를 제거하고 결정으로부터 용매를 침전시킴으로써 달성될 수 있다. 일반적으로, 이는 예를 들어, 여과, 흡입 여과, 경사분리 또는 원심분리로서 공지된 방법에 의해 수행된다. 추가의 분리는 당업자에게 공지된 방법 예를 들어, 진공의 적용 및/또는 -80 ℃ 초과, 바람직하게는, 80 ℃ 미만, 심지어 더욱 바람직하게는, 50 ℃ 미만의 온도 범위로 가열에 의해 결정질 형태로부터 임의의 과량의 용매(들)를 제거함으로써 달성될 수 있다.
결정화 방법에 사용된 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트는 임의의 적합한 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트는 하기 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명의 결정화 방법은 본 발명의 및 하기 기술된 결정질 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트를 제공할 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (b)의 생성물은 본 발명의 결정질 2-사이클로프로폭시에틸-4-메틸벤젠설포네이트일 수 있다.
C. 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법
본 발명은 또한 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다. 화학식 III의 화합물은 이전에 제조되었다 (미국 특허 번호 7,838,499 참조). 이전에 기술된 바비어 (Barbier)-유사 마그네슘 매개된 분자내 고리 개방/고리화 단계 후, 본 발명의 방법은 2-메틸-테트라하이드로푸란을 사용한 추출 단계를 포함하며, 여기에서 중간체 화합물 2-사이클로프로폭시에탄올을 함유하는 추출 용매는 추가의 농축 없이 토실화 단계에 직접 사용된다.
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 III의 화합물을 제조하는 방법을 제공하며:
Figure 112016044562158-pct00019
(III),
여기에서 상기 방법은 (a) 구조
Figure 112016044562158-pct00020
를 갖는 중간체 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 구조
Figure 112016044562158-pct00021
를 갖는 화합물 및 Mg를 포함하는 제 1 반응 혼합물을 테트라하이드로푸란 용매에서 형성시키는 단계를 포함한다.
본 방법은 또한 (b) 단계 (a)의 중간체가 2-메틸-테트라하이드로푸란에 실질적으로 용해되도록 제 1 반응 혼합물을 물 및 2-메틸-테트라하이드로푸란과 접촉시키는 단계를 포함한다. 본 방법은 또한 (c) 화학식 III의 화합물을 형성하는데 적합한 조건하에 단계 (a)의 중간체를 함유하는 단계 (b)의 2-메틸-테트라하이드로푸란 및 4-메틸벤젠-1-설포닐 클로라이드 (토실-Cl)을 갖는 제 2 반응 혼합물을 형성시키는 단계를 포함한다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 방법은 많은 다른 시약을 포함할 수 있다. 예를 들어, 단계 (a)에서 제 1 반응 혼합물은 비제한적으로, 아이오딘 (I2) 및 1,2-디브로모에탄 (BrCH2CH2Br)과 같은 시약을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 또한 BrCH2CH2Br 및 I2을 포함한다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 BrCH2CH2Br, I2, Mg 및 하기 구조를 갖는 화합물을 포함한다:
Figure 112016044562158-pct00022
.
단계 (a) 후, 제 1 반응 혼합물은 단계 (b)에서 다양한 용매, 시약 및 구성요소와 접촉될 수 있다. 예를 들어, 제 1 반응 혼합물은 단계 (b)에서 특히 물, 산, 소듐 클로라이드와 접촉될 수 있다. 산은 미네랄 산 또는 유기 산 예컨대, 카르복실산일 수 있다. 단계 (b)에서 사용될 수 있는 대표적인 산은 비제한적으로, 염산, 포름 산, 아세트 산, 시트르 산, 락트 산, 옥살 산, 글리콜 산, 및 기타 등등을 포함한다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 단계 (b)에서 물 및 산과 접촉될 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 염산, 포름 산, 아세트 산, 시트르 산, 락트 산, 옥살 산, 또는 글리콜 산일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 염산일 수 있다. 일부 구체예에서, 산은 글리콜 산일 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 단계 (b)에서 물 및 염산과 접촉될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 단계 (b)에서 물 및 글리콜 산과 접촉될 수 있다. 일부 구체예에서, 제 1 반응 혼합물은 또한 단계 (b)에서 소듐 클로라이드와 접촉될 수 있다.
본 방법의 단계들은 임의의 적합한 반응 조건 하에 수행될 수 있다. 예를 들어, 각 단계의 온도는 독립적으로, 약 -10 내지 약 100 ℃, 또는 약 -10 내지 약 10 ℃, 또는 약 20 내지 약 60 ℃, 또는 약 30 내지 약 40 ℃일 수 있다. 대안적으로, 각 단계의 온도는 독립적으로 약 -10 ℃, 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 또는 약 100 ℃일 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 온도는 약 20 내지 약 60 ℃일 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (b)의 온도는 약 실온일 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (c)의 온도는 약 -10 내지 약 10 ℃일 수 있다.
방법의 각 단계에 대한 반응 시간은 실질적으로 적용을 완료하는데 적합하다. 예를 들어, 각 단계의 시간은 수분 내지 수시간일 수 있다. 방법의 단계 (a) 및 (c) 각각은 독립적으로 약 10 내지 약 30 시간일 수 있다.
화학식 III의 화합물은 본 발명의 방법을 이용하여 임의의 적합한 수율로 제조될 수 있다. 예를 들어, 수율은 적어도 약 50% (mol/mol), 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90 또는 적어도 약 95% (mol/mol)일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 적어도 50% 수율로 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 적어도 65% 수율로 제조될 수 있다.
단계 (a)의 중간체를 함유하는 단계 (b)의 2-메틸-테트라하이드로푸란 혼합물은 농축된 중간체를 형성하지 않으면서 단계 (c)에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 (a)의 중간체를 함유하는 2-메틸-테트라하이드로푸란은 농축된 중간체를 형성하기 위해 2-메틸-테트라하이드로푸란을 제거하지 않으면서 단계 (c)에 사용될 수 있다.
