ES2346347T3 - Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente de sodio (sglt). - Google Patents
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Abstract
Derivados de ((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I **(Ver fórmula)** en la que R1 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C1-4, alquinilo C2-6, alcoxi C1-4, (alquenil C2-4)-(alcoxi C1-4), (alquinil C2-4)-(alcoxi C1-4), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C1-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alcoxi C2-4 sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C1-3, alquenilo C2-6, cicloalquilo C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alquilo C1-3), cicloalquiloxi C3-7, (cicloalquil C3-7)-(alcoxi C1-3), cicloalqueniloxi C5-7, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C5-6 un grupo metileno puede estar sustituido por O; R2 indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y R3 indica cicloalquilo C3-7, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y R4, R5 independientemente entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano, nitro, alquilo C1-3, alcoxi C1-3, o un grupo metilo o metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, L1 independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C1-3, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C1-3, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C1-3)-amino y di(alquil C1-3)-amino; y L2 independientemente en cada caso se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxil-alquilo C1-4, alcoxi C1-4, trifluorometoxi, alcoxi C1-4-alquilo C1-4, ciano, alquilo C1-4, trifluorometilo, amino, alquil C1-4-carbonilamino, alquil C1-3-amino y di(alquil C1-3)-amino; y R6, R7a, R7b, R7c independientemente entre sí, tienen un significado seleccionado de hidrógeno, (alquil C1-18)carbonilo, (alquil C1-18)oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C1-3)-carbonilo, en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos independientemente entre sí con grupos L1 iguales o diferentes; en los que los grupos arilo mencionados en la definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que pueden estar sustituidos como se define; y en los que, a menos que se indique lo contrario, los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena lineal o ramificada, sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales.
Description
Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
y su uso como inhibidores del cotransportador de glucosa dependiente
de sodio (SGLT).
La presente invención es refiere a derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
en la que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} son como se define en la
presente a continuación, incluyendo sus tautómeros, sus
estereoisómeros, las mezclas de los mismos y sus sales. La invención
se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un
compuesto de fórmula I según la invención, así como al uso de un
compuesto según la invención para preparar una composición
farmacéutica para el tratamiento de trastornos metabólicos. Además,
la invención se refiere a procesos para preparar una composición
farmacéutica, así como a un compuesto según la
invención.
En la bibliografía, los compuestos que tienen un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT2 han sido propuestos para el tratamiento de enfermedades,
en particular la diabetes.
Se conocen grupos aromáticos sustituidos con
glucopiranosiloxi y glucopiranosilo y la preparación de los mismos
y su posible actividad como inhibidores de SGLT2 a partir de las
solicitudes Internacionales publicadas WO 98/31697, WO 01/27128, WO
02/083066, WO 03/099836, WO 2004/063209, WO 2004/080990, WO
2004/013118, WO 2004/052902, WO 2004/052903 y la solicitud de
Estados Unidos US 2003/0114390.
El propósito de la presente invención es
descubrir nuevos derivados de benceno sustituidos con piranosilo,
particularmente aquellos que son activos con respecto al
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT,
particularmente SGLT2. Otro propósito adicional de la presente
invención es descubrir derivados de benceno sustituidos con
piranosilo que tienen un efecto inhibidor de bueno a muy bueno sobre
el cotransportador de glucosa SGLT2 dependiente de sodio in
vitro y/o in vivo y/o que tienen propiedades
farmacológicas y/o farmacocinéticas y/o fisicoquímicas de buenas a
muy buenas.
Otro objetivo de la presente invención es
proporcionar nuevas composiciones farmacéuticas que sean adecuadas
para la prevención y/o tratamiento de trastornos metabólicos, en
particular la diabetes.
La invención también proporciona un proceso para
preparar los compuestos según la invención.
Otros objetivos de la presente invención serán
evidentes para los expertos en la técnica como resultado directo de
los comentarios anteriores y siguientes.
En un primer aspecto la presente invención se
refiere a derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-6}, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, mientras que en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- se refiere a cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y
R^{4}, R^{5} independientemente
entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con
1 a 3 átomos de
flúor,
- L1
- independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- L2
- independientemente en cada caso se selecciona entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxilalquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, ciano, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-4}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos
independientemente entre sí con grupos L1 iguales o
diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención y sus sales fisiológicamente aceptables tienen propiedades
farmacológicas valiosas, en particular un efecto inhibidor del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT, en particular
SGLT2. Además, los compuestos según la invención pueden tener un
efecto inhibidor sobre el cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT1. Comparado con un posible efecto inhibidor sobre SGLT1,
los compuestos según la invención inhiben preferiblemente SGLT2 de
forma selectiva.
La presente invención también se refiere a las
sales fisiológicamente aceptables de los compuestos según la
invención con ácidos inorgánicos u orgánicos.
Esta invención también se refiere a
composiciones farmacéuticas, que contienen al menos un compuesto
según la invención o una sal fisiológicamente aceptable según la
invención, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto de acuerdo con la invención o una de las sales
fisiológicamente aceptables del mismo para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o afecciones que pueden estar influenciadas por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT, particularmente SGLT2.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento de trastornos
metabólicos.
Esta invención también se refiere al uso de al
menos un compuesto según la invención, o una de sus sales
fisiológicamente aceptables, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT, en particular SGLT2.
La invención se refiere también a un proceso
para preparar una composición farmacéutica según la invención, que
se caracteriza porque un compuesto de la presente invención, o una
de sus sales fisiológicamente aceptables, se incorpora en uno o más
vehículos y/o diluyentes inertes mediante un método no químico.
La presente invención también se refiere a un
proceso para preparar los compuestos de fórmula general I según la
invención, que se caracteriza porque
a) para preparar los compuestos de fórmula
general I que se definen como se indicó anteriormente y a
continuación,
un compuesto de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados anteriormente y en lo sucesivo para los grupos R^{6},
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se refieren a un grupo alilo, un
grupo bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o
acetal, particularmente un grupo alquilideno o arilalquilideno
cetal o acetal, mientras que en cada caso dos grupos R^{8a},
R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} adyacentes pueden formar un grupo
cetal o acetal cíclico o un enlace
1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})-etileno, mientras que
las formas de enlace etileno mencionadas anteriormente, junto con
dos átomos de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del
anillo piranosa, un anillo dioxano sustituido, particularmente un
anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3}-)amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente unos de otros, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y en los que los grupos R^{1} a R^{5}, y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} se definen como anteriormente
y a continuación;
se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, en los que cualquier
grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente;
o
\vskip1.000000\baselineskip
b) para preparar los compuestos de fórmula
general I en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} indican
hidrógeno,
en un compuesto de fórmula general III
en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} y R^{1} a R^{5} se definen como antes en este
documento y en lo sucesivo, pero al menos uno de los grupos
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no se refiere a
hidrógeno,
los grupos protectores seleccionados entre
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} (es decir, aquellos grupos
seleccionados entre R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} que no se
refieren a H) se retiran, en particular se hidrolizan, y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
Esta invención se refiere además a un proceso
para preparar compuestos de fórmula general II
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se
refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en
cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}
adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o pueden
formar, con dos átomos de oxígeno del anillo piranosa, un anillo
2,3-oxidioxano sustituido, particularmente un anillo
2,3-dimetil-2,3-di(alcoxi
C_{1-3})-1,4-dioxano,
y mientras que los grupos alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar
mono- o polisustituidos con halógeno o alcoxi
C_{1-3}, y mientras que los grupos bencilo también
pueden estar sustituidos con un grupo di-(alquil
C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} son como se han definido aquí anteriormente y
como se definen aquí más adelante,
en donde un compuesto organometálico (V) que se
puede obtener por intercambio de halógeno-metanol o
por inserción de un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
en la que Hal indica Cl, Br y I, y
R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente y a continuación, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
en la que R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} se definen como anteriormente y a
continuación,
\global\parskip0.900000\baselineskip
y
después el aducto resultante se hace reaccionar,
preferiblemente in situ, con agua o un alcohol
R'-OH, en el que R' indica alquilo
C_{1-4} opcionalmente sustituido, en presencia de
un ácido, como por ejemplo ácido metanosulfónico, ácido sulfúrico,
ácido clorhídrico, ácido acético o cloruro de amonio, y
opcionalmente el producto obtenido en la reacción con agua, en el
que R' indica H, se convierte, en una reacción posterior, con un
agente acilante, como por ejemplo el correspondiente anhídrido o
cloruro de ácido, en el producto de fórmula II, en la que R' indica
(alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
que puede estar sustituido según se especifique.
Los productos intermedios listados, en
particular los de fórmula IV, fórmula II y fórmula III, también son
objeto de esta invención.
A menos que se indique otra cosa, los grupos,
residuos y sustituyentes, particularmente de R^{1} a R^{5}, L1,
L2, R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, se definen como antes y en lo sucesivo en este
documento.
Si los residuos, sustituyentes o grupos aparecen
varias veces en un compuesto, como por ejemplo L1 y L2, pueden
tener el mismo significado o significados diferentes.
Algunos significados preferidos de grupos y
sustituyentes individuales de los compuestos según la invención se
indican a continuación.
El grupo -C\equivC-R^{3}
está preferiblemente en la posición meta o para del anillo fenilo
con respecto al enlace -CH_{2}-, de tal forma que se prefieren
los compuestos de acuerdo con las siguientes fórmulas I.1 y I.2,
particularmente de fórmula I.2:
Preferiblemente, el grupo R^{1} se refiere a
hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4},
alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, ciano,
cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil
C_{3-7}-alcoxi
C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo
C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con
O.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Significados particularmente preferidos de
R^{1} son hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi, ciano,
ciclopentiloxi, ciclohexiloxi,
tetrahidrofuran-3-iloxi y
tetrahidropiran-4-il-oxi;
particularmente metilo, cloro y ciano.
Significados preferidos del grupo R^{2} son
hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi y metilo sustituido
con 1 a 3 átomos de flúor.
Significados particularmente preferidos del
grupo R^{2} son hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi y metilo, en
particular hidrógeno.
Significados preferidos del grupo R^{3} son
cicloalquilo C_{3-7}, tetrahidrofuranilo y
tetrahidropiranilo, que están sustituidos con uno a cuatro
sustituyentes L2.
Significados adicionalmente preferidos del grupo
R^{3} son tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; en particular,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo y
tetrahidropiran-4-ilo.
Significados particularmente preferidos del
grupo R^{3} son cicloalquilo C_{3-7},
tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en particular
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo y
tetrahidropiran-4-ilo, que están
sustituidos con uno o dos sustituyentes L2; particularmente
ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo sustituido con un
sustituyente L2.
Ejemplos de significados particularmente
preferidos de R^{3} son
1-hidroxi-ciclopropilo,
1-hidroxi-ciclobutilo,
1-hidroxi-ciclopentilo,
1-hidroxi-ciclohexilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-4-ilo,
4-hidroxi-tetrahidropiran-4-ilo,
1-metoxi-ciclopropilo,
1-metoxi-ciclobutilo,
1-metoxi-ciclopentilo,
1-metoxi-ciclohexilo,
4-metoxi-tetrahidropiran-4-ilo,
1-hidroximetil-ciclopropilo,
1-hidroximetil-ciclobutilo,
1-hidroximetil-ciclopentilo,
1-hidroximetil-ciclohexilo,
4-hidroximetil-tetrahidropiran-4-ilo,
que pueden estar sustituidos con un sustituyente L2 adicional.
Significados preferidos del grupo L1,
independientemente entre sí, se seleccionan de flúor, cloro, bromo,
ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo,
trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi,
trifluorometoxi y di(alquil
C_{1-3})-amino.
Significados particularmente preferidos del
grupo L1 se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi,
trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino,
particularmente metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino.
Significados preferidos del grupo L2
independientemente entre sí se seleccionan entre flúor, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
trifluorometilo y alquil C1
_{-4}-carbonilamino;
Significados particularmente preferidos del
grupo L2 se seleccionan entre flúor, hidroxi,
hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}, alcoxi
C_{1-4}-alquilo
C_{1-4}, alquilo C_{1-4},
particularmente hidroxi, hidroximetilo, metoxi y metilo.
Significados preferidos del grupo R^{4} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
Significados preferidos del grupo R^{5} son
hidrógeno y flúor, en particular hidrógeno.
El grupo R^{6} preferiblemente indica según la
invención hidrógeno, (alquil
C_{1-8})-oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno o (alquil
C_{1-6})-oxicarbonilo o (alquil
C_{1-6})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o
etoxicarbonilo, más en particular preferiblemente hidrógeno.
Los sustituyentes R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
representan preferiblemente, independientemente unos de otros,
hidrógeno, (alquil C_{1-8})oxicarbonilo,
(alquil C_{1-18})carbonilo o benzoílo, en
particular hidrógeno, (alquil
C_{1-6})oxicarbonilo o (alquil
C_{1-8})carbonilo, en particular
preferiblemente hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
metilcarbonilo o etilcarbonilo. Lo más particular, preferiblemente
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno.
Los compuestos de fórmula I en la que R^{6},
R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} según la invención tienen un
significado diferente de hidrógeno, por ejemplo (alquil
C_{1-8})carbonilo, son adecuados
preferiblemente como productos intermedios para la síntesis de
compuestos de fórmula I, en la que R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y
R^{7c} indican hidrógeno.
