JP2016533357A - ヒドロキシ−ベンジルベンゼン誘導体の調製 - Google Patents

ヒドロキシ−ベンジルベンゼン誘導体の調製 Download PDF

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Abstract

結晶形態を含むＳＧＬＴ２阻害剤の中間体の調製方法及び中間体の結晶化方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は２０１３年１０月１２日に出願されたＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＣＮ２０１３／００１２２７の外国優先権を主張し、その全体を全ての目的のために本明細書中に取り込む。
発明の背景
ナトリウム依存性（「活性」）グルコース共輸送体（ＳＧＬＴ）（ＳＧＬＴ１(腸管刷子縁において主として見られる)及びＳＧＬＴ２ (腎近位尿細管に局在化している)を含む）は大きく評価されている。特に、ＳＧＬＴ２は腎臓によるグルコース再取り込みの大部分の役割を担っていることが発見されている。腎臓ＳＧＬＴの阻害は尿中に***されるグルコースの量を増加させることによる高血糖症の治療に有用なアプローチと現在考えられている(Arakawa Kら, Br J Pharmacol 132: 578-86, 2001； Oku Aら, Diabetes 48: 1794-1800, 1999)。この治療アプローチの可能性は最近の発見によりさらに支持されており、 その発見は正常血清グルコースレベルの存在下でかつ一般的な腎機能障害又は他の疾患の非存在下での尿糖***を特徴とする、見かけ上良性の症候群である家族性腎性糖尿の場合に、ＳＧＬＴ２遺伝子の突然変異が起こることである(Santer Rら, J Am Soc Nephrol 14: 2873-82, 2003) 。それゆえ、ＳＧＬＴ、特にＳＧＬＴ２を阻害する化合物は抗糖尿病薬としての使用に有望な候補である(Washburn WN, Expert Opin Ther Patents 19: 1485-99, 2009においてレビュー)。さらに、癌細胞はその正常な対照物と比較して、増加したグルコース取り込みを示すので、ＳＧＬＴ阻害は癌細胞を餓死させることによる癌の治療法として提案されている。例えば、研究はＳＧＬＴ２が肺癌の転移巣におけるグルコース取り込みの役割を果たすことを示唆している(Ishikawa Nら, Jpn J Cancer Res 92: 874-9, 2001)。このように、ＳＧＬＴ２阻害剤は抗がん剤としても有用であることができる。
薬学的活性に加えて、医薬の首尾よい開発のためのさらなる考慮点は、活性物質自体の物理的な性質と関係しているパラメータである。これらのパラメータの幾つかは様々な環境条件下での活性物質の安定性、医薬配合物の製造の間の活性物質の安定性及び最終医薬組成物における活性物質の安定性である。必要な安定性を提供するために、医薬において使用される医薬活性物質はできるかぎり純粋であるべきであり、そのことが様々な環境条件下における長期貯蔵でのその安定性をもたらす。
本発明により調製される化合物はWO2001/027128, US2004/0230045, US2005/0124555, US2006/0122126, US2007/0238866, US2007/0275907, US2008/0242596, US2008/0132563, US2008/0318874, WO2008/034859, US2009/0030006, US2009/0030198, US2009/0118201, US2009/0156516, US2010/0056618, US2010/0063141及びWO2010/147430に記載された方法により以前から調製されている。異なる方法により以前から調製されている、本発明の方法により調製される他の化合物はWO2005/003196に見ることができる。
本発明の概要
幾つかの実施形態において、本発明は、式I：
Figure 2016533357
 の化合物の調製方法を提供する。
本方法は、式II：
Figure 2016533357
 の化合物を含む反応混合物を形成することを含む。
反応混合物はまた、シラン還元剤、触媒及び溶媒を含む。反応混合物は式Iの化合物を調製するのに適した条件下にある。
基Ｘはブロモ又はヨードであることができる。基Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケン、Ｃ2〜Ｃ4アルキン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−ＣＮであることができる。各Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができる。少なくとも1つのＲ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ又は（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであることができる。
式Ｉの各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ4a、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができ、ここで、Ｒ4aは、水素又はシリル基であることができる。式Ｉの少なくとも１つのＲ4は−ＯＲ4aであることができる。
