WO2005095429A1 - フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 - Google Patents

フェノール誘導体、それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 Download PDF

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WO2005095429A1
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insulin
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PCT/JP2005/006702
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Hideki Fujikura
Nobuhiko Fushimi
Masayuki Isaji
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Kissei Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07H15/20—Carbocyclic rings
    • C07H15/203—Monocyclic carbocyclic rings other than cyclohexane rings; Bicyclic carbocyclic ring systems
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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a phenolic derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, which is useful as a pharmaceutical.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition and a medicinal use thereof.
  • the present invention relates to human s, which is useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications or obesity.
  • the present invention relates to a phenol derivative having a GLT activity inhibitory action, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof, a pharmaceutical composition containing the same, and a pharmaceutical use thereof.
  • Diabetes is one of lifestyle-related diseases due to changes in dietary habits and lack of exercise. Therefore, diabetic patients receive diet and exercise therapy, but when sufficient control and continuous administration are difficult, pharmacotherapy is also used.
  • large-scale clinical studies have confirmed that long-term strict glycemic control is necessary to prevent the onset and progress of chronic complications by treating diabetes (for example, see References 1 and 2 below). 2).
  • many epidemiological studies on glucose intolerance--macrovascular disorders show that, in addition to diabetes, borderline glucose intolerance is also a risk factor for macrovascular disorders, and it is necessary to correct postprandial hyperglycemia. (See, for example, Reference 3 below).
  • SGLT1 sodium-dependent glucose transporter 1
  • glucose and galactose absorption is poor in patients with dysfunction due to congenital abnormalities of human SGLT1 (for example, see references 8 to 10 below). It has been confirmed to be involved (for example, see References 11 and 12 below).
  • mRNA and protein of SGLT1 are increased and absorption of glucose and the like is enhanced in LETF rats and in streptozotocin-induced diabetic rats (see, for example, References 13 and 14 below). See).
  • diabetes patients generally have enhanced digestion and absorption of carbohydrates.
  • mRNA and protein of SGLT1 are highly expressed in the human small intestine (for example, Sentence See page 15). Therefore, by inhibiting human SGLT1, it is possible to inhibit the absorption of carbohydrates such as glucose in the small intestine and thereby suppress the rise in blood glucose level. It is considered possible to correct postprandial hyperglycemia. Therefore, in order to reduce or eliminate the above-mentioned problems, early development of a therapeutic agent for diabetes having a new mechanism of action and having a human SGLT activity inhibitory effect has been desired.
  • the phenol derivative according to the present invention is a completely novel compound, and the derivative has SGLT1 inhibitory activity and / or SGLT2 inhibitory activity, and inhibits the absorption of darcospergalactose in the small intestine. It has not been reported to be useful as a drug that inhibits excessive glucose reabsorption in the kidney.
  • Bunnan Dog 1 The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, “N. Engl. J. Med.”, September 1993, Vol. 329, No. 14, p. 977-986; Reference 2: UK Prospective Diabetes Study Group, "Lancet”, September 1998, Vol. 352, No. 9131, p. 837-853;
  • Literature 5 Hiroyuki Odaka, 3 others, "Journal of Japan Society of Nutrition and Food", 1992, Vol. 45, No. 1, p. 27;
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound that exhibits an inhibitory action on human SGLT activity, and as a result, a certain phenol derivative represented by the following general formula (I) was converted into human SGLT 1 and The present inventors have found that it is an excellent drug that exhibits SGLT2 inhibitory activity and has a blood sugar level-suppressing action or a blood-sugar-lowering action, leading to the present invention.
  • the present invention provides a novel compound exhibiting a human SGLT activity inhibitory action, a pharmaceutical composition containing the compound, and a pharmaceutical use thereof.
  • R 1 or R 2 independently, a hydrogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, C, _ 6 ⁇ alkyl groups, C WINCH 6 alkoxy group, Shiano group, Karupokishi groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl two Le group, forces Rubamoiru group, mono- or di (C, - 6 alkyl) amino groups, halo (C, - 6 alkyl Le) group, a hydroxy (C Bok 6 alkyl) group, Shiano (C, _ 6 alkyl) group, Karupokishi (C, _ 6 alkyl) group, C 2-7 alkoxy Cal Poni Le (C, - 6 alkyl) group, a force Rubamoi Le (c, - 6 alkyl) group, Amino (c, _ 6 alkyl) group, a mono- or di ( c, - 6 alkyl) Amino (c 1-6 alkyl) group
  • R 3 and R or, independently, a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, C, _ 6 alkyl groups, C 2 _ 6 alkenyl groups, C 2 - 6 alkynyl groups, C alkoxy groups, C 2-6 Arukeniruokishi group, C, _ 6 alkylthio groups, C 2-6 alkenylthio group, a halo (C, _ 6 alkyl) group, a halo
  • U is —O—, —S— or a single bond (however, when U is —0— or one S—, V and W are not simultaneously a single bond);
  • V is which may have a hydroxyl group c, _ 6 alkylene group, a c 2 _ 6 alkenylene group or a single bond;
  • R 5, R A, R e and R D are independently hydrogen atom, following any group selected from substituent group / 3 1 optionally five has C, _ 6 alkyl group Or the following substituents (XXiX) to (XXXii) which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ ;
  • R e and R D combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group ⁇ ;
  • R B is, C 2 - 7 alkoxycarbonyl group, C 1-6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, C 6 _ 10 ⁇ Li one Le sulfonyl ⁇ amino group, 1 to any group selected from the following substituent group ⁇ 5 alkyl groups which may have 5 or the following substituents (XXXiii) to (XXXVi) which may have 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent groups; (xxx iii) C 6 —,. Aryl group, (xxx i ⁇ ) heteroaryl group, (xxxv) C 3-7 cycloalkyl group or (xxxvi) heterocycloalkyl group
  • R E, R F and R G are independently a hydrogen atom, Shiano group, forces Rubamoiru group, C 2 _ 7 ⁇ sills group, C 2-7 alkoxycarbonyl group, C 6-1Q Ariru (C 2 _ 7 An alkoxycarbonyl) group, a nitro group, a Cl -6 alkylsulfonyl group, a sulfamoyl group, a carbamimidyl group, or a substituent group selected from the following: is a ⁇ 6 alkyl group; or
  • R e and R F combine to form an ethylene group
  • R F and R G combine with an adjacent nitrogen atom to form an alicyclic amino group which may have an arbitrary group selected from the following substituent group ⁇ ;
  • Ring ⁇ is C 6-l .
  • E 1 is a hydrogen atom or a fluorine atom
  • E 2 is a hydrogen atom, a fluorine atom or a methyl group; (Substituent group)
  • Halogen atom, 7_R acid group an amino group, ⁇ ⁇ 6 alkyl group, C 1-6 alkoxy groups, halo (C, - 6 alkyl) group, a halo (C 1-6 alkoxy) groups, hydroxy (C ⁇ alkyl) group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (C, _ 6 alkyl) group, a hydroxy (C L-6 alkoxy) group, Amino (C 1-6 alkyl) group, Amino ( ⁇ mu 6 alkoxy) group, a mono- or di (C doctor 6 Al kill) amino group, mono- or di [hydroxy (C, - 6 alkyl)] amino group, C 1-6 Al alkylsulfonyl group, C, _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group, an alkylsulfonyl ⁇ mino 6 alkyl) group , carboxy group, c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, sulfa
  • Halogen atom a hydroxyl group, an amino group, c, _ 6 alkoxy group, c, _ 6 alkylthio groups, halo (C, - 6 alkoxy) group, a halo (C Medicine 6 alkylthio) group, a hydroxy (c 1-6 an alkoxy) group, hydroxy (c, _ 6 alkylthio) group, amino (c, - 6 alkoxy) group, amino (C, _ 6 alkylthio) group, a mono- or di-alkyl) amino group, mono- or di [hydroxy (C alkyl )] amino group, a ureido group, Surufuamido group, mono- or di (C 1-6 alkyl) ureido group, a mono or di [hydroxy (C, - 6 alkyl)] urethane id group, mono- or di (c 1-6 alkyl ) Surufuamido group, mono- or di [hydroxy (CH;
  • R H and R ′ are each independently a hydrogen atom or a Cl-6 alkyl group optionally having 1 to 3 arbitrary groups selected from the following substituent group a; or
  • Halogen atom, tau acid group an amino group, an alkoxy group, halo (C, - 6 alkoxy) group, hydroxy (C alkoxy) group, Amino (C 1-6 alkoxy) group, a mono- or di (C, - 6 alkyl) Amino group, mono or di [hydroxy (cl -6 alkyl)] amino group, ureido group, sulfamide group, mono or di (C alkyl) ureido group, mono or di [hydroxy (Cw alkyl)] ureido group, mono or di (C, _ 6 alkyl) sulfates Fuamido group, mono- or di [hydroxy (C, _ 6 alkyl)] Surufuamido group, C 2-7 ⁇ Shiruamino group, Amino (C 2 _ 7 Ashiruamino) group, C l-6 alkylsulfonyl group, C, _ 6 alkylsulfonyl
  • R J and R K independently represent a hydrogen atom, or a hydroxyl group, an amino group, mono- or di (C, _ 6 alkyl) amino group, C 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, and select from the force Rubamoiru group whether it is any which may have three 1 the group C, _ 6 alkyl groups; or A hydroxyl group, an amino group, a mono or di (C
  • R 3 and R 4 independently represent a hydrogen atom, a 7-acid group, a halogen atom, a C, -6 alkyl group, a C 2-fi alkenyl group, a C 2-6 alkynyl group, an alkoxy group, a C 2 - 6 alkenyl Okishi group, C, _ 6 alkylthio groups, C 2 _ 6 alkenylthio group, a halo ( ⁇ ⁇ 6 alkyl) group, a halo (C 1-6 alkoxy) group, a halo (Cw alkylthio) group, a hydroxy (c t - 6 Al kill) groups, hydroxy (c 2 _ 6 alkenyl) groups, hydroxy (c 1-6 alkoxy) group or a hydroxy (C, _ 6 alkylthio) group, wherein [1] or [2], wherein A phenol derivative or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug
  • a pharmaceutical composition comprising the phenol derivative according to any one of [1] to [4] or a pharmacologically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof as an active ingredient;
  • a human SGLT activity inhibitor comprising, as an active ingredient, the phenol derivative according to any one of the above [1] to [4], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof;
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders
  • [15] Attributable to hyperglycemia comprising administering an effective amount of the phenol derivative according to any one of [1] to [4] above, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof.
  • Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, hypertrophy, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and lipid metabolism disorders
  • the method according to [15], wherein the disease is selected from the group consisting of atherosclerosis, hypertension, congestive heart failure, edema, hyperuricemia, and gout;
  • Diabetes of a glucose intolerant comprising administering an effective amount of the phenol derivative according to any one of [1] to [4], a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof. How to prevent the transition to
  • [20] Diseases caused by hyperglycemia include diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • diabetes impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase_1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructos-bisphosphatase Inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, ff gluconeogenesis inhibitor, D_chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 1-1, glucagon-like peptide 1_ analog, glucagon-like peptide 1-1 agonist, Amylin, amylin analogs, amylin Linagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation end
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor Drug, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 analog, glucagon-like peptide-1 agonist, amylin, amylin analog, a Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor,
  • Insulin sensitivity enhancers include glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogues, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvin Acid dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 _ analog, glucagon-like peptide-11 agonist, amylin, Amylin analogs, a Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation
  • Insulin sensitivity enhancers include sugar absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulants, birds Peptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1 inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose Bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide 1 _ analog, glucagon-like peptide — 1 agonist, amylin, amylin analog, Mirinagonist, aldose reductase inhibitor, advanced glycation endproduct formation inhibitor, protein
  • Insulin sensitivity enhancer insulin sensitivity enhancer, sugar absorption inhibitor, biguanide, insulin secretagogue, SGLGL2 activity inhibitor, insulin or insulin analogue, glucagon receptor agonist, insulin receptor kinase stimulant , Triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glucose-6-phosphatase inhibitors, fructose-bisphosphatase inhibitors, Pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 11, glucagon-like peptide 1-analogue, glucagon-like peptide 11-agonist, amylin, Amylin analogs, Mirinagonisuto, Aldo Ichisu reductas
  • a pharmaceutical composition for suppressing postprandial hyperglycemia (A) the phenol derivative or the pharmacologically acceptable salt thereof according to any of the above [1:] to [4], Or a prodrug thereof, and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor, insulin or an insulin analogue, a glucagon receptor antagonist, Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphoryla -Dose inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D_chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor ,
  • An acceptable salt or a prodrug thereof and (B) an insulin sensitizer, a sugar absorption inhibitor, a biguanide, an insulin secretagogue, an SGLT 2 activity inhibitor, an insulin or insulin analog, a glucagon receptor Antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase Inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibition , D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like
  • c A _ 6 alkyl group, a methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, er - butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group
  • c A _ 6 alkyl group, a methyl group, Echiru group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec- butyl group, er - butyl group, a pentyl group, an isopentyl group, a neopentyl group
  • a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms such as a pentyl group and a hexyl group.
  • alkylene group or —CH; alkylene— is a straight or branched chain having 1 to 6 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • alkylene group — C 1-5 alkylene— is a straight-chain or branched alkylene having 1 to 5 carbon atoms such as methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, propylene, and 1,1-dimethylethylene. Group.
  • 1 C, 4 alkylene is a linear or branched alkylene group having 1 to 4 carbon atoms such as a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a propylene group, and a 1,1-dimethylethylene group.
  • the hydroxy (C ⁇ alkyl) group refers to the above Cl-6 alkyl group substituted with a hydroxyl group.
  • the Amino (C 1-6 alkyl) group, aminomethyl group, such as 2-aminoethyl group, the C is substituted with Amino group refers to _ 6 alkyl group.
  • the cyano (C 1-6 alkyl) group refers to the above C
  • the force Rubamoiru ((Bok 6 alkyl) group, the C is substitution with a force Rubamoiru group refers to _ 6 alkyl group.
  • ⁇ 6 alkoxy refers to methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, ier-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy
  • a hydroxy (C w alkoxy) group is substituted with a hydroxyl group.
  • the carboxy (C w alkoxy) group means the above C, _ 6 alkoxy group substituted with Karupoki sheet group.
  • the Amino (C l-6 alkoxy) group means the above C Bok 6 alkoxy group substituted with Amino groups.
  • the force Rubamoiru (C l-6 alkoxy) group, the C is substituted with force Rubamoiru group refers to _ 6 alkoxy group.
  • Hydroxy (C, _ 6 alkylthio) refers to the alkylthio group substituted with a hydroxyl group.
  • the carboxy (c l-6 alkylthio) group means the above C 1-6 alkylthio group substituted by Karupokishi group.
  • Amino The (C Bok 6 alkyl Chio) group means the above c, _ 6 alkylthio group substituted by Amino groups.
  • the c 2 _ 6 alkenyl group, a vinyl group, Ariru group, 1-propenyl group, isopropenyl base two group, 1-butenyl, 2-butenyl, 2-Mechiruariru like number 2-6 carbon groups Refers to a linear or branched alkenyl group.
  • C 2 _ 6 alkenylene group or - C 2-6 ⁇ Luque two Len - refers to a vinylene group, a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number 2 to 6 such as Purobe two alkylene groups.
  • the _ C 2 _ 5 alkenylene one, vinylene group will have a straight-chained or branched alkenylene group having a carbon number 2-5 such as flop port base two alkylene groups.
  • - C 2 _ 4 alkenylene - A a vinylene group, refers to a straight-chained or branched alkenylene group having 2 to 4 carbon atoms such as Purobe two alkylene groups.
  • the hydroxy (C ⁇ alkenyl) group refers to the above C alkenyl group substituted with a hydroxyl group.
  • Carboxy - The (C 2 6 an alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted with Karupokishi group.
  • a C 2-6 alkenylthio group is a group having 2 to 2 carbon atoms such as a vinylthio group, an arylthio group, a 1-probenylthio group, an isopropenylthio group, a 1-butenylthio group, a 2-butenylthio group and a 2-methylarylthio group.
  • 6 straight or branched chain Refers to a lukenylthio group.
  • the C 2 _ 6 alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group and a 2-propynyl group.
  • C M alkynylene— refers to a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • -C 2 _ 5 alkynylene - refers to a Echiniren group, pro Piniren straight-chained or branched alkynylene group having a carbon number 2-5 such groups.
  • 1 C 2-4 alkynylene— refers to a straight-chain or branched alkynylene group having 2 to 4 carbon atoms, such as an ethynylene group and a propynylene group.
  • the mono- or di (C alkyl) Amino group refers to the C, _ 6 disubstituted Amino group with an alkyl group mono-substituted Amino group or heterologous or homologous of the above alkyl groups.
  • the mono or di (C M alkyl) amino (C w alkyl) group means the above c ls alkyl group substituted with the above mono or di (C w alkyl) amino group.
  • the [hydroxy- (c l-6 alkyl)] Amino group, the hydroxy (c, _ 6 alkyl) and Amino monosubstituted with a group group or any of the above hydroxy (C alkyl) disubstituted Amino group group Say.
  • Mono- or di (c, _ 6 alkyl) and ureido group refers to di-substituted ureido group mono-substituted Ureido group or any of the above ⁇ 3 Bok 6 alkyl group in the above alkyl group.
  • -6 alkyl)] ⁇ raid group is a ureido group mono-substituted with the above-mentioned hydroxy (C w alkyl) group or any of the above-mentioned hydroxy ( ⁇ 6- alkyl) groups.
  • the mono- or di (C Bok 6 alkyl) Surufuamido group refers to disubstituted Sulf amide group mono substitution has been Surufuamido group or any of the above alkyl group in the alkyl group.
  • the mono- or di [hydroxy (C alkyl)] Surufuamido group, the hydroxy (C, _ 6 alkyl) Surufuamido monosubstituted with a group group or arbitrary the above hydroxy (C, _ 6 alkyl) is di-substituted with a group A sulfamide group.
  • the C 2 _ 7 Ashiruamino group substituted by the above C 2 _ 7 Ashiru group refers to an amino group.
  • the Amino (C 2-7 Ashiruamino) group, 2 _ aminoacetyl ⁇ amino group, 3- ⁇ amino such as propionyl Rua amino group refers to the C M Ashiru amino group substituted with Amino groups.
  • C, and the _ 6 alkylsulfinyl group refers to methyl sulfide El group, a linear or branched Arukirusurufu Iniru group of from 1 to 6 carbon atoms, such as E Ji Rusurufiniru group.
  • the C Bok 6 alkylsulfonyl group refers to a straight-chained or branched alkylsulfonyl group of from 1 to 6 carbon atoms such as Etansu Ruhoniru group.
  • the C l-6 alkylsulfonyl ⁇ amino group refers to the C, Amino group substituted by _ 6 alkylsulfonyl El group.
  • the force Rubamoiru (C Bok 6 alkylsulfonyl ⁇ amino) group such as the force Luba moil methanesulfonyl ⁇ amino group, on Symbol c substituted with force Rubamoiru group refers to _ 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • c, _ 6 alkylsulphonyl ⁇ Mino (c, _ 6 alkyl) and group refers to the c, _ 6 ⁇ alkyl group substituted by the above ⁇ Bok 6 alkylsulfonyl ⁇ amino group.
  • Halogen atom means fluorine atom, chlorine atom, bromine atom or iodine atom.
  • Ha port (C, _ 6 alkyl) and group refers to 1-3-substituted said alkyl groups in any of the above halogen atom.
  • the halo (C IHi alkoxy) group refers to the above ⁇ , _ 6 alkoxy group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • the halo (Cw alkylthio) group refers to the above alkylthio group substituted with 1 to 3 of any of the above halogen atoms.
  • the C 2-7 alkoxycarbonyl (C w alkyl) group refers to the above alkyl group substituted by the above C 2-7 alkoxycarbonyl group.
  • the C 2 _ 7 alkoxycarbonyl (c, -s alkoxy) group refers to the above alkoxy group substituted by the above c 2-7 alkoxycarbonyl group.
  • the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl (cl -6 alkylthio) group refers to the above cl -6 alkyl substituted with the above c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group. Refers to a thio group.
  • C 2-7 The alkoxy Cal Poni Le (C 2 _ 6 alkenyl) group means the above C 2 _ 6 alkenyl group substituted by the above C 2-7 ⁇ alkoxycarbonyl group.
  • the cycloalkyl group or C 3 _ 7 cycloalkyl mono- refers cyclopropyl group, sik Robuchiru group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, or heptyl group cycloheteroalkyl. (:.
  • 3 - 7 cycloalkyl (C 1-6 alkyl) group said substituted by the above C 3 _ 7 cycloalkyl C, refers to _ 6 alkyl C 3 - 7 cycloalkyl (C Bok 6 the alkoxy) group means the above C 3 Shikuroarukirire substituted the alkoxy group group c 3 _ 7 cycloalkyl (C, and _ 6 alkylthio) group, the C 3 -.
  • cl -6 alkylthio group means a heterocycloalkyl group or a heterocycloalkyl group: morpholine, thiomorpholine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran
  • heterocycloalkyl (C alkyl) group refers to the above alkyl group substituted with the above heterocycloalkyl group.
  • Heterocycloalkyl (C, _ 6 alkoxy) The group means the above alkoxy group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • the heterocycloalkylene Le (C l-6 alkylthio) group means the above C Bok 6 Arukiruchio group substituted by heterocycloalkyl group to above.
  • the C aryl group or c 6-l () aryl group means an aromatic cyclic hydrocarbon group having 6 or 10 carbon atoms such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • C 6 _ Ariru (C, _ 6 alkyl) and group refers to the C 6 __ 1 () Ariru the C is substituted with a group, _ 6 alkyl group.
  • C 6 _ .