\newpage
Compuestos particularmente preferidos de fórmula
general I se seleccionan de las fórmulas I.2a a I.2d, en particular
I.2c:
en las que los grupos R^{1} a
R^{6}, y R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} tienen uno de los
significados indicados previamente, en particular tienen uno de los
significados dados especificados como preferidos; y en
particular
- R^{1}
- se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, ciano, cicloalquiloxi C_{3-7} o cicloalquil C_{5-6}-alcoxi C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con O; R^{1} particular y preferiblemente se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, metilo, ciano, metoxi, etoxi, ciclopentiloxi, ciclohexiloxi, tetrahidrofuran-3-iloxi o tetrahidropiran-4-il-oxi; y
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, metoxi, etoxi o metilo, en particular hidrógeno; y
- R^{3}
- se refiere a cicloalquilo C_{3-7}, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo, en particular ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo y tetrahidropiran-4-ilo, que están sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2; o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo; en particular tetrahidrofuran-2-ilo, tetrahidrofuran-3-ilo, tetrahidropiran-3-ilo o tetrahidropiran-4-ilo; y
- R^{4}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- R^{5}
- indica hidrógeno o flúor, en particular hidrógeno; y
- L1
- independientemente entre sí, se selecciona de flúor, cloro, bromo, ciano, hidroxi, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi y di(alquil C_{1-3})-amino; en particular se selecciona de flúor, cloro, hidroxi, metilo, trifluorometilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; lo más preferible, se selecciona de metilo, etilo, metoxi, etoxi y dimetilamino; y
- L2
- independientemente entre sí se seleccionan entre flúor, hidroxi, hidroxi-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo y alquil C_{1-4}-carbonilamino; particularmente hidroxi, hidroximetilo, metoxi y metilo; y
- R^{6}
- indica hidrógeno, (alquil C_{1-6})oxicarbonilo, (alquil C_{1-6})carbonilo o benzoílo, en particular hidrógeno, metilcarbonilo, metoxicarbonilo o etoxicarbonilo, lo más particular preferiblemente hidrógeno; y
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}
independientemente unos de otros representan hidrógeno, (alquil
C_{1-6})-oxicarbonilo, (alquil
C_{1-8})carbonilo o benzoílo, en particular
hidrógeno, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, metilcarbonilo o
etilcarbonilo, en particular preferiblemente
hidrógeno;
incluyendo sus tautómeros, sus estereoisómeros,
las mezclas de los mismos y sus sales.
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Según una variante de las realizaciones
indicadas anteriormente, otros compuestos preferidos son en los que
el grupo fenilo que porta el sustituyente
-C\equivC-R^{3} tiene al menos otro sustituyente
R^{4} y/o R^{5} que es diferente del hidrógeno. Según esta
variante, los compuestos particularmente preferidos son los que
tienen un sustituyente R^{4} que representa flúor.
De acuerdo con otra variación de esta invención
se prefieren los compuestos de fórmula general I especificada en la
sección experimental que se muestra a continuación, y los derivados
de los mismos, donde R^{6} tiene un significado de acuerdo con la
invención distinto de hidrógeno, particularmente donde R^{6} se
refiere a acetilo, etoxicarbonilo o metoxicarbonilo, incluyendo los
tautómeros, estereoisómeros de los mismos y mezclas de los
mismos.
En los procesos según la invención, los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} preferiblemente tienen
los significados especificados anteriormente como preferidos.
Además, R' indica preferiblemente H, alquilo
C_{1-3} o bencilo, en particular H, etilo o
metilo. Los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d}
independientemente unos de otros indican preferiblemente H, (alquil
C_{1-4})carbonilo o bencilo, en particular
H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo.
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general IV, en particular de fórmula general IV'
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son
como definió anteriormente en la presente, como productos
intermedios o materiales de partida en la síntesis de los
compuestos según la invención. En particular preferiblemente, los
grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} tienen los
significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
La invención también se refiere a compuestos de
fórmula general II, en particular de fórmula general II'
en la que R', R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d}, R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen como anteriormente y a continuación; en particular, en la
que R' indica H, alquilo C_{1-3} o bencilo, en
particular H, etilo o metilo; y los grupos R^{8a}, R^{8b},
R^{8c} y R^{8d} independientemente entre sí representan H,
(alquil C_{1-4})carbonilo o bencilo, en
particular H, metilcarbonilo, etilcarbonilo o bencilo, y los grupos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} son como se definió
anteriormente, como productos intermedios o materiales de partida
en la síntesis de los compuestos según la invención. En particular
preferiblemente, los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y
R^{5} tienen los significados indicados tras las fórmulas I.2a a
I.2d.
Ahora se definirán más completamente algunas
expresiones y términos que se usan anteriormente y más adelante
para describir los compuestos según la invención.
El término halógeno indica un átomo seleccionado
del grupo que consiste en F, Cl, Br y I, en particular F, Cl y
Br.
La expresión alquilo C_{1-n},
en la que n puede tener un valor de 1 a 18, indica un grupo
hidrocarburo saturado, ramificado o no ramificado con 1 a n átomos
de C. Los ejemplos de estos grupos incluyen metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
sec-butilo, terc-butilo,
n-pentilo, isopentilo, neopentilo,
terc-pentilo, n-hexilo, isohexilo,
etc.
La expresión alquinilo
C_{2-n}, en la que n puede tener un valor de 3 a
6, indica un grupo hidrocarburo ramificado o no ramificado con 2 a
n átomos de C y un triple enlace C\equivC. Los ejemplos de estos
grupos incluyen etinilo, 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo,
2-butinilo, 3-butinilo,
1-pentinilo, 2-pentinilo,
3-pentinilo, 4-pentinilo,
1-hexinilo, 2-hexinilo,
3-hexinilo, 4-hexinilo,
5-hexinilo, etc. A menos que se indique lo
contrario, los grupos alquinilo están conectados al resto de la
molécula a través del átomo de C en la posición 1. Por tanto,
términos como 1-propinilo,
2-propinilo, 1-butinilo, etc. son
equivalentes a los términos
1-propin-1-ilo,
2-propin-1-ilo,
1-butin-1-ilo, etc..
Esto también se aplica, de forma análoga, a los grupos alquenilo
C_{2-n}.
La expresión alcoxi C_{1-n}
indica un grupo (alquil
C_{1-n})-O, en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente. Los
ejemplos de estos grupos incluyen metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi,
n-pentoxi, isopentoxi, neopentoxi,
terc-pentoxi, n-hexoxi, isohexoxi,
etc.
La expresión (alquil
C_{1-n})carbonilo indica un grupo (alquil
C_{1-n})-C(=O), en el que alquilo
C_{1-n} es como se definió anteriormente. Los
ejemplos de estos grupos incluyen metilcarbonilo, etilcarbonilo,
n-propilcarbonilo, isopropilcarbonilo,
n-butilcarbonilo, isobutilcarbonilo,
sec-butilcarbonilo,
terc-butilcarbonilo,
n-pentilcarbonilo, isopentilcarbonilo,
neopentilcarbonilo, terc-pentilcarbonilo,
n-hexilcarbonilo, isohexilcarbonilo, etc.
La expresión cicloalquilo
C_{3-n} indica un grupo saturado mono-, bi-, tri-
o espirocarbocíclico con 3 a n átomos de C. Los ejemplos de estos
grupos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclononilo, ciclododecilo,
decalinilo, biciclo[3.2.1]octilo,
espiro[4.5]decilo, norpinilo, norbonilo, norcarilo,
adamantilo, etc. Preferiblemente, el término cicloalquilo
C_{3-7} se refiere a grupos monocíclicos
saturados.
La expresión cicloalquenilo
C_{5-n} indica un grupo cicloalquilo
C_{5-n} que es como se definió anteriormente y
que tiene, además, al menos un doble enlace insaturado C=C.
La expresión (cicloalquil
C_{3-n})carbonilo indica un grupo
(cicloalquil C_{3-n})-C(=O), en el
que cicloalquilo C_{3-n} es como se definió
anteriormente.
La expresión tri-(alquil
C_{1-4})sililo comprende grupos sililo que
tienen dos o tres grupos alquilo diferentes o idénticos.
La expresión di-(alquil
C_{1-3})amino comprende grupos amino que
tienen dos grupos alquilo diferentes o idénticos.
El término arilo indica preferiblemente naftilo
o fenilo, más preferiblemente fenilo.
La nomenclatura en las fórmulas estructurales
utilizadas anteriormente y a continuación, en las que un enlace de
un sustituyente de un grupo cíclico, como por ejemplo un anillo
fenilo, se muestra hacia el centro del grupo cíclico, indica, a
menos que se especifique lo contrario, que este sustituyente puede
estar unido a cualquier posición libre del grupo cíclico que porta
un átomo de H.
Los compuestos según la invención pueden
obtenerse utilizando métodos de síntesis conocidos en principio.
Preferiblemente, los compuestos se obtienen mediante los siguientes
métodos según la invención que se describen con más detalle a
continuación.
Los derivados de glucosa de fórmula II según la
invención pueden sintetizarse a partir de
D-gluconolactona o su derivado, añadiendo el
compuesto de bencilbenceno deseado en forma de un compuesto
organometálico (esquema 1).
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Esquema
1
Adición de un compuesto
organometálico a una
gluconolactona
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La reacción según el esquema 1 se lleva a cabo,
preferiblemente, comenzando a partir de un compuesto de
bencilbenceno halogenado de fórmula general IV, en la que Hal
indica cloro, bromo o yodo. Comenzando a partir del compuesto
haloaromático IV puede prepararse el correspondiente compuesto
organometálico (V) mediante una llamada reacción de intercambio de
halógeno-metal, o insertando el metal en el enlace
carbono-halógeno. El intercambio de
halógeno-metal con grupos aromáticos sustituidos con
bromo o yodo puede realizarse, por ejemplo, con un compuesto de
organolitio, como por ejemplo n-, sec- o
terc-butil-litio y, con ello, se
consigue el correspondiente grupo aromático litiado. El compuesto
de magnesio análogo también puede generarse mediante un intercambio
de halógeno-metal con un reactivo de Grignard
adecuado, como por ejemplo bromuro de isopropilmagnesio o
diisopropilmagnesio. La reacción se llevan a cabo, preferiblemente,
entre 0ºC y -100ºC, en particular preferiblemente entre -10ºC y
-80ºC, en un disolvente inerte o sus mezclas, como por ejemplo éter
dietílico, tetrahidrofurano, tolueno, hexano, o cloruro de
metileno. Los compuestos de magnesio o litio obtenidos de esta
manera pueden transmetalarse opcionalmente con sales metálicas,
como por ejemplo tricloruro de cerio, para formar compuestos
organometálicos alternativos (V) adecuados para la adición. Como
alternativa, el compuesto organometálico (V) también puede
prepararse insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno del compuesto haloaromático IV.
Para este fin, los metales como por ejemplo litio o magnesio
resultan adecuados. La adición del compuesto organometálico V a la
gluconolactona o sus derivados de fórmula VI se realiza,
preferiblemente, a una temperatura entre 0ºC y -100ºC, en
particular preferiblemente de -30ºC a -80ºC, en un disolvente inerte
o sus mezclas, para obtener el compuesto de fórmula II. La reacción
de litiación y/o acoplamiento también puede realizarse en
microrreactores y/o micromezcladores para evitar bajas temperaturas;
por ejemplo, de forma análoga a los procesos descritos en el
documento WO 2004/076470. Los disolventes adecuados para la adición
del grupo fenilo metalado a la gluconolactona protegida de forma
apropiada son, por ejemplo, éter dietílico, tolueno, cloruro de
metileno, hexano, tetrahidrofurano o sus mezclas. Las reacciones de
adición pueden realizarse sin más adyuvantes, o en el caso de
compañeros de acoplamiento que reaccionan lentamente, en presencia
de ácidos de Lewis como, por ejemplo BF_{3}*OEt_{2} o
Me_{3}SiCl (véase M. Schlosser, Organometallics in Synthesis,
John Wiley & Sons, Chichester/Nueva
York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994). Las definiciones preferidas
de los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} son bencilo,
bencilo sustituido, trialquilsililo, en particular preferiblemente
trimetilsililo, triisopropilsililo, 4-metoxibencilo
y bencilo. Si dos grupos adyacentes del grupo que consiste en
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c} y R^{8d} están conectados, estos dos
grupos son parte, preferiblemente, de un benciliden acetal,
4-metoxibenciliden acetal, isopropil cetal, o
constituyen un grupo 2,3-dimetoxibutileno que está
unido a través de las posiciones 2 y 3 del butano con los átomos de
oxígeno adyacentes del anillo piranosa. El grupo R' indica
preferiblemente hidrógeno o alquilo C_{1-4}, en
particular preferiblemente hidrógeno, metilo o etilo. El grupo R'
se inserta después de la adición del compuesto organometálico V o
su derivado, a la gluconolactona VI. Para este fin, la disolución de
reacción se trata con un alcohol, como por ejemplo metanol o etanol
o agua en presencia de un ácido, como por ejemplo ácido
metanosulfónico, ácido toluenosulfónico, ácido sulfúrico o ácido
clorhídrico.
La síntesis del compuesto haloaromático de
fórmula IV puede realizarse utilizando transformaciones
convencionales en la química orgánica, o al menos mediante métodos
conocidos en la bibliografía especializada en síntesis orgánica
(véase, entre otros, J. March, Advanced Organic Reactions,
Reactions, Mechanisms, y Structure, 4ª edición, John Wiley &
Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1992 y la
bibliografía citada en esta publicación). De forma más específica,
el uso de metales de transición y compuestos organometálicos para la
síntesis de compuestos aromáticos se ha detallado en diferentes
monografías (véase, por ejemplo, L. Brandsma, S.F. Vasilevsky, H.D.
Verkruijsse, Application of Transition Metal Catalysts in Organic
Synthesis, Springer-Verlag, Berlín/Heidelberg,
1998; M. Schlosser, Organometallics in Synthesis, John Wiley &
Sons, Chichester/Nueva York/Brisbane/Toronto/Singapur, 1994; P.J.