화학식 III의 화합물을 제조하는 방법은 또한 유사한 조건하에서 하기 구조를 갖는 화합물을 사용하여 수행될 수 있다:
Figure 112016044562158-pct00023
.
화학식 III의 화합물을 제조하기 위한 기타 조건은 문헌 [Tetrahedron Letters 1999, 40, 8647-8650]에서 찾아볼 수 있다.
D. 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법
본 발명은 또한 기타 화합물을 제조하기 위한 화학식 III의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 하기 화학식 Ic의 화합물을 제조하기 위해 이전에 사용되었다 (미국 출원 번호 13/889,980 참조):
Figure 112016044562158-pct00024
(Ic)
일부 구체예에서, 본 발명은 화학식 Ic의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 적어도 90% 순도를 갖는 화학식 III의 화합물 및 하기 화학식 Ib의 화합물을 갖는 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함하는, 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다:
Figure 112016044562158-pct00025
(Ic)
Figure 112016044562158-pct00026
(Ib)
상기 식에서, X는 브로모 또는 아이오도일 수 있다. R1은 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 알콕시일 수 있다. R2는 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C1-C3　알콕시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 또는 (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시일 수 있다.
화학식 III의 화합물은 적어도 90%의 임의의 적합한 순도를 가질 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 적어도 90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98 또는 99%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 95%의 순도를 가질 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 II의 화합물은 적어도 97%의 순도를 가질 수 있다.
일부 구체예에서, 본 화합물은 R1이 할로일 수 있는 것들을 포함한다. 또 다른 구체예에서, R1은 F, Cl, Br 또는 I일 수 있다. 일부 기타 구체예에서, R1은 Cl일 수 있다.
일부 구체예에서, 화합물은 R2가　H일 수 있는 것들을 포함한다.
일부 구체예에서, 화합물은 R1이 할로일 수 있으며; R2가 H일 수 있는 구조를 갖는다. 또 다른 구체예에서, 화합물은 R1이 클로로일 수 있으며; R2가 H일 수 있는 구조를 갖는다. 일부 구체예에서, 화합물은 R1이 클로로일 수 있으며; R2가 H일 수 있으며; X가 아이오도일 수 있는 구조를 갖는다.
화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법은 임의의 적합한 조건하에서 수행될 수 있다. 예를 들어, 반응 혼합물은 염기를 포함할 수 있다. 염기는 무기 염기 예컨대, 비제한적으로 세슘 카보네이트, 포타슘 카보네이트, 소듐 카보네이트, 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 세슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 포타슘 카보네이트를 포함할 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 세슘 카보네이트와 포타슘 카보네이트의 혼합물을 포함할 수 있다.
화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법은 또한 암모늄 염을 포함할 수 있다. 대표적인 암모늄 염은 비제한적으로, 테트라메틸암모늄 브로마이드, 테트라메틸암모늄 아이오다이드, 테트라메틸암모늄 하이드록사이드 및 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 반응 혼합물은 또한 테트라부틸암모늄 아이오다이드를 포함한다.
화학식 III의 화합물은 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법에 있어서 임의의 적합한 물리적 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 화학식 III의 화합물은 상기 기술된 바와 같이 오일 또는 결정일 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 결정질이다. 일부 구체예에서, 화학식 III의 화합물은 상기 기술된 결정질 형태이다.
일부 구체예에서, 화학식 Ic의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016044562158-pct00027
.
일부 구체예에서, 화학식 Ib의 화합물은 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016044562158-pct00028
.
일부 구체예에서, 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법은 구조
Figure 112016044562158-pct00029
를 갖는 화학식 Ic의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 Cs2CO3, K2CO3, 테트라부틸암모늄 아이오다이드, 화학식 III의 결정질 화합물, 및 구조
Figure 112016044562158-pct00030
를 갖는 화학식 Ib의 화합물을 갖는 반응 혼합물을 형성시키는 것을 포함한다.
화학식 Ib의 화합물은 당해 분야에서 이용가능한 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 일부 구체예에서, 화학식 Ic의 화합물을 제조하는 방법에 사용되는 화학식 Ib의 화합물은 상기 기술된 본 발명의 방법에 의해 제조될 수 있다.
화학식 Ic의 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알콕시, 하이드록시알콕시, 및 헤테로사이클로알콕시 기 또는 일부는 부분적으로 또는 전체적으로 플루오르화되거나 될 수 없다. 그리고, 화학식 Ic에서 하나 이상의 수소 원자는 중수소로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
V. 실시예
하기 실시예는 예시를 위해 제공되는 것이며 어떠한 방식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것이 아니다. 당업자는 본질적으로 동일한 결과를 산출하도록 변화되거나 변형될 수 있는 다수의 비임계적(noncritical) 파라미터를 용이하게 인식할 것이다.
하기 실시예에 기재된 화합물의 명칭은 ChemDraw Ultra version 10.0에서 실행되는 CambridgeSoft Struct=Name 알고리즘을 사용하여 제시된 구조로부터 유래되었다. 달리 명시되지 않는 한, 하기 실시예에서 합성된 화합물의 구조는 다음과 같은 절차를 이용하여 확인되었다:
(1) 전기분무 이온화 가스 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (MS ESI)은 HP-5 MS 칼럼 (0.25 μm 코팅; 30 m x 0.25 mm)을 지닌 Agilent 6890 가스 크로마토그래프가 구비된 Agilent 5973N 질량 분광계를 사용하여 수득하였다. 이온 공급원을 230℃에서 유지시키고, 스펙트럼을 스캔(scan) 당 3.09 초로 25-500 amu으로부터 스캐닝하였다.