  • Ariru The (C Bok 6 alkoxy) group, the C 6 "7 C above substituted by aryl group refers to a _ 6 alkoxy C 6 -.
  • Heteroaryl group or heteroaryl is thiazole, oxazole, isothiazole, isoxazolyl, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, furan, pyrrole, thiophene, imidazole, pyrazole, oxaziazole, thiodizazole, tetrazole
  • Ring group or indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiophene, benzoxazole, benzothiazole, indazole, benzoimidazole, quinoline, isoquinoline, phthalazine, quinoxaline, quinazoline, sinoline, indolidine 5- or 6-membered and 6-membered rings containing 1 to 4 arbitrary heteroatoms selected from oxygen atom, sulfur atom and nitrogen atom derived from naphthyridine, pteridine, etc.
  • Te Roariru (C l-6 alkyl) group means the above C, _ 6 alkyl group substituted with a heteroaryl group described above.
  • the alicyclic amino group is a morpholino group, a thiomorpholino group, a 1-aziridinyl group, a 1-azetidinyl group, a 1-pyrrolidinyl group, a piperidino group, a 1-imidazolidinyl group, a 1-piperazinyl group, a virazolidinyl group, or the like.
  • a 5- or 6-membered aliphatic cyclic amino group which may have one hetero atom selected from an oxygen atom, a sulfur atom and a nitrogen atom in the ring in addition to the nitrogen atom.
  • Aromatic cyclic amino group refers to a group having one to three nitrogen atoms in addition to the nitrogen atom at the bonding site, such as 1-imidazolyl group, 1-pyrrolyl group, pyrazolyl group, and 1-tetrazolyl group.
  • Aromatic cyclic amino and (C l-6 alkyl) group refers to the C, _ 6 alkyl group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • Aromatic cyclic amino (C, _ 6 The “alkoxy” group refers to the Cl-6 alkoxy group substituted with the aromatic cyclic amino group.
  • the aromatic cyclic amino (C l-6 alkylthio) group means the above C Bok 6 Arukiruchio group substituted by the above aromatic cyclic amino group.
  • Hydroxyl protecting groups include methyl, benzyl, methoxymethyl, acetyl, bivaloyl, benzoyl, terf-butyldimethylsilyl, tert-butyldiphenylsilyl, aryl, triphenylmethyl, etc.
  • the protecting group for an amino group refers to a protecting group for an amino group generally used in organic synthesis reactions such as a benzyloxycarbonyl group, a tert-butoxycarbonyl group, a benzyl group, an acetyl group, and a trifluoroacetyl group.
  • the carboxy-protecting group refers to a carboxy-protecting group generally used in organic synthesis reactions, such as a methyl group, an ethyl group, a benzyl group, a tert-butyldimethylsilyl group, and an aryl group.
  • the bonding site on the left side means a bond with a naphthalene ring
  • the bonding site on the right side means a bond with a ring.
  • the compound represented by the above general formula (I) of the present invention can be produced according to the following method or a method analogous thereto, or a method described in other documents or a method analogous thereto.
  • G 1 is the above-mentioned G in which an arbitrary hydroxyl group is protected; L is a leaving group such as a trichloroacetimidoyloxy group, an acetyloxy group; and M is an acetyl group, a pivaloyl group, or a benzoyl group.
  • a protecting group for a hydroxyl group such as a group; ⁇ ⁇ , E 1, E 2 , G , and ring A have the same meanings as defined above. However, when a hydroxyl group, an amino group and / or a hydroxyl group are present in each compound, a compound having an appropriate protecting group may be used.
  • the glycoside represented by the general formula (III) can be produced by glycosylation in the presence of an activating agent such as stannic chloride or trimethylsilyl trifluorosulfonate.
  • an activating agent such as stannic chloride or trimethylsilyl trifluorosulfonate.
  • the solvent to be used include, but are not limited to, sodium chloride methylene, toluene, acetonitrile, nitromethane, ethyl acetate, getyl ether, chloroform, and a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is usually from -30 to reflux temperature.
  • the reaction time varies depending on the starting materials used, the solvent and the reaction temperature, but is usually from 10 minutes to 1 day.
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention can be produced by subjecting the glycoside represented by the general formula (II) to alkaline hydrolysis to remove the protecting group.
  • the solvent used include water, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, a mixed solvent thereof, and the like.
  • the basic substance include sodium hydroxide, sodium methoxide, and sodium ethoxide.
  • the treatment temperature is usually from 0 to reflux temperature, and the treatment time is usually from 30 minutes to 1 day, depending on the raw materials used, the solvent and the treatment temperature.
  • the starting materials in the above-mentioned production method can be produced according to methods described in the literature or methods analogous thereto (for example, International Publication WO01 / 68660 pamphlet, International Publication WO02 / 28872 pamphlet, International Publication WO02). / 441 No. 92 pamphlet, international publication WO02 / 064606 pamphlet, international publication WO03 / 011880 pamphlet, international publication WO01 / 74834 pamphlet).
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention obtained in the above-mentioned production method may be a fractionation recrystallization method which is a conventional separation means, a purification method using chromatography, a solvent extraction method, a solid phase extraction method. Can be isolated and purified.
  • the phenol derivative represented by the general formula (I) of the present invention can be converted into a pharmacologically acceptable salt thereof by a conventional method.
  • salts include acid addition salts with mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, and J9- Acid addition salts with organic acids such as toluenesulfonic acid, propionic acid, citric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, butyric acid, oxalic acid, malonic acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, carbonic acid, glutamic acid, and aspartic acid; Salts with inorganic bases such as sodium salt and potassium salt, V-methyl-D-glucamine, N, N, -dibenzylethylenediamine, 2-aminoenol, tris (hydroxymethyl thiocyanate) aminomethane, arginine, lysine And the like.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydro
  • the compound represented by the general formula (I) of the present invention also includes a solvate with a pharmaceutically acceptable solvent such as water or ethanol.
  • compounds having an unsaturated bond include cis (Z) isomer and trans isomer, which are two geometric isomers. Although compounds exist, any of those compounds may be used in the present invention.
  • compounds having an asymmetric carbon atom excluding a sugar moiety include two kinds of optical isomers, compounds having an R configuration.
  • any of the optical isomers may be used, or a mixture of these optical isomers may be used.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) of the present invention is obtained by using a corresponding prodrug-forming reagent such as a halogenated compound in a conventional manner to obtain a compound represented by the general formula (I). It can be produced by introducing a group constituting a prodrug into one or more arbitrary groups selected from a hydroxyl group and an amino group as appropriate according to a conventional method, and then, optionally, purifying by isolation according to a conventional method. it can.
  • c, _ 6 alkoxy and the (c 2 _ 7 Ashiru) group wherein c, refers to the C 2 _ 7 Ashiru group substituted by _ 6 alkoxy groups, C 2 - 7 alkoxycarbonyl (c 2 _ 7 Ashiru) the group means the c 2 _ 7 Ashiru group substituted by the c 2 _ 7 alkoxycarbonyl group, c, _ 6 the an alkoxy (C 2 _ 7 alkoxycarbonyl) group, the C, _ 6 alkoxy Means the above-mentioned alkoxycarbonyl group substituted with a group.
  • Examples of the group constituting the prodrug include a glucoviranosyl group and a galactopyranosyl group. More preferably, it is introduced into the hydroxyl group at the 4- or 6-position of the darcopyranosyloxy group.
  • the phenol derivative represented by the general formula (I) of the present invention for example, showed a strong human SGLT1 or SGLT2 activity inhibitory activity in the following test for inhibiting human SGLT1 or SGLT2 activity. Therefore, the naphthylene derivative represented by the general formula (I) of the present invention exhibits an excellent SGLT1 activity inhibitory action in the small intestine or an excellent SGLT2 activity inhibitory action in the kidney. In addition, an increase in blood sugar level can be significantly suppressed, or a blood sugar level can be significantly reduced.
  • the naphthylene derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmacologically acceptable salt thereof and a prodrug thereof are used as a postprandial hyperglycemic inhibitor, diabetes in a patient with impaired glucose tolerance, And SGLT 1 activity in the small intestine and SGLT 2 activity in the kidney, such as diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications (eg, retinopathy, neuropathy, nephropathy, nephropathy, ulcers, Angiopathy), obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, high blood pressure, congestive heart failure, edema, high It is extremely useful as an agent for preventing or treating diseases caused by hyperglycemia such as uric acidemia and gout.
  • hyperglycemia e.g, uric acidemia and gout.
  • the compound of the present invention can be used in an appropriate combination with at least one of the following drugs.
  • drugs that can be used in combination with the compound of the present invention include insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, and glucagon receptors. Fangonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase
  • diptidyl peptidase IV inhibitor diptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, glucose-16-phosphase inhibitor, fructose-bis Phosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol (D_c hiroinosito 1), glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide 11-1, glucagon-like peptide 11 Body, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin, amylin analog, amylin agonist, aldose reductase inhibitor, advanced saccharification product (advanc edg 1 ycati on endproducts) production inhibitor, protein kinase C inhibitor, ⁇ -Aminobutyric acid receptor antagonist, sodium channel antagonist, transcription factor
  • the present invention provides for simultaneous administration as a single formulation, simultaneous administration as separate formulations through the same or different routes of administration, and separate administration as separate formulations.
  • the pharmaceutical composition comprising the compound of the present invention and the above-mentioned drug may be administered in the form of a single preparation, as described above, including any of the administration forms of the same or different administration routes at different intervals as a preparation. And dosage forms that combine separate formulations.
  • the compound of the present invention is used in combination with one or more of the above-mentioned drugs as appropriate, it is possible to obtain more advantageous effects than additive effects in preventing or treating the above-mentioned diseases. Or, similarly, the amount of use can be reduced as compared with the case of using the drug alone, or the side effect of the drug used in combination can be avoided or reduced.
  • Insulin sensitizers include Torodari Yuzon, Piodari Yuzon Hydrochloride, Rosiglitazone Maleate, Dardari Yuzon Sodium, GI-262570, Isaglitazone (is ag litazone), LG-100641, NC-2100, T_174, DRF-2189, CLX-0921, CS_011, GW-1929, peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as siglisunzone, englitazone sodium, NIP-221, peroxisome proliferation such as GW-9578, BM-170744 Drug-activated receptor agonists, GW-409544, KRP-297, Ran-ichi 622, CLX-0940, LR-90, SB-219994, DRF-4158, DRF-MDX 8, etc.
  • peroxisome proliferator-activated receptor agonists such as siglisunzone, englitazone sodium, NIP-221, peroxisome proliferation such as GW-9578, BM-170744
  • Peroxisome proliferator-activated receptors Body / Agonist, ALRT-268, AGN-4204, MX-6054, AGN-194204, LG-100754, Bexa rot ene, etc.
  • Retinoid X receptor agonist, and reglixan ONO-5816, MBX-102, CRE_1625, FK-614, CLX-0901, CRE-1633, NN-2344, BM-13125, BM-501050, HQL-975, Other insulin sensitizers such as CLX-0900, MBX-668, MBX-675, S_15261, GW-544, AZ-242, LY-510929, AR-H049020, GW-501516.
  • Insulin sensitivity enhancers are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherome It is preferable for the treatment of atherosclerosis, and improves abnormalities of the insulin stimulatory transmission mechanism in the peripheral region, thereby increasing blood glucose uptake into tissues and lowering blood sugar levels, thereby improving diabetes and impaired glucose tolerance. More preferred for the treatment of insulinemia.
  • sugar absorption inhibitors include acarpose, poglibose, miglitol, CKD-711, emidalitate, MDL-25, 637, mimiglycose, MDL-73, 945, etc., and a darcosidase inhibitor such as ⁇ -AZM-127.
  • acarpose poglibose, miglitol, CKD-711, emidalitate, MDL-25, 637, mimiglycose, MDL-73, 945, etc.
  • a darcosidase inhibitor such as ⁇ -AZM-127.
  • SGL T 1 described in amylase inhibitor
  • International publication WOO 2/098893 pamphlet International publication WO 2004/0 14932 pamphlet
  • international publication W ⁇ 2004 / 018491 pamphlet international publication W02004 / 019958 pamphlet
  • examples include compounds such as active inhibitors.
  • Glucose absorption inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and inhibit the enzymatic digestion of carbohydrates contained in food in the gastrointestinal tract, Since it delays or inhibits the absorption of glucose and the like into glucose, it is further preferable to treat glucose intolerance.
  • biguanide drugs examples include phenformin, buformin hydrochloride, metformin hydrochloride and the like.
  • the biguanide drug is particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and hyperinsulinemia. Since it lowers blood glucose by its action, it is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and hyperinsulinemia.
  • Insulin secretagogues include tolptamide, chlorpropamide, tolazamide, acetohexamide, glicloviramide, glyburide (daribenclamide), dali clazide, 1-butyl_3-metanilylurea, carbopmidamide, glipornulide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide, glipizide Glibuthiazol, dalibazole, glyhexamide, glymidine sodium, dalipinamide, fenbutamide, tolcyclamide, glimepiride, nateglinide, mitiglinide calcium hydrate, levadalinide, etc., and dalcokinase such as R ⁇ -28-1675 Activators are also included. Insulin secretagogues are particularly suitable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic
  • Examples of SGLT2 activity inhibitors include 10-1095, JP-A-10-237089, JP-A-2001-288178, International Publication WO 01/16147 pamphlet, International Publication WOO 1/27128 pamphlet, International Publication W ⁇ 01 / 68660 Pamphlet, International Publication WOO 1/74834 Pamphlet, International Publication WOO 1/74835 Pamphlet, International Publication W ⁇ 02/28872 Pamphlet, International Publication WOO 2/36602 Pamphlet, International Publication W No. 02/44192 pamphlet, International Publication WOO 2/53573 pamphlet, International Publication WOO 3/000712 Pamphlet, International Publication WOO 3/020737 Pamphlet and the like.
  • SGLT2 activity inhibitors are particularly suitable for the treatment of diabetes mellitus, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, and hyperinsulinemia, and reduce blood glucose levels by suppressing reabsorption of glucose in renal tubules. It is more preferable for the treatment of diabetes, impaired glucose tolerance, obesity, and hyperinsulinemia.
  • insulin or insulin analogues examples include human insulin, animal-derived insulin, and human or animal-derived insulin analogues. These drugs are particularly preferred for treating diabetes, impaired glucose tolerance, and diabetic complications, and are more preferred for treating diabetes and impaired glucose tolerance.
  • Glucagon receptor angiogonists include BAY— 27-9955, NNC— 92-1687 and the like.
  • Insulin receptor kinase stimulants include TER — 17411, L-783281, KRX-613 and the like.
  • Tribeptidyl peptidase II inhibitors include UCL-1397 and the like.
  • dipeptidyl peptidase IV inhibitors include NVP-DPP728A, TSL_225, P-32 / 98, etc.
  • protein tyrosine phosphatase-1B inhibitors include PTP-112, OC-86839, PNU_ 177496 and the like
  • glycogen phosphorylase inhibitors include NN_4201, CP-368296 and the like
  • fructose-bisphosphatase inhibitors include R-1329 17 and the like
  • pyruvate dehydrogenase inhibitor Examples of the drug include AZD-7545, etc.
  • examples of the hepatic gluconeogenesis inhibitor include FR-225659, etc.
  • examples of the glucagon-like peptide-1 analog include exendin-1-4.
  • glucagon-like peptide-1 agonists include AZM-134 and LY-315902; amylin, amylin analogs or amylin agonists include pramlintide acetate, etc. .
  • These drugs, glucose 16-phosphatase inhibitors, D-chiroinositol, daricogen synthase kinase-3 inhibitor, and glucagon-like peptide-1 are particularly useful for diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, Preferred for treatment of hyperinsulinemia, more preferred for treatment of diabetes and impaired glucose tolerance.
  • aldose reductase inhibitors include ascorbyl gamolate, tolres evening, epalrestat, ADN-138, BAL-ARI8, ZD-5522, AD N_311, GP_1447, IDD-598, fidalestat, solvin, and ponalrestat (pona lrestat), risarestat (risarestat), zenaresu (zena restat), minarireresu (mi na lrestat), metsol vinyl, AL-1567, imirestat (imirestat), M_16209, TAT, AD- 5467, Zopolrestat, AS_3201, NZ-314, SG_210, JTT-1 811, Lind J-Res sunset (1 ind o 1 restat).
  • Aldose reductase inhibitor is a polyol in the persistent hyperglycemic state found in diabetic complication tissues It is particularly preferable for the treatment of diabetic complications because it reduces intracellular sorbitol, which is excessively accumulated due to enhanced metabolic pathways, by inhibiting aldose reductase.
  • advanced glycation end product inhibitor examples include pyridoxamine, OPB-919, ALT-946, ALT-711, pimagedin hydrochloride and the like.
  • An advanced glycation endogenous inhibitor is particularly preferred for the treatment of diabetic complications because it inhibits the end glycation endogenous production that is promoted by sustained hyperglycemia in diabetic conditions, thereby reducing cell damage.
  • protein kinase C inhibitors examples include LY_333531, midostaurin and the like. Protein kinase C inhibitors are particularly preferable for treating diabetic complications because they suppress the increase in protein kinase C activity observed due to persistent hyperglycemia in diabetic conditions.
  • aminoaminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like.
  • sodium channel antagonist examples include mexiletine hydrochloride and oxcarbazepine.
  • the transcription factor NF_KB inhibitor includes dexlipotam (dex 1 i). potam) and the like.
  • Lipid peroxidase inhibitors include tilirazad mesylate and the like.
  • V-acetylated-hyper-linktoacid-dipidase inhibitors include GPI —
  • Carnitine derivatives include carnitine, levasecarnin hydrochloride, shiridani repocarnitine, repocarnitine, ST-261 and the like.
  • insulin-like growth factor-I platelet-derived growth factor
  • platelet-derived growth factor analog epidermal growth factor
  • nerve growth factor peridine
  • 5-hydroxy-11-methylhydantoin EGB_761
  • bimoclomol sulodexine And Y-128 are particularly preferred for the treatment of diabetic complications.
  • Antidiarrheal or laxatives include polycarbophil calcium, albumin tannate, bismuth subnitrate and the like. These drugs are particularly preferable for the treatment of diarrhea and constipation associated with diabetes and the like.
  • Reductase inhibitors include ceribas evening chin sodium, pravasu evening chin sodium, mouth bath evening chin (1 o V astat in), Simbas quintin, Flubas quintin sodium, Atorbas quincalcium hydrate, SC-45355, SQ-33600, CP-83101, BB-476, L-669262, S-2468, DMP-565, U -20685, BAY — X—2678, BAY-10-2987, Pi-bath evening tin calcium, Rossbath evening calcium, cholestron (colestol one), darvas evening tin (dal va statin), acimate, mebas evening tin, Crillus evening chin (cri 1 vastatin), BMS-180431, BMY-21950, Spotify pastatin, Calvas evening chin, BMY-22089, bervasstatin and others.
  • Hydroxymethyl dalylcoenzyme ⁇ reductase inhibitor is particularly preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertridariseridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and hydroxymethylglutaryl. Since blood cholesterol is lowered by inhibiting coenzyme A reductase, it is more preferable for the treatment of hyperlipidemia, hypercholesterolemia, and atherosclerosis.
  • fibrate compounds examples include bezafibrate, beclobrate, binifibrate, ciprofibrate, clinofibrate, clofibrate, crofibrate aluminum, clofibric acid, ethanol fibrate, fenofibrate, gemfibrate, and nichovate.
  • fibrate compounds include ibrate, pyriflate, ronifibrate, simfibrate, theophibrate, and AHL-157.
  • Fibrates are particularly preferred for the treatment of hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, atherosclerosis, and lipoproteins in the liver. It is more preferable to lower blood triglycerides by lipase activation or fatty acid oxidation, and to treat hyperlipidemia, hypertriglyceridemia, and atherosclerosis.
  • / 3 3 As adrenergic receptor agonists, BRL_28410, SR—58611 A, ICI—198157, ZD—2079, BMS—194449, BRL-37344, CP-331679, CP-114271, L-750355, BMS— 187413, SR-59062 A, BMS-210285, LY-3 77604, SWR-0342SA, AZ-40140, SB-226552, D-7114, BRL-35135, FR-149175, BRL-26830A, CL-316243, AJ-9677, GW-427353, N-5984, GW-2696, YM178 and the like.
  • Adrenergic receptor agonists are especially preferred for the treatment of obesity, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, dyslipidemia, and / 3 3- Stimulates adrenergic receptors and increases fatty acid oxidation to expend energy, which is more preferable for the treatment of hypertrophy and hyperinsulinemia.
  • Asilcoenzyme A NTE-122, MCC_147, PD—132301—2, DUP—129, U—73482, U—76807, RP-70676, P_06139 , CP—1138 18, RP—73163, FR—129169, FY—038, EAB—309, KY_455, LS_3115, FR—145237, T-12591, J-104 127, R—755, FCE-28654, YIC— C8—434, avasimibe, CI—976, RP—64477, F—1394, elda simibe (el dac imi be), CS—505, CL—283546, YM_17E, recimidide (lec imi bi) de), 447C88, YM-750, E_532.4, KW-3033, HL-004, eflucimib (ef 1 ucimibe) and the like.
  • Asilcoenzyme A A cholesterol acyltransferase inhibitor is particularly preferable for treating hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and abnormal lipid metabolism. A: It is more preferable for treating hyperlipidemia and hypercholesterolemia since it lowers blood cholesterol by inhibiting cholesterol acyltransferase.
  • Thyroid hormone receptor agonists include liothyronine sodium, repothiloxin sodium, KB-2611, etc.
  • cholesterol absorption inhibitors include ezetimibe, SCH-48461, etc.
  • lipase inhibitors include orlistat. , ATL-962, AZM-131, RED-103004, etc.