Stang, F. Diederich, Metal-Catalyzed
Cross-Coupling Reactions,
Wiley-VCH, Weinheim, 1997 y referencias
citadas en ese documento). Las estrategias de síntesis descritas a
continuación proporcionan una demostración de esto, a título de
ejemplo.
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Esquema
2
Síntesis de
diarilcetonas
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El esquema 2 muestra la preparación de un
compuesto precursor que puede servir para la síntesis de los
compuestos haloaromáticos de fórmula IV y IVa, respectivamente,
comenzando a partir de un cloruro de benzoílo y un segundo grupo
aromático, aplicando condiciones de acilación de
Friedel-Crafts o sus variaciones. El segundo
compuesto aromático porta un sustituyente U seleccionado de un
halógeno, como cloro, bromo, yodo, o un grupo que puede convertirse
posteriormente en un átomo de halógeno, o un grupo pseudohalógeno,
por ejemplo trifluorometanosulfonato, o una unidad de alquino. Esta
reacción clásica tiene un amplio campo de sustratos y se lleva a
cabo habitualmente en presencia de un catalizador que se utiliza en
cantidades catalíticas o estequiométricas, como por ejemplo
AlCl_{3}, FeCl_{3}, yodo, hierro, ZnCl_{2}, ácido sulfúrico, o
ácido trifluorometanosulfónico. En lugar del cloruro de benzoílo
también se puede utilizar el correspondiente ácido carboxílico,
anhídrido, éster o benzonitrilo. Las reacciones se realizan
preferentemente en hidrocarburos clorados, como por ejemplo
diclorometano y 1,2-dicloroetano a temperaturas de
-30ºC a 120ºC, preferiblemente de 30ºC a 100ºC. Sin embargo,
también son posibles reacciones exentas de disolvente o reacciones
en un horno de microondas.
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(Esquema pasa a página
siguiente)
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Esquema
3
Síntesis de diarilmetanos y sus
posibles compuestos
preccursores
En el esquema 3, el término "Alk" indica
alquilo C_{1-3}, y cada sustituyente R se
selecciona independientemente entre sí del grupo que consiste en H,
alquilo C_{1-3} y alcoxi
C_{1-3}, mientras que el resto de los grupos
R^{1} a R^{5} se definen como anteriormente. El Esquema 3
ilustra la síntesis de diarilmetanos y posibles compuestos
precursores de los mismos partiendo de un grupo fenilo metalado que
tiene un residuo U que se selecciona entre el grupo constituido por
un residuo alquinilo, un átomo de halógeno tal como cloro, bromo,
yodo, grupo pseudohalógeno tal como por ejemplo
trifluorometanosulfonato, o un residuo tal como por ejemplo un grupo
sililo o un grupo formilo enmascarado o protegido, que
posteriormente puede convertirse en un átomo de halógeno, grupo
pseudohalógeno o en una unidad alquino. Los compuestos aromáticos
sustituidos con litio o magnesio pueden sintetizarse a partir de
compuestos aromáticos clorados, bromados o yodados mediante una
reacción de intercambio de halógeno-metal con, por
ejemplo, butil-litio, halogenuro de
isopropilmagnesio, o diisopropilmagnesio, o mediante la inserción
del metal elemental en el enlace halógeno-carbono.
El correspondiente compuesto sustituido con bromo, como por ejemplo
ácido bórico, éster de ácido bórico o dialquilarilborano, es
accesible a partir de estos grupos fenilo metalados mediante una
reacción con un electrófilo de boro, como por ejemplo éster de
ácido bórico o su derivado. Además, el compuesto aromático borado
también puede prepararse a partir del precursor halogenado o
pseudohalogenado correspondiente y de un compuesto diboro o borano a
través de un metal de transición, por ejemplo, reacción catalizada
con paladio (véase por ejemplo Tetrahedron Lett. 2003,
pág. 4895-4898 y referencias citadas en ese
documento). Los compuestos de fenilo sustituidos con litio o
magnesio se añaden a los benzaldehídos (etapa 3) y ácidos benzoicos
o sus derivados (etapa 4), como ésteres de ácido benzoico,
benzamidas, como por ejemplo de tipo Weinreb, benzonitrilos, o
cloruros de benzoílo. Estas reacciones pueden realizarse,
principalmente, sin otro catalizador de metal de transición o la
transmetalación de otro metal, como por ejemplo cerio o cinc; a
veces, el uso de una de estas últimas alternativas resulta
ventajoso. Pueden añadirse ácidos arilbóricos a benzaldehídos por
medio de un catalizador de rodio formando el diarilmetanol Además,
los ácido arilbóricos, sus ésteres, los dialquilarilboranos o los
ariltrifluoroboratos pueden acoplarse respectivo (véase por ejemplo
Adv. Synth. Catal. 2001, págs. 343-350
y referencias citadas en ese documento). con cloruros de benzoílo,
mediando un metal de transición, como por ejemplo paladio, su
complejo o su sal, produciendo diarilcetonas. Los grupos fenilo
metalados pueden hacerse reaccionar con electrófilos de bencilo,
como cloruros, bromuros o yoduros de bencilo, produciendo
diarilmetanos. Los compuestos de fenilo derivatizados con litio o
magnesio se hacen reaccionar de forma favorable, pero no siempre de
modo necesario, en presencia de un metal de transición, como por
ejemplo cobre, hierro o paladio (véase, por ejemplo, Org.
Lett., 2001, 3, 2871-2874 y las
referencias citadas en esta publicación). La transmetalación a
partir de litio o magnesio a, por ejemplo, boro, estaño, silicio o
cinc produce, por ejemplo, los correspondientes ácido bóricos
aromáticos, estannanos, silanos o compuestos de cinc,
respectivamente, que pueden someterse a un acoplamiento con
electrófilos de bencilo, por ejemplo, halogenuros de bencilo,
fosfatos, sulfonatos o ésteres carboxílicos. La reacción se realiza
en presencia de un metal de transición, por ejemplo paladio, níquel,
rodio, cobre o hierro (véase Tetrahedron Lett. 2004,
págs. 8225-8228 y referencias citadas en ese
documento).
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Esquema
4
Reducción de diarilcetonas y
diarilmetanoles para producir
diarilmetanos
En el Esquema 4 el sustituyente R se refiere a
alquilo C_{1-3} o arilo mientras que los
sustituyentes R^{1} a R^{5} restantes se definen como antes en
este documento. Comenzando a partir de la diarilcetona o
diarilmetanol, el diarilmetano resulta accesible en una o dos
etapas de reacción (U se selecciona de un grupo que comprende
restos alquinilo, átomos de halógeno como cloro, bromo, yodo, grupos
pseudohalógenos, como por ejemplo trifluorometanosulfonato, o
restos como, por ejemplo, grupos sililo o grupos formilo
enmascarados o protegidos, que posteriormente pueden convertirse en
un átomo de halógeno, un grupo pseudohalógeno, o una unidad de
alquino). La diarilcetona puede reducirse para producir el
diarilmetano en dos etapas a través del correspondiente
difenilmetanol, o en una etapa. En la variante de dos etapas, la
cetona se reduce con un agente reductor como, por ejemplo, un
hidruro metálico, como por ejemplo NaBH_{4}, LiAlH_{4} o
iBu_{2}AlH para formar el alcohol. El alcohol resultante puede
convertirse, en presencia de un ácido de Lewis, como por ejemplo
BF_{3}*OEt_{2}, ácido trilfuoroacético, InCl_{3} o AlCl_{3}
con un agente reductor, como por ejemplo Et_{3}SiH, NaBH_{4}, o
Ph_{2}SiClH, para producir el difenilmetano deseado. El proceso
en una etapa que comienza a partir de la cetona para obtener el
difenilmetano puede realizarse, por ejemplo, con un silano como por
ejemplo Et_{3}SiH, un borohidruro como por ejemplo NaBH_{4}, o
un hidruro de aluminio como LiAlH_{4} en presencia de un ácido de
Lewis, como por ejemplo BF_{3}*OEt_{2},
tris(pentafluorofenil)borano, ácido trifluoroacético,
cloruro de aluminio o InCl_{3}. Las reacciones se realizan
preferiblemente en disolventes como, por ejemplo, hidrocarburos
halogenados, como diclorometano, tolueno, o acetonitrilo, a
temperaturas de -30ºC a 150ºC, preferiblemente de 20ºC a 100ºC. Las
reducciones con hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de
transición, como por ejemplo Pd sobre carbón, siendo posibles otros
métodos de síntesis. También son posibles reducciones según
Wolff-Kishner o sus variantes. La cetona se
convierte, en primer lugar, con hidrazina o su derivado, como por
ejemplo
1,2-bis(terc-butildimetilsilil)hidrazina,
en la hidrazona que se degrada bajo condiciones de reacción muy
básicas y calentamiento, para formar el difenilmetano y nitrógeno.
La reacción puede realizarse en una etapa de reacción, o después del
aislamiento de la hidrazona o su derivado en dos etapas de reacción
separadas. Las bases adecuadas incluyen, por ejemplo, KOH, NaOH o
KOtBu en disolventes como, por ejemplo, etilenglicol, tolueno, DMSO,
2-(2-butoxietoxi)etanol o
t-butanol; también son posibles reacciones exentas
de disolvente. Las reacciones pueden realizarse a temperaturas entre
20ºC y 250ºC, preferiblemente entre 80ºC a 200ºC. Una alternativa a
las condiciones básicas de la reducción de
Wolff-Kishner es la reducción de Clemmensen, que se
realiza bajo condiciones ácidas, que también puede utilizarse en la
presente. La función alcohol en el diarilmetanol también puede
transformarse, en primer lugar, en un grupo saliente, como por
ejemplo cloruro, bromuro, yoduro, acetato, fosfato o sulfato; la
posterior etapa de reducción para formar el diarilmetano está
ampliamente descrita en la bibliografía de química orgánica.
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Esquema
5
Introducción del resto
alquino
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El esquema 5 indica posibles vías para unir el
resto alquino al grupo fenilo periférico en diversas etapas de la
síntesis de las moléculas diana. El alquino se introduce,
preferentemente, a través de una reacción de acoplamiento mediada
por un metal de transición de un alquino terminal con un grupo
fenilo halogenado o pseudohalogenado. Uno de los protocolos de
acoplamiento más populares para realizar la transformación es la
llamada reacción de acoplamiento de Sonogashira. La reacción
comprende el uso de un catalizador de cobre y de paladio bajo
condiciones de gas inertes. Se conocen muchos métodos alternativos
que incluyen el empleo de acetiluros metálicos, por ejemplo,
acetiluros de cinc, alquinilestannanos o alquilsilanos, que pueden
prepararse a partir de los alquinos terminales antes de la adición
de la molécula de acoplamiento (véase P. J. Stang, F. Diederich,
Metal-Catalyzed Cross-Coupling
Reactions, Wiley-VCH, Weinheim, 1997;
Angew. Chem. Int. Ed. 2003, 42,
1566-1568 y referencias citadas en ese documento).
Los compuestos aromáticos halogenados o pseudohalogenados son
accesibles mediante procedimientos conocidos. Una sustitución
aromática electrofílica con un electrófilo de halógeno sustituye un
átomo de hidrógeno o grupo sililo en el anillo de benceno por el
halógeno. La sustitución de un grupo sililo por cloro, bromo o yodo
puede realizarse bajo condiciones muy suaves, lo cual hace que este
tipo de benceno derivatizado sea atractivo para la introducción, en
una etapa tardía, del halógeno para la unión del alquino.
Comenzando a partir de los fenoles, los correspondientes compuestos
de benceno pseudohalogenados resultan accesibles mediante, por
ejemplo, sulfonación con, por ejemplo anhídrido de ácido
trifluorometanosulfónico. Todas estas síntesis se detallan
ampliamente en la bibliografía de química orgánica.
\newpage
Esquema
6
Introducción del resto alquino a
partir de un
aldehído
Una introducción alternativa del grupo alquino
es la síntesis que comienza a partir de un aldehído (esquema 6). El
aldehído en sí mismo puede introducirse como tal, o protegido o
enmascarado. Los grupos protectores populares para la función de
aldehído son cetales, pero pueden usarse también otros grupos
protectores (véase T. W. Greene, P. G. M. Wuts, Protective Groups
in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, 1999).
Las máscaras adecuadas para la función aldehído son, por ejemplo,
olefinas y tiazoles. El aldehído puede convertirse en el alquino a
través de un procedimiento en una o dos etapas. Los métodos usados
más frecuentemente incluyen las reacciones de
Corey-Fuchs,
Wittig-Horner-Emmons y
Gilbert-Seyferth y modificaciones de las mismas
(véase J. Org. Chem. 2000, págs.
1889-1891; J. Am. Chem. Soc., 2002,
págs. 11600-11601; Synlett 1996,
págs. 521-522 y referencias citadas en ese
documento). El grupo R^{3} se une finalmente al alquino extremo
mediante adición del acetiluro que puede generarse a partir del
alquino por desprotonación in situ o antes de la adición al
compañero de acoplamiento que puede ser una cetona o un haluro de
(hetero)cicloalquilo. La reacción de acoplamiento con el
haluro puede catalizarse con sales de níquel, hierro o paladio o
complejos de los mismos.