(2) 고압 액체 크로마토그래피 질량 스펙트럼 (LC-MS)은 4차 펌프, 254 nm로 설정된 다양한 파장 검출기, XB-C18 칼럼 (4.6 x 50 mm, 5 ㎛) 및 Finnigan LCQ 이온 트랩 질량 분광계가 장착된 Finnigan Surveyor HPLC를 사용하여 전기분무 이온화로 수득하였다. 스펙트럼을 공급원내의 이온의 개수에 따라 가변적 이온 시간을 사용하여 80-2000 amu로부터 스캐닝하였다. 용리액은 B: 아세토니트릴 및 D: 물이었다. 1.0 mL/min의 유속으로 8분의 10%로부터 90% B로의 구배 용리를 이용하며, 7분 동안 90% B에서 최종 유지하였다. 전체 실행 시간은 15분이었다.
(3) 정례적인 1차원 NMR 분광법을 400 MHz 또는 300 MHz Varian Mercury-Plus 분광계로 수행하였다. 샘플을 칭다오 텅롱 웨이보 테크놀로지 코., 엘티디.(Qingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.)로부터 입수한 중수소화된 용매에 용해시키고, 5 mm ID NMR 튜브로 옮겼다. 스펙트럼을 293 K에서 획득하였다. 화학적 이동(shift)을 ppm 단위로 기록하고, 적합한 용매 신호, 예를 들어 1H 스펙트럼에 대해 DMSO-d6의 경우 2.49 ppm, CD3CN의 경우 1.93 ppm, CD3OD의 경우 3.30 ppm, CD2Cl2의 경우 5.32 ppm 및 CDCl3의 경우 7.26 ppm을 참조하였다.
실시예 1. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀 ( 1)의 제조
환원-탈메틸화 반응을 전개시켰다. 방법은 환원제로서 테트라메틸디실록산 및 촉매로서 트리스(펜타플루오로페닐)보란을 사용하였다. 실록산 가수분해 후, 미정제 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀을 불순물 및 오르토 이성질체를 용이하게 제거하는 n-헵탄 또는 석유 에테르 ((30 내지 60 ℃ (주로 헥산 이성질체 분획) 또는 90 내지 100 ℃ (주로 헵탄 이성질체 분획))에서의 분쇄에 의해 용이하게 정제하였다. 두 분획 모두는 불순물을 잘 제거하였으나, 헵탄 분획이 안전성의 이유로 선호된다.
Figure 112016044562158-pct00031
용액 1: 1 L 플라스크에 질소하에 교반하면서 석유 에테르 (0.2 L) 및 트리스(펜타플루오로페닐)보란 (907 mg, 1.77 mmol)을 충전시켰다. 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 첨가 깔때기에서 테트라메틸-1,1,3,3-디실록산 (TMDS) (143 g, 1.06 mol)을 15분에 걸쳐 적가하였다.
5 L 4-구 유리 플라스크에 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-메톡시페닐)메타논 (220 g, 590.5 mmol) 및 석유 에테르 (1.0 L)를 충전시켰다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 반응 온도를 10 ℃ 미만으로 유지하면서 용액 1을 50분에 걸쳐 여기에 적가하였다. 혼합물을 6시간 동안 20 ℃에서 교반하고 TLC 및/또는 LCMS에 의해 모니터링하였다. 20 ℃에서 이 용액에 메탄올중 염산 (6 N, 720 mmol, 240 mL)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 6시간 동안 120 rpm에서 교반하였다.
탈이온수 (1200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (500 mL), 5% NaHCO3 (500 mL), 물 (500 mL) 및 석유 에테르 (2 x 250 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 70 ℃에서 감압 (0.09 MPa) 하에 건조시켜 백색 고형물 (236 g)로서 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀을 제공하였다.
화합물 설명 LCMS RT (min) HPLC RT (min)
50% 내지 100% 		미정제물 중 % 범위
생성물 3.9 13.8 >98
불순물 A 4-((2-클로로-5-아이오도페닐) (하이드록시)메틸)페놀 0-1
불순물 B 2-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀 4.0 14.9 0 내지 0.3
실시예 2. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀 ( 1)의 대규모 제조
용액 1: 2 L 플라스크에 질소하에 교반하면서 석유 에테르 (1 L, , 90 내지 100 ℃ 분획) 및 트리스(펜타플루오로페닐)보란 (3.44 g, 6.71 mmol)을 충전시켰다. 용액을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 첨가 깔때기에서 TMDS (143 g, 2.42 mol)을 15분에 걸쳐 적가하였다.
5 L 4-구 유리 플라스크에 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-메톡시페닐)메타논 (500 g, 1.34 mmol) 및 석유 에테르 (2.0 L)를 충전시켰다. 혼합물을 0 내지 5 ℃로 냉각시키고, 가스가 용액으로부터 발생되기 때문에 반응 온도를 20 ℃ 미만으로 유지하면서 용액 1을 1.5 h에 걸쳐 여기에 적가하였다. 혼합물을 16시간 동안 20 내지 30℃에서 교반하고 LCMS에 의해 모니터링하였다. 20 ℃에서 이 용액에 메탄올 (237 g)중 염산 (357 g, 3.6 mol)을 조심스럽게 첨가하고, 혼합물을 0.5h 동안 20 내지 30℃에서 120 rpm에서 교반하고, 침전물을 형성하면서 75 내지 85℃로 16h 동안 가온하였다.
혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물 (2 x 1 L), 5% NaHCO3 (1 L), 및 석유 에테르 (2 x 500 mL)로 세척하였다. 필터 케이크를 55 ℃에서 16h 동안 감압 (0.09 MPa) 하에 건조시켜 백색 고형물로서 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀을 제공하였다. 수율: 422 g (91.3%). 1 H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.46 (m, 2H), 7.07 (m, 3H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 2H). MS ESI (m/z) 계산치: 344, 실측지 343 [M - H]-, 687 [2M - H]-.
화합물 설명 LCMS RT (min) HPLC RT (min)
50% 내지 100% 		미정제물 중 % 범위
생성물 3.9 13.8 >98
불순물 A 4-((2-클로로-5-아이오도페닐) (하이드록시)메틸)페놀 0-1
불순물 B 2-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀 4.0 14.9 0 내지 0.3
실시예 3. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀 ( 1)의 대규모 제조
용액 1: 유리 라이닝된 반응기에 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-메톡시페닐)메타논 (15.8 kg) 및 톨루엔 (94.8 kg)을 질소하에 충전시키고, 반응 혼합물을 물과 미량 알콜을 제거하기 위해 농축하여 환류하였다. 실온으로 냉각 후, 증류물의 중량을 새로운 무수성 톨루엔으로 대체하였다. 이어서, 테트라메틸디실록산 (5.7 kg)을 충전시키고 용액을 질소하에 플라스틱 드럼으로 옮겼다.