  • carnitine palmitoyltransferase inhibitors include ethmoxy And squalene synthase inhibitors include SDZ_268-198, BMS-188494, A-87049, RPR-101821, ZD-9720, RPR-107393, ER-27856, TAK-475 and the like.
  • nicotinic acid derivatives include nicotinic acid, nicotinamide, nicomol, niceritrol, acipimox, nicorandil, and the like.
  • Bile acid adsorbents include cholestyramine, cholestyrane, colesevelam hydrochloride, GT-102-279, etc.
  • sodium-conjugated bile acid transporter inhibitors include 264W94, S-8921, SD-5613 and the like; cholesterol ester transfer protein inhibitors include PNU_107368E, SC-795, JTT-705, CP-5 29414 and the like.
  • These drugs, probucol, microsomal triglyceride transfer protein inhibitors, lipoxygenase inhibitors and low-density lipoprotein receptor potentiators are particularly useful for hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism. Preferred for treatment of abnormalities.
  • Appetite suppressants include monoamine reuptake inhibitors, serotonin reuptake inhibitors, serotonin release stimulants, serotonin agonists (especially 5HT 2C -agonist), norepinephrine reuptake inhibitors, norepinephrine release stimulants, Adrenergic receptor agonist, “Adrenergic receptor agonist, dopamine agonist, cannabinoid receptor antagonist, a-aminobutyric acid receptor antagonist, 3 -histamine antagonist, L-histidine, levtin, levtin analog, levutin receptor Body agonist, melanocortin receptor agonist (especially MC3—Ragonist, MC4—Ragonist), ⁇ -melanocyte stimulating hormone, ***e-and-anhuyemin, and ceremoniesnd transcript, mahogany protein, entante Suginginist, calcitonin, calcitonin gene-related peptide, bombesin, cholecystokininagonist (especially
  • monoamine reabsorption inhibitors include mazindol and the like
  • serotonin reabsorption inhibitors include dexfenfluramine hydrochloride, fenfluramine hydrochloride, sibutramine hydrochloride, fluvoxamine maleate, sertraline hydrochloride and the like.
  • serotonin agonists include inotributane, (+) norfenfluramine, etc.
  • noradrenaline reuptake inhibitors include bupropion and GW-320659, and examples of noradrenaline release stimulants include rolipram and YM — 992, etc .
  • adrenergic receptor agonists include amphetamine, dextroamphetamine, phentermine, benzuefumin, methamphetamine, phendimetrazine, phenmetrazine, getylpropion, Enilpropanolamine, benzolipid, etc.
  • dopamine agonists include ER-230, dobrexin, promocribtin mesylate, and cannapinoid receptor antagonists include rimonabant.
  • aminoaminobutyric acid receptor antagonist examples include topiramate and the like
  • examples of 3 -histamine antagonists include GT-2394
  • LY-355101 and the like Cholecystokinin agonists (especially CCK-A agonists) include SR-146131, SSR-125180, BP-3.200, A-71623, FPL-15849, GI-
  • neuropeptide Y antagonists examples include SR—120 819—A, PD—160170, NGD—95_1, BI BP—3226, 1229—U—91, CGP—71683, BI BO- 3304, CP-671906-01, J-115814 and the like.
  • Appetite suppressants include, in particular, diabetes, impaired glucose tolerance, diabetic complications, obesity, hyperlipidemia, hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, lipid metabolism disorders, atherosclerosis, hypertension , Depressive heart failure, floating It is suitable for the treatment of tumors, hyperuricemia, and gout, and suppresses appetite by promoting or inhibiting the action of mono- 7min-bioactive peptide in the brain in the central appetite control system, thereby reducing energy intake. It is more preferable for treating obesity because it reduces it.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include captopril, enalabril maleate, alacepril, delapril hydrochloride, ramipril, lisinoburil, imidabril hydrochloride, benazepril hydrochloride, seronapril monohydrate, cilazapril, fosinobulil sodium, perindopril erbumine Examples include tipril calcium, quinapril hydrochloride, spirapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, trandolapril, zofenopril calcium, moexipril hydrochloride (moex ipri 1), and lentil april. Angiotensin converting enzyme inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • neutral endopeptidase inhibitors examples include omapatrilat, MDL-1002 40, fasidotril (fasidotri 1), sampatrilat, GW—66 0511X, mixampril (mixanpri 1), SA—7060, E—4030 , SLV-306, ecadotril and the like.
  • Neutral endopeptidase inhibitors are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Angiotensin II receptor antagonists include candesartan cilexetil, candesartan cilexetil / hydroclo mouth thiazide, oral sultan potassium, eprosartan mesylate, valsartan, telmisartan, irbesartan, EXP-3174, L— 158809, EXP-3312, olmesartan, evening sosartan, KT-3-671, GA-0113, RU-64276, EMD-90423, BR-9701 and the like.
  • Angiotensin II receptor antagonists are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension.
  • Endothelin converting enzyme inhibitors include CGS_31447, CGS-35066, SM-19197 and the like, and endothelin receptor antagonists include L-749805, TBC-3214, TBC-3214, BMS-182874, BQ-610, TA— 0201, SB-215355, PD—180988, Si Xuan Seng Na (sita X sentan), BMS—193884, Darsentan (da ru s en t an), TBC- 3711, bosentan, tezosentan sodium (tezos en t an), J-104132, YM- 598, S-0139, SB- 234551, RPR-118031 A, AT Z- 1993, RO—61—17 90, ABT—546, Enracentan, BMS—207940.
  • These drugs are particularly preferred for the treatment of diabetic complications and hypertension, more preferably for the treatment of hypertension.
  • Diuretics include chlorthalidone, metrazone, cyclopentiazide, trichlormethiazide, hydroclothiazide, hydroflumethiazide, bentylhydrochlorotiazide, penflutizide, meticlothiazide, indapamide, torino, ⁇ ⁇ mid, mefluside, ezazolide, ezazolide, ezazolide Nide, furosemide, bumedinide, methicran, potassium canrenoate, spironolactone, triamterene, aminophylline, ciclelenin hydrochloride, LLU- ⁇ , PNU-80873 ⁇ , isosorbide, D-mannitol, D-sorbitol, and fruc] ⁇ , Glycerin, acetozolamide, methazolamide, FR_179544, ⁇ PC-31260, lixibaptan (1 ixi vaptan), and conivap
  • Diuretics are particularly suitable for the treatment of diabetic complications, hypertension, congestive heart failure and edema, and also to increase urine output to lower blood pressure and improve edema, to increase blood pressure, congestion More preferred for the treatment of heart failure and edema.
  • Calcium antagonists include aranidipine, efonidipine hydrochloride, dicardipine hydrochloride, barnidipine hydrochloride, benidipine hydrochloride, manidipine hydrochloride, cilnidipine, disol dipine, nitrendipine, difuedipin, nilvadipine, fuerodipine, amlodipine besylate, pranidipine hydrochloride Nidipine, isradipine, ergodipine, azelnidipine, lasidipine, batanidipine hydrochloride, remildipine, diltiazem hydrochloride, clenchazem maleate, verapamil hydrochloride, S-verapamil, rezil hydrochloride, bepridyl hydrochloride, gallopamil hydrochloride, etc.
  • Examples of scalable antihypertensives include indapamide, todralazine hydrochloride, hydralazine hydrochloride, hydralazine, budralazine, and the like. Amosuraro Ichiru, hydrochloric Terra Zosyn, bunazosin hydrochloride, prazosin hydrochloride, doxazosin mesylate, hydrochloride Puropura Norol, Atenolol, Metoprolol Tartrate, Carvedilol, Nipradilol, Ceriprolol Hydrochloride, Nevipolol, Xenolol Hydrochloride, Pindolol, Tatrol Hydrochloride, Tavantol Hydrochloride, Timolol Maleate, Carteool Hydrochloride, fumaric acid Pisopurororu, bopindolol malonate, di- Purajiroru, sulfuric penbutolol, hydroch
  • antiplatelet agents include ticlopidine hydrochloride, dipyridamole, cilostadil, icosapentate ethyl, salpodalate hydrochloride, dilazep hydrochloride, travigil, beraprost sodium, aspirin and the like.
  • Antiplatelet drugs are particularly preferred for the treatment of atherosclerosis and congestive heart failure.
  • Uric acid production inhibitors include aloprinol, oxypurinol, etc., uric acid excretion enhancers include benzbromarone, probenecid, etc., and urinary alcohols such as sodium hydrogen carbonate, citrate Potassium and sodium citrate. These drugs are particularly preferable for treating hyperuricemia and gout.
  • insulin sensitivity enhancers when used in combination with the compounds of the present invention, in the treatment of diabetes, insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon Receptor Antagonist, insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, daricogen phosphorylase inhibitor, Glucose-1-6-phosphatase inhibitor, fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D_chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide — 1, glucagon-like peptide — 1 related Body, glucagon-like beptide 1 agonist, amylin, am
  • a biguanide drug is combined with at least one drug selected from the group consisting of a biguanide drug, an insulin secretagogue, an SGLT2 activity inhibitor and an insulin or insulin analogue.
  • insulin sensitizers in the treatment of diabetic complications, insulin sensitizers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin insulin analogs, glucagon receptor agonites, Insulin receptor kinase stimulant, triptidyl peptidase II inhibitor, dipeptidyl peptidase IV inhibitor, protein tyrosine phosphatase-1B inhibitor, glycogen phosphorylase inhibitor, glucose-6-phosphatase inhibitor , Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, f-gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1
  • the treatment of obesity insulin sensitivity enhancers, glucose absorption inhibitors, biguanides, insulin secretagogues, SGLT2 activity inhibitors, insulin or insulin analogs, glucagon receptor antagonists, insulin receptor kinase stimulation Drugs, triptidyl peptidase II inhibitors, dipeptidyl peptidase IV inhibitors, protein tyrosine phosphatase-IB inhibitors, glycogen phosphorylase inhibitors, glyrecose 1-6-phosphatase inhibitors, Fructose-bisphosphatase inhibitor, pyruvate dehydrogenase inhibitor, hepatic gluconeogenesis inhibitor, D-chiroinositol, glycogen synthase kinase-3 inhibitor, glucagon-like peptide-1, glucagon-like peptide-1 analog , Glucagon-like peptide-1 agonist, Mir
  • the pharmaceutical composition of the present invention When the pharmaceutical composition of the present invention is used for actual treatment, various dosage forms are used depending on the usage. Such dosage forms include, for example, powders, granules, fine granules, dry syrups, tablets, capsules, injections, liquids, ointments, suppositories, patches, and the like. It is administered parenterally.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes a sustained-release preparation containing a preparation adhering to the digestive tract mucosa (for example, International Publication No. WO99 / 100). No. 10 pamphlet, International Publication No. WO 99/26606 pamphlet, JP-A-2001-2567).
  • compositions may be used in the form of appropriate excipients, disintegrants, binders, lubricants, diluents, buffers, isotonic agents, preservatives, It can be produced by appropriately mixing, diluting and dissolving with pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • pharmaceutical additives such as wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, stabilizers, and solubilizing agents, and dispensing according to a conventional method.
  • they can be produced by formulating each active ingredient simultaneously or separately in the same manner as described above.
  • the dose of the active ingredient, a compound represented by the above general formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a prodrug thereof is determined as follows. It is determined according to the patient's age, gender, body weight, disease and degree of treatment, etc., but it is generally 0.1 to 100 mg / day for adults for oral administration and approximately for adults / day for parenteral administration. It can be administered once or several times in the range of 0.01 to 30 Omg. When used in combination with another drug, the dose of the compound of the present invention can be reduced according to the dose of the other drug.
  • Total RNA (Ori gene) derived from human small intestine was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • a cDNA library for PCR amplification.
  • the base sequence from No. 1 to No. 2005 of human SGLT1 (ACC ESS I ⁇ N: M24847) reported by Hediger et al. was amplified by PCR, and pcDNA3. 1 (—) (In V itrogen) was inserted into the multicloning site. The nucleotide sequence of the inserted DNA is completely the same as the reported nucleotide sequence. All matched.
  • the cells were transfected into 0-K1 cells by the lipofection method (Effectene Transfection Reagent: QIAGEN). lmgZmL G41 8 (
  • Neomycin resistant cell lines were obtained by LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl-a_D-darcopyranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected as CS 1-5-11D and subsequently cultured in the presence of 200 gZ mL of G418.
  • the CS 1-5-11D in 96-well plates were seeded with 3 ⁇ 10 4 Konoana, subjected to the uptake experiment after 2 days of culture.
  • Buffer for incorporation 14 OmM sodium chloride, 2 mM potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 1 OmM 2-[4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl )
  • Non-radioactive label Sigma
  • 14 C label Amersh am Pharamac
  • RNA ( ⁇ ri gene) derived from human kidney was reverse transcribed using oligo dT as a primer to prepare a cDNA library for PCR amplification.
  • cDNA library as type I, the base sequence of human SGLT2 (A CCESS ION: M95549, M95299) from No. 2 to No. 2039 reported by RG We11s et al. was amplified by PCR method. It was inserted into the multiple cloning site of pcDNA3.1 (-) (Invitrogen). The nucleotide sequence of the inserted DNA was completely identical to the reported nucleotide sequence.
  • the human SGLT2 expression vector was digested with ScaI to obtain a linear DNA, and then introduced into CHO—K1 cells by the lipofection method (EffectE TranE sf ec tion ReA g ent: QIAGEN).
  • Neomycin-resistant cell lines were obtained using lmgZmL G418 (LIFE TECNOLOG IES), and the uptake activity of methyl- ⁇ -D-darcoviranoside was measured by the method described below.
  • the strain showing the strongest uptake activity was selected to be CS 2-5 ⁇ and subsequently cultured in the presence of 200 gZmL of G418.
  • CS2-5E was seeded in a 96-well plate at 3 ⁇ 10 4 wells, cultured for 2 days, and subjected to an uptake experiment.
  • Uptake buffer 14 OmM sodium chloride, 2 mM Buffer containing potassium chloride, ImM calcium chloride, ImM magnesium chloride, 10 mM 2- [4- (2-hydroxyethyl) 1-1-piperazinyl] ethanesulfonic acid, 5 mM tris (hydroxymethyl) amino methane PH 7.4
  • ⁇ -MG of a non-radioactive label form Sigma
  • a 14 C laverile form Amersh am Pharmacia Biotech
  • the test compound was dissolved in dimethyl sulfoxide, appropriately diluted with distilled water, and added to an uptake buffer containing ImMa-MG to prepare a measurement buffer.
  • a measurement buffer containing no test compound was prepared, and for the measurement of basal uptake, a buffer for basal uptake containing 14 OmM choline chloride was prepared in place of sodium chloride.
  • the medium of the cultured cells was removed, and a buffer for pretreatment (a—a buffer for basal uptake without MG) was added 180 times per well, and the mixture was allowed to stand at 37 for 10 minutes.
  • the buffer for uptake was removed, and a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C.
  • a buffer for measurement or a buffer for basal uptake was added in an amount of 75 L per well and allowed to stand at 37 ° C.
  • the measurement buffer was removed, and the wells were washed twice with 18 OL per well of a washing buffer (a buffer for basic incorporation containing 1 OmM non-labeled body MG).
  • Cells were lysed with 75 L / well of 0.2 mol ZL sodium hydroxide, and the solution was transferred to a picoplate (Pac card).
  • 150 microscints 40 (Packard) were added and mixed, and the radioactivity was measured with a microphone mouth scintillation counter top count (Packard).
  • Test compound methyl - a _ D-uptake 50% inhibition concentrations of Darukopiranoshido the (. IC 5 values) were calculated by mouth JIT plot. Table 1 shows the results.
  • the phenol derivative represented by the general formula (I) of the present invention, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a prodrug thereof exhibit a human SGLT activity inhibitory activity, and absorb sugars such as glucose in the small intestine.
  • the present invention can provide an excellent preventive or therapeutic agent for diseases caused by hyperglycemia, such as diabetes, postprandial hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetic complications, and obesity.