Para preparar los compuestos de fórmula general
I, en el proceso a) según la invención, un compuesto de fórmula
general II
en la
que
R', R^{1} a R^{5} son como se definió
anteriormente, y
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} son como
se definió anteriormente y representan, independientemente entre
sí, por ejemplo, acetilo, pivaloílo, benzoílo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
trialquilsililo, bencilo o bencilo sustituido, o en cada caso, dos
grupos adyacentes R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} forman un
bencilidenacetal o isopropilidenocetal o un grupo
2,3-dimetoxibutileno que está unido a través de la
posición 2 y 3 del grupo butileno a los átomos de oxígeno del anillo
piranosa, y forma con ellos un dioxano sustituido,
que puede obtenerse como se describió
anteriormente, se hace reaccionar con un agente reductor en
presencia de un ácido de Lewis o Bronsted.
Agentes reductores adecuados para la reacción
incluyen por ejemplo silanos, tales como trietil-, tripropil-,
triisopro-
pil- o difenilsilano, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Bronsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita.
pil- o difenilsilano, borohidruro sódico, cianoborohidruro sódico, borohidruro de cinc, boranos, hidruro de litio y aluminio, hidruro de diisobutilaluminio o yoduro de samario. Las reducciones se realizan sin o en presencia de un ácido de Bronsted adecuado, como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido toluenosulfónico, ácido trifluoroacético o ácido acético, o un ácido de Lewis, como por ejemplo eterato de trifluoruro de boro, trimetilsililtriflato, tetracloruro de titanio, tetracloruro de estaño, triflato de escandio o yoduro de cinc. Dependiendo del agente reductor y del ácido, la reacción puede llevarse a cabo en un disolvente, como por ejemplo cloruro de metileno, cloroformo, acetonitrilo, tolueno, hexano, éter dietílico, tetrahidrofurano, dioxano, etanol, agua o sus mezclas, a temperaturas entre -60ºC y 120ºC. Una combinación particularmente adecuada de reactivos consiste, por ejemplo, en trietilsilano y eterato de trifluoruro de boro, que se utiliza de forma conveniente en acetonitrilo o diclorometano a temperaturas entre -60ºC y 60ºC. Además, puede utilizarse hidrógeno en presencia de un catalizador de metal de transición, como por ejemplo paladio sobre carbón o níquel-Raney, en disolventes como tetrahidrofurano, acetato de etilo, metanol, etanol, agua o ácido acético, para la transformación descrita.
Como alternativa, para preparar los compuestos
de fórmula general I, según el proceso b) según la invención, en un
compuesto de fórmula general III
en la
que
R^{1} a R^{5} son como se definió
anteriormente, y
R^{8a} a R^{8d} indican uno de los grupos
protectores definidos anteriormente, como por ejemplo un grupo
acilo, arilmetilo, acetal, cetal o sililo, y que puede obtenerse,
por ejemplo, mediante reducción del compuesto de fórmula II como se
describió anteriormente, se escinden los grupos protectores.
Cualquier grupo protector de acilo utilizado se
escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un disolvente acuoso,
por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido acético/agua,
tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de un ácido,
como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido sulfúrico, o
en presencia de una base de metal alcalino, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio o hidróxido de potasio, o de forma
aprótica, por ejemplo en presencia de yodotrimetilsilano, a
temperaturas entre 0ºC y 120ºC, preferiblemente a temperaturas
entre 10ºC y 100ºC. Un grupo trifluoroacetilo se escinde,
preferiblemente, mediante un tratamiento con un ácido, como ácido
clorhídrico, opcionalmente en presencia de un disolvente, como ácido
acético, a temperaturas entre 50ºC y 120ºC, o mediante un
tratamiento con una disolución de hidróxido de sodio, opcionalmente
en presencia de un disolvente, como tetrahidrofurano o metanol, a
temperaturas entre 0ºC y 50ºC.
Cualquier grupo protector de acetal o cetal
utilizado se escinde, por ejemplo, de forma hidrolítica en un
disolvente acuoso, por ejemplo en agua, isopropanol/agua, ácido
acético/agua, tetrahidrofurano/agua o dioxano/agua, en presencia de
un ácido, como ácido trifluoroacético, ácido clorhídrico o ácido
sulfúrico, o de forma aprótica, por ejemplo en presencia de
yodotrimetilsilano, a temperaturas entre 0ºC y 120ºC,
preferiblemente a temperaturas entre 10ºC y 100ºC.
Un grupo trimetilsililo se escinde, por ejemplo,
en agua, una mezcla de disolventes acuosa o un alcohol inferior,
como metanol o etanol, en presencia de una base, como hidróxido de
litio, hidróxido de sodio, carbonato de potasio o metóxido de
sodio.
En disolventes acuosos o alcohólicos, también
resultan adecuados ácidos como por ejemplo ácido clorhídrico, ácido
trifluoroacético o ácido acético. Para la escisión en disolventes
orgánicos tales como, por ejemplo, éter dietílico, tetrahidrofurano
o diclorometano, también es adecuado utilizar reactivos de fluoruro
tal como, por ejemplo, fluoruro de tetrabutilamonio.
Un grupo bencilo, metoxibencilo o
benciloxicarbonilo se escinde, de modo ventajoso, de manera
hidrogenolítica, por ejemplo con hidrógeno en presencia de un
catalizador como paladio/carbón, en un disolvente adecuado como
metanol, etanol, acetato de etilo o ácido acético glacial,
opcionalmente con la adición de un ácido como ácido clorhídrico a
temperaturas entre 0ºC y 100ºC, pero preferiblemente a temperatura
ambiente entre 20ºC y 60ºC, y a una presión de hidrógeno de 1 a 7
bares, pero preferiblemente de 3 a 5 bares. Sin embargo, un grupo
2,4-dimetoxibencilo se escinde preferiblemente en
ácido trifluoroacético en presencia de anisol.
Un grupo terc-butilo o
terc-butiloxicarbonilo se escinde preferiblemente
mediante un tratamiento con un ácido como ácido trilfuoroacético o
ácido clorhídrico, o mediante un tratamiento con yodotrimetilsilano,
opcionalmente utilizando un disolvente como cloruro de metileno,
dioxano, metanol o éter dietílico.
En las reacciones descritas anteriormente,
cualquier grupo reactivo presente, como los grupos etinilo, hidroxi,
amino, alquilamino o imino puede protegerse durante la reacción
mediante grupos protectores convencionales, que se escinden de
nuevo después de la reacción.
Por ejemplo, un grupo protector de un grupo
etinilo puede ser un grupo trimetilsililo o triisopropilo. El grupo
2-hidroxisoprop-2-ilo
también puede utilizarse como grupo protector.
Por ejemplo, un grupo protector para un grupo
hidroxi puede ser un grupo trimetilsililo, acetilo, tritilo,
bencilo o tetrahidropiranilo.
Los grupos protectores para un grupo amino,
alquilamino o imino pueden ser, por ejemplo, un grupo formilo,
acetilo, trifluoroacetilo, etoxicarbonilo,
terc-butoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo,
metoxibencilo o 2,4-dimetoxibencilo.
Además, los compuestos de fórmula general I
obtenidos pueden separarse en sus enantiómeros y/o diastereómeros
como se mencionó anteriormente. Así, por ejemplo, las mezclas
cis/trans pueden separarse en sus isómeros cis
y trans, y los compuestos con al menos un átomo de carbono
ópticamente activo pueden separarse en sus enantiómeros.
Así, por ejemplo, las mezclas
cis/trans pueden separarse mediante cromatografía en
sus isómeros cis y trans, los compuestos de fórmula
general I obtenidos que aparecen como racematos pueden separarse
mediante métodos conocidos per se (véase Allinger N. L. y
Eliel E.L. en "Topics in Stereochemistry", vol. 6, Wiley
Interscience, 1971) en sus antípodas ópticos, y los compuestos de
fórmula general I con al menos 2 átomos de carbono asimétricos
pueden separarse en sus diastereómeros basándose en sus diferencias
fisicoquímicas utilizando método conocidos per se, por
ejemplo mediante cromatografía y/o cristalización fraccional y, si
estos compuestos se obtienen en forma racémica, pueden separarse
posteriormente en los enantiómeros como se mencionó
anteriormente.
Los enantiómeros se separan preferiblemente
mediante separación en columna sobre fases quirales, o mediante
recristalización en un disolvente ópticamente activo, o haciéndolos
reaccionar con una sustancia ópticamente activa que forma sales o
derivados, como por ejemplo ésteres o amidas con el compuesto
racémico, en particular ácidos y sus alcoholes o derivados
activados, y separando la mezcla diastereomérica de las sales o
derivados obtenida de esta manera, por ejemplo basándose en sus
diferencias en solubilidad, mientras que los antípodas libres
pueden liberarse de las sales o derivados diastereoméricos puros
mediante la acción de agentes adecuados. Los ácidos ópticamente
activos de uso común son, por ejemplo, las formas D y L del ácido
tartárico o ácido dibenzoiltartárico, ácido
di-o-toliltartárico, ácido málico,
ácido mandélico, ácido canforsulfónico, ácido glutámico, ácido
aspártico o ácido químico. Un alcohol ópticamente activo puede ser,
por ejemplo, (+)- o (-)-mentol, y un grupo acilo
ópticamente activo en amidas puede ser, por ejemplo, (+)- o
(-)-metiloxicarbonilo.
Además, los compuestos de fórmula I pueden
convertirse en sus sales, en particular, para un uso farmacéutico,
en las sales fisiológicamente aceptables, con ácidos inorgánicos u
orgánicos. Los ácidos que pueden utilizarse para este fin incluyen,
por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico,
ácido metanosulfónico, ácido fosfórico, ácido fumárico, ácido
succínico, ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico o ácido
maleico.
Además, los compuestos obtenidos pueden
convertirse en mezclas, por ejemplo mezclas 1:1 o 1:2, con
aminoácidos, en particular con alfa-aminoácidos,
como prolina o fenilalanina, que pueden tener propiedades
particularmente favorables, como una alta cristalinidad.
Los compuestos de acuerdo con la invención
también pueden obtenerse ventajosamente usando los métodos descritos
en los ejemplos que se muestran a continuación, que también pueden
combinarse para este fin con métodos conocidos por el especialista
a partir de la bibliografía, por ejemplo los métodos descritos en
los documentos WO 98/31697, WO 01/27128, WO 02/083066, WO 03/099836
y WO 2004/063209.
Como ya se ha mencionado, los compuestos de
fórmula general I según la invención y sus sales fisiológicamente
aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, en particular
un efecto inhibidor del cotransportador de glucosa dependiente de
sodio SGLT, preferiblemente SGLT2.
Las propiedades biológicas de los nuevos
compuestos pueden investigarse como sigue.
La capacidad de las sustancias para inhibir la
actividad SGLT-2 puede demostrarse en una estructura
de ensayo en la que una línea celular CHO-K1 (ATCC
nº CCL 61) o, como alternativa, una línea celular HEK293 (ATCC nº
CRL-1573), que está transfectada de forma estable
con un vector de expresión pZeoSV (Invitrogen, EMBL nº de registro
L36849), que contiene el cDNA para la secuencia codificadora del
cotransportador de glucosa de sodio humano 2 (Genbank nº de
registro NM_003041) (CHO-hSGLT2 o
HEK-hSGLT2). Estas líneas celulares transportan
alfa-metil-glucopiranósido marcado
con ^{14}C (^{14}C-AMG, Amersham) hacia el
interior de la célula de una manera dependiente de sodio.
El ensayo de SGLT-2 se realiza
como sigue.
Células CHO-hSGLT2 se cultivan
en medio F12 de Ham (BioWhittaker) con suero de ternera fetal al 10%
y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen), y células
HEK293-hSGLT2 se cultivan en medio DMEM con suero de
ternera fetal al 10% y zeocina 250 \mug/ml (Invitrogen). Las
células se despegan de los matraces de cultivo lavando dos veces
con PBS y posteriormente tratando con tripsina/EDTA. Después de la
adición del medio de cultivo celular, las células se centrifugan,
se resuspenden en medio de cultivo, y se cuentan en un contador de
células Casy. Después se siembran 40.000 células por pocillo en una
placa de 96 pocillos blanca revestida con
poli-D-lisina y se incuban durante
la noche a 37ºC, CO_{2} al 5%. Las células se lavan dos veces con
250 \mul de tampón de ensayo (disolución salina equilibrada de
Hanks, NaCl 137 mM, KCl 5,4 mM, CaCl_{2} 2,8 mM, MgSO_{4} 1,2
mM y HEPES 10 mM (pH 7,4), 50 \mug/ml de gentamicina). Entonces se
añadieron 250 \mul de tampón de ensayo y 5 \mul de compuesto de
ensayo a cada pocillo y la placa se incubó durante 15 minutos más en
el incubador. Se utilizaron 5 \mul de DMSO al 10% como control
negativo. La reacción comienza añadiendo 5 \mul de
^{14}C-AMG (0,05 \muCi) a cada pocillo. Después
de 2 horas de incubación a 37ºC, CO_{2} al 5%, las células se
lavaron de nuevo con 250 \mul de PBS (20ºC) y después se lisaron
mediante la adición de 25 \mul de NaOH 0,1 N (5 min a 37ºC). Se
añadieron 200 \mul de MicroScint20 (Packard) a cada pocillo y la
incubación continúa durante 20 min más a 37ºC. Después de esta
incubación se mide la radiactividad del ^{14}C-AMG
absorbida en un Topcount (Packard) utilizando un programa de
centelleo de ^{14}C.
Para determinar la selectividad con respecto al
SGLT1 humano se monta un ensayo análogo en el que se expresa el
cDNA de hSGLT1 (Genbank nº de registro NM000343) en lugar del cDNA
de hSGLT2 en las células CHO-K1 o HEK293.
Los compuestos de fórmula general I según la
invención pueden tener, por ejemplo, unos valores de EC50 por
debajo de 1000 nM, en particular por debajo de 200 nM, lo más
preferible por debajo de 50 nM.