용액 2: 유리 라이닝된 반응기에서 트리스(펜타플루오로페닐)보란 (0.123 kg) 및 톨루엔 (13.9 kg)을 질소하에 충전시키고, 반응 혼합물을 용해될 때까지 교반하고 불활성 대기하에 플라스틱 드럼에 포장하였다.
용액 3: 유리 라이닝된 반응기에서 테트라메틸디실록산 (5.7 kg) 및 톨루엔 (13.9 kg)을 질소하에 충전시키고, 반응 혼합물을 -5 내지 0 ℃로 냉각시켰다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 용액 2를 용액 3에 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 말기에, 반응 혼합물을 15분 교반하고, 용액 1을 용액 3에 4시간에 걸쳐 -3 내지 15 ℃의 온도에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 3 시간 동안 12-15 ℃에서 교반하였다.
이어서 반응 혼합물을 0-10 ℃로 냉각시키고 메탄올 (31.6 kg) 및 수성 산 클로라이드 (6.5 kg)의 용액을 첨가하고 12h 동안 교반하였다. 이어서 물 (43 kg)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기 상을 염수 (48 kg)로 세척하고 감압하에 농축하였다. 이어서 헵탄 B (44.2 kg)를 충전시키고 혼합물이 밤새 냉각되게 하였다. 0-5 ℃에서 3시간 교반 후, 케이크를 여과하고 냉 헵탄 (7 kg)으로 세척하였다. 생성물 (13.5 kg/수율 : 92.4 %)을 건조 후 백색 분말로서 수득하였다. NMR 및 MS는 실시예 2에 제시된 것과 매칭하였다.
실시예 4. 4-(2- 클로로 -5- 아이오도벤질 )페놀 ( 1)의 대규모 제조
용액 1: 유리 라이닝된 반응기에서 (2-클로로-5-아이오도페닐)(4-메톡시페닐)메타논 (200.0 kg / 1.0 당량) 및 톨루엔 (1200 kg)을 질소 하에 충전시키고, 잠재적인 물 및 알콜 미량을 퍼징시키기 위해 반응 혼합물로부터 200 kg의 용매를 제거할 때까지 용액을 증류하였다. 실온으로 냉각 후, 테트라메틸디실록산 (72 kg / 1.0 당량)을 충전시키고, 용액을 플라스틱 드럼으로 옮기고 질소 하에 포장하였다.
용액 2: 유리 라이닝된 반응기에서 트리스(펜타플루오로페닐)보란 (1.56 kg / 0.006 당량) 및 톨루엔 (176 kg)을 질소 하에 충전시키고 용해될 때까지 반응 혼합물을 교반하고 불활성 대기하에 플라스틱 드럼에 포장하였다.
용액 3: 유리 라이닝된 반응기에서 테트라메틸디실록산 (72 kg / 1.0 당량) 및 톨루엔 (176 kg)을 질소 하에 충전시키고 반응 혼합물을 -5 ℃로 냉각시켰다. 온도를 5 ℃ 미만으로 유지하면서 용액 2를 용액 3에 30분에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 말기에 반응 혼합물을 15분 교반하고 용액 1을 용액 3에 3.45 h에 걸쳐 -3 내지 15 ℃의 온도에서 첨가하였다. 이어서 혼합물을 12-15　℃에서 3h 동안 교반하였다.
이어서 반응 혼합물을 이어서 0-10 ℃로 냉각하고 메탄올 (400 kg) 및 33% 염산 (82 kg)의 용액을 첨가하였다. 첨가 말기에 반응은 15-20 ℃에서 가열하고 8-12h 동안 교반하였다.
물 (544 kg)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기 층을 염수 (461 kg 물중의 150 kg NaCl)로 세척하였다. 유기 층의 여과 후, 용매를 60 ℃ 초과하지 않으면서 감압하에 제거하였다. 이어서 헵탄 B (560 kg)를 50-55 ℃에서 충전시켰다. 반응 혼합물을 50-55 ℃에서 2시간 교반하고 0-5 ℃에서 냉각되게 하였다. 0-5 ℃에서 3h 교반 후, 케이크를 여과하고 사전 냉각된 0-5 ℃ 헵탄 B (100 kg)로 세척하였다. 이어서 습식 생성물 (200 kg)을 진공하에 24 시간 동안 40 ℃에서 건조하였다. 건조 후 148.9 kg의 표제 화합물 (수율 = 80.5 %)을 백색 분말로서 수득하였다. NMR 및 MS는 실시예 2에 제시된 것과 매칭되었다.
실시예 5a. 2 - 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 제조
표제 화합물을 바비어-유사 마그네슘 매개된 분자내 고리 개방/고리화를 이용하여 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터 2 단계로 제조하였다.
2- 사이클로프로폭시에탄올의 제조
Figure 112016044562158-pct00032
질소 스파징 공급된 바닥이 구비된 1500 L 유리-라이닝된 반응기에 교반 (80 RPM) 하면서 THF (200 kg, 1.67 eq)로 충전시키고 이어서, 마그네슘 터닝 (27.4 kg, 1.7 eq) 및 아이오딘 (1.0 kg, 0.06 eq)을 첨가하였다. 혼합물을 30 내지 40 ℃로 가온시키고, THF (20.0 kg) 중의 1,2-디브로모에탄 (5.0 kg)의 질소-스파징된 용액을 적가하였다. 일단 그리그나드 반응이 시작되면, 내부 온도 약 50 ℃를 유지하면서 THF (250.0 kg) 중의 1,2-디브로모에탄 (53.6 kg)의 용액을 10 h에 걸쳐 첨가하였다.