Abstract

本発明は、ヒトSGLT活性阻害作用を発現し、糖尿病、食後高血糖、耐糖能異常、糖尿病性合併症、肥満症等の、高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、下記一般式(I)で表されるフェノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグ、並びにそれを含有する医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。化学構造式中、R1及びR2はH、OH、NH2基等;R3及びR4はH、OH、ハロゲン原子、置換可アルキル基等;環Aはアリール基又はヘテロアリール基;Gは下記一般式(G)表される基;E1はH又はF;E2はH、F又はメチル基等を示す。

Description

明細書 フエノール誘導体、 それを含有する医薬組成物及びその医薬用途 技術分野 ' 本発明は、医薬品として有用なフエノール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、或いはそれらのプロドラッグ、それを含有する医薬組成物およびその医薬用 途に関するものである。
さらに詳しく述べれば、 本発明は、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併 症又は肥満症等の高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤として有用な、ヒト s
G L T活性阻害作用を有するフエノ一ル誘導体またはその薬理学的に許容される 塩、或いはそれらのプロドラッグ、 それを含有する医薬組成物およびその医薬用途 に関するものである。 背景技術
糖尿病は食生活の変化や運動不足を背景とした生活習慣病の一つである。それ故 、糖尿病患者には食事療法や運動療法が実施されているが、充分なコントロールや 継続的実施が困難な場合、 薬物療法が併用されている。 また、 糖尿病の治療により 慢性合併症の発症や進展を阻止するためには、長期に亘る厳格な血糖コントロール が必要であることが大規模臨床試験により確認されている （例えば、 下記文献 1及 び 2参照） 。 更には、 耐糖能異常ゃ大血管障害に関する多くの疫学研究は、 糖尿病 に加え、境界型である耐糖能異常も大血管障害のリスク因子であることを示してお り、 食後高血糖是正の必要性が着目されている （例えば、 下記文献 3参照） 。 現在、近年の糖尿病患者数の急増を背景に糖尿病治療薬として種々の薬剤が開発 されており、 ビグアナィド薬、 スルホニルゥレア薬、 ィンスリン感受性増強薬や α —ダルコシダ一ゼ阻害薬などの糖尿病治療薬が使用されている。 しかしながら、 ビ グァナイド薬には乳酸アシドーシス、 スルホニルゥレア薬には低血糖、インスリン 感受性増強薬には浮腫などの副作用が認められることがある上、肥満化を促進させ ることが懸念されている。 また、 小腸における糖質の消化'吸収を遅延させるひ— ダルコシダーゼ阻害薬が食後高血糖改善のために使用されており、その一つである ァカルポースには、耐糖能異常者に適応することにより、糖尿病の発症を予防又は 遅延させる効果があることが報告されている （例えば、 下記文献 4参照） 。 しかし ながら、 α_ダルコシダーゼ阻害薬は、単糖であるグルコース摂取による血糖上昇 には作用しないため （例えば、 下記文献 5参照） 、 最近における食事中の糖質構成 の変化に伴い、 更に広範な糖質吸収阻害作用が要請されている。
また、近年、 腎臓において過剰なグルコースの再吸収を阻害することで尿糖の排 泄を促進させて血糖値を低下させる、新しいタイプの糖尿病治療薬の研究開発が推 進されている （例えば、 下記文献 6参照） 。 また、 腎臓の近位尿細管の S 1領域に SGLT2 (ナトリウム依存性グルコース輸送担体 2)が存在し、 この SGLT2 が糸球体ろ過されたグルコースの再吸収に主として関与していることが報告され ている （例えば、 下記文献 7参照） 。 それ故、 ヒト SGLT2を阻害することによ り腎臓での過剰なグルコースの再吸収を抑制し、尿から過剰なグルコースを***さ せて血糖値を正常化することができる。 また、 このような尿糖***促進薬は過剰な 血糖を尿から***させるため、体内での糖の蓄積が減少することから、肥満症の防 止又は軽減効果や利尿効果も期待できる。 更には、 高血糖症に起因し、 糖尿病や肥 満症の進展に伴い発症する各種の関連疾患にも有用であると考えられる。
更には、 糖質の吸収を司る小腸には、 SGLT1 (ナトリウム依存性グルコース 輸送担体 1)が存在することが知られている。 また、 ヒト SGLT1の先天的異常 による機能不全の患者ではグルコース及びガラクトースの吸収が不良となること が報告されており （例えば、 下記文献 8〜 10参照） 、 S G L Τ 1はグルコースと ガラクトースの吸収に関与することが確認されている （例えば、下記文献 11及び 12参照） 。加えて、 〇 L E T Fラットゃストレブトゾトシン誘発糖尿病ラットに おいて SGLT 1の mRNAや蛋白が増加し、グルコース等の吸収が亢進している ことが確認されている （例えば、 下記文献 13及び 14参照） 。 また、 糖尿病患者 は、 一般的に糖質の消化 ·吸収が亢進しており、 例えば、 ヒト小腸において、 SG LT 1の mRNAや蛋白が高発現していることが確認されている （例えば、 下記文 献 15参照） 。 それ故、 ヒト S G L T 1を阻害することにより小腸でのグルコース 等の糖質吸収を阻害して血糖値の上昇を抑制することができ、特には、 上記作用機 作に基づき糖質吸収を遅延させて食後高血糖の是正が可能であると考えられる。 従って、 上述の問題を軽減又は解消すべく、 ヒト SGLT活性阻害作用を有する 、 新しい作用機序による糖尿病治療薬の早期開発が嘱望されている。
本発明記載のフエノール誘導体は全く新規な化合物であり、当該誘導体が S GL T 1阻害活性及び/又は S GLT 2阻害活性を有しており、小腸においてダルコ一 スゃガラクト一スの吸収を阻害する、或いは腎臓での過剰なグルコースの再吸収を 抑制する薬剤として有用であることは何ら報告されていない。
文南犬 1 ： The Diabetes Control and Complications Trial Research Group, 「 N. Engl. J. Med. 」 ， 1993年 9月， 第 329巻， 第 14号， p. 977 - 986 ； 文献 2 ： UK Prospective Diabetes Study Group, 「 ランセッ卜 (Lancet) 」 ， 1998年 9月， 第 352巻， 第 9131号， p. 837— 853 ;
文献 3 :富永真琴， 「 内分泌 ·糖尿病科」 ， 2001年 11月， 第 13巻， 第 5号， p. 534-542 ；
文献 4： Jean-Louis Chiasson, 外 5名， 「 ランセット （Lancet) 」 ， 200 2年 6月， 第 359巻， 第 9323号， p. 2072-2077 ；
文献 5 ：小高裕之、 外 3名， 「 日本栄養 ·食糧学会誌」 ， 1992年， 第 45 巻， 第 1号， p. 27 ；
文献 6 ： LucianoRossetti、 外 4名， 「 J. CI in. Invest.」 ， 1987年 5月， 第 79巻， p. 1510- 1515
文献 7 ： YoshikatsuKanai、 外 4名， 「 J. CI in. Invest.」 ， 1994年1月， 第 93卷， p. 397 -404
文献 8 ：馬場忠雄、 外 1名， 「別冊日本臨床 領域別症候群シリーズ」 ， 19 98年， 第 19号， p. 552- 554 ；
文献 9 ：笠原道弘、 外 2名， 「最新医学」 ， 1996年 1月， 第 51巻， 第 1 号， p. 84-90 ；
文献 10 ：土屋友房、 外 1名， 「 日本臨牀」 ， 1997年 8月， 第 55巻， 第 8号， p. 2131-2139 ；
文献 11 ：金井好克， 「 腎と透析」 ， 1998年 12月， 第 45巻， 臨時増刊 号， p. 232- 237 ；
文献 12 ： E.Turk、 外 4名， 「ネイチヤー （Nature) 」 ， 1991年 3月， 第 350巻， p. 354- 356 ；
文献 13 ： Y. Fujita、 外 5名， 「 Diabetologia」 ， 1998年， 第 41卷， p. 1459-1466 ; - 文献 14： J.Dyer, 外 5名， 「 Biochem. Soc. Trans. 」 ， 1997年， 第 25 巻， p. 479 S ；
文献 15 ： J.Dyer, 外 4名， 「 Am. J. Physiol. 」 ， 2002年 2月， 第 28 2巻， 第 2号， p. G241 -G248 発明の開示
本発明者らは、ヒト S GLT活性阻害作用を発現する化合物を見出すべく鋭意検 討した結果、 下記一般式 (I) で表されるある種のフエノール誘導体が、 下記の如 くヒト S G L T 1及び/又は S G L T 2阻害活性を発現し、血糖値上昇抑制作用若 しくは血糖低下作用を有する優れた薬剤であるという知見を得、本発明を成すに至 つた。
本発明は、 ヒト SGLT活性阻害作用を発現する新規な化合物、 それを含有する 医薬組成物及びその医薬用途を提供するものである。
即ち、 本発明は、
[1] 下記一般式 (I) で表されるフエノール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000005_0001
〔式中 R1又は R2は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 C,_6ァ ルキル基、 C卜 6アルコキシ基、 シァノ基、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C,-6アルキル） アミノ基、 ハロ （C,— 6アルキ ル） 基、 ヒドロキシ （C卜 6アルキル） 基、 シァノ （C,_6アルキル） 基、 カルポキシ (C,_6アルキル） 基、 C2-7アルコキシカルポニル （C,-6アルキル） 基、 力ルバモイ ル （c,-6アルキル） 基、 ァミノ （c,_6アルキル） 基、 モノ又はジ （c,-6アルキル） ァミノ （c1-6アルキル） 基、 ハロ （c1-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （cl-6アルコ キシ） 基、 カルボキシ （Cl-6アルコキシ） 基、 C2-7アルコキシカルボニル （(3卜6ァ ルコキシ） 基、 力ルバモイル （C,-6アルコキシ） 基、 ァミノ （Cl-6アルコキシ） 基 、 モノ又はジ （c1-6アルキル） ァミノ （c,-6アルコキシ） 基、 c3_7シクロアルキル 基、 c3_7シクロアルキル— o_、 C3-7シクロアルキル （C,_6アルキル） 基、 又は C
3_7シクロアルキル （C,_6アルコキシ） 基であり ；
R3及び R ま、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C,_6アルキル基、 C2_6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 C アルコキシ基、 C2-6アルケニルォキシ 基、 C,_6アルキルチオ基、 C2-6アルケニルチオ基、 ハロ （C,_6アルキル） 基、 ハロ
(c,_6アルコキシ） 基、 ハロ （C 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （c1-6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （c2-6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （c,_6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （cl-6アルキルチオ） 基、 カルボキシ基、 カルボキシ （c1-6アルキル） 基、 カルボキシ （C 7ルケニル） 基、 カルポキシ （Cl-6アルコキシ） 基、 カルポキシ (Cl-6アルキルチオ） 基、 C2-7アルコキシカルボニル基、 C2_7アルコキシ力ルポ二 ル （C アルキル） 基、 c2_7アルコキシカルボニル （c2-6アルケニル） 基、 c2_7ァ ルコキシカルボニル （d— 6アルコキシ） 基、 c2-7アルコキシカルボニル （c,_6アル キルチオ） 基、 Cl-fiアルキルスルフィニル基、 C1-6アルキルスルホニル基、 一 U— V-W-N (R5) _Z、 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i) 〜 （X X V i i i ) であり ； ( i) C6-l0ァリール基、 （i i) C6-i。ァリール— O—、 （i i i) C6—l0ァリール — S—、 ( i v) C6— ,。ァリール （C1-6アルキル） 基、 （v) Cw。ァリール （( ト6 アルコキシ） 基、 （V i ) C6 。ァリール （Cwアルキルチオ） 基、 （V i i ) へテ ロアリール基、 (v i i i ) ヘテロァリール—〇_、 （i x) ヘテロァリ一ルー S 一、 （X) ヘテロァリール （Cl-6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （Cl-6ァ ルコキシ） 基、 （X i i ) ヘテロァリール （C,— 6アルキルチオ） 基、 （X i i i ) C3-7シクロアルキル基、 （X i V) ( 3_7シクロアルキル—〇_、 （X V) C3-7シク 口アルキル—S―、 （X V i ) C3_7シクロアルキル （Cwアルキル） 基、 （X V i i) C3-7シクロアルキル （C,-6アルコキシ） 基、 （XV i i i) C3_7シクロアルキ ル （C1-6アルキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル一 O—、 （X X i) ヘテロシクロアルキル— S―、 （xx i i) へ テロシクロアルキル （Ci_6アルキル） 基、 （X X i i i ) ヘテロシクロアルキル （ C,_6アルコキシ） 基、 （X X i V) ヘテロシクロアルキル （Cwアルキルチオ） 基 、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （XX V i ) 芳香族環状アミノ （C,_6アルキル ) 基、 （X X V i i ) 芳香族環状アミノ （C,-6アルコキシ） 基又は （X X V i i i
) 芳香族環状アミノ （C,_6アルキルチオ） 基
Uは、 ― O—、 —S—又は単結合であり （但し、 Uが— 0—又は一 S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい c,_6アルキレン基、 c2_6アルケニレン基又は 単結合であり ；
Wは、 一 CO—、 _S02—、 -C (=NH) —又は単結合であり ；
Zは、 水素原子、 C2-7アルコキシカルポニル基、 C6-l0ァリール （C2-7アルコキ シカルポニル） 基、 ホルミル基、 ― RA、 ― CORB、 ― S02RB、 -CON (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 一 S〇2NHRA又は _C (=NRE) N (RF) RGであり
R5、 RA、 Re及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 /3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C,_6アルキル基、又は下記置換基群 αから選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X i X) 〜 （X X X i i ) であり ；
(X X i x) C6-,。ァリール基、 （X X X) ヘテロァリール基、 （X XX i ) C3一 7 シクロアルキル基又は （X X X i i ) ヘテロシクロアルキル基 或いは、 Z及び R5が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
Re及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2— 7アルコキシカルボニル基、 C1-6アルキルスルホニルァミノ基、 C6_10 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 βから選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい アルキル基、又は下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X X i i i)〜（X X X V i) であり ； (xxx i i i ) C6— ,。ァリール基、 （xxx i ν)ヘテロァリール基、 （xxxv ) C 3-7シクロアルキル基又は （xxxv i) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 C2_7ァ シル基、 C2-7アルコキシカルボニル基、 C6-1Qァリール （C2_7アルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 Cl-6アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 )3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C μ6アルキル基であるか；或いは
Re及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群 αから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
環 Αは、 C6-l。ァリール基又はへテロアリール基であり ；
Gは、 式
Figure imgf000008_0001
で表される基であり ；
E1は水素原子又はフッ素原子であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子又はメチル基であり ； 〔置換基群ひ〕
ハロゲン原子、 7_R酸基、 アミノ基、 〇μ6アルキル基、 C1-6アルコキシ基、 ハロ （C ,-6アルキル） 基、 ハロ （C1-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C^アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルボニル （C,_6アルキル） 基、 ヒドロキシ （CL-6アルコキシ） 基、 ァミノ （C1-6アルキル） 基、 ァミノ （< μ 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （Cい 6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,-6アルキル） 〕 アミノ基、 C1-6アル キルスルホニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ 6アルキル） 基、 カルボキシ基、 c2_7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基、 及び一 CON (RH) R'
〔置換基群 0〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 c,_6アルコキシ基、 c,_6アルキルチオ基、 ハロ (C,— 6アルコキシ） 基、 ハロ （Cい 6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （c1-6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （c,_6アルキルチオ） 基、 ァミノ （c,-6アルコキシ） 基、 アミ ノ （C,_6アルキルチオ） 基、 モノ又はジ 6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C1-6アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,-6アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （c1-6アルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ CH;アルキル） 〕 スルフアミド基、 c2_7ァシルァミノ基、 ァミノ （c2_7ァシルアミ ノ） 基、 アルキルスルホニル基、 CL-6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （CL-6アルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシ力ルポ ニル基、 -CON (RH) R 及び環置換基として前記置換基群ひから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （xxxv i i) 〜 （xxxxv i i i) ；
(,χ x x v i i ) 〇6-|0ァリーリレ基、 (X X X V i i ι C6-l。ァリーリレー〇一、 ( X X X i X) C6-107リール （Cト 6アルコキシ） 基、 （x x x x) C6-L0ァリール （C ト6アルキルチオ） 基、 （xxxx i ) ヘテロァリール基、 （X X X X i i ) ヘテロ ァリール— O—、 （xxxx i i i ) C3-7シクロアルキル基、 （xxxx i v) C
3_7シクロアルキル一〇_、 （X X X X V) ヘテロシクロアルキル基、 （X X X X V i ) ヘテロシクロアルキル一〇—、 （x x x x v i i ) 脂環式ァミノ基又は （XX X X V i i i ) 芳香族環状アミノ基
RH及び R'は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい Cl-6アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
〔置換基群ァ〕
ハロゲン原子、 τ酸基、 アミノ基、 アルコキシ基、 ハロ （C,-6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （C アルコキシ） 基、 ァミノ （C1-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ C,-6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （cl-6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （C アルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （C,_6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （C,_6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2-7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C2_7ァシルァミノ） 基、 Cl-6アルキルスルホニル基、 C,_6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （C アルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルポキシ基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 及び一 CON (RJ) RK 〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 τΚ酸基、 アミノ基、 C,-6アルキル基、 Cl-6アルコキシ基、 ハロ （C ,-6アルキル） 基、 ハロ （Cl-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （ -6アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルボニル （Cwアルキル） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコキシ） 基、 ァミノ （c,_6アルキル） 基、 ァミノ （c,-6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （c,_6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （CH;アルキル） 〕 アミノ基、 C,— 6アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （C アルキル） 基、 カルボキシ基、 C2-7アルコキシカルボ二ル基、 スルファ モイル基及び—CON (Rj) RK
RJ及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ,_6アルキル） アミノ基、 C2_7アルコキシカルボ二ル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C
|-6アルキル） アミノ基、 c,_6アルキル基、 ヒドロキシ （cl-6アルキル） 基、 c2-7ァ ルコキシカルボニル基、 cMアルコキシカルボニル （C卜 6アルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する；
[2] Gが /3—D—ダルコビラノシル基である、 前記 [1] 記載のフエノール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[3] R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 7酸基、 ハロゲン原子、 C,-6アルキ ル基、 C2-fiアルケニル基、 C2-6アルキニル基、 アルコキシ基、 C2-6アルケニル ォキシ基、 C,_6アルキルチオ基、 C2_6アルケニルチオ基、ハロ （〇μ6アルキル）基、 ハロ （C1-6アルコキシ） 基、 ハロ （Cwアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （ct-6アル キル） 基、 ヒドロキシ （c2_6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （c1-6アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C,_6アルキルチオ） 基である、 前記 [1] 又は [2] 記載のフエノ ール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ；
[4] 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 前記 [1] 〜 [3] の何れかに 記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラック ；
[5] 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組 成物；
[6] 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学 的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GLT活性阻害剤；
[7] SGLTが SGLT 1及び Z又は SGLT2である、 前記 [6] 記載のヒ 卜 SGLT活性阻害剤；
[8] 食後高血糖抑制剤である、 前記 [5] 記載の医薬組成物；
[9] 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 前記 [5] 記載の医薬 組成物； [10] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮齓 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [9]記載の医 薬組成物；
[11] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 前記 [5] 記載の医薬組 成物；
[12] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [5] 記載の医薬組成物；
[13] 剤形が徐放性製剤である、 前記 [6] 記載のヒト SGLT活性阻害剤； [14] 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食後高血糖の抑制方法；
[15] 前記 [1：] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法；
[16] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [15]記載の 予防又は治療方法；
[17] 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる 、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法；
[18] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグの使用；
[ 19]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 前記 [1] 〜 [4] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 0 ] 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、 前記 [ 1 9 ] 記載の 使用；
[ 2 1 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 前記 [ 1：] 〜 [ 4 ] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用；
[ 2 2 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ _ 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 —ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 ff 糖新生阻害薬、 D _カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 了一アミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリゥムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 5 ] 記載の医薬組成物；
[ 2 3 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロティンチロシン ホスファターゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニス卜、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化— α—リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子— I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1 —メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 前記 [ 6 ] 記載のヒト S G L T活性阻害剤；
[ 2 4 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化—ひ—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 4 ] 記載の食後高血糖の抑制方法；
[ 2 5 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼー 1 Β阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ーひ—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ —ルァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 5 ] 記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は 治療方法；
[ 2 6 ] インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L Τ 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 —ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニス卜、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 r—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ー α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類緣体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B _ 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 前記 [ 1 7 ] 記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止 方法；