A la vista de su capacidad para inhibir la
actividad SGLT, los compuestos de fórmula general I según la
invención y sus correspondientes sales farmacéuticamente aceptables
son adecuados, en teoría, para el tratamiento y/o tratamiento
preventivo de todos aquellos trastornos o enfermedades que pueden
verse afectados por la inhibición de la actividad SGLT, en
particular la actividad SGLT-2. Por tanto, los
compuestos según la invención son particularmente adecuados para la
prevención o tratamiento de enfermedades, en particular trastornos
metabólicos, o trastornos como la diabetes mellitus de tipo 1 y de
tipo 2, complicaciones de la diabetes (como por ejemplo
retinopatía, nefropatía o neuropatías, pie diabético, úlceras,
macroangiopatías), acidosis o quetosis metabólica, hipoglucemia
reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la glucosa,
resistencia a la insulina, síndrome metabólico, dislipidemias de
diferente origen, aterosclerosis y enfermedades relacionadas,
obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca crónica,
edema e hiperuricemia. Estas sustancias también son adecuadas para
prevenir la degeneración de células beta, como por ejemplo apoptosis
o necrosis de células beta pancreáticas. Las sustancias también son
adecuadas para mejorar o restaurar la funcionalidad de las células
pancreáticas, y también para aumentar el número y tamaño de células
beta pancreáticas. Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse como diuréticos o antihipertensivos, y son adecuados para
la prevención y tratamiento de la insuficiencia renal aguda.
En particular, los compuestos según la
invención, incluyendo sus sales fisiológicamente aceptables, son
adecuados para la prevención o el tratamiento de la diabetes, en
particular la diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2, y/o
complicaciones diabéticas.
La dosificación requerida para lograr la
correspondiente actividad para el tratamiento o prevención
normalmente depende del compuesto que se va a administrar, el
paciente, la naturaleza y gravedad de la enfermedad o trastorno, y
el método y frecuencia de administración, y es el médico del
paciente quien debe decidirla. De forma conveniente, la
dosificación puede ser de 1 a 100 mg, preferiblemente de 1 a 30 mg,
por vía intravenosa, y de 1 a 1000 mg, preferiblemente de 1 a 100
mg, por vía oral, que en cada caso se administran de 1 a 4 veces
diarias. Para este fin, los compuestos de fórmula I preparados
según la invención pueden formularse, opcionalmente junto con otras
sustancias activas, junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes convencionales, por ejemplo con almidón de maíz, lactosa,
glucosa, celulosa microcristalina, estearato de magnesio,
polivinilpirrolidona, ácido cítrico, ácido tartárico, agua,
agua/etanol, agua/glicerol, agua/sorbitol, agua/polietilenglicol,
propilenglicol, alcohol cetilestearílico, carboximetilcelulosa o
sustancias grasas como grasa dura o sus mezclas adecuadas, para
producir preparaciones galénicas convencionales, como comprimidos
sencillos o revestidos, cápsulas, polvos, suspensiones o
supositorios.
Los compuestos según la invención también pueden
utilizarse junto con otras sustancias activas, en particular para
el tratamiento y/o la prevención de las enfermedades y trastornos
mencionados anteriormente. Otras sustancias activas que son
adecuadas para estas combinaciones incluyen, por ejemplo, las que
potencian el efecto terapéutico sobre un antagonista de SGLT según
la invención, con respecto a una de las indicaciones mencionadas y/o
que permitan reducir la dosificación de un antagonista de SGLT
según la invención. Los agentes terapéuticos que son adecuados para
esta combinación incluyen, por ejemplo, agentes antidiabéticos como
metformina, sulfonilureas (por ejemplo, glibenclamida, tolbutamida,
glimepirida), nateglinida, repaglinida, tiazolidindionas (por
ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona), agonistas (por ejemplo, GI
262570) y antagonistas de gamma-PPAR, moduladores
de gamma/alfa-PPAR (por ejemplo, KRP 297),
inhibidores de alfa-glucosidasa (por ejemplo,
acarbosa, voglibosa), inhibidores de DPPIV (por ejemplo, LAF237,
MK-431), alfa2-antagonistas,
insulina y análogos de la insulina, GLP-1 y
análogos de GLP-1 (por ejemplo,
exendina-4) o amilina. La lista también incluye
inhibidores de la proteína tirosinafosfatasa 1, sustancias que
afecta a la producción desregulada de glucosa en el hígado, como
por ejemplo inhibidores de la
glucosa-6-fosfatasa, o
fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno
fosforilasa, antagonistas del receptor de glucagón e inhibidores de
la fosfoenol piruvato carboxiquinasa, glucógeno sintasa quinasa o
piruvato deshidroquinasa, agentes para disminuir los lípidos, como
por ejemplo inhibidores de la
HMG-CoA-reductasa (por ejemplo,
simvastatina, atorvastatina), fibratos (por ejemplo, benzafibrato,
fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de
alfa-PPAR, agonistas de delta-PPAR,
inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba) o inhibidores de la
absorción de colesterol, como por ejemplo ezetimiba, sustancias de
unión al ácido biliar, como por ejemplo colestiramina, inhibidores
del transporte de ácido biliar ilíacos, compuestos que aumentan el
HDL, como inhibidores de CETP o reguladores de ABC1, o sustancias
activas para tratar la obesidad, como sibutramina o
tetrahidrolipostatina, dexfenfluramina, axoquina, antagonistas del
receptor de cannabinoides 1, antagonistas del receptor
MCH-1, agonistas del receptor MC4, antagonistas de
NPY5 o NPY2 o \beta3-agonistas, como
SB-418790 o AD-9677, y agonistas del
receptor 5HT2c.
Además, las combinaciones con fármacos para
influir en la hipertensión arterial, la insuficiencia cardíaca
crónica o la aterosclerosis, como por ejemplo antagonistas de
A-II o inhibidores de ACE, inhibidores de ECE,
diuréticos, \beta-bloqueantes, antagonistas de Ca,
antihipertensivos de acción central, antagonistas del receptor
alfa-2-adrenérgico, inhibidores de
endopeptidasa neutra, inhibidores de la agregación de trombocitos y
otros, o sus combinaciones, son adecuados. Los ejemplos de
antagonistas del receptor de angiotensina II son candesartano
cilexetil, losartano de potasio, mesilato de eprosartano,
valsartano, telmisartano, irbesartano, EXP-3174,
L-158809, EXP-3312, olmesartano,
medoxomilo, tasosartano, KT-3-671,
GA-0113, RU-64276,
EMD-90423, BR-9701, etc. Los
antagonistas del receptor de angiotensina II se utilizan
preferiblemente para el tratamiento o prevención de la hipertensión
arterial y complicaciones de la diabetes, a menudo combinados con un
diurético, como hidroclorotiazida.
Una combinación con inhibidores de la síntesis
de ácido úrico o uricosúricos resulta adecuada para el tratamiento
o prevención de la gota.
Una combinación con antagonistas del receptor
GABA, bloqueantes del canal de Na, topiramato, inhibidores de la
proteína-quinasa C, inhibidores del producto final
de la glicación avanzada o inhibidores de la aldosa reductasa,
puede utilizarse para el tratamiento o la prevención de las
complicaciones de la diabetes.
La dosificación para los compañeros de
combinación mencionados anteriormente es normalmente 1/5 de la dosis
más baja normalmente recomendada, hasta 1/1 de la dosis normalmente
recomendada.
Por tanto, en otro aspecto, esta invención se
refiere al uso de un compuesto según la invención, o una sal
fisiológicamente aceptable de este compuesto, combinado con al menos
una de las sustancias activas descritas anteriormente como
compañero de combinación, para preparar una composición farmacéutica
que es adecuada para el tratamiento o la prevención de enfermedades
o trastornos que pueden verse afectados por la inhibición del
cotransportador de glucosa dependiente de sodio SGLT. Estos son,
preferiblemente, enfermedades metabólicas, en particular una de las
enfermedades o trastornos listados anteriormente, más en particular
la diabetes o las complicaciones diabéticas.
El uso del compuesto según la invención, o su
sal fisiológicamente aceptable, en combinación con otra sustancia
activa puede tener lugar de forma simultánea o escalonada pero, en
particular, dentro de un corto espacio de tiempo. Si se administran
de forma simultánea, las dos sustancias activas se administran al
paciente juntas; mientras que si se utilizan en momentos
escalonados, las dos sustancias activas se administran al paciente
dentro de un periodo menor o igual a 12 horas, pero en particular
menor o igual a 6 horas.
Por consiguiente, en otro aspecto, esta
invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende
un compuesto según la invención, o una sal fisiológicamente
aceptable de este compuesto, y al menos una de las sustancias
activas descritas anteriormente como compañeros de combinación,
opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o diluyentes
inertes.
Así, por ejemplo, una composición farmacéutica
según la invención comprende una combinación de un compuesto de
fórmula I según la invención, o una sal fisiológicamente aceptable
de este compuesto, y al menos un antagonista del receptor de
angiotensina II, opcionalmente junto con uno o más vehículos y/o
diluyentes inertes.
El compuesto según la invención, o su sal
fisiológicamente aceptable, y la otra sustancia activa que se va a
combinar con él pueden estar ambos presentes juntos en una
formulación, por ejemplo un comprimido o cápsula, o estar separados
en dos formulaciones idénticas o diferentes, por ejemplo en un
llamado kit de partes.
En el texto anterior y siguiente, los átomos de
H de los grupos hidroxilo no se muestran explícitamente en cada
caso en las fórmulas estructurales. Los ejemplos que siguen
pretenden ilustrar la presente invención sin restringirla.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 38,3 ml de cloruro de oxalilo y 0,8 ml
de dimetilformamida a una mezcla de 100 g de ácido
5-bromo-2-clorobenzoico
en 500 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agita durante
14 h, después se filtra y se separa de todos los constituyentes
volátiles en un evaporador rotatorio. El residuo se disuelve en 150
ml de diclorometano, la disolución se enfría hasta -5ºC, y se
añaden 46,5 g de anisol. Entonces se añaden 51,5 g de tricloruro de
aluminio de forma discontinua de forma que la temperatura no sea
mayor que 5ºC. La disolución se agita durante otra hora a
1-5ºC y después se vierte sobre hielo. La fase
orgánica se separa y la fase acuosa se extrae otras tres veces con
diclorometano. Las fases orgánicas reunidas se lavan con ácido
clorhídrico acuoso 1 M, dos veces con una disolución de hidróxido
de sodio 1 M y con una disolución saturada de cloruro de sodio.
Después la fase orgánica se seca, se retira el disolvente y el
residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 86,3 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 325/327/329
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 86,2 g de
(5-bromo-2-clorofenil)-(4-metoxifenil)metanona
y 101,5 ml de trietilsilano en 75 ml de diclorometano y 150 ml de
acetonitrilo se enfría hasta 10ºC. Después, con agitación, se añaden
50,8 ml de eterato de trifluoruro de boro de forma que la
temperatura no supere 20ºC. La solución se agita durante 14 h a
temperatura ambiente, antes de añadir 9 ml más de trietilsilano y
4,4 ml de eterato de trifluoruro de boro. La disolución se agita
durante 3 h más a 45-50ºC y después se enfría hasta
la temperatura ambiente. Se añade una disolución de 28 g de
hidróxido de potasio en 70 ml de agua, y la mezcla se agita durante
2 h. Después la fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae
otras tres veces con éter diisopropílico. Las fases orgánicas
reunidas se lavan dos veces con una disolución de hidróxido de
potasio 2 M y una vez con una disolución de cloruro de sodio
acuosa, y después se secan sobre sulfato de sodio. Después de que se
haya evaporado el disolvente, el residuo se lava con etanol y se
seca a 60ºC.
Rendimiento: 50,0 g (61% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 310/312/314
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
Una disolución de 14,8 g de
4-bromo-1-cloro-2-(4-metoxibencil)benceno
en 150 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después
se añaden 50 ml de una solución 1 M de tribromuro de boro en
diclorometano, y la solución se agita durante 2 h a temperatura
ambiente. La disolución entonces se enfría en un baño de hielo de
nuevo, y se añade gota a gota una disolución saturada de carbonato
de potasio. A temperatura ambiente, la mezcla se ajusta con ácido
clorhídrico acuoso 1 M hasta un pH de 1, la fase orgánica se separa
y la fase acuosa se extrae otras tres veces con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato sódico, y el
disolvente se retira completamente.
Rendimiento: 13,9 g (98% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 295/297/299
(Br+Cl) [M-H]^{-}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 13,9 g de
4-(5-bromo-2-clorobencil)fenol
en 140 ml de diclorometano se enfría en un baño de hielo. Después,
se añaden 7,54 g de cloruro de terc-butildimetilsilil en 20
ml de diclorometano seguido de 9,8 ml de trietilamina y 0,5 g de
4-dimetilaminopiridina. La solución se agita durante
16 h a temperatura ambiente y después se diluye con 100 ml de
diclorometano. La fase orgánica se lava dos veces con ácido
clorhídrico acuoso 1 M y una vez con una disolución de bicarbonato
de sodio acuosa, y después se seca sobre sulfato de sodio. Después
de eliminar el disolvente, el residuo se filtra a través de gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo 100:1).
Rendimiento: 16,8 g (87% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 410/412/414
(Br+Cl) [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de manera
análoga al Ejemplo IV:
(1)
[4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
Espectro de masas (EI): m/z = 390/392 (Br)
[M]+.