첨가 완료 후, 내부 온도 약 50 ℃를 유지하면서 THF (270.0 kg, 2.25 w/w) 중의 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (120.0 kg, 1.0 eq)의 용액을 10 h에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 많은 양의 백색 고형물 (아마도 마그네슘 (II) 브로마이드)을 형성하는 동안 반응 혼합물을 20 h 동안 40~50 ℃에서 교반하였다.
질소 스파징 하에서, 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고 내부 온도를 10 ℃ 아래로 유지하면서 탈-산소화된 물 (160 kg)을 매우 서서히 첨가하였다. 농축된 염화수소 (67.2 kg, 0.56 eq)를 효율적인 교반하에 염수(420 kg)의 포화 용액에 첨가하였다. 이러한 생성된 HCl-염수 용액을 온도를 10 ℃ 아래로 유지하면서 그리그나드 반응 혼합물에 매우 서서히 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 10 내지 20　℃에서 교반한 후 유기 층을 분리하고 수성 층을 2-메틸테트라하이드로푸란 (3 x 160 kg)으로 추출하였다.
2- 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 제조
Figure 112016044562158-pct00033
2-사이클로프로폭시에탄올의 상기 유기 용액을 0 ℃로 냉각하고, 물 (300.0 kg) 중의 소듐 하이드록사이드 (80.0 kg)의 수용액을 첨가하였다. 내부 온도를 5 ℃ 아래로 유지하면서 p-톨루엔설포닐 클로라이드 (151.0 kg, 1.2 eq)를 8 h에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃로 냉각하고 추가의 16 h 동안 교반하였다. 냉각을 중단하고 혼합물을 20 내지 25　℃로 서서히 가온시키면서 상을 분리하였다. 수성 층을 물 (240.0 kg)로 희석하고, MTBE (180.0 kg)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화 염수 (240.0 kg)로 세척하였다. 유기 층을 감압 하에 농축시켜 (배쓰 온도를 45 ℃ 아래로 유지하면서) 오일 (130 kg)을 제공하였다.
절대 에탄올 (156.0 kg)을 상기 오일에 첨가하였다. 탈이온수 (65.0 kg)를 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 약 30　℃로 완만하게 가온시켰다. 용액을 0 ℃로 냉각시키고 5 h 동안 -5 내지 0 ℃에서 교반하였다. 고형물을 여과하였다. 고형물 (120.0 kg)을 절대 에탄올 (135.0 kg)에 첨가하였다. 탈이온수 (57.5 kg)를 첨가하고 용액이 투명해질 때까지 혼합물을 완만하게 가온시켰다 (약 30 ℃). 혼합물을 0 ℃로 냉각시키고, 이어서 5 h 동안 -5 내지 0 ℃에서 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 고형물을 수집하고 진공하에 건조시켜 107 kg의 표제 화합물 (66.3% 수율)을 수득하였다. 1 H 　NMR (400 MHz, CDCl3) δ7.82 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.17 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.30-3.24 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 0.55-0.42 (m, 4H). DSC 시작 18 ℃.
대안적으로, 40 mL의 유리병을 30 내지 35 ℃에서 교반하면서 상기 오일 (1.0 g) 및 메탄올/n-헥산 (10:1, 5 mL)으로 충전시켰다. 혼합물이 투명한 용액이 된 후, 혼합물을 -10 내지 -5℃로 냉각하고 추가의 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 필터 케이크를 24시간 초과 동안 냉동 건조하에 건조시켜 백색 고형물을 제공하였다. 수율: 0.82 g (82.0%).
실시예 5b. 2 - 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 결정화
화합물 2에 대한 결정화 조건은 하기 표에서 찾아볼 수 있다:
정량
(g)		 결정 용매
V/W = 2		 결정화 온도 (℃) 결정화 시간 (h) 수율
(%)		 화합물 2
15.2 min		 부산물 A 16.9 min 부산물 B 13.3 min 부산물 C
15.0 min
미정제 27.4 64 97.6 0.37 0.3 0.3
결정 20 3:1 EtOH/H2O -10 내지 -2 3 73 99.6 0.18 0.05 0.06
재결정 3:4 EtOH/n-Hex. 0 내지 5 3 73 99.9 0.08 0.01 0.01
정량
(g)		 결정화 씨드 결정화 용매
V/W = 2		 결정화 온도
(℃)		 결정화 시간
(h)		 수율
(%)		 화합물 2
15.2 min		 부산물 A
16.9 min		 부산물 B
13.3 min		 부산물 C
15.0 min
미정제 96.5 68 95.1 0.29 2 0.42
결정 76.7 예 6:2:3 a EtOH/H2O/n-Hex. -10 내지 -2 3 79 98.8 0.22 0.61 0.11
1st 70.0 예 3:4 EtOH/n-Hex. -10 내지 -4 3 91 99.5 0.18 0.22 0.03
2nd 63.4 예 3:4 EtOH/n-Hex. -2 내지 3 4.5 90 99.8 0.14 0.06 0
3rd 56.4 아니오 1:1 EtOH/n-Hex. -3 내지 2 3 89 99.9 0.07 0.04 0
a V/W= 2.25
처리 방법 정량
(g)		 수율
(%)		 결정화 씨드 결정화 용매
V/W = 2		 결정화 온도 결정화 시간
(h)		 Cpd 2
15.2 min		 부산물 A
16.9 min		 부산물 B
13.3 min		 부산물 C
15.0 min		 부산물 D
17.6 min
세척 안함 미정제 37.7 91 94.8 0.32 0.74 0.50 0.90
결정 25.4 67 예스 3:2:1 EtOH /n-hex./H2O 4 99.3 0.02 0.36 0.02 0.06
재결정 23.5 92 아니오 1:1 EtOH/n-Hex. 4 99.6 0.01 0.30 0.01 0.06
15% 염수로 세척 1X 미정제 33.2 80 95.5 0.12 0.56 0.50 0.78
결정 22.9 69 예스 1:1 EtOH/n-Hex. -10 내지 -4 4 99.3 0.10 0.10 0.07 0.27
재결정 19.4 85 아니오 1:1 EtOH/n-Hex. -10 내지 3 4 99.8 0.03 0.07 0.01 0.08
0.1 M CuSO4를 함유하는 15% 염수로 1X 세척 미정제 33.8 82 95.5 0.18 0.57 0.49 0.66
결정 26.5 78 예스 2:1 EtOH/H2O -10 내지 0 3 99.3 0.02 0.28 0.04 0.12
부산물 A 및 B는 하기 구조를 갖는다:
Figure 112016044562158-pct00034
기타 용매가 사용됨: 3:1 EtOH:물, 2:1 EtOH:물, 3:4 EtOH:n-헥산, 6:2:3 EtOH:물:n-헥산, 3:2:1 EtOH:물:n-헥산, 1:1 EtOH:n-헥산, 3:4 EtOH:n-헵탄 및 1:1 MeOH:n-헵탄.