[ 2 7 ] 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 前記 [ 1：] 〜 [ 4 ] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、 或 いはそれらのプロドラッグ、および（B )インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又は ィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜、インスリン受容体キナーゼ 刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V 阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ —ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスフ ァ夕ーゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイ ロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド - 1、 グリレ力ゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン 夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 _ァセチルイ匕一ひ一リンクト一ァシッドージべプチダ一 ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子 類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロ キシ— 1ーメチルヒダン卜イン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵 素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシル コェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺 ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロ ソームトリダリセリドトランスファープロティン阻害薬、リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 fl旦汁酸吸着薬、 ナトリウム共役 胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食 欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 ァ ンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受 容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮 断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生 成阻害薬、尿酸***促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なく とも 1種の薬剤の使用；
[ 2 8 ]高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 4 ] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理 学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受 性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活 性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 ィンスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺ プチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B阻害 薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害 薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様 ぺプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 ァミリンァゴニスト、 アル ドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転 写因子 N F _ κ B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化ーひ—リンクト —アシッドージぺプチダ一ゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、血小板由来成長 因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導 体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモ クロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕 リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /33—アドレナリン 受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 ス クアレン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁 酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、 コレステロールエステ ル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性ェン ドぺプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 ェンドセリン変換酵 素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管 拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2—アドレナリン受容体ァゴニ スト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からな る群より選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；
[ 2 9 ] 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (A) 前記 [ 1 ] 〜 [ 4 ] の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B) インスリン感受性増 強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻 害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 イン スリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチ ジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼー 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フル クトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖 新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様ぺプ チド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一 ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 了一 ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因 子 N F— / B阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 V—ァセチルイ匕一 α—リンクトーァ シッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 /3「アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ ーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポ一夕一阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用；等に関するものである。
本発明において、 c,_6アルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソ プロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 s e c—ブチル基、 e r —ブチル基、 ペンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r ί一ペンチル基、 へキシル 基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキル基をいう。 アルキレ ン基又は— C H;アルキレン—とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1ージメチルエチレン基等の炭素数 1〜6の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 — C 1-5アルキレン—とは、 メチレ ン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 プロピレン基、 1， 1— ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基 をいう。 一 C ,— 4アルキレン一とは、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 テ トラメチレン基、 プロピレン基、 1 , 1 —ジメチルエチレン基等の炭素数 1〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルキレン基をいう。 ヒドロキシ （C ^アルキル） 基と は、 水酸基で置換された上記 C l-6アルキル基をいう。 ァミノ （C 1-6アルキル） 基と は、 アミノメチル基、 2—アミノエチル基等の、 ァミノ基で置換された上記 C ,_6 アルキル基をいう。 シァノ （C l-6アルキル） 基とは、 シァノ基で置換された上記 C |-6アルキル基をいう。 力ルバモイル （( 卜6アルキル） 基とは、 力ルバモイル基で置 換された上記 C ,_6アルキル基をいう。 カルボキシ （C ,_sアルキル） 基とは、 カルボ キシ基で置換された上記 C卜6アルキル基をいう。
(: μ6アルコキシ基とは、 メトキシ基、 エトキシ基、 プロポキシ基、 イソプロポキ シ基、 ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s e c—ブトキシ基、 i e r —ブトキシ基 、 ペンチルォキシ基、 イソペンチルォキシ基、 ネオペンチルォキシ基、 t e r t— ペンチルォキシ基、へキシルォキシ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルコキシ基をいう。 ヒドロキシ （C wアルコキシ） 基とは、 水酸基で置換され た上記 Cl-6アルコキシ基をいう。 カルボキシ （C wアルコキシ） 基とは、 カルポキ シ基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 ァミノ （Cl-6アルコキシ） 基とは 、 ァミノ基で置換された上記 C卜 6アルコキシ基をいう。 力ルバモイル （C l-6アルコ キシ） 基とは、 力ルバモイル基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 C ,-6ァ ルキルチオ基とは、 メチルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピルチオ基、 イソプロピル チォ基、 プチルチオ基、 イソプチルチオ基、 s e c—プチルチオ基、 t e r t -づ チルチオ基、 ペンチルチオ基、 イソペンチルチオ基、 ネオペンチルチオ基、 t 6 r t—ペンチルチオ基、へキシルチオ基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状 のアルキルチオ基をいう。 ヒドロキシ （C,_6アルキルチオ） 基とは、 水酸基で置換 された上記 アルキルチオ基をいう。 カルボキシ （cl-6アルキルチオ） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C 1-6アルキルチオ基をいう。 ァミノ （C卜 6アルキル チォ） 基とは、 ァミノ基で置換された上記 c,_6アルキルチオ基をいう。
c2_6アルケニル基とは、 ビニル基、 ァリル基、 1—プロぺニル基、 イソプロべ二 ル基、 1—ブテニル基、 2—ブテニル基、 2—メチルァリル基等の炭素数 2〜 6の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニル基をいう。 C2_6アルケニレン基又は— C2-6ァ ルケ二レン—とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または 枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 _ C2_5アルケニレン一とは、 ビニレン基、 プ 口べ二レン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をい う。 — C2_4アルケニレン—とは、 ビニレン基、 プロべ二レン基等の炭素数 2〜4の 直鎖状または枝分かれ状のアルケニレン基をいう。 ヒドロキシ （C^アルケニル） 基とは、 水酸基で置換された上記 C アルケニル基をいう。 カルボキシ （C2-6アル ケニル） 基とは、 カルポキシ基で置換された上記 C2_6アルケニル基をいう。 C2_6ァ ルケニルォキシ基とは、 ビニルォキシ基、 ァリルォキシ基、 1一プロぺニルォキシ 基、 イソプロぺニルォキシ基、 1 _ブテニルォキシ基、 2—ブテニルォキシ基、 2 ーメチルァリルォキシ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルケニ ルォキシ基をいう。 C2-6アルケニルチオ基とは、 ビニルチオ基、 ァリルチオ基、 1 —プロべ二ルチオ基、 イソプロぺニルチオ基、 1—ブテニルチオ基、 2—ブテニル チォ基、 2—メチルァリルチオ基等の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のァ ルケ二ルチオ基をいう。 C 2_6アルキニル基とは、 ェチニル基、 2—プロピニル基等 の炭素数 2〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキニル基をいう。 — CMアルキニ レン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜6の直鎖状または枝分 かれ状のアルキニレン基をいう。 —C 2_5アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロ ピニレン基等の炭素数 2〜 5の直鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。 一 C2-4アルキニレン—とは、 ェチニレン基、 プロピニレン基等の炭素数 2〜4の直 鎖状または枝分かれ状のアルキニレン基をいう。
モノまたはジ （C アルキル） ァミノ基とは、 上記 C ,_6アルキル基でモノ置換さ れたァミノ基或いは異種又は同種の上記 アルキル基でジ置換されたァミノ基 をいう。 モノまたはジ （C Mアルキル） ァミノ （C wアルキル） 基とは、 上記モノ またはジ （C wアルキル） ァミノ基で置換された上記 cl-sアルキル基をいう。 モノ またはジ （c 6アルキル） ァミノ （c,_6アルコキシ） 基とは、 上記モノまたはジ （
C ,—6アルキル） ァミノ基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基をいう。 モノまたはジ
〔ヒドロキシ （cl-6アルキル） 〕 ァミノ基とは、 上記ヒドロキシ （c,_6アルキル） 基でモノ置換されたァミノ基或いは任意の上記ヒドロキシ （C アルキル） 基でジ 置換されたァミノ基をいう。 モノまたはジ （c,_6アルキル） ウレイド基とは、 上記 アルキル基でモノ置換されたゥレイド基或いは任意の上記 <3卜6アルキル基で ジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （〇|-6アルキル） 〕 ゥ レイド基とは、 上記ヒドロキシ （C wアルキル） 基でモノ置換されたウレイド基或 いは任意の上記ヒドロキシ （〇卜6アルキル） 基でジ置換されたウレイド基をいう。 モノまたはジ （C卜 6アルキル） スルフアミド基とは、 上記 アルキル基でモノ置 換されたスルフアミド基或いは任意の上記 アルキル基でジ置換されたスルフ アミド基をいう。 モノまたはジ 〔ヒドロキシ （C アルキル） 〕 スルフアミド基と は、 上記ヒドロキシ （C ,_6アルキル） 基でモノ置換されたスルフアミド基或いは任 意の上記ヒドロキシ （C ,_6アルキル） 基でジ置換されたスルフアミド基をいう。 C 2_7ァシル基とは、 ァセチル基、 プロピオニル基、 プチリル基、 イソプチリル基、 バ レリル基、 ビバロイル基、 へキサノィル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分か れ状のァシル基をいう。 C2_7ァシルァミノ基とは、 上記 C2_7ァシル基で置換された アミノ基をいう。 ァミノ （C2-7ァシルァミノ） 基とは、 2 _アミノアセチルァミノ 基、 3—ァミノプロピオニルァミノ基等の、 ァミノ基で置換された上記 CMァシル アミノ基をいう。 C,_6アルキルスルフィニル基とは、 メチルスルフィエル基、 ェチ ルスルフィニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルフ ィニル基をいう。 C卜 6アルキルスルホニル基とは、 メタンスルホニル基、 エタンス ルホニル基等の炭素数 1〜 6の直鎖状または枝分かれ状のアルキルスルホニル基 をいう。 Cl-6アルキルスルホニルァミノ基とは、 上記 C,_6アルキルスルホエル基で 置換されたァミノ基をいう。 力ルバモイル （C卜 6アルキルスルホニルァミノ） 基と は、 力ルバモイルメタンスルホニルァミノ基等の、 力ルバモイル基で置換された上 記 c,_6アルキルスルホニルァミノ基をいう。 c,_6アルキルスルホニルァミノ （c,_6 アルキル） 基とは、 上記〇卜6アルキルスルホニルァミノ基で置換された上記 c,_6ァ ルキル基をいう。
ハロゲン原子とはフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはヨウ素原子をいう。 ハ 口 （C ,_6アルキル） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキル基をいう。 ハロ （C IHiアルコキシ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1 〜3置換された上記 < ,_6アルコキシ基をいう。 ハロ （Cwアルキルチオ） 基とは、 任意の上記ハロゲン原子で 1〜 3置換された上記 アルキルチオ基をいう。 C 2—7 アルコキシカルポニル基とは、 メトキシカルボ二ル基、 エトキシカルポニル基、 プ 口ポキシカルポニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィ ソブチルォキシカルボニル基、 s e c _ブトキシカルボ二ル基、 e r —ブトキ シカルボニル基、 ペンチルォキシカルボ二ル基、イソペンチルォキシカルポニル基 、 ネオペンチルォキシカルボ二ル基、 t e r ί—ペンチルォキシカルポニル基、 へ キシルォキシカルボニル基等の炭素数 2〜 7の直鎖状または枝分かれ状のアルコ キシカルポニル基をいう。 C2-7アルコキシカルポニル （C wアルキル） 基とは、 上 記 C2-7アルコキシカルボニル基で置換された上記 アルキル基をいう。 C2_7アル コキシカルボニル （c,— sアルコキシ） 基とは、 上記 c2-7アルコキシカルボニル基で 置換された上記 アルコキシ基をいう。 c2_7アルコキシカルポニル （cl-6アルキ ルチオ） 基とは、 上記 c2_7アルコキシカルボニル基で置換された上記 cl-6アルキル チォ基をいう。 C2-7アルコキシカルポニル （C2_6アルケニル） 基とは、 上記 C2-7ァ ルコキシカルボニル基で置換された上記 C2_6アルケニル基をいう。
C3— 7シクロアルキル基又は C3_7シクロアルキル一とは、 シクロプロピル基、 シク ロブチル基、 シクロペンチル基、 シクロへキシル基またはシクロへプチル基をいう 。 （：3-7シクロアルキル （C 1-6アルキル） 基とは、 上記 C3_7シクロアルキル基で置換 された上記 C ,_6アルキル基をいう。 C3— 7シクロアルキル（C卜 6アルコキシ）基とは、 上記 C3 シクロアルキリレ基で置換された上記 アルコキシ基をいう。 c3_7シクロ アルキル （C ,_6アルキルチオ） 基とは、 上記 C3-7シクロアルキル基で置換された上 記 cl-6アルキルチオ基をいう。ヘテロシクロアルキル基又はへテロシクロアルキル —とは、 モルホリン、 チオモルホリン、 テトラヒドロフラン、 テトラヒドロピラン
、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリジン、 イミダゾリジン、 ォキサゾリン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン、 ビラゾリジン、 ピロリン、 イミダゾリン等から派生される、 酸 素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜2個結合 部位以外の環内に含む 3〜 7員環の脂肪族へテロ環基、又はィンドリン、 ィソィン ドリン、 テトラヒドロインドリン、 テトラヒドロイソインドリン、 へキサヒドロイ ンドリン、 へキサヒドロイソインドリン等から派生される、 酸素原子、 硫黄原子お よび窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜 2個結合部位以外の環内に 含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した脂肪族へテロ環基をいう。ヘテロシクロアル キル （C アルキル） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 アルキル基をいう。 ヘテロシクロアルキル （C,_6アルコキシ） 基とは、 上記へテロ シクロアルキル基で置換された上記 アルコキシ基をいう。ヘテロシクロアルキ ル （C l-6アルキルチオ） 基とは、 上記へテロシクロアルキル基で置換された上記 C 卜6アルキルチォ基をいう。
C ^ァリール基又は c6-l()ァリール一とは、 フエニル基、 ナフチル基等の炭素数 6又は 1 0の芳香族環状炭化水素基をいう。 C6_,。ァリール （C,_6アルキル） 基とは 、 上記 C6__1()ァリール基で置換された上記 C,_6アルキル基をいう。 C6_,。ァリール（C 卜6アルコキシ） 基とは、 上記 C6„7リール基で置換された上記 C ,_6アルコキシ基を いう。 C6— 10ァリ一ル (C卜 6アルキルチオ) 基とは、 上記 C6-IQァリール基で置換され た上記 アルキルチオ基をいう。 C6-IQ7リールスルホニルァミノ基とは、 ベンゼ ンスルホニルァミノ基等の、上記 C6_,。ァリール基を有するスルホニルァミノ基をい う。 C6_ieァリール（C2-7アルコキシカルボニル）基とは、 上記 C6-,。ァリール基で置 換された上記 C2—7アルコキシカルボニル基をいう。ヘテロァリール基又はへテ口ァ リール一とは、 チアゾール、 ォキサゾール、 イソチアゾール、 イソォキサゾーリレ、 ピリジン、 ピリミジン、 ピラジン、 ピリダジン、 フラン、 ピロール、 チォフェン、 イミダゾール、 ピラゾール、 ォキサジァゾール、 チォジァゾ一ル、 テトラゾール、 フラザン等から派生される、酸素原子、硫黄原子および窒素原子から選択される任 意のへテロ原子を 1〜 4個結合部位以外の環内に含む 5又は 6員環の芳香族へテ 口環基、 又はインドール、 イソインドール、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフェン、 ベンゾォキサゾール、 ベンゾチアゾール、 インダゾール、 ベンゾ イミダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 フタラジン、 キノキサリン、 キナゾリン 、 シノリン、 インドリジン、 ナフチリジン、 プテリジン等から派生される、 酸素原 子、硫黄原子および窒素原子から選択される任意のへテロ原子を 1〜4個結合部位 以外の環内に含む 5又は 6員環と 6員環が縮合した芳香族へテロ環基をいう。へテ ロアリール （C l-6アルキル） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 C ,_6 アルキル基をいう。 ヘテロァリール （c,_6アルコキシ） 基とは、 上記へテロアリー ル基で置換された上記 c,_6アルコキシ基をいう。 ヘテロァリール （c,_6アルキルチ ォ） 基とは、 上記へテロアリール基で置換された上記 c,_6アルキルチオ基をいう。 脂環式ァミノ基とは、 モルホリノ基、 チオモルホリノ基、 1 _アジリジニル基、 1—ァゼチジニル基、 1一ピロリジニル基、 ピペリジノ基、 1 _イミダゾリジニル 基、 1ーピペラジニル基、 ビラゾリジニル基等の、 結合部位の窒素原子の他に酸素 原子、硫黄原子および窒素原子から選択される 1個のへテロ原子を環内に有してい てもよい、 5又は 6員環の脂肪族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ基とは、 1—イミダゾリル基、 1一ピロリル基、 ピラゾリル基、 1—テトラゾリル基等の、 結合部位の窒素原子の他に窒素原子を 1〜 3個環内に有していてもよい 5員環の 芳香族環状アミノ基をいう。 芳香族環状アミノ （C l-6アルキル） 基とは、 上記芳香 族環状アミノ基で置換された上記 C ,_6アルキル基をいう。 芳香族環状アミノ （C ,_6 アルコキシ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基で置換された上記 Cl-6アルコキシ基 をいう。 芳香族環状アミノ （Cl-6アルキルチオ） 基とは、 上記芳香族環状アミノ基 で置換された上記 C卜 6アルキルチォ基をいう。
水酸基の保護基とは、 メチル基、 ベンジル基、 メトキシメチル基、 ァセチル基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 t e r f—プチルジメチルシリル基、 t e r t—づ チルジフエニルシリル基、 ァリル基、 トリフエニルメチル基等の一般的に有機合成 反応において用いられる水酸基の保護基をいう。 ァミノ基の保護基とは、 ベンジル ォキシカルポニル基、 t e r —ブトキシカルボ二ル基、 ベンジル基、 ァセチル基 、 トリフルォロアセチル基等の一般的に有機合成反応において用いられるアミノ基 の保護基をいう。 カルボキシ基の保護基とは、 メチル基、 ェチル基、 ベンジル基、 t e r 一プチルジメチルシリル基、ァリル基等の一般的に有機合成反応において 用いられるカルポキシ基の保護基をいう。 また、 置換基 Qにおいて、 左側の結合部 位がナフタレン環との結合を意味し、 右側の結合部位が環 Αとの結合を意味する。 本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物は、 以下の方法或いはそれらに準じ た方法、又はその他文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等に従い製造するこ とができる。
Figure imgf000028_0001
〔式中の G1は任意の水酸基が保護されている前記 Gであり ； Lはトリクロロアセ トイミドイルォキシ基、 ァセチルォキシ基等の脱離基であり； Mはァセチル基、 ピ バロィル基、 ベンゾィル基等の水酸基の保護基であり；！^〜 、 E1, E2、 G及び 環 Aは前記と同じ意味をもつ。但し、 各化合物中に水酸基、 アミノ基及び/又は力 ルポキシ基が存在する場合、 適宜保護基を有しているものを使用しても構わない。 ]
工程 1
前記一般式 (I I) で表される化合物を前記一般式 (Ga) で表される糖供与体 を用いて、 不活性溶媒中、 三フッ化ホウ素'ジェチルエーテル錯体、 トリフルォロ メタンスルホン酸銀、塩化第二すず、 トリフルォロメ夕ンスルホン酸トリメチルシ リルなどの活性化剤の存在下に配糖化させることにより前記一般式（I I I)で表 される配糖体を製造することができる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 塩ィ匕メ チレン、 トルエン、 ァセトニトリル、 ニトロメタン、 酢酸ェチル、 ジェチルエーテ ル、 クロ口ホルム、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 反応温度は通常— 30 〜還流温度であり、反応時間は使用する原料物質や溶媒、反応温度などによ り異なるが、 通常 10分間〜 1日間である。
工程 2
前記一般式 (I I I)で表される配糖体をアルカリ加水分解させて保護基を除去 することにより、 本発明の前記一般式 (I) で表される化合物を製造することがで きる。 用いられる溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 テトラヒ ドロフラン、 それらの混合溶媒などを挙げることができ、 塩基性物質としては、 例 えば、 水酸化ナトリウム、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシドなどを使 用することができる。処理温度は通常 0 〜還流温度であり、処理時間は使用する 原料物質や溶媒、 処理温度などにより異なるが、 通常 30分間〜 1日間である。 前記製造方法における出発原料は、文献記載の方法或いはそれらに準じた方法等 に従い製造することができる （例えば、 国際公開 WO01/68660号パンフレ ット、 国際公開 WO02/28872号パンフレツト、 国際公開 WO 02/441 92号パンフレツト、 国際公開 WO02/064606号パンフレツト、 国際公開 WO03/011880号パンフレツト、国際公開 WO01/74834号パンフ レツ卜） 。
前記製造方法において得られる本発明の前記一般式 (I) で表される化合物は、 慣用の分離手段である分別再結晶法、 クロマトグラフィーを用いた精製法、溶媒抽 出法、 固相抽出法等により単離精製することができる。 本発明の前記一般式 ( I ) で表されるフエノール誘導体は、 常法により、 その薬 理学的に許容される塩とすることができる。 このような塩としては、 塩酸、 臭化水 素酸、 ヨウ化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などの鉱酸との酸付加塩、 ギ酸、 酢酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 J9—トルエンスルホン酸、 プロピオン酸 、 クェン酸、 コハク酸、 酒石酸、 フマル酸、 酪酸、 シユウ酸、 マロン酸、 マレイン 酸、 乳酸、 リンゴ酸、 炭酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン酸等の有機酸との酸付加 塩、 ナトリウム塩、 カリウム塩等の無機塩基との塩、 V—メチル— D—グルカミン 、 N, N， —ジベンジルエチレンジァミン、 2—アミノエ夕ノール、 トリス （ヒド 口キシメチル） ァミノメタン、 アルギニン、 リジン等の有機塩基との付加塩を挙げ ることができる。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物には、 水やエタノール等の医薬品と して許容される溶媒との溶媒和物も含まれる。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるフエノール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、 不飽和結合を有する化合物には、 2つの幾何異性体である、 シス （Z) 体 の化合物及びトランス 体の化合物が存在するが、 本発明においてはそのいず れの化合物を使用してもよい。
本発明の前記一般式 ( I )で表されるフエノール誘導体およびそのプロドラッグ のうち、糖部分を除き不斉炭素原子を有する化合物には、 2種類の光学異性体であ る、 R配置の化合物及び S配置の化合物が存在するが、本発明においてはそのいず れの光学異性体を使用してもよぐそれらの光学異性体の混合物であっても構わな い。
本発明の前記一般式 ( I ) で表される化合物のプロドラッグは、 相当するハロゲ ン化物等のプロドラッグ化試薬を用いて、 常法により、 前記一般式 ( I ) で表され る化合物における水酸基及びアミノ基から選択される 1以上の任意の基に、常法に 従い適宜プロドラッグを構成する基を導入した後、所望に応じ、 適宜常法に従い単 離精製することにより製造することができる。水酸基ゃァミノ基において使用され るプロドラッグを構成する基としては、 例えば、 C2_7ァシル基、 C l-6アルコキシ （ C2_7ァシル） 基、 C2-7アルコキシカルボニル （C2-7ァシル） 基、 c2_7アルコキシ力 ルポニル基、 C,_6アルコキシ （C2_7アルコキシカルボニル） 基等を挙げることがで きる。 c,_6アルコキシ （c2_7ァシル） 基とは、 前記 c,_6アルコキシ基で置換された 前記 C2_7ァシル基をいい、 C2-7アルコキシカルボニル （c2_7ァシル） 基とは、 前記 c2_7アルコキシカルボニル基で置換された前記 c2_7ァシル基をいい、 c,_6アルコキ シ （C2_7アルコキシカルボニル） 基とは、 前記 C,_6アルコキシ基で置換された前記 アルコキシカルボニル基をいう。 また、 プロドラッグを構成する基として、 グ ルコビラノシル基又はガラクトピラノシル基を挙げることができ、例えば、 ダルコ ピラノシルォキシ基又はガラクトビラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に 導入するのが好ましく、ダルコピラノシルォキシ基の 4位又は 6位の水酸基に導入 するのが更に好ましい。