環Ｃはアリール又はヘテロアリールであることができる。環Ｄは、存在しないか、又は、アリール又はヘテロアリールであることができる。添字ｎは１〜４の整数であることができる。式Ｉ及びＩＩ及び上記の基のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はヘテロシクロアルコキシ基又はその部分は、場合により、部分的に又は完全にフッ素化されていてよい。式Ｉ及びＩＩ及び上記の基の１個以上の水素原子は場合により、重水素で置換されていてよい。
幾つかの実施形態において、本発明は
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物の結晶形態を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は、同位体ラベル化されている本発明の化合物の結晶形態を提供する。
幾つかの実施形態において、本発明は式III
Figure 2016533357
 の化合物の調製方法を提供し、
該方法は
Ｍｇ及び
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物を含む第一の反応混合物を、
Figure 2016533357
 の構造を有する中間体化合物を生成するのに適した条件下で、テトラヒドロフラン溶媒中で形成する工程(a)を含む。
本方法は工程（a）の中間体が２−メチルテトラヒドロフラン中に実質的に溶解されるようにして、第一の反応混合物を水及び２−メチルテトラヒドロフランと接触させる工程(b)を含む。本方法はまた、式IIIの化合物を生成するのに適した条件下で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（トシル-Ｃｌ）及び工程（a）の中間体を含有する工程（b）の２−メチルテトラヒドロフランを含む第二の反応混合物を形成する工程(c)を含む。
幾つかの実施形態において、本発明は
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物の結晶形態の調製方法を提供し、
該方法は２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート及び極性プロトン性溶媒である第一の溶媒を混合して、溶液を形成する工程(a)、及び、前記化合物の結晶形態を形成するのに適した条件下に、前記溶液に第二の溶媒を添加して、混合物を提供する工程(b)を含む。
図１は２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ）ベンジル）−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製のためのスキームを提供する。 図２はエタノール/水から調製した結晶２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを提供する。 図３は図２のＸＲＰＤスペクトルの拡大形態を示す。 図４は図２及び図３のＸＲＰＤスペクトルに関するＸＲＰＤデータの表を提供する。 図５はメタノール/ヘプタンから調製した結晶２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートのＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）スペクトルを提供する。 図６は図５のＸＲＰＤスペクトルに関するＸＲＰＤデータの表を提供する。 図７はメタノール/ヘプタンから調製した結晶２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートのラマンスペクトルを提供する。 図８は図７のラマンスペクトルに関するラマンピークのリストを提供する。 図９はメタノール/ヘプタンから調製した結晶２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートの示差走査熱量測定（ＤＳＣ）チャートを提供する。 −０．０９℃におけるピークはサンプルを冷却するために使用される氷の融解によるものである。
発明の詳細な説明
Ｉ．一般
本発明はナトリウム依存性グルコース供輸送体ＳＧＬＴ阻害剤の調製のための中間体化合物の調製方法を提供する。幾つかの化合物は、トルエン中でホウ素触媒及びテトラメチルジシロキサンを用いて、同時のベンゾフェノンケトンの還元及びメトキシフェニル基の脱アルキル化を行うことにより高い収率及び純度で調製されうる。他の中間体化合物はバービアー様マグネシウムを媒介とする分子内環開環/環化を用いて調製でき、ここで、生成物は２−メチルテトラヒドロフランを用いて分離され、これは濃縮なしに次の工程で溶媒として使用され、生成物を高純度及び収率で提供する。最後に、本発明はまた、結晶性化合物、結晶性化合物の調製方法を提供する。
ＩＩ．定義
「反応混合物を形成すること (Forming a reaction mixture)」は、一緒に混合しそして反応することができるように少なくとも２つの区別される化学種を接触させるプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物は、添加された試薬の間の反応から直接的に生成されることができ、又は、反応混合物において生成されうる、１種以上の添加された試薬から得られる中間体形態から生成されうることが理解されるべきである。
「シラン還元剤 (Silane reducing agent)」はケトンの還元及び/又は脱アルキル化工程において使用される、シラン官能基「Ｒ3Ｓｉ-Ｈ」を含む薬剤を指す。代表的なシラン還元剤としては、限定するわけではないが、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）及びＥｔ3ＳｉＨが挙げられる。他のシラン還元剤は本発明の方法において有用である。