실시예 6. 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (2)의 제조
표제 화합물을 바비어-유사 마그네슘 매개된 분자내 고리 개방/고리화를 이용하여 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터 2 단계로 제조하였다.
2-사이클로프로폭시에탄올의 제조
Figure 112016044562158-pct00035
온도계, 자석 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고 무수성 THF (44 mL) 및 마그네슘 (4.5 g, 0.185 mole)로 충전시켰다. 주위 온도 (23 내지 28 ℃)에서 교반하고 질소로 스파징시킨 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (3 g, 2.0 mL, 15 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 교반 후, 반응을 개시하였다 (물 배쓰를 사용하여 외부 온도를 30 ℃ 아래로 유지하였다).
THF (30 ml) 중의 나머지 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (27 g, 17.7 mL, 0.15 mole)을 45 ℃ 내지 60 ℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 질소 스파징하에 적합한 첨가 깔때기를 통해 혼합물에 첨가하였다 (물 배쓰의 외부 온도는 20　℃ 내지 30 ℃로 유지하였다). 첨가 후 60 ℃로 가온시키고 질소 스파징하에 밤새 교반하였다.
내부 온도를 -15 ℃ 내지 -10 ℃로 유지하면서 물 (93 g) 중의 37% 염산 (16.4 g) 및 소듐 클로라이드 (18.2 g)의 질소-스파징된 수용액을 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 내지 15 ℃로 가온시켰다. 반응물을 3개의 35 ml 분량의 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 다음 단계에 직접 사용하였다.
2- 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 제조
Figure 112016044562158-pct00036
온도계, 자석 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 둥근 바닥 플라스크를 질소로 퍼징하고 2-메틸테트라하이드로푸란 중의 2-사이클로프로폭시에탄올의 상기 용액으로 충전시켰다. 혼합물을 교반하면서 -5 ℃ 내지 0 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도는 -5 ℃ 내지 0 ℃로 유지하면서 물 (87 mL) 중의 NaOH (20.1 g)의 수용액을 혼합물에 적가하였다. 내부 온도는 0 ℃ 내지 5 ℃로 유지하면서 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (37.8 g)를 첨가하였다. 반응물을 냉각 배쓰에서 추가의 5 시간 동안 질소하에 0 ℃ 내지 5 ℃에서 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응물을 10 ℃ 내지 20 ℃로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다.
염수 (57 g 물 및 15 g NaCl)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/석유 에테르 (38 ml EtOAc 및 8 ml PE, 세 시간)으로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 염수 (54 g) 및 물 (30 mL)로 세척하고, 이어서 감압하에 35-40 ℃에서 농축하여 액체로서 미정제 생성물을 제공하였다. 수율: 32 g (75%).
실시예 7. 2- 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 제조
표제 화합물을 바비어-유사 마그네슘 매개된 분자내 고리 개방/고리화를 이용하여 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란으로부터 2 단계로 제조하였다.
2- 사이클로프로폭시에탄올의 제조
Figure 112016044562158-pct00037
온도계, 자석 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 4-구 2 L 플라스크를 질소로 퍼징하고 무수성 THF (500 mL) 및 마그네슘 (30 g, 1.2 mole)으로 충전하였다. 주위 온도 (23 내지 28 ℃)에서 45분 동안 교반하고 질소로 스파징한 후, 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (20 g, 13.1 mL, 0.1 mole)을 한 번에 첨가하였다. 5분 동안 교반 후, 반응을 개시하고 내부 온도를 25 ℃로부터 45 ℃로 증가시켰다 (물 배쓰를 사용하여 외부 온도를 30 ℃ 아래로 유지시켰다).
나머지 2-(2-브로모에틸)-1,3-디옥솔란 (180 g, 118.1 mL, 1.0 mole)을 40 ℃ 내지 60 ℃의 내부 온도를 유지하는 속도로 질소 스파징하에 2.5 시간에 걸쳐 적합한 첨가 깔때기를 통해 혼합물에 첨가하였다 (물 배쓰의 외부 온도는 20　℃ 내지 30 ℃로 유지하였다). 첨가 완료 후, 반응물을 4 시간에 걸쳐 20 ℃ 내지 30 ℃로 서서히 냉각시켰다. 이어서 반응물을 60 ℃로 가온시키고 질소 스파징하에 밤새 교반하였다.
온도를 -15 ℃ 내지 -10 ℃로 유지하면서 질소-스파징된 물 (200 g, 11.1 mole)을 1 시간에 걸쳐 반응 혼합물에 적가하였다 (탈이온수를 첨가 전에 40분 동안 질소로 스파징함으로써 탈기하였다). 내부 온도를 -15 ℃ 내지 -10 ℃로 유지하면서 물 (400 g, 22.2 mole)중의 글리콜 산 (75.6 g, 0.99 mole) 및 소듐 클로라이드 (100 g, 1.7 mol)의 질소-스파징된 수용액을 반응 혼합물에 3 시간에 걸쳐 적가하였다 (수용액을 첨가 전 1 시간 동안 질소로 스파징함으로써 탈기하였다). 첨가 완료 후, 반응물을 10 분 동안 -15 내지 -10 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 10 ℃ 내지 15 ℃로 가온시켰다. 반응물을 3개의 200 g 분량의 2-메틸테트라하이드로푸란으로 추출하였다. 합친 유기 용액을 다음 단계를 위해 직접 사용하였다.