本発明の前記一般式 (I) で表されるフエノール誘導体は、 例えば、 下記ヒト S GLT1又は SGLT2活性阻害作用確認試験において、強力なヒト S G L T 1又 は SGLT 2活性阻害作用を示した。 それ故、 本発明の前記一般式 (I) で表され るナフ夕レン誘導体は、 小腸において優れた SGLT1活性阻害作用を発現し、 或 いは腎臓において優れた S GLT 2活性阻害作用を発現し、血糖値の上昇を顕著に 抑制し、 若しくは血糖値を顕著に低下させることができる。 それ故、 本発明の前記 一般式 (I)で表されるナフ夕レン誘導体、 その薬理学的に許容される塩及びそれ らのプロドラッグは、 食後高血糖抑制剤、 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤、 並びに小腸における S G L T 1活性並びに腎臓における S G L T 2活性に関連す る、 例えば、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 （例えば、 網膜症、 神経障害、 腎症、 潰瘍、 大血管症） 、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロ ール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症、 痛風等の高血糖症に起因する疾患の予防 または治療剤として極めて有用である。
また、本発明の化合物は、 少なくとも 1種の下記薬剤と適宜組み合わせて使用す ることもできる。本発明の化合物と組み合わせて使用できる薬剤としては、例えば 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 SGLT2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ
I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ IV阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァ夕ーゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール（D_c h i r o i n o s i t o 1)、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド 一 1、 グルカゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終 末糖化産物 (advanc e d g 1 y c a t i on endp r oduc t s) 生成阻害薬、 プロティンキナーゼ C阻害薬、 ァ _アミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト 、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 NF— κΒ阻害薬、 脂質過酸化 酵素阻害薬、 N—ァセチル化一 α—リンクトーァシッドージべプチダーゼ（TV— a c e t y l a t ed-α- Ι i nked— ac i d— d i pe p t i da s e)阻 害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子 （PDGF) 、 血小板由来 成長因子 （PDGF) 類縁体 （例えば、 PDGF— AA、 PDGF— BB、 PDG F-AB) 、 上皮増殖因子 （EGF) 、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1ーメチルヒダントイン、 EGB— 761、 ビモクロモル （ b imoc l omo l) 、 スロテキシド 、s u l ode x i de) 、 Y— 128、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フ イブラート系化合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容 体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リバ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグ リセリドトランスファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチン パルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ 蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トラ ンスポーター阻害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬、 尿アル力リ化薬等を挙げることができる。
本発明の化合物と上記の薬剤を 1種類又はそれ以上組み合わせて使用する場合、 本発明は、単一の製剤としての同時投与、 別個の製剤としての同一又は異なる投与 経路による同時投与、及び別個の製剤としての同一又は異なる投与経路による間隔 をずらした投与のいずれの投与形態を含み、本発明の化合物と上記の薬剤を組合わ せてなる医薬とは、上記の如く単一製剤としての投与形態や別個の製剤を組み合わ せた投与形態を含む。
本発明の化合物は、 1種類又はそれ以上の上記薬剤と適宜組み合わせて使用する ことにより、上記疾患の予防又は治療上相加効果以上の有利な効果を得ることがで きる。 または、 同様に、 単独に使用する場合に比較してその使用量を減少させたり 、 或いは併用する薬剤の副作用を回避又は軽減させることができる。
組み合わせて使用される薬剤の具体的な化合物や処置すべき好適な疾患につい て下記の通り例示するが、本発明の内容はこれらに限定されるものではなく、具体 的な化合物においてはそのフリー体、及びその又は他の薬理学的に許容される塩を 含む。
インスリン感受性増強薬としては、 トロダリ夕ゾン、 塩酸ピオダリ夕ゾン、 マレ イン酸ロシグリタゾン、 ダルダリ夕ゾンナトリウム、 G I— 262570、 ィサグ リタゾン （i s ag l i t a z o n e) 、 LG— 100641、 NC— 2100、 T_ 174、 DRF - 2189、 CLX-0921, CS_011、 GW- 192 9、 シグリ夕ゾン、 エングリタゾンナトリウム、 N I P— 221等のペルォキシソ ーム増殖薬活性化受容体ァァゴニスト、 GW— 9578、 BM— 170744等の ペルォキシソーム増殖薬活性化受容体ひァゴニスト、 GW— 409544、 KRP 一 297、 蘭一 622、 CLX— 0940、 LR— 90、 SB - 219994、 DRF— 4158、 DRF—MDX 8等のペルォキシソ一ム増殖薬活性化受容体ひ /ァァゴニスト、 ALRT— 268、 AGN-4204, MX— 6054、 AGN 一 194204、 LG— 100754、 ベクサ口テン （bexa r o t ene) 等 のレチノイド X受容体ァゴニスト、 及びレグリキサン、 ONO- 5816、 MBX 一 102、 CRE_ 1625、 FK - 614、 CLX - 0901、 CRE- 163 3、 NN— 2344、 BM - 13125、 BM— 501050、 HQL- 975, CLX— 0900、 MB X - 668、 MB X— 675、 S_ 15261、 GW- 5 44、 AZ— 242、 LY - 510929、 AR - H049020、 GW- 501 516等のその他のィンスリン感受性増強薬が挙げられる。ィンスリン感受性増強 薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテ ローム性動脈硬化症の処置に好ましく、また抹消におけるィンスリン刺激伝達機構 の異常を改善することにより、血中グルコースの組織への取り込みを亢進し血糖値 を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置に更に好ま しい。
糖吸収阻害薬としては、 ァカルポース、 ポグリボース、 ミグリトール、 CKD— 71 1、 エミダリテート、 MDL—25, 637、 力ミグリボース、 MDL— 73 ， 945等のひ—ダルコシダ一ゼ阻害薬、 AZM— 127等の α—アミラ一ゼ阻害 薬、 国際公開 WOO 2/098893号パンフレツト、 国際公開 WO 2004/0 14932号パンフレツト、国際公開 W〇2004/018491号パンフレツト 、国際公開 W02004/019958号パンフレツト等記載の S GL T 1活性阻 害薬等の化合物が挙げられる。 糖吸収阻害薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿 病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 また食物中に含まれる 炭水化物の消化管における酵素消化を阻害し、体内へのグルコース等の吸収を遅延 または阻害することから、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
ビグアナイド薬としては、 フェンホルミン、 塩酸ブホルミン、 塩酸メトホルミン 等が挙げられる。 ビグアナィド薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症 、 高ィンスリン血症の処置に好ましく、 また肝臓における糖新生抑制作用や組織で の嫌気的解糖促進作用あるいは抹消におけるィンスリン抵抗性改善作用などによ り、 血糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 高インスリン血症の処置 に更に好ましい。 インスリン分泌促進薬としては、 トルプタミド、 クロルプロパミド、 トラザミド 、 ァセトへキサミド、 グリクロビラミド、 グリブリド （ダリベンクラミド） 、 ダリ クラジド、 1—ブチル _3—メタ二リルウレァ、 カルプ夕ミド、 グリポルヌリド、 グリピジド、 グリキドン、 ダリソキセピド、 グリブチアゾ一ル、 ダリブゾール、 グ リへキサミド、 グリミジンナトリウム、 ダリピナミド、 フェンブタミド、 トルシク ラミド、 グリメピリド、 ナテグリニド、 ミチグリニドカルシウム水和物、 レバダリ ニド等が挙げられ、また R〇— 28- 1675等のダルコキナーゼ活性化薬も含ま れる。 インスリン分泌促進薬は、 特には糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処 置に好ましく、また勝臓 β細胞に作用しィンスリン分泌を増加させることにより血 糖値を低下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
SGLT2活性阻害薬としては、 Τ— 1095を始め、特開平 10— 23708 9号公報、特開 2001 -288178号公報、 国際公開 WO 01/16147号 パンフレツト、 国際公開 WOO 1/27128号パンフレツト、 国際公開 W〇01 /68660号パンフレツト、 国際公開 WOO 1/74834号パンフレツト、 国 際公開 WOO 1/74835号パンフレツト、国際公開 W〇 02/28872号パ ンフレツト、 国際公開 WOO 2/36602号パンフレツト、 国際公開 W〇 02/ 44192号パンフレツト、 国際公開 WOO 2/53573号パンフレツト、 国際 公開 WOO 3/000712号パンフレツ卜、国際公開 WOO 3/020737号 パンフレット等記載の化合物等が挙げられる。 SGLT2活性阻害薬は、特には糖 尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高インスリン血症の処置に好ましく 、また腎臓の尿細管におけるグルコースの再吸収を抑制することにより血糖値を低 下させることから、 糖尿病、 耐糖能異常、 肥満症、 高インスリン血症の処置に更に 好ましい。
ィンスリン又はィンスリン類縁体としては、 ヒトインスリン、動物由来のィンス リン、 ヒト又は動物由来のインスリン類縁体が挙げられる。 これらの薬剤は、 特に は糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の 処置に更に好ましい。
グルカゴン受容体アン夕ゴニス卜としては、 BAY— 27 - 9955, NNC— 92 - 1687等が挙げられ、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬としては、 TER — 17411、 L一 783281、 KRX- 613等が挙げられ、 トリべプチジル ぺプチダーゼ I I阻害薬としては、 UCL— 1397等が挙げられ、 ジぺプチジル ぺプチダーゼ I V阻害薬としては、 NVP— DPP728A、 TSL_225、 P - 32/98等が挙げられ、プロテインチロシンホスファターゼ— 1 B阻害薬とし ては、 PTP— 112、 OC— 86839、 PNU_ 177496等が挙げられ、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬としては、 NN_4201、 CP— 368296 等が挙げられ、 フルクトース一ビスホスファターゼ阻害薬としては、 R— 1329 17等が挙げられ、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬としては、 AZD-754 5等が挙げられ、 肝糖新生阻害薬としては、 FR—225659等が挙げられ、 グ ルカゴン様ペプチド— 1類縁体としては、 ェキセンジン一 4 (exend i n— 4 ) 、 C J C- 1131等が挙げられ、 グルカゴン様べプチド― 1ァゴニストとして は、 AZM— 134、 LY- 315902が挙げられ、 アミリン、 アミリン類縁体 またはアミリンァゴニストとしては、酢酸プラムリンチド等が挙げられる。 これら の薬剤、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 D—カイロイノシトール、 ダリ コゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬及びグルカゴン様べプチドー 1は、特には糖尿 病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 高インスリン血症の処置に好ましく、 糖尿病、 耐糖能異常の処置に更に好ましい。
アルドース還元酵素阻害薬としては、 ガモレン酸ァスコルビル、 トルレス夕ット 、 ェパルレスタツト、 ADN— 138、 BAL—AR I 8、 ZD— 5522、 AD N_311、 GP_1447、 IDD— 598、 フィダレスタツト、 ソルビニール 、 ポナルレスタツト （pona l r e s t a t) 、 リサレスタツト （ r i s a r e s t a t) , ゼナレス夕ット （z ena r e s t a t) 、 ミナリレレス夕ット （mi na l r e s t a t) 、 メトソルビニール、 AL— 1567、 イミレスタツト （ i mi r e s t a t) 、 M_ 16209、 TAT, AD- 5467, ゾポルレスタツ 卜、 AS_3201、 NZ— 314、 SG_210、 JTT一 811、 リンド Jレレ ス夕ット （ 1 i nd o 1 r e s t a t) が挙げられる。 アルドース還元酵素阻害薬 は、糖尿病性合併症組織において認められる持続的高血糖状態におけるポリオール 代謝経路の亢進により過剰に蓄積される細胞内ソルビトールをアルド一ス還元酵 素を阻害することにより低下させることから、特には糖尿病性合併症の処理に好ま しい。
終末糖化産物生成阻害薬としては、 ピリドキサミン、 OPB— 9 1 95、 ALT 一 946、 ALT— 7 1 1、 塩酸ピマゲジン等が挙げられる。 終末糖化産物生成阻 害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖により亢進される終末糖化産物生成を阻 害することにより細胞障害を軽減させるため、特には糖尿病性合併症の処置に好ま しい。
プロテインキナーゼ C阻害薬としては、 LY_333 53 1、 ミドスタウリン等 が挙げられる。 プロテインキナーゼ C阻害薬は、糖尿病状態における持続的高血糖 により認められるプロティンキナーゼ C活性の亢進を抑制するため、特には糖尿病 性合併症の処置に好ましい。
ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 ナ トリウムチャンネルアン夕ゴニストとしては、塩酸メキシレチン、 オクスカルバゼ ピン等が挙げられ、 転写因子 NF_KB阻害薬としては、 デクスリポタム （dex 1 i po t am)等が挙げられ、 脂質過酸化酵素阻害薬としては、 メシル酸チリラ ザド等が挙げられ、 V—ァセチル化ーひ—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻 害薬としては、 GP I— 5693等が挙げられ、 カルニチン誘導体としては、 カル 二チン、 塩酸レバセカルニン、 塩ィ匕レポカルニチン、 レポカルニチン、 ST— 26 1等が挙げられる。 これらの薬剤、 ィンスリン様成長因子— I、 血小板由来成長因 子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 ゥリジン、 5—ヒ ドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 EGB_76 1、 ビモクロモル、 スロデキシ ド及び Y— 128は、 特には糖尿病性合併症の処置に好ましい。
止瀉薬または瀉下薬としては、 ポリカルボフィルカルシウム、 タンニン酸アルブ ミン、 次硝酸ビスマス等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病等に伴う下 痢、 便秘等の処置に好ましい。
ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬としては、セリバス 夕チンナトリゥム、 プラバス夕チンナトリゥム、 口バス夕チン （ 1 o V a s t a t i n) 、 シンバス夕チン、 フルバス夕チンナトリウム、 アトルバス夕チンカルシゥ ム水和物、 SC— 45355、 SQ— 33600、 CP-83101, BB— 47 6、 L— 669262、 S - 2468、 DMP— 565、 U - 20685、 BAY — X— 2678、 BAY- 10-2987, ピ夕バス夕チンカルシウム、 ロスバス 夕チンカルシウム、 コレストロン （c o l e s t o l one) 、 ダルバス夕チン （ da l va s t a t i n) , ァシテメート、 メバス夕チン、 クリルバス夕チン （c r i 1 v a s t a t i n) , BMS— 180431、 B MY— 21950、 ダレン パスタチン、 カルバス夕チン、 BMY— 22089、 ベルバス夕チン （b e r v a s t a t i n)等力挙げられる。 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元 酵素阻害薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリダリセリド血症 、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症の処置に好ましく、 またヒドロキシメチ ルグルタリルコェンザィム A還元酵素を阻害することにより血中コレステロール を低下させることから、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 ァテローム性動脈硬 化症の処置に更に好ましい。
フイブラート系化合物としては、 ベザフイブラート、 ベクロブラ一ト、 ビニフィ ブラート、 シプロフイブラー卜、 クリノフイブラート、 クロフイブラート、 クロフ イブラートアルミニウム、 クロフイブリン酸、 ェ卜フイブラート、 フエノフィブラ 一卜、 ゲムフイブ口ジル、 ニコフイブラート、 ピリフイブラート、 ロニフィブラー ト、 シムフイブラート、 テオフイブラート、 AHL— 157等が挙げられる。 フィ ブラ一ト系化合物は、 特には高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血 症、 高トリグリセリド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症の処置に好ま しく、また肝臓におけるリポ蛋白リパーゼの活性化や脂肪酸酸化亢進により血中ト リグリセリドを低下させること力、ら、 高脂質血症、 高トリグリセリド血症、 ァテロ ーム性動脈硬化症の処置に更に好ましい。
/33—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 BRL_28410、 SR— 5 8611 A、 I C I— 198157、 ZD— 2079、 BMS— 194449、 B RL - 37344、 CP - 331679、 CP - 114271、 L-750355 、 BMS— 187413、 SR— 59062 A、 BMS— 210285、 LY—3 77604、 SWR - 0342SA、 AZ— 40140、 SB— 226552、 D — 7114、 BRL- 35135, FR - 149175、 BRL-26830A, CL- 316243, A J - 9677, GW - 427353、 N - 5984、 GW — 2696、 YM178等が挙げられる。 /33—アドレナリン受容体ァゴニストは、 特には肥満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高卜リグ リセリド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましく、 また脂肪における /33—アドレナ リン受容体を刺激し脂肪酸酸化の亢進によりエネルギーを消費させることから、肥 満症、 高インスリン血症の処置に更に好ましい。
ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬としては、 NT E - 122、 MCC_147、 PD— 132301— 2、 DUP— 129、 U— 7 3482、 U— 76807、 RP - 70676、 P_06139、 CP— 1138 18、 RP— 73163、 FR— 129169、 FY— 038、 EAB— 309、 KY_455、 LS_3115、 FR— 145237、 T一 2591、 J - 104 127、 R— 755、 FCE- 28654, YI C— C8— 434、 アバシミブ （ a v a s imi be) 、 C I— 976、 RP— 64477、 F— 1394、 エルダ シミブ （e l dac imi be) 、 CS— 505、 CL— 283546、 YM_ 1 7 E、 レシミビデ （l e c imi b i de) 、 447C88、 YM- 750、 E_ 532.4、 KW- 3033、 HL— 004、 エフルシミブ （e f 1 u c i m i b e ) 等が挙げられる。 ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害 薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド血症、 脂質代 謝異常の処置に好ましく、 またァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転 移酵素を阻害することにより血中コレステロールを低下させることから、高脂質血 症、 高コレステロール血症の処置に更に好ましい。
甲状腺ホルモン受容体ァゴニストとしては、 リオチロニンナトリウム、 レポチロ キシンナトリウム、 KB— 2611等が挙げられ、 コレステロール吸収阻害薬とし ては、 ェゼチミブ、 SCH— 48461等が挙げられ、 リパーゼ阻害薬としては、 オルリスタツト、 ATL— 962、 AZM— 131、 RED— 103004等が挙 げられ、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬としては、 エトモキシ ル等が挙げられ、 スクアレン合成酵素阻害薬としては、 SDZ_ 268— 198、 BMS— 188494、 A— 87049、 RPR— 101821、 ZD- 9720 、 RPR— 107393、 ER— 27856、 TAK—475等が挙げられ、 ニコ チン酸誘導体としては、 ニコチン酸、 ニコチン酸アミド、 ニコモール、 ニセリトロ ール、 ァシピモクス、 ニコランジル等が挙げられ、 胆汁酸吸着薬としては、 コレス チラミン、 コレスチラン、 塩酸コレセベラム、 GT— 102— 279等が挙げられ 、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬としては、 264W94, S— 8 921、 SD- 5613等が挙げられ、 コレステロールエステル転送タンパク阻害 薬としては、 PNU_ 107368E、 SC— 795、 JTT一 705、 CP- 5 29414等が挙げられる。 これらの薬剤、 プロブコール、 ミクロソームトリグリ セリド卜ランスファープロテイン阻害薬、リポキシゲナーゼ阻害薬及び低比重リポ 蛋白受容体増強薬は、 特には高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリ ド血症、 脂質代謝異常の処置に好ましい。
食欲抑制薬としては、 モノアミン再吸収阻害薬、 セロトニン再吸収阻害薬、 セロ トニン放出刺激薬、 セロトニンァゴニスト （特に 5HT2C—ァゴ二スト） 、 ノルァ ドレナリン再吸収阻害薬、 ノルァドレナリン放出刺激薬、 ひ アドレナリン受容 体ァゴニスト、 「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ドーパミンァゴニスト、 力 ンナビノイド受容体アンタゴニスト、 ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 3 —ヒスタミンアンタゴニスト、 L—ヒスチジン、 レブチン、 レブチン類縁体、 レブ チン受容体ァゴニスト、 メラノコルチン受容体ァゴニスト （特に MC3— Rァゴニ スト、 MC4— Rァゴニスト） 、 α—メラニン細胞刺激ホルモン、 コカイン一アン ドアンフエ夕ミン一レギユレ一テドトランスクリプト、 マホガニータンパク、 ェン テロス夕チンァゴニスト、 カルシトニン、 カルシトニン遺伝子関連ペプチド、 ボン ベシン、 コレシストキニンァゴニスト （特に CCK一 Αァゴニスト） 、 コルチコト 口ピン放出ホルモン、 コルチコトロピン放出ホルモン類縁体、 コルチコトロピン放 出ホルモンァゴニスト、 ゥロコルチン、 ソマトス夕チン、 ソマトス夕チン類縁体、 ソマトス夕チン受容体ァゴニスト、下垂体アデ二レートシクラーゼ活性化べプチド 、 脳由来神経成長因子、 シリアリーニュートロピックファクター、 サイロトロピン 放出ホルモン、 ニューロテンシン、 ソ一バジン、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニス ト、 ォピオイドペプチドアン夕ゴニスト、 ガラニンアン夕ゴニスト、 メラニンーコ ンセントレイティングホルモン受容体アン夕ゴニス卜、 ァグーチ関連蛋白阻害薬、 ォレキシン受容体アン夕ゴニスト等が挙げられる。具体的には、 モノアミン再吸収 阻害薬としては、 マジンドール等が挙げられ、 セロトニン再吸収阻害薬としては、 塩酸デクスフェンフルラミン、 フェンフルラミン、 塩酸シブトラミン、 マレイン酸 フルボキサミン、塩酸セルトラリン等が挙げられ、 セロトニンァゴニストとしては 、 イノトリブタン、 （+ ) ノルフェンフルラミン等が挙げられ、 ノルアドレナリン 再吸収阻害薬としては、 ブプロピオン、 GW— 320659等が挙げられ、 ノルァ ドレナリン放出刺激薬としては、 ロリプラム、 YM— 992等が挙げられ、 一 アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 アンフェタミン、 デキストロアンフエ夕 ミン、 フェンテルミン、 ベンズフエ夕ミン、 メタアンフェタミン、 フェンジメトラ ジン、 フェンメトラジン、 ジェチルプロピオン、 フエニルプロパノールァミン、 ク 口べンゾレックス等が挙げられ、 ドーパミンァゴニストとしては、 ER— 230、 ドブレキシン、 メシル酸プロモクリブチン力挙げられ、 カンナピノイド受容体アン 夕ゴニストとしては、 リモナバント等が挙げられ、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴ 二ストとしては、 トピラマート等が挙げられ、 3—ヒスタミンアン夕ゴニストと しては GT—2394等が挙げられ、 レブチン、 レブチン類縁体またはレブチン受 容体ァゴニストとしては、 LY— 355101等が挙げられ、 コレシストキニンァ ゴニスト （特に CCK— Aァゴニスト） としては、 SR— 146131、 SSR— 125180、 BP- 3. 200、 A - 71623、 FPL— 15849、 GI -
248573、 GW— 7178、 G I— 181771、 GW— 7854、 A— 71
378等が挙げられ、 ニューロペプチド Yアン夕ゴニストとしては、 SR— 120 819— A、 PD—160170、 NGD—95_ l、 B I BP—3226、 12 29— U— 91、 CGP— 71683、 B I BO - 3304、 CP— 671906 — 01、 J - 115814等が挙げられる。 食欲抑制薬は、 特には糖尿病、 耐糖能 異常、 糖尿病性合併症、 肥満症、 高脂血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセ リド血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬ィ匕症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮 腫、 高尿酸血症、 痛風の処置に好ましく、 また中枢の食欲調節系における脳内モノ 7ミンゃ生理活性べプチドの作用を促進あるいは阻害することによつて食欲を抑 制し、 摂取エネルギーを減少させることから、 肥満症の処置に更に好ましい。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬としては、 カプトプリル、 マレイン酸ェナラブ リル、 ァラセプリル、 塩酸デラプリル、 ラミプリル、 リシノブリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸べナゼプリル、 セロナプリル一水和物、 シラザプリル、 フオシノブリル ナトリウム、 ペリンドプリルエルプミン、 モベルチプリルカルシウム、 塩酸キナプ リル、 塩酸スピラプリル、 塩酸テモカプリル、 トランドラプリル、 ゾフエノプリル カルシウム、 塩酸モエキシプリル （mo ex i p r i 1) 、 レンチアプリル等が挙 げられる。 アンジォテンシン変換酵素阻害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の 処置に好ましい。
中性ェンドぺプチダーゼ阻害薬としては、 ォマパトリラート、 MD L— 1002 40、 ファシドトリル （f a s i d o t r i 1 ) 、 サムパトリラート、 GW— 66 0511 X、 ミキサンプリル （mi xanp r i 1) 、 S A— 7060、 E— 40 30、 S L V— 306、 ェカドトリル等が挙げられる。 中性ェンドぺプチダーゼ阻 害薬は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
アンジォテンシン I I受容体拮坊薬としては、 カンデサルタンシレキセチル、 力 ンデサルタンシレキセチル /ヒドロクロ口チアジド、 口サルタンカリウム、 メシル 酸ェプロサルタン、 バルサルタン、 テルミサルタン、 ィルベサルタン、 EXP— 3 174、 L— 158809、 EXP— 3312、 オルメサルタン、 夕ソサルタン、 KT—3 - 671、 GA— 0113、 RU— 64276、 EMD— 90423、 B R-9701等が挙げられる。 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬は、特には糖尿 病性合併症、 高血圧の処置に好ましい。
ェンドセリン変換酵素阻害薬としては、 CGS_31447、 CGS- 3506 6、 SM—19712等が挙げられ、 エンドセリン受容体アン夕ゴニストとしては 、 L— 749805、 TBC - 3214、 BMS - 182874、 BQ— 610、 TA— 0201、 SB-215355, PD— 180988、 シ夕クセン夕ンナト リウム （s i t a X s e n t a n) 、 BMS— 193884、 ダルセンタン （d a ru s en t an) 、 TBC— 3711、 ボセンタン、 テゾセンタンナトリウム （ t e z o s en t an) , J-104132, YM— 598、 S— 0139、 SB — 234551、 RPR - 118031 A、 AT Z— 1993、 RO— 61— 17 90、 ABT— 546、 ェンラセンタン、 BMS— 207940等力挙げられる。 これらの薬剤は、 特には糖尿病性合併症、 高血圧の処置に好ましく、 高血圧の処置 に更に好ましい。