「触媒 (Catalyst)」は化学反応の速度を増加させるが、それ自体が反応において消費されない薬剤を指す。本発明の触媒はケトンの還元を触媒し、そして−ＯＲ基を−ＯＨ基に還元することができる。本発明に有用な触媒としては、とりわけ、アルミニウム、ホウ素、ケイ素、スズ、チタン、ジルコニウム、鉄、銅又は亜鉛を有するルイス酸触媒が挙げられる。代表的な触媒としては、限定するわけではないが、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）3、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ、ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）が挙げられる。他の触媒は本発明の方法で有用であることができる。
「溶媒 (Solvent)」は溶質を溶解することができる液体などの物質を指す。溶媒は極性又は非極性であり、プロトン性又は非プロトン性であることができる。極性溶媒は、典型的には、５より大きい誘電率を有し、又は、約１．０を超えるダイポールモーメントを有し、そして非極性溶媒は約５を下回る誘電率を有し、又は、約１．０を下回るダイポールモーメントを有する。プロトン性溶媒は、ヒドロキシ又はカルボキシ基などの、除去に供給されるプロトンを有することを特徴とする。非プロトン性溶媒はこのような基を欠いている。代表的な極性プロトン性溶媒としては、アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、酸（ギ酸、酢酸など）及び水が挙げられる。代表的な極性非プロトン性溶媒としては、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、アセトン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル及びジメチルスルホキシドが挙げられる。代表的な非極性溶媒としては、アルカン（ペンタン、ヘキサンなど）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、ベンゼン、トルエン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。他の溶媒は本発明において有用である。
単独又は組み合わせの「アルキル」は、表示された数の炭素原子を有する一価の飽和脂肪族炭化水素基を指す。その基は直鎖又は枝分かれ鎖であってよく、特に示す場合には、下記に定義されるとおりの１〜３個の適切な置換基で場合により置換されている。アルキル基の例示の例としては、限定するわけではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソプロピル、イソブチル、イソペンチル、アミル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｔｅｒｔ−ペンチル、ｎ−ヘプチル、ｎ−オクチル、ｎ−ノニル、ｎ−デシル、ｎ−ドデシル、ｎ−テトラデシル、ｎ−ヘキサデシル、ｎ−オクタデシル、ｎ−エイコシルなどが挙げられる。好ましいアルキル基としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル及びイソプロピルが挙げられる。好ましい場合により存在する適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
単独又は組み合わせの「アルコキシ」及び「アルキルオキシ」は、アルキル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、アルキルは上記で定義したとおりである。アルコキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、第三級ブトキシ、ペントキシ、イソペントキシ、ネオペントキシ、第三級ペントキシ、ヘキソキシ、イソヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシなどをが挙げられる。好ましいアルコキシ基としてはメトキシ及びエトキシが挙げられる。
単独又は組み合わせの「アルケニル」は、表示された数の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素二重結合を有する一価の脂肪族炭化水素基を指す。その基はＥ又はＺ型の直鎖又は枝分かれ鎖であってよく、特に示す場合には、下記に定義されるとおりの１〜３個の適切な置換基で場合により置換されている。アルケニル基の例示の例は、限定するわけではないが、ビニル、１−プロペニル、２−プロペニル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、イソブテニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ペンテニル、２−ペンテニル、４−メチル−２−ペンテニル、１，３−ペンタジエニル、２，４−ペンタジエニル、１，３−ブタジエニルなどが挙げられる。好ましいアルケニル基としては、ビニル、１−プロペニル及び２−プロペニルが挙げられる。好ましい場合により存在する適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
単独又は組み合わせの「アルケニルオキシ」はアルケニル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、アルケニルは上記で定義されるとおりである。アルケニルオキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、ビニルオキシ、１−プロペニルオキシ、２−プロペニルオキシ、イソプロペニルオキシ、１−ブテニルオキシ、２−ブテニルオキシ、３−ブテニルオキシ、１−イソブテニルオキシ、２−イソブテニルオキシ、１−ペンテニルオキシ、２−ペンテニルオキシ、３−ペンテニルオキシ、４−ペンテニルオキシなどが挙げられる。