Bajo una atmósfera de argón se añaden 11,6 ml de
triisopropilacetileno y 14,4 ml de trietilamina, seguidos de 0,2 g
de yoduro de cobre y 0,73 g de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio a una disolución exenta de
oxígeno de 15,0 g de
1-bromo-4-yodobenceno
en 150 ml de tetrahidrofurano seco. La disolución se agita durante
16 h a temperatura ambiente y después se filtra a través de Celite y
se evapora. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice
(ciclohexano).
Rendimiento: 17,4 g (100% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 336/338
(Br) [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo V:
(1)
[4-(5-bromo-2-clorobencil)feniletinil]triisopropilsilano
Se utiliza
4-bromo-1-cloro-2-(4-yodobencil)benceno
como material de partida.
Este compuesto también se puede obtener según el
ejemplo X.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 33,8 ml de una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en hexano gota a gota
bajo una atmósfera de argón, a una disolución de 17,4 g de
1-bromo-4-triisopropilsililetinilbenceno
en 120 ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -78ºC. La
disolución se agita durante 1 h a -70ºC. Después se añaden gota a
gota 10,8 g de
5-bromo-2-fluorobenzaldehído
disueltos en 30 ml de tetrahidrofurano a lo largo de 15 min. La
disolución resultante se deja en el baño de enfriamiento para que
se caliente durante la noche hasta la temperatura ambiente.
Entonces se añade agua y la mezcla se extrae con acetato de etilo.
Las fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio, y el
disolvente se retira. El residuo se purifica a través de gel de
sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1).
Rendimiento: 14,3 g (60% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 461/463
(Br) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al ejemplo VI:
(1)
(3-bromofenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 487/489
(Br) [M+HCOO]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
(5-bromo-2-metoxifenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 473/475
(Br) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
(5-bromo-2-clorofenil)-(4-trimetilsililfenil)metanol
(4)
(3-bromo-4-metoxifenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]fenil}metanol
Espectro de masas (ESI^{-}): m/z = 517/519
(Br) [M+HCOO]^{-}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 5,6 g de
(5-bromo-2-fluorofenil)-{4-[(triisopropilsilil)etinil]-fenil}metanol
y 4,1 ml de trietilsilano en 50 ml de diclorometano se enfría en un
baño de hielo. Después se añaden 4,7 ml de ácido trifluoroacético
lentamente gota a gota, y la disolución se agita durante 4 h a
temperatura ambiente. La disolución se diluye con diclorometano y se
lava con una disolución de bicarbonato de sodio acuosa. Después de
secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y el residuo
se purifica utilizando gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 2,6 g (48% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 445/447 (Br)
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al ejemplo VII:
(1)
[4-(3-bromobencil)feniletinil]triisopropilsilano
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 427/429
(Br) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
[4-(5-bromo-2-metoxibencil)feniletinil]triisopropilsilano
En una variación del proceso descrito
anteriormente en este documento la solución de reacción se agita en
un baño de hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se
completa la reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459
(Br) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
[4-(5-bromo-2-clorobencil)fenil]trimetilsilano
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
[4-(3-bromo-4-metoxibencil)feniletinil]triisopropilsilano
En una variación del proceso descrito
anteriormente en este documento la solución de reacción se agita en
un baño de hielo en lugar de a temperatura ambiente hasta que se
completa la reacción.
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 457/459
(Br) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 4,0 g de
N-bromosuccinimida lentamente a una disolución de
5,0 g de
4-bromo-1-cloro-2-hidroximetilbenceno
y 5,9 g de trifenilfosfina en 50 ml de tetrahidrofurano enfriado
hasta 5ºC. Después de 1 h de agitación a temperatura ambiente el
precipitado se retira mediante filtración y el disolvente se elimina
al vacío. El residuo se purifica a través de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 50:1).
Rendimiento: 4,9 g (76% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 282/284/286
(Br+Cl) [M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 18,0 g de
yoduro de sodio (seco), 0,6 g de yoduro de cobre y 0,8 g de
N,N'-dimetilciclohexan-1,2-diamina
a una disolución de 20,0 g de
(4-bromofeniletinil)triisopropilsilano. La
disolución se somete a reflujo con agitación durante 24 h y después
se enfría hasta la temperatura ambiente. Se añade una disolución de
amoniaco al 1% (100 ml) y la mezcla se extrae con acetato de etilo.
Después de secar sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y
el residuo se purifica utilizando gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 21,0 g (92% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 384
[M]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 0,66 ml de
una disolución 2 M de cloruro de isopropilmagnesio en
tetrahidrofurano gota a gota a una disolución de 0,50 g de
(4-yodofeniletinil)triisopropilsilano en 2,2
ml de tetrahidrofurano seco enfriado hasta -25ºC. La disolución se
agita durante 30 min a -25ºC y después se reúne con 0,26 ml de una
disolución 1 M de CuCN*2 LiCl en tetrahidrofurano (preparada
disolviendo CuCN y LiCl en la proporción 1:2). Poco tiempo después
se añaden 0,35 g de
4-bromo-2-bromometil-1-clorobenceno
y la mezcla de reacción se lleva hasta -5ºC en el baño de
enfriamiento. Después de agitar durante 6 h a -5ºC la disolución se
calienta hasta la temperatura ambiente y se agita durante la noche.
Después se añade una mezcla de una disolución de cloruro de amonio
saturada y una disolución de amoniaco al 25% (9:1) y la mezcla
resultante se añade a agua. La fase orgánica se separa y la fase
acuosa se extrae con acetato de etilo, las fases orgánicas reunidas
se secan sobre sulfato de sodio, y se retira el disolvente. El
residuo se purifica a través de gel de sílice (ciclohexano).
Rendimiento: 0,28 g (50% del valor teórico)
Espectro de masas (EI): m/z = 461/463/465
(Br+Cl) [M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 20 g de
D-glucono-1,5-lactona
y 98,5 ml de N-metilmorfolina en 200 ml de
tetrahidrofurano se enfría hasta -5ºC. Después se añaden gota a
gota 85 ml de cloruro de trimetilsililo de forma que la temperatura
no sea mayor que 5ºC. La solución se agita entonces durante 1 h a
temperatura ambiente, durante 5 h a 35ºC y de nuevo durante 14 h a
temperatura ambiente. Después de la adición de 300 ml de tolueno la
solución se enfría en un baño de hielo y se añaden 500 ml de agua de
forma que la temperatura no supere 10ºC. La fase orgánica entonces
se separa y se lava en cada caso una vez con una disolución de
dibifosfato de sodio acuosa, agua y una disolución saturada de
cloruro de sodio acuosa. El disolvente se elimina y el residuo se
evapora azeotrópicamente con tolueno.
Rendimiento: 52,5 g (con una pureza de aprox.
90%)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 467
[M+H]^{+}.
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 4,46 g de
[4-(5-bromo-2-fluorobencil)feniletinil]triisopropilsilano
en 30 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 11,8 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 45 min a -80ºC. Después se añade una
disolución de 5,19 g de
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 50 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución
gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución
resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después, se añade una
solución de 1,7 ml de ácido metanosulfónico en 50 ml de metanol, el
baño de refrigeración se retira y la solución se agita durante 16 h
a temperatura ambiente. La disolución entonces se neutraliza con
etildiisopropilamina y se evapora hasta la sequedad. El residuo se
purifica a través de gel de sílice (diclorometano/metanol
50:1->4:1).
Rendimiento: 2,8 g (50% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 576
[M+NH^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al ejemplo XII:
(1)
1-metoxi-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se
extingue con ácido acético en lugar de ácido metanosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588
[M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
(2)
1-cloro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 592/594
(Cl) [M+NH_{4}^{]+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-metil-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 522
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-metoxi-2-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-4-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
De forma ventajosa, la mezcla de reacción se
extingue con ácido acético en lugar de ácido metanosulfónico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 588
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,8 g de
1-fluoro-4-(1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
y 0,5 ml de trietilsilano en 6 ml de diclorometano y 10 ml de
acetonitrilo se enfrió hasta -10ºC. Se añadieron 0,27 ml de eterato
de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución enfriada. La
disolución entonces se agitó durante 3 h en un baño de hielo. Se
añadió una disolución acuosa de bicarbonato de sodio a la disolución
y después la mezcla se extrajo con acetato de etilo. La fase
orgánica se secó sobre sulfato de sodio, el disolvente se eliminó y
el residuo se suspendió en 6 ml de diclorometano. Después se añaden
1,2 ml de piridina, 1,3 ml de anhídrido acético y 8 mg de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita
durante 1 h a temperatura ambiente y después se reúne con agua. La
mezcla se extrae con diclorometano, la fase orgánica se lava con
ácido clorhídrico 1 M y se seca sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de gel
de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:1).
Rendimiento: 0,23 g (23% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 714
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al ejemplo XIII:
(1)
1-metoxi-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
(2)
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 730/732
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 660
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
1-metoxi-2-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-4-(4-triisopropilsililetinilbencil)-benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
Se añaden 2,02 ml de una disolución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una disolución
de 1,3 g de
1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]benceno
y 0,12 ml de ácido acético en 10 ml de tetrahidrofurano. La
disolución se agita durante 30 min a temperatura ambiente, y
después se añaden 50 ml de acetato de etilo y 10 ml de agua. La capa
orgánica se separa, se lava con una solución acuosa de NaHCO_{3}
y se seca sobre MgSO_{4}. Después de la retirada del disolvente,
el residuo se recristaliza en acetato de etilo y éter de
petróleo.
Rendimiento: 0,90 g (84% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 546
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 2,6 g de
[4-(3-bromobencil)feniletinil]triisopropilsilano
en 20 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 7,9 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después se añade una
disolución de 3,2 g de
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 30 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC, a esta disolución
gota a gota a través de una aguja de transferencia. La disolución
resultante se agita durante 2 h a -78ºC y después se añade gota a
gota otra disolución de 1,0 g de
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 10 ml de éter dietílico, enfriada hasta -80ºC. Después de otra
hora de agitación a -78ºC se añade una disolución de 2 ml de ácido
metanosulfónico en 20 ml de metanol, se retira el baño de
enfriamiento y la disolución se agita durante 16 h a temperatura
ambiente. La disolución entonces se neutraliza con
etildiisopropilamina, el disolvente se retira completamente, y el
residuo se suspende en 50 ml de tolueno. Se añaden 8,5 ml de
etildiisopropilamina, y la disolución se enfría en un baño de
hielo. Después se añaden 4,3 ml de anhídrido acético y 0,15 g de
4-dimetilaminopiridina. La disolución se agita
durante 2 h a temperatura ambiente y después se reúne con una
disolución acuosa de bicarbonato de sodio. Después de la extracción
con acetato de etilo, las fases orgánicas combinadas se secan sobre
sulfato sódico y el disolvente se retira. El residuo se
cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 4:1->1:3).
Rendimiento: 2,0 g (46% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 726
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadieron 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml
de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a una disolución
enfriada en hielo de 1,0 g de
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-1-metoxi-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-triisopropilsililetinilbencil)benceno
y 25 \mul de agua en 10 ml de acetonitrilo. Después, la solución
se agita durante 3 h en un baño de hielo y durante 1 h a
temperatura ambiente. Después la disolución de nuevo se enfría en un
baño de hielo, y se añaden otros 1,2 ml de trietilsilano y 0,36 ml
de eterato de trifluoruro de boro. La solución se agita durante 0,5
h más en un baño de hielo y durante 2 h a temperatura ambiente.
Después, a la solución de reacción se le añade una solución acuosa
de hidrogenocarbonato sódico y la solución resultante se extrae con
acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato de sodio,
y el disolvente se retira.
Rendimiento: 0,78 g (81% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 696
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 0,33 ml de una solución 1 M de
fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano a una solución de
0,23 g de
1-fluoro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(triisopropilsililetinil-bencil)-benceno
en 1,5 ml de tetrahidrofurano. La disolución se agita a temperatura
ambiente durante 1 h. Después se añade 1 ml de metanol y 1,5 ml de
una disolución 4 M de hidróxido de potasio, y la disolución se agita
durante otra hora más a temperatura ambiente. La disolución se
neutraliza con ácido clorhídrico 1 M y después el metanol se retira
mediante evaporación. El residuo se reúne con una disolución acuosa
de cloruro de sodio y se extrajo con acetato de etilo. Los
extractos orgánicos recogidos se secan sobre sulfato de sodio, y el
disolvente se retira. El residuo se cromatografía a través de gel
de sílice (diclorometano/metanol 19:1->2:1).