利尿薬としては、 クロルタリドン、 メトラゾン、 シクロペンチアジド、 トリクロ ルメチアジド、 ヒドロクロ口チアジド、 ヒドロフルメチアジド、 ベンチルヒドロク ロロチアジド、 ペンフルチジド、 メチクロチアジド、 インダパミド、 トリノ、 °ミド、 メフルシド、 ァゾセミド、 エタクリン酸、 トラセミド、 ピレ夕ニド、 フロセミド、 ブメ夕ニド、 メチクラン、 カンレノ酸カリウム、 スピロノラクトン、 トリアムテレ ン、 アミノフィリン、 塩酸シクレ夕ニン、 LLU— α、 PNU- 80873Α、 ィ ソソルビド、 D—マンニトール、 D—ソルビ! ル、 フルク ] ^一ス、 グリセリン、 ァセトゾラミド、 メタゾラミド、 FR_ 179544、 〇PC— 31260、 リキ シバプタン （1 i x i vap t an) 、 塩酸コニバプタンが挙げられる。 利尿薬は 、 特には糖尿病性合併症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に好ましく、 また 尿***量を増加させることにより血圧を低下させたり、浮腫を改善するため、高血 圧、 うつ血性心不全、 浮腫の処置に更に好ましい。
カルシウム拮抗薬としては、 ァラニジピン、 塩酸エホニジピン、 塩酸二カルジピ ン、 塩酸バルニジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸マニジピン、 シルニジピン、 二ソル ジピン、 ニトレンジピン、 二フエジピン、 二ルバジピン、 フエロジピン、 ベシル酸 アムロジピン、 プラニジピン、 塩酸レルカ二ジピン、 イスラジピン、 ェルゴジピン 、 ァゼルニジピン、 ラシジピン、 塩酸バタニジピン、 レミルジピン、 塩酸ジルチア ゼム、 マレイン酸クレンチアゼム、 塩酸べラパミール、 S—べラパミール、 塩酸フ ァスジル、 塩酸べプリジル、 塩酸ガロパミル等が挙げられ、 血管拡張性降圧薬とし ては、 インダパミド、 塩酸トドララジン、 塩酸ヒドララジン、 力ドララジン、 ブド ララジン等が挙げられ、 交換神経遮断薬としては、 塩酸ァモスラロ一ル、 塩酸テラ ゾシン、 塩酸ブナゾシン、 塩酸プラゾシン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プロプラ ノロール、 ァテノロ一ル、 酒石酸メトプロロール、 カルベジロール、 二プラジロー ル、 塩酸セリプロロール、 ネビポロール、 塩酸べ夕キソロール、 ピンドロール、 塩 酸夕一タトロール、 塩酸べバントロール、 マレイン酸チモロール、 塩酸カルテオ口 ール、 フマル酸ピソプロロール、 マロン酸ボピンドロール、 二プラジロール、 硫酸 ペンブトロール、 塩酸ァセブトロール、 塩酸チリソロール、 ナドロール、 ゥラピジ ル、 インドラミン等が挙げられ、 中枢性降圧薬としては、 レセルピン等が挙げられ 、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニストとしては、 塩酸クロ二ジン、 メチルドパ、 CH F— 1 0 3 5、 酢酸グアナべンズ、 塩酸グアンファシン、 モクソニジン （m o x o n i d i n e ) 、 ロフエキシジン （l o f e x i d i n e ) 、 塩酸タリぺキソ ール等が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高血圧の処置に好ましい。
抗血小板薬としては、 塩酸チクロピジン、 ジピリダモール、 シロスタヅ一ル、 ィ コサペント酸ェチル、 塩酸サルポダレラート、 塩酸ジラゼプ、 トラビジル、 ベラプ ロストナトリウム、 アスピリン等が挙げられる。 抗血小板薬は、 特にはァテロ一ム 性動脈硬化症、 うつ血性心不全の処置に好ましい。
尿酸生成阻害薬としては、 ァロプリノール、 ォキシプリノール等が挙げられ、 尿 酸***促進薬としては、 ベンズブロマロン、 プロべネシド等が挙げられ、 尿アル力 リ化薬としては、 炭酸水素ナトリウム、 クェン酸カリウム、 クェン酸ナトリウム等 が挙げられる。 これらの薬剤は、 特には高尿酸血症、 痛風の処置に好ましい。 例えば、本発明の化合物と組み合わせて使用する場合、糖尿病の処置においては 、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体 アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ一ゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファ ターゼー 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスフ ァ夕一ゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロ ゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素 キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド— 1類縁 体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァミリン類縁体、 アミリン ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と 組合わせるのが好ましく、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド 薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類 縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリ ぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロ テインチ口シンホスファターゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、フルクトース—ビスホスファターゼ阻害 薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトー ル、 グリコゲン合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカ ゴン様べプチド一 1類縁体、 グルカゴン様べプチドー 1ァゴニスト、 アミリン、 ァ ミリン類縁体およびアミリンァゴニストからなる群より選択される少なくとも 1 種の薬剤と組合わせるのが更に好ましく、 インスリン感受性増強薬、糖吸収阻害薬
、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬およびインスリ ン又はィンスリン類縁体からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合 わせるのが最も好ましい。 同様に、 糖尿病性合併症の処置においては、 インスリン 感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニス ト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、プロティンチロシンホスファターゼ— 1 B 阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファタ一ゼ阻害 薬、 フルクトース—ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害 薬、 f 糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼー 3 阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド― 1類縁体、 グルカゴ ン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害 薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト 、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 —ァセチル化— α—リン クト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、 ィンスリン様成長因子— I、血小板由来 成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン 誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダン卜イン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 アンジォテンシン変 換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗 薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニストおよび利尿 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが好ましく、ァ ルド一ス還元酵素阻害薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬およびアンジォテンシン I I受容体拮抗薬からなる群より選択される 少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好ましい。 また、肥満症の処置におい ては、 インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌 促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受 容体ァンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプチダ ーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロティンチロシンホス ファターゼ— I B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グリレコース一 6—ホ スファ夕一ゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒ ドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成 酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド— 1 類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミ リンァゴニスト、 /33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制薬からなる 群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組み合わせるのが好ましぐ糖吸収阻害 薬、 S G L T 2活性阻害薬、 /33—アドレナリン受容体ァゴニストおよび食欲抑制 薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤と組合わせるのが更に好まし い。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、用法に応じ種々の剤型のものが 使用される。 このような剤型としては、 例えば、 散剤、 顆粒剤、 細粒剤、 ドライシ ロップ剤、 錠剤、 カプセル剤、 注射剤、 液剤、 軟膏剤、 座剤、 貼付剤などを挙げる ことができ、 経口または非経口的に投与される。 また、 本発明の医薬組成物には、 消化管粘膜付着性製剤等を含む徐放性製剤（例えば、 国際公開第 W〇 9 9 / 1 0 0 10号パンフレツト、 国際公開第 WO 99/26606号パンフレツト、特開 20 01 - 2567号公報） も含まれる。
これらの医薬組成物は、その剤型に応じ調剤学上使用される手法により適当な賦 形剤、 崩壊剤、 結合剤、 滑沢剤、 希釈剤、 緩衝剤、 等張化剤、 防腐剤、 湿潤剤、 乳 化剤、 分散剤、 安定化剤、 溶解補助剤などの医薬品添加物と適宜混合または希釈 · 溶解し、 常法に従い調剤することにより製造することができる。 また、 他の薬剤と 組み合わせて使用する場合は、それぞれの活性成分を同時に或いは別個に上記同様 に製剤化することにより製造することができる。
本発明の医薬組成物を実際の治療に用いる場合、その有効成分である前記一般式 ( I )で表される化合物またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロ ドラッグの投与量は患者の年齢、 性別、 体重、 疾患および治療の程度等により適宜 決定されるが、経口投与の場合成人 1日当たり概ね 0. 1〜100 Omgの範囲で 、 非経口投与の場合は、 成人 1日当たり概ね 0. 01〜30 Omgの範囲で、 一回 または数回に分けて適宜投与することができる。 また、 他の薬剤と組合わせて使用 する場合、本発明の化合物の投与量は、他の薬剤の投与量に応じて減量することが できる。 実施例
本発明の内容を以下の実施例および試験例でさらに詳細に説明するが、本発明は その内容に限定されるものではない。
(実施例 1 )
工程 1
2— (4ーメトキシベンジル） フエニル 6— 0—トリフエ二ルメチルー /3— D— グリレコピラノシド
2— (4—メトキシベンジル） フエニル i3_D—ダルコビラノシド （1. Og ) 、 トリェチルァミン （0. 48 g) および 4—ジメチルァミノピリジン （0. 0 33 g) の TV, V—ジメチルホルムアミド （15mL) 溶液に、 室温でクロ口トリ フエニルメタン （0. 81 g) を加えた。 室温でー晚撹拌し、 反応混合物を水中に 注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （溶出溶媒：塩化メチレン〜塩化メチレン Zメタノール =20/1) にて 精製し、 標記化合物 （1. 5 g) を得た。
工程 2
2- (4ーメトキシベンジル） フエニル 2, 3， 4一トリ—O—べンゾィルー )3 一 D—ダルコピラノシド
2— （4—メトキシベンジル） フエニル 6— ( _トリフエ二ルメチルー /3— D —ダルコビラノシド （1. 5 g) およびピリジン （1. 9 g) の塩化メチレン （2 OmL) 溶液に室温で塩化ベンゾィル （1. 2 g) を加え、 室温で 3時間撹拌した 。 反応混合物に水を加え、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を水および飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 溶媒を減圧下留去した。 残 渣をジェチルエーテル （5mL) に溶解し、 ぎ酸 (5mL) を加え、 室温で 3時間 撹拌した。 反応混合物を水中に注ぎ、 ジェチルエーテルにて抽出した。 有機層を水 (3回） 、 および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を 減圧下留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （溶出溶媒： 2—へキ サン 酢酸ェチル =3 1〜 2 1) にて精製し、 標記化合物 （0. 36 g) を得 た。
工程 3
2— （4—メトキシベンジル） フエニル 6—デォキシ— 6—フルオロー 2, 3， 4一トリ一 ( 一べンゾィル— β—D—ダルコピラノシド
2— (4—メトキシベンジル） フエニル 2， 3, 4—トリベンゾィル—)3— D —ダルコビラノシド （0. 1 5 g) の塩化メチレン （1 OmL) 溶液に、 一 40で で、 （ジェチルァミノ） サルファートリフルオリド （0. 14 g) を加えた。 反応 液を室温に昇温し、 3時間撹拌した。反応混合物を直接シリカゲルカラムクロマト グラフィー （溶出溶媒： 3—へキサン〜; 3—へキサンノ酢酸ェチル =3Z1) で精 製し、 標記化合物 （0. 062 g) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ p pm : 3.63 (3H, s), 3.65-3.80 (2H， m), 4.35-4.52 (1H, m)， 4.52-4.75 (2H, m), 5.60-5.68 (1H， m), 5.70 (1H, d， J=8.0Hz)， 5.77 (1H, dd， J=8.0， 9.6Hz), 6.08 (1H, t, J=9.6Hz), 6.50-6.60 (2H, m), 6.80-6.90 (2H, m), 6.90-7.05 (2H, m), 7.10-7.26 (2H, m)， 7.30-7.7.39 (4H, m), 7.40—7.45 (2H, m), 7.45-7.60 (3H, m), 7.75-7.83 (2H, m), 7.85-7.90 (2H, m), 7.92-7.98 (2H, m)
工程 4
2- (4ーメトキシベンジル） フエニル 6—デォキシー 6—フルオロー /3—D— ダルコビラノシド
2— (4—メトキシベンジル） フエニル 6—デォキシ—6—フルオロー 2, 3 , 4—トリ一6>—ベンゾィル一)3— D—ダルコビラノシド （0, 061 g) のメタ ノール （lmL) 溶液に、 室温でナトリウムメトキシド （28%メタノール溶液、 0. 034mL) を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。 反応混合物を減圧下濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：塩ィ匕メチレン /メタノ一 ル =20ノ1) で精製し、 標記化合物 （0. 013 g) を得た。
Ή-NMR (CD3OD) δ ppm :
3.30-3.52 (3H， m), 3.52-3.65 (1H, m), 3.74 (3H, s)， 3.94 (1H, d, J=15.1Hz), 4.03 (1H， d, J=15.1Hz), 4.59 (1H， ddd, J=4.8, 10.2, 47.7Hz), 4.64 (1H， ddd, J=1.7, 10.2, 47.8Hz), 4.90-4.95 (1H, m), 6.75-6.85 (2H, m)， 6.85-6.95 (1H， m), 7.00-7.05 (1H, m), 7.05-7.20 (4H， m)
(試験例 1 )
ヒト S G L T 1活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 1のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト小腸由来の総 RNA (Or i gene) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 He.d i ge rらにより報告されたヒト SGLT1 (ACC ESS I〇N :M24847) の 1番から 2005番までの塩基配列を P C R法に より増幅し、 pcDNA3. 1 (—） （ I n V i t r o g e n) のマルチクロー二 ング部位に挿入した。挿入した DNAの塩基配列は、報告されていた塩基配列と完 全に一致していた。
2) ヒト SGLT1安定発現株の樹立
ヒト SGLT 1発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DN Aとした後、 CH
0— K 1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t ene Tr an s f e c t i on Re a g e n t ： Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G41 8 (
L I FE TECNOLOG I ES) にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー a _D—ダルコピラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 1— 5— 11Dとし、以後、 200 gZ mLの G418存在下で培養した。
3) メチル _ひ— D—ダルコピラノシド （a— MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに CS 1— 5— 11Dを 3Χ 104個ノ穴で播種し、 2日間培養 した後に取り込み実験に供する。 取り込み用緩衝液 （14 OmM塩化ナトリウム、 2mM塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、 ImM塩化マグネシウム、 1 OmM 2 - 〔4一 （2—ヒドロキシェチル） 一 1ーピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5 mMトリス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 pH7. 4) には、 非 放射ラベル体 （S i gma) と14 Cラベル体 （Ame r s h am Pha rmac
1 a B i o t e c h)の a— MG混合物を最終濃度が 1 mMとなるように混和し て添加する。試験ィ匕合物はジメチルスルホキシドに溶解した後、 蒸留水にて適宜希 釈して ImM a— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とする。対 照群用には試験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ トリゥムに替えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み測定用緩衝液を調 製する。 培養した CS 1の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （ひ—MGを含まない基 礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 1 8 O L加え、 37 で 1 0分間静置する。 同一操作をもう 1度繰り返した後、 前処置用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液又は基 礎取り込み用緩衝液を 1穴当たり 7 5 Lずつ加え 37°Cで静置する。 1時間後に 測定用緩衝液を除去し、 1穴当たり 180 Lの洗浄用緩衝液（ 1 OmM非ラベル 体 a—MGを含む基礎取り込み用緩衝液）で 2回洗浄する。 1穴当たり 75 Lの 0. 2 mo 1ZL水酸ィ匕ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pa c k a r d) に移す。 150 のマイクロシンチ 40 (Pac ka r d) を加え て混和し、マイクロシンチレーションカウンター トップカウント （P a c k a r d)にて放射活性を計測する。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた 値を 100%として、試験化合物の各濃度におけるメチル—α— D_ダルコピラノ シドの取り込み量を算出し、試験化合物がメチル—ひ一 D—ダルコビラノシドの取 り込みを 50%阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出するこ とができる。
(試験例 2)
ヒト S G L T 2活性阻害作用確認試験
1) ヒト SGLT 2のクローニングおよび発現ベクターへの組み換え
ヒト腎臓由来の総 RN A (〇r i gene) を、 オリゴ d Tをプライマーとし て逆転写し、 PCR増幅用 cDNAライブラリーを作成した。 この cDNAライブ ラリーを铸型として、 R. G. We 1 1 sらにより報告されたヒト SGLT2 (A CCESS I ON： M95549, M95299) の 2番から 2039番までの塩 基配列を PC R法により増幅し、 pcDNA3. 1 (—） (I n v i t r oge n ) のマルチクローニング部位に挿入した。 挿入した DN Aの塩基配列は、 報告され ていた塩基配列と完全に一致していた。
2) ヒト SGLT2安定発現株の樹立
ヒト SGLT2発現ベクターを S c a Iで消化して直鎖状 DN Aとした後、 CH O— K 1細胞にリポフエクシヨン法（E f f e c t e n e Tr an s f e c t i on Re a g e n t : Q I AGEN) にて導入した。 lmgZmL G418 ( L I FE TECNOLOG I ES)にてネオマイシン耐性細胞株を得、後述する 方法にてメチルー α— D—ダルコビラノシドの取り込み活性を測定した。最も強い 取り込み活性を示した株を選択して CS 2— 5Εとし、以後、 200 gZmLの G418存在下で培養した。
3) メチルー α— D—ダルコビラノシド （ひ一 MG) 取り込み阻害活性の測定
96穴プレートに CS2— 5Eを 3X 104個 穴で播種し、 2日間培養した後 に取り込み実験に供した。 取り込み用緩衝液 (14 OmM塩化ナトリウム、 2mM 塩化カリウム、 ImM塩化カルシウム、. ImM塩化マグネシウム、 10mM2— 〔 4- (2—ヒドロキシェチル） 一 1—ピペラジニル〕 エタンスルホン酸、 5mMト リス （ヒドロキシメチル） ァミノメタンを含む緩衝液 PH 7. 4) には、 非放射ラ ベル体（S i gma)と14 Cラベリレ体（Ame r s h am Pha rmac i a B i o t e c h)の α— MGを最終濃度が ImMとなるように混和して添加した。試 験化合物はジメチルスルフォキシドに溶解した後、蒸留水にて適宜希釈して ImM a— MGを含む取り込み用緩衝液に添加し、測定用緩衝液とした。対照群用には試 験化合物を含まない測定用緩衝液を、基礎取り込み測定用には塩化ナ卜リゥムに替 えて 14 OmMの塩化コリンを含む基礎取り込み用緩衝液を調製した。培養した細 胞の培地を除去し、 前処置用緩衝液 （a— MGを含まない基礎取り込み用緩衝液） を 1穴あたり 180 し加え、 37 で 10分間静置した。 同一操作をもう 1度繰 り返した後、取り込み用緩衝液を除去し、 測定用緩衝液又は基礎取り込み用緩衝液 を 1穴当たり 75 Lずつ加え 37 °Cで静置した。 1時間後に測定用緩衝液を除去 し、 1穴当たり 18 O Lの洗浄用緩衝液（1 OmM非ラベル体ひ— MGを含む基 礎取り込み用緩衝液） で 2回洗浄した。 1穴当たり 75 Lの 0. 2mo lZL水 酸化ナトリウムで細胞を溶解し、 その液をピコプレート （Pac ka r d) に移し た。 150 のマイクロシンチ 40 (Pac ka rd) を加えて混和し、 マイク 口シンチレーシヨンカウンター トップカウント （Pac ka r d) にて放射活性 を計測した。対照群の取り込みから基礎取り込み量を差し引いた値を 100%とし て、試験化合物の各濃度におけるメチルーひ— D—ダルコピラノシドの取り込み量 を算出した。試験化合物がメチル— a _ D—ダルコピラノシドの取り込みを 50 % 阻害する濃度 （I C5。値） を、 口ジットプロットにより算出した。 その結果は表 1 の通りである。
1] 試験化合物 IC5。値 （nM)
実施例 1 86 産業上の利用可能性
本発明の前記一般式 ( I ) で表されるフエノール誘導体、 その薬理学的に許容さ れる塩およびそれらのプロドラッグは、 ヒト S G L T活性阻害作用を発現し、 小腸 でのグルコース等の糖質吸収を阻害し、或いは腎臓でのグルコースの再吸収を抑制 して、 血糖値の上昇を抑制若しくは血糖値を低下することができる。 それ故、 本発 明により、 糖尿病、 食後高血糖、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥満症等の、 高血 糖症に起因する疾患に対する優れた予防または治療剤を提供することができる。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 ( I ) で表されるフエノール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ：
Figure imgf000054_0001
〔式中
R1又は R2は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 Cl-6ァ ルキル基、 C,_6アルコキシ基、 シァノ基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ二 ル基、 力ルバモイル基、 モノ又はジ （C アルキル） アミノ基、 ハロ （C1-6アルキ ル） 基、 ヒドロキシ （Cl-6アルキル） 基、 シァノ （Cwアルキル） 基、 カルボキシ
(C卜 6アルキル） 基、 c2-7アルコキシカルボニル （c1-6アルキル） 基、 力ルバモイ ル （Cl-6アルキル） 基、 ァミノ （C,_6アルキル） 基、 モノ又はジ （Cい 6アルキル） ァミノ （C,-6アルキル） 基、 ハロ （Cl-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （Cwアルコ キシ） 基、 カルボキシ （c1-6アルコキシ） 基、 c2-7アルコキシカルボニル （cl-6ァ ルコキシ） 基、 力ルバモイル （C1-6アルコキシ） 基、 ァミノ （C,— 6アルコキシ） 基 、 モノ又はジ （Cl-6アルキル） ァミノ （C,-6アルコキシ） 基、 c3-7シクロアルキル 基、 c3-7シクロアルキル _o_、 C3— 7シクロアルキル （Cwアルキル） 基、 又は C 3_7シクロアルキル （cl-6アルコキシ） 基であり ；
R3及び R4は、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C卜 6アルキル基、 C2-6アルケニル基、 C2-6アルキニル基、 アルコキシ基、 C2-6アルケニルォキシ 基、 CMアルキルチオ基、 c2_6アルケニルチオ基、 ハロ （c1-6アルキル） 基、 八口 (Cwアルコキシ） 基、 ハロ （Cwアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （c,_6アルキル ) 基、 ヒドロキシ （c2-6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （cl-6アルコキシ） 基、 ヒド ロキシ （c,_6アルキルチオ） 基、 カルボキシ基、 カルポキシ （c,_6アルキル） 基、 カルボキシ （C2_67ルケニル） 基、 カルポキシ （C1-6アルコキシ） 基、 カルポキシ (C アルキルチオ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル基、 C2-7アルコキシ力ルポ二 ル （C1-6アルキル） 基、 C2_7アルコキシカルボニル （C2_6アルケニル） 基、 C2— 7ァ ルコキシカルボニル （C,_6アルコキシ） 基、 C2_7アルコキシカルポニル （C,-6アル キルチオ） 基、 C,_6アルキルスルフィニル基、 C1-6アルキルスルホニル基、 -U- V-W-N (R5) 一 Z、 又は環置換基として下記置換基群ひから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 ( i ) 〜 （X X V i i i ) であり ； (i) C6— |0ァリール基、 （i i) C6— 10ァリール一〇一、 （i i i) C6—,。ァリール — S―、 （i v) C6— ,。ァリール （C,— 6アルキル） 基、 （v) C6— 10ァリール （Cl-6 アルコキシ） 基、 （V i ) C6-1Qァリール （C,— 6アルキルチオ） 基、 （V i i ) へテ ロアリール基、 （V i i i ) ヘテロァリール一 O—、 （ i X) ヘテロァリール— S 一、 (x) ヘテロァリール （Cl-6アルキル） 基、 （X i ) ヘテロァリール （C1-6ァ ルコキシ） 基、 （X i i) ヘテロァリール （C,— 6アルキルチオ） 基、 （X i i i) C3_7シクロアルキル基、 （X i V) C3— 7シクロアルキル一〇_、 （X V) C3-7シク 口アルキル— S―、 （X V i ) C3-7シクロアルキル （Cl-6アルキル） 基、 （X V i i ) C3-7シクロアルキル （Cwアルコキシ） 基、 （X V i i i ) C3— 7シクロァルキ ル （C,-6アルキルチオ） 基、 （X i X) ヘテロシクロアルキル基、 （X X) ヘテロ シクロアルキル―〇—、 （X X i) ヘテロシクロアルキル— S―、 （xx i i) へ テロシクロアルキル （C,_6アルキル） 基、 （X X i i i ) ヘテロシクロアルキル （ C,_6アルコキシ） 基、 （X X i V) ヘテロシクロアルキル （( |-6アルキルチオ） 基 、 （X X V) 芳香族環状アミノ基、 （X X V i ) 芳香族環状アミノ （Cl-6アルキル ) 基、 （X X V i i ) 芳香族環状アミノ （Cl-6アルコキシ） 基又は （X X V i i i ) 芳香族環状アミノ （Cl-6アルキルチオ） 基
Uは、 ―〇_、 —S—又は単結合であり （但し、 Uが―〇—又は— S—の場合 、 V及び Wは同時に単結合ではない） ；
Vは、 水酸基を有していてもよい アルキレン基、 CM7ルケ二レン基又は 単結合であり ；
Wは、 一 CO—、 ― S〇2—、 -C (=NH) —又は単結合であり ；
Zは、 水素原子、 C2-7アルコキシカルボニル基、 C6-l07リール （C.,-7アルコキ シカルボニル） 基、 ホルミル基、 一 RA、 — C〇RB、 一 S〇2RB、 -CON (Rc) RD、 -CSN (Rc) RD、 _S02NHRA又は一 C (=NRE) N (RF) RGであり
R5、 RA、 Rc及び RDは、 独立して、 水素原子、 下記置換基群 /3から選択される 任意の基を 1〜 5個有していてもよい C卜6アルキル基、又は下記置換基群 αから選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （X X i X：) 〜 （X X X i i) であり ；
(xx i x) C6-107リール基、 （xxx) ヘテロァリール基、 (xxx i) C3—7 シクロアルキレ基又は （xxx i i ) ヘテロシクロアルキル基
或いは、 Z及び R5が結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから 選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；若しく は