2- 사이클로프로폭시에틸 4- 메틸벤젠설포네이트 ( 2)의 제조
Figure 112016044562158-pct00038
온도계, 기계적 교반기, 응축기 및 첨가 깔때기가 구비된 4-구 3 L 플라스크를 질소로 퍼징하고 2-메틸테트라하이드로푸란 및 THF 중의 2-사이클로프로폭시에탄올의 상기 용액으로 충전시켰다. 혼합물을 교반 (100 rpm)하면서 -5 ℃ 내지 0 ℃로 냉각시켰다. 내부 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃로 유지하면서 사전 냉각된 (0 ℃) 물 (580 mL) 중의 NaOH (134 g, 3.3 mole)의 수용액을 40 분에 걸쳐 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 추가의 20분 동안 교반하였다. 내부 온도를 -5 ℃ 내지 0 ℃로 유지하면서 4-메틸-벤젠설포닐 클로라이드 (252 g, 1.32 mole)를 40 분에 걸쳐 나누어서 첨가하였다. 반응물을 냉각 배쓰에서 추가의 5 시간 동안 질소 하에 -5 ℃ 내지 0 ℃에서 교반하였다. 냉각 배쓰를 제거하고 반응물을 10 ℃ 내지 20 ℃로 서서히 가온시키고 밤새 교반하였다.
염수 (400 mL)를 반응물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트/ 석유 에테르 (분획: 60 ℃ 내지 90 ℃) (5:1 v/v, 300 mL x 3)로 추출하였다. 합친 유기 층을 포화된 염수 (300 mL) 및 물 (200 mL)로 세척하고, 이어서 감압하에 40 ℃에서 농축하여 액체로서의 미정제 생성물 (215.6 g, 수율: 76%, 순도: 99.0%)을 제공하였다. 미정제 생성물에 200 g의 에탄올을 첨가하고 감압 (~0.1 MPa)하에 40 ℃에서 증발시켜 임의의 잔여 용매를 제거하였다.
실시예 8. 2-(4-(2- 사이클로프로폭시에톡시 ) 벤질 )-1- 클로로 -4- 아이오도벤젠 의 제조
본 실시예는 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀과 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트의 커플링을 통한 2-(4-(2-사이클로프로폭시에톡시)벤질)-1-클로로-4-아이오도벤젠의 제법을 기술한다.
Figure 112016044562158-pct00039
질소하에 500 L 유리-라이닝된 반응기를 교반하면서 (120 RPM) 아세톤 (123 kg)으로 충전시키고, 4-(2-클로로-5-아이오도벤질)페놀 (19.37 kg, 0.056 kmol), 2-사이클로프로폭시에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (15.85 kg, 0.062 kmol), 세슘 카보네이트 (18.31 kg, 0.0562 kmol) 분말, 포타슘 카보네이트 (23.3 kg, 0.169 kmol) 분말 및 TBAI (4.15 kg, 0.011 kmol)으로 충전시켰다. 40~45 h 동안 40 ℃에서 교반한 후, TLC (석유 에테르 (30-60 ℃ 분획):에틸 아세테이트=4:1, Rf=0.3)에 의해 출발 물질이 소모되었음을 확인하였다. 혼합물을 20~25 ℃로 냉각시켰다.
반응 혼합물을 디아토마이트 (28 kg) 상에서 여과하고, 필터 케이크를 아세톤 (2 x 31 kg)으로 세척하였다. 합친 여과물을 500 L 유리-라이닝된 반응기로 옮기고 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (175 kg, 물 (2 x 97 kg)로 세척)중에 용해시키고, 부피가 약 100 L 될 때까지 농축하고, 200 L 유리-라이닝된 반응기에 옮기고, 계속 농축하여 약 22.5 kg의 미정제 물질을 수득하였다.
미정제 물질을 투명한 용액이 될 때까지 교반하면서(100 RPM) 환류하에 30 min 동안 메탄올/n-헥산 (10:1, 110 kg)중에 용해시켰다. 혼합물을 5 내지 10 ℃로 냉각하고, 일부 결정 시드 (20 g)를 첨가하였다. 현탁액을 추가의 5 h 동안 5 내지 10 ℃에서 교반하였다. 혼합물을 0 내지 5 ℃에서 여과하고, 필터 케이크를 사전 냉각된 메탄올/n-헥산 (10:1, 5 ℃, 2 x 11 kg)으로 세척하였다. 필터 케이크를 감압 (0.09 MPa) 하에 15 내지 20 ℃에서 15 h 동안 건조시켜 회백색 내지 백색 고형물을 제공하였다. 수득량: 18.1 kg, 75%. 용융점: 31 ℃ (DSC 시작). 1 H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.45~7.50 (m, 2H), 7.09~7.12 (m, 3H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 2H), 4.11 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.99 (s, 2H), 3.88 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.40~3.44 (m, 1H), 0.63~0.67 (m, 2H), 0.49~0.54 (m, 1H). MS ESI (m/z): 429 [M+1]+. 13 C 　NMR (CDCl3, 100 MHz): δ 157.5, 141.5, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.8, 129.9, 114.9, 91.66, 69.00, 67.13, 53.72, 38.08, 5.63.
상기 발명은 이해를 명료하게 하기 위해 예시 및 실시예에 의해 다소 상세히 기술되었으나, 당업자는 첨부된 청구범위내에서 특정 변화 및 변형이 실시될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 본원에 제공된 각 참고문헌은 각 참고문헌이 개별적으로 참조로서 통합되는 바와 같은 동일한 범위로 그 전체가 참조로서 통합된다. 본 출원과 본원에 제공된 참고문헌 사이에 상충된 내용이 존재하는 경우, 본 출원이 우선시되어야 한다.