単独又は組み合わせの「アルキニル」は、表示された数の炭素原子及び少なくとも１個の炭素−炭素三重結合を有する一価の脂肪族炭化水素基を指す。その基は直鎖又は枝分かれ鎖であってよく、特に示す場合には、下記に定義されるとおりの１〜３個の適切な置換基で場合により置換されている。アルキニル基の例示の例としては、限定するわけではないが、エチニル、１−プロピニル、２−プロピニル、１−ブチニル、２−ブチニル、１−ペンチニル、２−ペンチニル、３−メチル−１−ペンチニル、３−ペンチニル、１−ヘキシニル、２−ヘキシニル、３−ヘキシニルなどが挙げられる。好ましいアルキニル基としては、エチニル、１−プロピニル及び２−プロピニルが挙げられる。好ましい場合により存在する適切な置換基としては、ハロ、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
単独又は組み合わせの「アルキニルオキシ」はアルキニル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、アルキニルは上記で定義されるとおりである。アルキニルオキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、エチニルオキシ、１−プロピニルオキシ、２−プロピニルオキシ、１−ブチニルオキシ、２−ブチニルオキシ、３−ブチニルオキシ、１−ペンチニルオキシ、２−ペンチニルオキシ、３−ペンチニルオキシ、４−ペンチニルオキシ、１−ヘキシニルオキシ、２−ヘキシニルオキシ、３−ヘキシニルオキシなどが挙げられる。
「ハロ」又は「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ及びヨードから選ばれる一価のハロゲン基又は原子を意味する。好ましいハロ基は、フルオロ、クロロ及びブロモである。
「ハロアルキル」は、１個以上のハロゲンで置換されている上記のとおりのアルキル基を指す。ハロアルキル基の例示の例としては、限定するわけではないが、クロロメチル、ジクロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２−トリクロロエチルなどが挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１個以上のハロゲンで置換されている上記のとおりのアルコキシ基を指す。ハロアルコキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシなどが挙げられる。
「ヒドロキシ」は−ＯＨを指す。
「アルキルヒドロキシ」は、水素原子の少なくとも１個がヒドロキシ基で置換されている、上記で定義されるとおりのアルキル基を指す。アルキル基に関しては、アルキルヒドロキシ基は、Ｃ1-6などの任意の適切な数の炭素原子を有することができる。例示のアルキルヒドロキシ基としては、限定するわけではないが、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル（ヒドロキシが1-又は2-位にある）、ヒドロキシプロピル（ヒドロキシが1-、2-又は3-位にある）、ヒドロキシブチル（ヒドロキシが1-、2-、3-又は4-位にある）、ヒドロキシペンチル（ヒドロキシが1-、2-、3-、4-又は5-位にある）、ヒドロキシヘキシル（ヒドロキシが1-、2-、3-、4-、5-又は6-位にある）、１，２−ジヒドロキシエチルなどが挙げられる。
単独又は組み合わせの「ヒドロキシアルコキシ」及び「ヒドロキシアルキルオキシ」はＨＯ‐アルコキシの形態の脂肪族基を指し、アルコキシは上記で定義されるとおりである。ヒドロキシアルコキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシメトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシエトキシ、ヒドロキシプロポキシ、ヒドロキシイソプロポキシ、ヒドロキシブトキシ、ヒドロキシイソブトキシ、ヒドロキシtert-ブトキシ、ヒドロキシペントキシ、ヒドロキシイソペントキシ、ヒドロキシヘキソキシ、ヒドロキシイソヘキソキシ、ヒドロキシヘプトキシ、ヒドロキシオクトキシなどが挙げられる。
単独又は組み合わせの「シクロアルキル」は、炭素環を形成する３個以上の炭素を有する一価の脂環式飽和炭化水素基を指し、特に示す場合には、下記に定義されるとおりの１〜３個の適切な置換基で場合により置換されている。シクロアルキル基の例示の例としては、限定するわけではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニルなどが挙げられる。好ましい場合により存在する適切な置換基としては、ハロ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、シアノ、ニトロ及びアミノが挙げられる。
単独又は組み合わせの「シクロアルコキシ」は、シクロアルキル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、シクロアルキルは上記に定義されるとおりである。シクロアルコキシの例示の例としては、限定するわけではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシ及びシクロペントキシが挙げられる。
単独又は組み合わせの「ヘテロシクロアルキル」は、上記で定義されるとおりのシクロアルキル基であって、環内の１個以上の炭素がＮ、Ｓ及びＯから選ばれるヘテロ原子によって置換されている基を指す。ヘテロシクロアルキル基の例示の例としては、限定するわけではないが、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニルなどが挙げられる。