Rendimiento: 0,060 g (49% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 390
[M+NH_{4}]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
forma análoga al ejemplo XVII:
(1)
1-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-etinilbencil)benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 372
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-metoxi-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinilbencil)benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(3)
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-etinil-bencil)-benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también puede sintetizarse de
manera análoga al Ejemplo XXI
\vskip1.000000\baselineskip
(4)
2-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-1-metoxi-4-(4-etinilbencil)benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 402
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
(5)
1-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-etinilbencil)-4-metilbenceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 386
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 4,0 g de
[4-(5-bromo-2-clorobencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 42 ml de éter dietílico seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 11,6 ml de una disolución 1,7 M de
terc-butil-litio en pentano
lentamente gota a gota a la disolución enfriada, y después la
disolución se agita durante 30 min a -80ºC. Después esta solución
se añade gota a gota a través de una aguja de transferencia, que
está enfriada con hielo seco, a una solución de 4,78 g de
2,3,4,6-tetraquis-O-(trimetilsilil)-D-glucopiranona
en 38 ml de éter dietílico enfriado hasta -80ºC. La disolución
resultante se agita durante 3 h a -78ºC. Después se añade una
solución de 1,1 ml de ácido metanosulfónico en 35 ml de metanol y la
solución se agita durante 16 h a temperatura ambiente. La solución
entonces se neutraliza con bicarbonato sódico sólido, se añade
acetato de etilo y el metanol se retira junto con el éter. A la
solución restante se le añade una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico que se extrae cuatro veces con acetato de
etilo. Las fases orgánicas se secan sobre sulfato sódico y se
evaporan. El residuo se disuelve en 30 ml desacetonitrilo y 30 ml de
diclorometano y la solución resultante se enfría a -10ºC. Después
de la adición de 4,4 ml de trietilsilano, se añaden 2,6 ml de
eterato de trifluoruro de boro gota a gota, de forma que la
temperatura no supere -5ºC. Después de completar la adición, la
disolución se agita durante 5 h más de -5ºC a -10ºC y después se
extingue mediante la adición de una disolución acuosa de
bicarbonato de sodio. La fase orgánica se separa y la fase acuosa
se extrae cuatro veces con acetato de etilo. La fase orgánica
reunida se seca sobre sulfato de sodio, el disolvente se retira y
el residuo se purifica utilizando gel de sílice. El producto que se
obtiene es una mezcla aproximadamente 6:1 de \beta/\alpha que
puede convertirse en el \beta-anómero puro
mediante acetilación total de los grupos hidroxi con anhídrido
acético y piridina en diclorometano y la recristalización del
producto en etanol. El producto obtenido de esta manera se
convierte en el producto del título mediante una reacción en
metanol con una disolución de hidróxido de
potasio 4 M.
potasio 4 M.
Rendimiento: 1,6 g (46% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 398/400
(Cl) [M+H]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 14,6 g de
1-cloro-2-(4-hidroxi-bencil)-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno
e 200 ml de diclorometano se le añaden en sucesión 36 ml de
piridina, 40 ml de anhídrido acético y 400 mg de
4-dimetilaminopiridina. La solución de reacción se
agita a temperatura ambiente durante 4 h. La solución se diluye con
100 ml de diclorometano, se lava dos veces con 300 ml de ácido
clorhídrico 1 M y una vez con una solución acuosa de
hidrogenocarbonato sódico. Después de secar sobre sulfato sódico,
el disolvente se evapora y el residuo se recristaliza en etanol.
Rendimiento: 18,5 g (82% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 608/610
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 200 mg de
1-cloro-2-(4-acetoxi-bencil)-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-benceno,
35 mg de cianuro sódico y 75 mg de bromuro de níquel en 0,5 ml de
N-metil-2-pirrolidinona
se calienta en un horno microondas a 220ºC durante 15 min. Después
de un periodo de refrigeración a temperatura ambiente, se añade
agua y la mezcla resultante se extrae con acetato de etilo. Después
del secado sobre sulfato sódico y la evaporación del disolvente, el
residuo se disuelve en 3 ml de metanol. Se añaden 3 ml de hidróxido
potásico acuoso 4 M y la solución de reacción se agita a
temperatura ambiente durante 3 h. La solución se neutraliza con
ácido clorhídrico 1 M y el metanol se evapora. El residuo se extrae
con acetato de etilo, los extractos combinados se secan sobre
sulfato sódico y el disolvente se retira a presión reducida. El
residuo se purifica por HPLC sobre fase inversa (YMC C18;
95:5->1:99 de agua/acetonitrilo).
Rendimiento: 35 mg (27% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 389
[M+NH_{4}]^{+}.
Se añaden 10 mg de
4-dimetilaminopiridina a una disolución de 0,38 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-(4-hidroxibencil)benceno,
0,21 ml de trietilamina y 0,39 g de
N,N-bis-(trifluorometansulfonil)anilina en 10
ml de diclorometano seco. La disolución se agita durante 4 h a
temperatura ambiente y después se reúne con una disolución acuosa de
cloruro de sodio. Se extrae con acetato de etilo, los extractos
orgánicos se secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se
retira. El residuo se cromatografía a través de gel de sílice
(diclorometano/metanol 1:0->4:1).
Rendimiento: 0,33 g (64% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 530/532
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de manera
análoga al Ejemplo XXI:
A una solución de 5,6 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno
en 75 ml de diclorometano se le añaden consecutivamente 7 ml de
piridina, 7,8 ml de anhídrido acético y 0,12 g de
4-dimetilaminopiridina. La solución se agita a
temperatura ambiente durante 1 h. Después de la adición de 50 ml de
agua, la mezcla resultante se agita durante 5 min más. La fase
orgánica se separa y se lava con ácido clorhídrico acuoso 1 M y una
solución acuosa de hidrogenocarbonato sódico. Después del secado
sobre sulfato de magnesio y de la evaporación del disolvente
orgánico, se produce el producto en forma de un sólido blanco.
Rendimiento: 7,0 g (94% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 698/700
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de manera
análoga al Ejemplo XXII:
(1)
1-ciano-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]-benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añaden 25 mg de yoduro de cobre, 44 mg de
dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,30 ml de
trietilamina y, por último, 0,14 ml de trimetilsililacetileno bajo
una atmósfera de argón a una disolución de 0,32 g de
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]benceno
en 3 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y se
agita durante 8 h a 90ºC. Después se añaden otros 25 mg de dicloruro
de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,1 ml de
trimetilsililacetileno, y la disolución se agita durante 10 h más a
90ºC. Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de
sodio, la mezcla se extrae tres veces con acetato de etilo, y las
fases orgánicas reunidas se secan sobre sulfato de sodio. Después de
eliminar el disolvente, el residuo se disuelve en 5 ml de metanol y
se reúne con 0,12 g de carbonato de potasio. La mezcla se agita
durante 1 h a temperatura ambiente y después se neutraliza con ácido
clorhídrico 1 M. Después el metanol se retira mediante evaporación,
el residuo se reúne con una disolución acuosa de cloruro de sodio y
se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos recogidos se
secan sobre sulfato de sodio, y el disolvente se retira. El residuo
se cromatografía a través de gel de sílice (diclorometano/metanol
1:0->5:1).
Rendimiento: 0,095 g (40% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 406/408
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Este compuesto también se puede obtener según el
ejemplo XVII.
Se añaden 4 g de tamiz molecular 4Á recién
activado y 3,3 g de
N-metilmorfolin-N-óxido a una
disolución de 10,0 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-\alpha-D-glucopiranosa
en 140 ml de diclorometano. La disolución se agita durante 20 min a
temperatura ambiente, antes de añadir 0,3 g de perrutenato de
tetrapropilamonio. Después de agitar durante 2 h a temperatura
ambiente, la disolución se diluye con diclorometano y se filtra a
través de Celite. El filtrado se lava con una disolución acuosa de
tiosulfato de sodio y agua, y después se seca sobre sulfato de
sodio. Después de eliminar el disolvente, el residuo se
cromatografía a través de gel de sílice (ciclohexano/acetato de
etilo 4:1).
Rendimiento: 8,2 g (82% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 539
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,34 g de
[4-(5-bromo-2-metilbencil)fenoxi]-terc-butildimetilsilano
en 3 ml de tetrahidrofurano seco se enfría hasta -80ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,54 ml de una disolución 1,6 M de
n-butil-litio en heptano gota a gota
a la disolución enfriada, y la disolución se agita durante 1,5 h a
-78ºC. Una disolución de 0,43 g de
2,3,4,6-tetra-O-bencil-D-glucopiranona
en 2,5 ml de tetrahidrofurano enfriada hasta -80ºC se añade gota a
gota a esta disolución mediante una aguja de transferencia. La
disolución resultante se agita durante 5 h a -78ºC. La reacción se
extingue con una disolución de 0,1 ml de ácido acético en 1 ml de
tetrahidrofurano y se calienta hasta la temperatura ambiente.
Después se añade una disolución acuosa de bicarbonato de sodio y la
mezcla se extrae cuatro veces con acetato de etilo. Las fases
orgánicas se secan sobre sulfato sódico y se evaporan. El residuo
se purifica mediante una cromatografía sobre gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 15:1->4:1).
Rendimiento: 0,48 g (aprox. 88% puro)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 868
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,48 g (aprox. 88% puro) de
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-1-hidroxi-D-glucopiranosil)-3-[4-(terc-butildimetilsililoxi)bencil]-4-metilbenceno
en 3,5 ml de acetonitrilo seco se enfría hasta -40ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,13 ml de triisopropilsilano y 0,08
ml de eterato de trifluoruro de boro gota a gota a la disolución
enfriada. La disolución se agita durante 3 h a -35ºC, antes de
añadir otros 0,02 ml de triisopropilsilano y 0,01 ml de eterato de
trifluoruro de boro. Después de 2 h más a -40ºC se añade carbonato
de potasio acuoso y la disolución se agita durante 1 h a
temperatura ambiente. Después se diluye con agua y se extrae cuatro
veces con acetato de etilo. La fase orgánica se seca sobre sulfato
de sodio, se concentra y se cromatografía a través de gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 10:1->4:1).
Rendimiento: 0,24 g (68% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 738
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Una disolución de 0,62 g de
1-(2,3,4,6-tetra-O-bencil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-(4-hidroxibencil)-4-metilbenceno
en 4,5 ml de diclorometano seco se enfría hasta -10ºC bajo una
atmósfera de argón. Se añaden 0,14 ml de piridina y una disolución
de 0,3 g de anhídrido trifluorometanosulfónico en 0,5 ml de
diclorometano a la disolución enfriada. La disolución se agita
durante 0,5 h de -5ºC a -10ºC, antes de añadir una disolución de
bicarbonato de sodio acuosa. La mezcla se extrae tres veces con
diclorometano, las fases orgánicas reunidas se lavaron con ácido
clorhídrico acuoso 1 M y se secaron sobre sulfato de sodio. Después
de eliminar el disolvente, el residuo se cromatografía a través de
gel de sílice (ciclohexano/acetato de etilo 15:1->7:1).
Rendimiento: 0,62 g (84% del valor teórico)
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 853
[M+H]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de manera
análoga al Ejemplo XXVII:
(1)
1-metil-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)-bencil]benceno
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 678
[M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Bajo una atmósfera de argón se añaden 17,3 mg de
yoduro de cobre, 31,9 mg de dicloruro de
bis-(trifenilfosfina)paladio, 0,22 ml de trietilamina y, por
último, 0,19 ml de trimetilsililacetileno a una disolución de 0,30 g
de
1-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-3-[4-(trifluorometilsulfoniloxi)bencil]-4-metilbenceno
en 1,5 ml de dimetilformamida. El matraz se sella herméticamente y
se agita a 90ºC durante la noche. Después de 4 h se añaden otros 20
mg de dicloruro de bis-(trifenilfosfina)paladio y 0,2 ml de
trimetilsililacetileno, y la mezcla se vuelve a agitar a 90ºC
durante 4 h. Después de enfriar la mezcla de reacción hasta la
temperatura ambiente, el disolvente se retira y el residuo se
purifica mediante cromatografía en gel de sílice
(ciclohexano/acetato de etilo 4:1->1:2).
Rendimiento: 200 mg (72% del valor teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 626
[M+H]^{+}.
\newpage
Los siguientes compuestos pueden obtenerse de
manera análoga al Ejemplo XXVIII:
(1)
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclopentil)-etil]-bencil}-benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 658/660
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}
\vskip1.000000\baselineskip
(2)
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclobutil)-etil]-bencil}-benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 644/646
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de 0,73 g de
1-cloro-4-(2,3,4,6-tetra-O-acetil-\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-[4-(1-hidroxi-ciclopentil-etil)-bencil]-benceno
en 4 ml de metanol y 2 ml de tetrahidrofurano se le añaden 5,1 ml
de una solución 1 M de hidróxido sódico in agua. La solución de
reacción se agita a temperatura ambiente durante 1 h y después se
neutraliza con ácido clorhídrico 1 M. El disolvente se retira y al
residuo se le añade salmuera. La mezcla resultante se extrae con
acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se lavan con
agua y salmuera y se secan sobre sulfato sódico. Después de la
retirada del disolvente al vacío, se obtiene el producto.
Rendimiento: 540 mg (100% del valor
teórico).
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 490/492
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
El siguiente compuesto puede obtenerse de forma
análoga al ejemplo 1:
(1)
1-cloro-4-(\beta-D-glucopiranos-1-il)-2-{4-[(1-hidroxi-ciclobutil)-etil]-bencil}-benceno
Espectro de masas (ESI^{+}): m/z = 476/478
(Cl) [M+NH_{4}]^{+}.
Los siguientes compuestos también se preparan de
forma análoga a los ejemplos mencionados anteriormente y otros
métodos conocidos de la bibliografía:
\vskip1.000000\baselineskip
A continuación se describen algunos ejemplos de
formulaciones en los cuales la expresión "sustancia activa"
indica uno o más compuestos según la invención, incluyendo sus
sales. En el caso de una de las combinaciones con una o más
sustancias activas como se describió previamente, la expresión
"sustancia activa" también incluye las otras sustancias
activas.
\vskip1.000000\baselineskip
1 comprimido contiene:
-
82
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
La sustancia activa, la lactosa y el almidón se
mezclan juntos y se humedecen uniformemente con una disolución
acuosa de la polivinilpirrolidona. Después de haber tamizado la
composición húmeda (tamaño de malla 2,0 mm) y de haber secado en un
secador de tipo cremallera a 50ºC, se tamiza de nuevo (tamaño de
malla 1,5 mm) y se añade el lubricante. La mezcla terminada se
comprime formando comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 220 mg
- Diámetro:
- 10 mm, biplano, con facetas en ambos lados y una incisión en un lado.