Claims (67)

  1. 하기 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법으로서,
    방법이 하기 화학식 II의 화합물,
    테트라메틸디실록산 (TMDS), 펜타메틸디실록산 (PMDS), 및 폴리메틸하이드로실록산 (PMHS)으로 구성된 군으로부터 선택되는 실란 환원제,
    B(C6F5)3, BF3-THF, BF3-Bu2O, BF3-MeCN, BF3AcOH, BF3H3PO4, 및 BF3로 구성된 군으로부터 선택되는 촉매, 및
    용매를 포함하는 반응 혼합물을 화학식 I의 화합물을 제조하는데 적합한 조건하에 형성시키는 것을 포함하는 방법:
    Figure 112021003949259-pct00040
    (I),
    Figure 112021003949259-pct00041
    (II),
    상기 식에서,
    X는 브로모 또는 아이오도이며,
    R1은 수소, 할로겐, C1-C3　알킬, C2-C4　알켄, C2-C4　알킨, C3-C6　사이클로알킬, 및 -CN으로 구성된 군으로부터 선택되며,
    각각의 R2 및 R3은 독립적으로, 수소, 할로, 하이드록시, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 및 -C(O)O-C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택되며,
    여기에서 적어도 하나의 R3은 C1-C3　알콕시, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시 및 (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    각각의 R4는 독립적으로, 수소, 할로, -OR4a, C1-C3　알킬, C2-C4 알케닐, C1-C3　알콕시, C1-C3　알킬-하이드록시, C3-C6　사이클로알킬, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알킬, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알킬, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알킬, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알킬, C1-C3　하이드록시알콕시, C3-C6　사이클로알콕시, C3-C6　헤테로사이클로알콕시, (C1-C3　알콕시)C1-C3　알콕시, (C1-C3　할로알콕시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알케닐옥시)C1-C3　알콕시, (C2-C4　알키닐옥시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　헤테로사이클로알콕시)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C1-C3　알콕시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알케닐옥시, (C3-C6　사이클로알킬)C2-C4　알키닐옥시, -C(O)H, -C(O)OH, 및 -C(O)O-C1-C3　알킬로 구성된 군으로부터 선택되며, 여기에서 R4a는 수소 및 실릴 기로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기에서, 적어도 하나의 R4는 -OR4a이며;
    고리 C는 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며,
    고리 D는 존재하지 않거나 아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며, 첨자 n은 1 내지 4의 정수이며,
    여기에서 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알콕시, 하이드록시알콕시, 및 헤테로사이클로알콕시 기 또는 이들의 일부는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화되거나 되지 않을 수 있으며,
    하나 이상의 수소 원자는 중수소로 대체되거나 대체되지 않을 수 있다.
  2. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 화학식 Ia의 구조를 가지며;
    화학식 II의 화합물이 하기 화학식 IIa의 구조를 갖는 방법:
    Figure 112016044562158-pct00042
    (Ia),
    Figure 112016044562158-pct00043
    (IIa).
  3. 제 2항에 있어서, 화학식 Ia의 화합물이 하기 구조를 가지며;
    Figure 112019102013843-pct00044

    화학식 IIa의 화합물이 하기 구조를 갖는 방법:
    Figure 112019102013843-pct00045
    .
  4. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R1이 할로겐인 방법.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 C1-C3　알콕시, 및 C3-C6　사이클로알콕시로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  6. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R1이 클로로이며;
    R2는 H이며;
    R3이 C1-C3　알콕시이고;
    R4는 -OR4a인 방법.
  7. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R3이 메톡시인 방법.
  8. 삭제
  9. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 실란 환원제가 테트라메틸디실록산 (TMDS)인 방법.
  10. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 실란 환원제가 화학식 II의 화합물에 대해 1.0 내지 5.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 실란 환원제가 화학식 II의 화합물에 대해 1.0 내지 2.0 당량 (mol/mol)의 양으로 존재하는 방법.
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 B(C6F5)3인 방법.
  15. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 0.1 당량 (mol/mol) 미만의 양으로 존재하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 촉매가 화학식 II의 화합물에 대해 0.01 당량 (mol/mol) 미만의 양으로 존재하는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로펜탄, 사이클로헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 트리플루오로메틸벤젠 및 클로로벤젠, 또는 이들의 조합물로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나의 구성원을 포함하는 방법.
  18. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 용매가 톨루엔을 포함하는 방법.
  19. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 -25 ℃ 내지 50 ℃의 온도하에 있는 방법.
  20. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 -10 ℃ 내지 25 ℃의 온도하에 있는 방법.
  21. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 반응 혼합물이 0 ℃ 내지 20 ℃의 온도하에 있는 방법.
  22. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 75% 수율로 제조되는 방법.
  23. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 90% 수율로 제조되는 방법.
  24. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 95% 수율로 제조되는 방법.
  25. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 95% 순도로 제조되는 방법.
  26. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 적어도 98% 순도로 제조되는 방법.
  27. 제 1항 내지 제 3항 중의 어느 한 항에 있어서, R4a가 실릴 기이며, 방법이 R4가 -OH인 화학식 I의 화합물을 제조하기에 충분한 조건하에 산을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  28. 제 27항에 있어서, 산이 염산, 황산, 인산, 및 질산으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  29. 제 28항에 있어서, 산이 염산인 방법.
  30. 제 27항에 있어서, 반응 혼합물을 가열시켜 R4가 -OH인 화학식 I의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  31. 제 1항에 있어서, 화학식 I의 화합물이 하기 구조를 가지며:
    Figure 112016044562158-pct00046

    방법이 하기 구조를 갖는 화학식 II의 화합물, 테트라메틸디실록산 (TMDS), 촉매량의 B(C6F5)3, 및 톨루엔을 포함하는 반응 혼합물을 형성시키고;
    Figure 112016044562158-pct00047

    화학식 I의 화합물을 제조하기에 적합한 조건하에 염산을 반응 혼합물에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
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