RC及び RDが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式アミノ基を形成し；
RBは、 C2_7アルコキシカルボニル基、 C,_6アルキルスルホニルァミノ基、 （：6-|0 ァリ一ルスルホニルァミノ基、下記置換基群 βから選択される任意の基を 1〜 5個 有していてもよい C,_6アルキル基、又は下記置換基群ひから選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （xxx i i i ) 〜 （xxx V i ) であり ； (xxx i i i) C6-l0ァリール基、 （xxx i v) ヘテロァリール基、 (xxx v ) C3—7シクロアルキル基又は （X X X V i ) ヘテロシクロアルキル基
RE、 RF及び RGは、 独立して、 水素原子、 シァノ基、 力ルバモイル基、 CM7 シル基、 C2_7アルコキシカルボニリレ基、 C6-l。ァリール （C2_7アルコキシカルポニル ) 基、 ニトロ基、 アルキルスルホニル基、 スルファモイル基、 力ルバミミドィ ル基、又は下記置換基群 ]3から選択される任意の基を 1〜 5個有していてもよい C 1-6アルキル基であるか；或いは
RE及び RFが結合してエチレン基を形成し；若しくは
RF及び RGが結合して隣接する窒素原子と共に、 下記置換基群ひから選択され る任意の基を有していてもよい脂環式アミノ基を形成し； ル基又はへテロアリール基であり ；
Figure imgf000057_0001
で表される基であり ；
E1は水素原子又はフッ素原子であり ；
E2は水素原子、 フッ素原子又はメチル基であり ；
〔置換基群 α〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C1-6アルキル基、 6アルコキシ基、 ハロ （C 1-6アルキル） 基、 ハロ （C wアルコキシ） 基、 ヒドロキシ （C1-6アルキル） 基、 C 2_7アルコキシカルポニル （C wアルキル） 基、 ヒドロキシ （C,-6アルコキシ） 基、 ァミノ （C1-6アルキル） 基、 ァミノ （Cwアルコキシ） 基、 モノ又はジ （C ,-6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （(：,_6アルキル） 〕 アミノ基、 Cい 6アル キルスルホニル基、 アルキルスルホニルァミノ基、 アルキルスルホニルァ ミノ （< 卜6アルキル） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボニル基、 スルファ モイル基、 及び— C ON (RH) R1
〔置換基群 3〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 C アルコキシ基、 C ,_6アルキルチオ基、 ハロ (C l-6アルコキシ） 基、 ハロ （C wアルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,— 6アルコキ シ） 基、 ヒドロキシ （Cl-6アルキルチオ） 基、 ァミノ （Cl-6アルコキシ） 基、 アミ ノ （C 1-6アルキルチオ） 基、 モノ又はジ （C,_6アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔 ヒドロキシ （C卜 6アルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又は ジ （C1-6アルキル） ウレイド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （(3 |-6アルキル） 〕 ウレ イド基、 モノ又はジ （C wアルキル） スルフアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （ C,-6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2-7ァシルァミノ基、 ァミノ （C2-7ァシルアミ ノ） 基、 C,_6アルキルスルホニル基、 C 6アルキルスルホニルァミノ基、 カルバモ ィル （C1-6アルキルスルホニルァミノ） 基、 カルボキシ基、 C2_7アルコキシカルボ ニル基、 一 CON (RH) R 及ひ 置換基として前記置換基群 αから選択される 任意の基を 1〜 3個有していてもよい下記置換基 （xxxv i i) 〜 （xxxxv i i i) ；
(xxxv i i ) C6-10ァリール基、 （xxxv i i i) C6—l0ァリール— O -、 （ x x x i x) C6一 10ァリール （Cwアルコキシ） 基、 （X X X X) C6— 10ァリール （C ト 6アルキルチオ） 基、 （xxxx i) ヘテロァリール基、 (x X X X i i ) ヘテロ ァリール— O—、 （xxxx i i i ) C3— 7シクロアルキル基、 （xxxx i v) C
3—7シクロアルキル _0—、 （X X X X V) ヘテロシクロアルキル基、 （X X X X V i ) ヘテロシクロアルキル一〇一、 （x x x x v i i ) 脂環式ァミノ基又は （X X
X X V i i i) 芳香族環状アミノ基
RH及び R'は、 独立して、 水素原子、 又は下記置換基群ァから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは
両者が結合して隣接する窒素原子と共に、下記置換基群 δから選択される任意 の基を 1〜 3個有していてもょレ 環式アミノ基を形成し；
〔置換基群 τ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 c,_6アルコキシ基、 ハロ （ |-6アルコキシ） 基 、 ヒドロキシ （c,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （c,_6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （ アルキル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cwアルキル） 〕 アミノ基、 ウレイド基、 スルフアミド基、 モノ又はジ （Cwアルキル） ウレイド基、 モノ又は ジ 〔ヒドロキシ （C,-6アルキル） 〕 ウレイド基、 モノ又はジ （Cl-6アルキル） スル フアミド基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （Cl-6アルキル） 〕 スルフアミド基、 C2-7ァ シルァミノ基、 ァミノ （C 2-7ァシルァミノ） 基、 （：1-6アルキルスルホニル基、 （：|-6 アルキルスルホニルァミノ基、 力ルバモイル （cl-6アルキルスルホニルァミノ） 基 、 カルポキシ基、 C2-7アルコキシカルボニル基、 及び一 CON (R]) RK 〔置換基群 δ〕
ハロゲン原子、 水酸基、 アミノ基、 Cl-6アルキル基、 C,_6アルコキシ基、 ハロ （C 卜6アルキル） 基、 ハロ （Cl-6アルコキシ） 基、 ヒドロキシ （Cl-6アルキル） 基、 C wアルコキシカルボニル （Cwアルキル） 基、 ヒドロキシ （C,_6アルコキシ） 基、 ァミノ （cl-6アルキル） 基、 ァミノ （C 6アルコキシ） 基、 モノ又はジ （cl-6アル キル） アミノ基、 モノ又はジ 〔ヒドロキシ （cl-6アルキル） 〕 アミノ基、 c,_6アル キルスルホニル基、 CL-6アルキルスルホニルァミノ基、 C,-6アルキルスルホニルァ ミノ （C卜 6アルキル） 基、 カルボキシ基、 C2-7アルコキシカルポニル基、 スルファ モイル基及び— CON (RJ) RK
R]及び RKは、 独立して、 水素原子、 又は水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ （C ,_6アルキル） アミノ基、 C2-7アルコキシカルボ二ル基、 及び力ルバモイル基から選 択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい C,_6アルキル基であるか；或いは 両者が結合して隣接する窒素原子と共に、 水酸基、 アミノ基、 モノ又はジ (C
1-6アルキル） アミノ基、 — 6アルキル基、 ヒドロキシ （C アルキル） 基、 C2-7ァ ルコキシカルボニル基、 c2_7アルコキシカルボニル （cl-6アルキル） 基、 及びカル バモイル基から選択される任意の基を 1〜 3個有していてもよい脂環式ァミノ基 を形成する。
2. Gが ]3 _D_ダルコビラノシル基である、 請求項 1記載のフエノール誘導 体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
3. R3及び R4が、 独立して、 水素原子、 水酸基、 ハロゲン原子、 C アルキル 基、 c2_6アルケニル基、 c2_6アルキニル基、 cl-6アルコキシ基、 c2_6アルケニルォ キシ基、 c1-6アルキルチオ基、 c2_6アルケニルチオ基、 八口 （c,-6アルキル） 基、 ハロ （CL-6アルコキシ） 基、 ハロ （C,_6アルキルチオ） 基、 ヒドロキシ （C,-6アル キル） 基、 ヒドロキシ （C2-6アルケニル） 基、 ヒドロキシ （C卜 6アルコキシ） 基又 はヒドロキシ （C1HIアルキルチォ） 基である、 請求項 1又は 2記載のフエノール誘 導体またはその薬理学的に許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ。
4. 環 Aがベンゼン環又はピリジン環である、 請求項 1〜3の何れかに記載の フエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらのプロドラッ グ。
5. 請求項 1〜 4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物
6. 請求項 1〜 4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効成分として含有するヒト S GL T活性阻害剤。
7. SGLTが SGLT 1及び Z又は SGLT2である、 請求項 6記載のヒト SGLT活性阻害剤。
8. 食後高血糖抑制剤である、 請求項 5記載の医薬組成物。
9. 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療剤である、 請求項 5記載の医薬組 成物。
10. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテローム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 9記載の医薬 組成物。
11. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止剤である、 請求項 5記載の医薬組成 物。
12. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 5記載の医薬組成物。
13. 剤形が徐放性製剤である、 請求項 6記載のヒト S G L T活性阻害剤。
14. 請求項 1〜4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 食 後高血糖の抑制方法。
15. 請求項 1〜4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 高 血糖症に起因する疾患の予防又は治療方法。
16. 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高インスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 脂質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 15記載の予 防又は治療方法。
1 7 . 請求項 1〜4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的 に許容される塩、或いはそれらのプロドラッグを有効量投与することからなる、 耐 糖能異常者の糖尿病への移行阻止方法。
1 8 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜4の何れ かに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそれらの プロドラッグの使用。
1 9 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、請求項 1〜4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容さ れる塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 0 . 高血糖症に起因する疾患が、 糖尿病、 耐糖能異常、 糖尿病性合併症、 肥 満症、 高ィンスリン血症、 高脂質血症、 高コレステロール血症、 高トリグリセリド 血症、 fl旨質代謝異常、 ァテロ一ム性動脈硬化症、 高血圧、 うつ血性心不全、 浮腫、 高尿酸血症および痛風からなる群から選択される疾患である、請求項 1 9記載の使 用。
2 1 . 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 請求項 1〜 4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容され る塩、 或いはそれらのプロドラッグの使用。
2 2 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクト一ス一ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ―ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—/ c B阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化— α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルグル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]3「アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 2 —アドレナリン受容体ァゴニス卜、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 5記載の医薬組成物。
2 3 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 卜リぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 ダリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニス卜、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 Ν— ァセチル化ー α—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ一ゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 —アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ てなる、 請求項 6記載のヒト S G L T活性阻害剤。
2 4 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニス卜、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダ一ゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 Β阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース— 6
—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース一ビスホスファタ一ゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼー 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化— α—リンクト—ァシッドージべプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシ— 1ーメチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ）3 3—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファ一プロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 ェンドセリン変換酵素阻害薬、 ェンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、 請求項 1 4記載の食後高血糖の抑制方法。
2 5 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体アン夕ゴニスト、インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクトースービスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—力イロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ一 3阻害薬、 グルカゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F—κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化—ひ—リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y _ 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 /33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 ひ 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 5記載の高血糖症に起因する疾患の予防又は治 療方法。
2 6 . インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナィド薬、 インスリン 分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴ ン受容体ァン夕ゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激薬、 トリぺプチジルぺプ チダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシン ホスファターゼ一 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6 一ホスファターゼ阻害薬、 フルクトース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸 デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン 合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカゴン様べプチド— 1、 グルカゴン様べプチド 1一類縁体、 グルカゴン様ペプチド— 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロ ティンキナーゼ C阻害薬、 ァ—ァミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチヤ ンネルアンタゴニスト、 転写因子 N F _ κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 N— ァセチル化ー α—リンクトーアシッド—ジぺプチダーゼ阻害薬、ィンスリン様成長 因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経 成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1—メチルヒダントイ ン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Υ— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬 、 ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム Α還元酵素阻害薬、 フイブラート系化 合物、 ]33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロ ールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソ一ムトリグリセリドトラン スファープロテイン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルト ランスフェラ一ゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強 薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻 害薬、 コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシ ン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ一ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体 拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿 薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α 2 一アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬 および尿アルカリ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種の薬剤を組合せ て投与することからなる、請求項 1 7記載の耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止方 法。
2 7 . 食後高血糖抑制用の医薬組成物を製造するための、 （A) 請求項 1〜4 の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容される塩、或いはそ れらのプロドラッグ、 および （B) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグ ァナイド薬、 ィンスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィン スリン類縁体、 グルカゴン受容体アンタゴニスト、 インスリン受容体キナーゼ刺激 薬、 トリベプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺプチダーゼ I V阻害 薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グリコゲンホスホリラーゼ 阻害薬、 グルコース一 6—ホスファタ一ゼ阻害薬、 フルク！ ^一ス一ビスホスファタ —ゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、 肝糖新生阻害薬、 D _カイロイ ノシトール、グリコゲン合成酵素キナーゼー 3阻害薬、グルカゴン様べプチドー 1、 グルカゴン様べプチド 1—類縁体、 グルカゴン様べプチド— 1ァゴニス卜、 ァミリ ン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元酵素阻害薬、 終末糖化 産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ酪酸受容体アン夕ゴニ スト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、 転写因子 N F— κ Β阻害薬、 脂質過 酸化酵素阻害薬、 V—ァセチル化— α—リンクト—ァシッドージべプチダ一ゼ阻害 薬、ィンスリン様成長因子一 I、血小板由来成長因子、血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジン、 5—ヒドロキシー 1 —メチルヒダントイン、 E G B—7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、止瀉薬、瀉下薬、ヒドロキシメチルダル夕リルコェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 i33—アドレナリン受容体ァゴニスト、 ァシルコェンザィ ム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブコール、 甲状腺ホルモン受 容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、 ミクロソームトリ ダリセリドトランスファープロティン阻害薬、 リポキシゲナーゼ阻害薬、 カルニチ ンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン合成酵素阻害薬、 低比重リ ポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸ト ランスポ一夕一阻害薬、コレステロールエステル転送タンパク阻害薬、食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダーゼ阻害薬、 アンジォテン シン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アン夕 ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧薬、 交換神経遮断薬、 中枢 性降圧薬、 ひ 2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アル力リ化薬からなる群より選択される少なくとも 1種 の薬剤の使用。
2 8 . 高血糖症に起因する疾患の予防又は治療用の医薬組成物を製造するため の、 （A) 請求項 1〜 4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に 許容される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および（B ) インスリン感受性増強 薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害 薬、 インスリン又はインスリン類縁体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インス リン受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジ ルぺプチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファタ一ゼ— 1 B阻害薬、 グ リコゲンホスホリラーゼ阻害薬、 グルコース一 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルク トース—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナ一ゼ阻害薬、肝糖新 生阻害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グ ルカゴン様ペプチド— 1、 グルカゴン様ペプチド 1 _類縁体、 グルカゴン様べプチ ドー 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルドース 還元酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァ ミノ酪酸受容体アン夕ゴニスト、 ナトリウムチャンネルアン夕ゴニスト、転写因子 N F— κ Β阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 TV—ァセチル化—ひ—リンクト—ァシ ッドージべプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥ リジン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモ ル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダル夕リルコ ェンザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 ]3 3—アドレナリン受容体 ァゴニスト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プ ロブコール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパ —ゼ阻害薬、 ミクロソームトリグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポ キシゲナ一ゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクァ レン合成酵素阻害薬、 低比重リポ蛋白受容体増強薬、 ニコチン酸誘導体、 胆汁酸吸 着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポー夕一阻害薬、 コレステロールエステル転 送タンパク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべ プチダーゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻 害薬、 エンドセリン受容体アン夕ゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張 性降圧薬、交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α2—アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群よ り選択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
2 9. 耐糖能異常者の糖尿病への移行阻止用の医薬組成物を製造するための、 (Α)請求項 1〜 4の何れかに記載のフエノール誘導体またはその薬理学的に許容 される塩、 或いはそれらのプロドラッグ、 および （Β) インスリン感受性増強薬、 糖吸収阻害薬、 ビグアナイド薬、 インスリン分泌促進薬、 S G L T 2活性阻害薬、 ィンスリン又はィンスリン類緣体、 グルカゴン受容体アン夕ゴニスト、 インスリン 受容体キナーゼ刺激薬、 トリべプチジルぺプチダーゼ I I阻害薬、 ジぺプチジルぺ プチダーゼ I V阻害薬、 プロテインチロシンホスファターゼ— 1 Β阻害薬、 グリコ ゲンホスホリラ一ゼ阻害薬、 グルコース— 6—ホスファターゼ阻害薬、 フルクトー ス—ビスホスファターゼ阻害薬、 ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、肝糖新生阻 害薬、 D—カイロイノシトール、 グリコゲン合成酵素キナーゼ— 3阻害薬、 グルカ ゴン様ペプチド一 1、 グルカゴン様ペプチド 1—類縁体、 グルカゴン様ペプチド一 1ァゴニスト、 アミリン、 アミリン類縁体、 アミリンァゴニスト、 アルド一ス還元 酵素阻害薬、 終末糖化産物生成阻害薬、 プロテインキナーゼ C阻害薬、 ァーァミノ 酪酸受容体アンタゴニスト、 ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、転写因子 N F — κ Β阻害薬、 脂質過酸化酵素阻害薬、 i _ァセチルイ匕一 α—リンクトーァシッド —ジぺプチダーゼ阻害薬、 インスリン様成長因子一 I、 血小板由来成長因子、 血小 板由来成長因子類縁体、 上皮増殖因子、 神経成長因子、 カルニチン誘導体、 ゥリジ ン、 5—ヒドロキシ一 1—メチルヒダントイン、 E G B— 7 6 1、 ビモクロモル、 スロデキシド、 Y— 1 2 8、 止瀉薬、 瀉下薬、 ヒドロキシメチルダルタリルコェン ザィム A還元酵素阻害薬、 フイブラート系化合物、 一アドレナリン受容体ァゴ 二スト、 ァシルコェンザィム A：コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、 プロブ コール、 甲状腺ホルモン受容体ァゴニスト、 コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ 阻害薬、 ミクロソーム卜リグリセリドトランスファ一プロテイン阻害薬、 リポキシ ゲナーゼ阻害薬、 カルニチンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、 スクアレン 合成酵素阻害薬、低比重リポ蛋白受容体増強薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリゥム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル転送夕ン パク阻害薬、 食欲抑制薬、 アンジォテンシン変換酵素阻害薬、 中性エンドべプチダ —ゼ阻害薬、 アンジォテンシン I I受容体拮抗薬、 エンドセリン変換酵素阻害薬、 エンドセリン受容体アンタゴニスト、 利尿薬、 カルシウム拮抗薬、 血管拡張性降圧 薬、 交換神経遮断薬、 中枢性降圧薬、 α「アドレナリン受容体ァゴニスト、 抗血 小板薬、 尿酸生成阻害薬、 尿酸***促進薬および尿アルカリ化薬からなる群より選 択される少なくとも 1種の薬剤の使用。
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