\vskip1.000000\baselineskip
1 comprimido contiene:
-
83
La sustancia activa mezclada con la lactosa, el
almidón de maíz y el sílice se humedece con una disolución acuosa
de polivinilpirrolidona al 20% y se hace pasar a través de tamiz con
tamaño de malla de 1,5 mm. Los gránulos, secados a 45ºC, se hacen
pasar a través del mismo tamiz de nuevo y se mezclan con la cantidad
especificada de estearato de magnesio. A partir de la mezcla se
comprimen comprimidos.
- Peso del comprimido:
- 300 mg
- troquel:
- 10 mm, plano
\vskip1.000000\baselineskip
1 cápsula contiene:
-
84
La sustancia activa se mezcla con los
excipientes, se hace pasar a través de un tamiz con un tamaño de
malla de 0,75 mm y se mezcla de forma homogénea utilizando un
aparato adecuado. La mezcla terminada se envasa en cápsulas de
gelatina dura de tamaño 1.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Relleno de la cápsula: aprox. 320 mg
Valvas de la cápsula: cápsula de gelatina dura
de tamaño 1.
\vskip1.000000\baselineskip
1 supositorio contiene:
-
86
Después de que se ha derretido la masa de
supositorio, se distribuye la sustancia activa de forma homogénea
en ella y la masa fundida se vierte en moldes enfriados.
\vskip1.000000\baselineskip
-
87
\vskip1.000000\baselineskip
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 2
ml.
\vskip1.000000\baselineskip
-
88
La sustancia activa se disuelve en la cantidad
necesaria de HCl 0,01 N, se hace isotónica con sal común, se
esteriliza mediante filtración y se transfiere a ampollas de 10
ml.
Claims (25)
1. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R^{1}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo yodo, alquilo C_{1-4}, alquinilo C_{2-}6, alcoxi C_{1-4}, (alquenil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), (alquinil C_{2-4})-(alcoxi C_{1-4}), metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etilo sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, etoxi sustituido con 1 a 5 átomos de flúor, alquilo C_{1-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alcoxi C_{2-4} sustituido con un grupo hidroxi o alcoxi C_{1-3}, alquenilo C_{2-6}, cicloalquilo C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alquilo C_{1-3}), cicloalquiloxi C_{3-7}, (cicloalquil C_{3-7})-(alcoxi C_{1-3}), cicloalqueniloxi C_{5-7}, hidroxi, amino, nitro o ciano, en los que en los grupos cicloalquilo C_{5-6} un grupo metileno puede estar sustituido por O;
- R^{2}
- indica hidrógeno, flúor, cloro, bromo, hidroxi, alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, ciano o nitro, en los que el grupo alquilo o alcoxi puede estar mono- o polisustituido con flúor, y
- R^{3}
- indica cicloalquilo C_{3-7}, que está sustituido con uno a cuatro sustituyentes L2, o tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que pueden estar sustituidos con uno a cuatro sustituyentes L2, y
R^{4}, R^{5} independientemente
entre sí, indican hidrógeno, flúor, cloro, bromo, yodo, ciano,
nitro, alquilo C_{1-3}, alcoxi
C_{1-3}, o un grupo metilo o metoxi sustituido con
1 a 3 átomos de
flúor,
- L1
- independientemente en cada caso se selecciona de flúor, cloro, bromo, yodo, hidroxi, ciano, alquilo C_{1-3}, difluorometilo, trifluorometilo, alcoxi C_{1-3}, difluorometoxi, trifluorometoxi, amino, (alquil C_{1-3})-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
- L2
- independientemente en cada caso se seleccionan entre flúor, cloro, hidroxi, hidroxil-alquilo C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, trifluorometoxi, alcoxi C_{1-4}-alquilo C_{1-4}, ciano, alquilo C_{1-4}, trifluorometilo, amino, alquil C_{1-4}-carbonilamino, alquil C_{1-3}-amino y di(alquil C_{1-3})-amino; y
R^{6}, R^{7a}, R^{7b},
R^{7c} independientemente entre sí, tienen un significado
seleccionado de hidrógeno, (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y
aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo,
en los que los grupos arilo pueden estar mono- o disustituidos
independientemente entre sí con grupos L1 iguales o
diferentes;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo que
pueden estar sustituidos como se define; y
en los que, a menos que se indique lo contrario,
los grupos alquilo mencionados anteriormente pueden tener cadena
lineal o ramificada,
sus tautómeros, sus estereoisómeros, las mezclas
de los mismos y sus sales.
\newpage
2. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de fórmula general I.2
en la que los grupos R^{1} a
R^{6} y R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} se definen como en la
reivindicación
1.
\vskip1.000000\baselineskip
3. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con la reivindicación 1
ó 2, caracterizados porque el grupo R^{3} indica
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, que están
sustituidos con uno o dos sustituyentes L2, que se definen como en
la reivindicación 1; o R^{3} se refiere a
tetrahidrofuran-2-ilo,
tetrahidrofuran-3-ilo,
tetrahidropiran-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo.
4. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque el grupo
R^{1} se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, bromo, alquilo
C_{1-4}, alcoxi C_{1-4}, metilo
sustituido con 1 a 3 átomos de flúor, metoxi sustituido con 1 a 3
átomos de flúor, ciano, cicloalquiloxi C_{3-7} o
cicloalquil C_{3-7}-alcoxi
C_{1-3}, mientras que en los grupos cicloalquilo
C_{5-6} un grupo metileno puede reemplazarse con
O.
5. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque el grupo
R^{2} se refiere a hidrógeno, flúor, cloro, metilo, metoxi, etoxi
y metilo sustituido con 1 a 3 átomos de flúor.
6. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque los grupos
R^{4} y/o R^{5} independientemente entre sí representan
hidrógeno o flúor.
7. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque el grupo
R^{6} se refiere a hidrógeno, (alquil
C_{1-8})oxicarbonilo, alquilcarbonilo
C_{1-8} o benzoílo, preferiblemente hidrógeno.
8. Derivados de
((hetero)cicloalquiletinil-bencil)-benceno
sustituidos con glucopiranosilo de acuerdo con una o más de las
reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque los grupos
R^{7a}, R^{7b}, R^{7c} representan hidrógeno.
9. Sales fisiológicamente aceptables de los
compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, con
ácidos inorgánicos u orgánicos.
10. Composición farmacéutica, que contiene un
compuesto según una o más de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal
fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, opcionalmente
junto con uno o más vehículos y/o diluyentes inertes.
11. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable
según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
enfermedades o trastornos que pueden verse influidos por la
inhibición del cotransportador de glucosa dependiente de sodio
SGLT.
12. Uso de al menos un compuesto según una o más
de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente aceptable
según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica que es adecuada para el tratamiento o prevención de
trastornos metabólicos.
13. Uso según la reivindicación 12,
caracterizado porque el trastorno metabólico se selecciona
del grupo que consiste en diabetes mellitus de tipo 1 y de tipo 2,
complicaciones de la diabetes, acidosis o cetosis metabólica,
hipoglucemia reactiva, hiperinsulinemia, trastorno metabólico de la
glucosa, resistencia a la insulina, síndrome metabólico,
dislipidemias de diferente origen, aterosclerosis y enfermedades
relacionadas, obesidad, hipertensión arterial, insuficiencia
cardíaca crónica, edema e hiperuricemia.
14. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para inhibir el cotransportador de glucosa dependiente
de sodio SGLT2.
15. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar una composición
farmacéutica para prevenir la degeneración de las células beta
pancreáticas y/o para mejorar y/o restaurar la funcionalidad de
células beta pancreáticas.
16. Uso de al menos un compuesto según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal fisiológicamente
aceptable según la reivindicación 9, para preparar diuréticos y/o
antihipertensivos.
17. Proceso para preparar una composición
farmacéutica según la reivindicación 10, caracterizado porque
un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 a 8, o
una sal fisiológicamente aceptable según la reivindicación 9, se
incorpora en uno o más vehículos y/o diluyentes inertes mediante un
método no químico.
18. Proceso para preparar un compuesto de
fórmula general I según las reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado porque un compuesto de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se
refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en
cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}
adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un
enlace 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})-etileno, mientras que el
enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos
de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo
piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos
alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los
grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo
di-(alquil C_{1-3}-)amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8, se hace reaccionar con un agente reductor
en presencia de un ácido de Lewis o Bronsted, en los que cualquier
grupo protector presente se escinde simultánea o posteriormente;
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en el correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
19. Proceso según la reivindicación 18,
caracterizado porque el compuesto de fórmula general II se
obtiene mediante el proceso descrito en la reivindicación 20 ó
21.
20. Proceso para preparar compuestos de fórmula
general II
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\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se
refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en
cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}
adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un
enlace 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})-etileno, mientras que el
enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos
de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo
piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos
alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los
grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo
di-(alquil C_{1-3})-amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo C1-4,
arilo o aril-(alquilo C_{1-3}), en los que los
grupos arilo o alquilo pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
en el que un compuesto organometálico (V), que
puede obtenerse mediante intercambio de
halógeno-metal o insertando un metal en el enlace
carbono-halógeno de un compuesto de
halógeno-bencilbenceno de fórmula general IV
en la que Hal indica Cl, Br e I, y
R^{1} a R^{5} son como se definieron anteriormente, y
opcionalmente después de una transmetalación, se añade a una
gluconolactona de fórmula general
VI
en donde R^{8a}, R^{8b},
R^{8c}, R^{8d} son como se han definido
anteriormente,
y
después el aducto resultante se hace reaccionar
con agua o un alcohol R'-OH, en el que R' indica
alquilo C_{1-4} opcionalmente sustituido, en
presencia de un ácido y, opcionalmente, el producto obtenido en la
reacción con agua, en el que R' indica H, se convierte en una
posterior reacción con un agente acilante en el producto de fórmula
II, en la que R' indica (alquil
C_{1-18})carbonilo, (alquil
C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo o
aril-(alquil C_{1-3})carbonilo, que puede
estar sustituido como se especifica.
21. Proceso según la reivindicación 20,
caracterizado porque el compuesto organometálico (V) es un
compuesto de litio o magnesio.
22. Proceso para preparar los compuestos de
fórmula general I de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 8, donde
R^{6}, R^{7a}, R^{7b} y R^{7c} representan hidrógeno,
caracterizados porque en un compuesto de fórmula general
III
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, pero
al menos uno de los grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} no
se refiere a hidrógeno, o se refieren a un grupo alilo, un grupo
bencilo o un grupo R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o
acetal, mientras que en cada caso dos grupos adyacentes R^{8a},
R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} pueden formar un grupo cetal o acetal
cíclico o un enlace 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})-etileno, mientras que el
enlace etileno mencionado anteriormente forma un anillo dioxano
sustituido junto con dos átomos de oxígeno y los dos átomos de
carbono asociados del anillo piranosa, y mientras que los grupos
alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los
grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo
di-(alquil C_{1-3})amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, representan alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos alquilo o arilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5}, y R^{6}, R^{7a},
R^{7b}, R^{7c} tienen los significados indicados en las
reivindicaciones 1 a 8,
los grupos protectores seleccionados entre
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d} se retiran, y
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera, en la que R^{6} indica un átomo de
hidrógeno, se convierte mediante acilación en un correspondiente
compuesto de acilo de fórmula general I, y/o
si es necesario, cualquier grupo protector
utilizado en las reacciones descritas anteriormente se escinde
y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se separa en sus estereoisómeros y/o
si se desea, un compuesto de fórmula general I
obtenido de esta manera se convierte en sus sales, en particular,
para un uso farmacéutico, en sus sales fisiológicamente
aceptables.
23. Proceso según la reivindicación 22,
caracterizado porque el compuesto de fórmula III se obtiene
mediante un proceso descrito en la reivindicación 18 ó 19.
\newpage
24. Compuesto de fórmula general IV
en la que Hal indica cloro, bromo o
yodo, y los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4} y R^{5} se
definen según una o más de las reivindicaciones 1 a
6.
25. Compuesto de fórmula general II
en la
que
- R'
- indica H, alquilo C_{1-4}, (alquil C_{1-18})carbonilo, (alquil C_{1-18})oxicarbonilo, arilcarbonilo y aril-(alquil C_{1-3})-carbonilo, en los que los grupos alquilo o arilo pueden estar mono- o polisustituidos con halógeno;
R^{8a}, R^{8b}, R^{8c},
R^{8d} independientemente entre sí tienen uno de los significados
dados para los grupos R^{6}, R^{7a}, R^{7b}, R^{7c}, o se
refieren a un grupo alilo, un grupo bencilo o un grupo
R^{a}R^{b}R^{c}Si o un grupo cetal o acetal, mientras que en
cada caso dos grupos R^{8a}, R^{8b}, R^{8c}, R^{8d}
adyacentes pueden formar un grupo cetal o acetal cíclico o un
enlace 1,2-di(alcoxi
C_{1-3})-1,2-di(alquil
C_{1-3})-etileno, mientras que el
enlace etileno mencionado anteriormente forma, junto con dos átomos
de oxígeno y los dos átomos de carbono asociados del anillo
piranosa, un anillo dioxano sustituido, y mientras que los grupos
alquilo, arilo y/o bencilo pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno o alcoxi C_{1-3}, y mientras que los
grupos bencilo también pueden estar sustituidos con un grupo
di-(alquil C1-3)amino;
y
R^{a}, R^{b}, R^{c}
independientemente entre sí, indican alquilo
C_{1-4}, arilo o aril-(alquilo
C_{1-3}), en los que los grupos arilo o alquilo
pueden estar mono- o polisustituidos con
halógeno;
en los que los grupos arilo mencionados en la
definición de los anteriores grupos son grupos fenilo o naftilo,
preferiblemente grupos fenilo;
y R^{1} a R^{5} se definen según al menos
una de las reivindicaciones 1 a 6.
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