単独又は組み合わせの「ヘテロシクロアルコキシ」は、ヘテロシクロアルキル−Ｏ−の形態の脂肪族基を指し、ヘテロシクロアルキルは上記に定義されるとおりである。ヘテロシクロアルコキシ基の例示の例としては、限定するわけではないが、テトラヒドロフランオキシ、ピロリジンオキシ及びテトラヒドロチオフェノキシが挙げられる。
「アリール」は、６〜１６個の環炭素原子を含む単環式又は縮合二環、三環もしくはそれを超える環式の芳香環構成体を指す。例えば、アリールはフェニル、ベンジル又はナフチルであってよく、好ましくは、フェニルである。「アリーレン」はアリール基から得らなる二価の基を意味する。アリール基は、アルキル、アルコキシ、アリール、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミノアルキル、トリフルオロメチル、アルキレンジオキシ及びオキシ−Ｃ2−Ｃ3アルキレン（それらのすべては、場合により、下記に定義されるとおりの置換基によりさらに置換されていてよい）、又は、１−もしくは２−ナフチル又は１−もしくは２−フェナントレニルから選ばれる１個、２個又は３個の基により一置換、二置換又は三置換されていてよい。アルキレンジオキシはフェニルの２つの隣接炭素原子に二価置換基が結合しており、例えば、メチレンジオキシ又はエチレンジオキシである。オキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキレンもフェニルの２つの隣接炭素原子に二価の置換基が結合されており、例えば、オキシエチレン又はオキシプロピレンである。オキシ−Ｃ2〜Ｃ3−アルキレン−フェニルの例は２,３−ジヒドロベンゾフラン−５−イルである。
アリールとして好ましいのは、ナフチル、フェニル、又は、アルコキシ、フェニル、ハロゲン、アルキルもしくはトリフルオロメチルによって一置換又は二置換されたフェニルであり、特に、フェニル、又は、アルコキシ、ハロゲン又はトリフルオロメチルによって一置換又は二置換されたフェニルであり、特にフェニルである。
「ヘテロアリール」は、５〜１６個の環原子を含む単環式又は縮合二環もしくは三環式芳香環構成体を指し、１〜４個の環原子は各々Ｎ、Ｓ又はＯであるヘテロ原子である。例えば、ヘテロアリールとしては、ピリジル、インドリル、インダゾリル、キノキサリニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、ベンゾフラニル、フラニル、ピロリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、又は、アルキル、ニトロ又はハロゲンなどにより置換され、特に、一置換又は二置換された任意の他の基が挙げられる。ピリジルは、２−、３−又は４−ピリジルを表し、有利には２−又は３−ピリジルを表す。チエニルは、２−又は３−チエニルを表す。キノリニルは、好ましくは、２−、３−又は４−キノリニルを表す。イソキノリニルは、好ましくは１−、３−又は４−イソキノリニルを表す。ベンゾピラニル、ベンゾチオピラニルは、それぞれ、好ましくは３−ベンゾピラニル又は３−ベンゾチオピラニルを表す。チアゾリルは、好ましくは２−又は４−チアゾリルを表し、最も好ましくは、４−チアゾリルを表す。トリアゾリルは、好ましくは、１−、２−又は５−（１,２,４−トリアゾリル）である。テトラゾリルは、好ましくは５−テトラゾリルである。
好ましくは、ヘテロアリールは、ピリジル、インドリル、キノリニル、ピロリル、チアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チエニル、フラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、イソキノリニル、ベンゾチエニル、オキサゾリル、イミダゾリル、又は、置換され、特に、一置換又は二置換されたいずれかの基である。
「シリル基」は式−Ｓｉ（Ｒ）3のシリル基を指し、各Ｒは任意の適切な基であることができ、該基としては、限定するわけではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及び−ＯＳｉ（Ｒ’）3が挙げられ、各々のＲ’は任意の基であることができ、該基としては、限定するわけではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はポリシロキサンが挙げられる。代表的なシリル基としては、限定するわけではないが、ジメチルシラン、ジエチルシラン、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、テトラメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）2Ｈ）、ペンタメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）3）、及びポリメチルヒドロシロキシル(−（Ｍｅ）（Ｈ）Ｓｉ−Ｏ−)X−)が挙げられる。
「酸」は、ブレンステッド−ローリーの定義の下でプロトン（Ｈ+）供与することができる、又は、ルイスの定義の下で電子対受容体である化合物を指す。本発明において有用な酸は、ブレンステッド−ローリー酸であり、該酸としては、限定するわけではないが、アルカン酸又はカルボン酸（ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸など）、スルホン酸及び鉱酸が挙げられ、本明細書で定義されるとおりである。鉱酸は、例えば、ハロゲン化水素（フッ酸、塩酸、臭化水素酸など）、ハロゲンオキソ酸（次亜塩素酸、過塩素酸など）、ならびに、硫酸、硝酸、リン酸、クロム酸及びホウ酸などの無機酸である。スルホン酸は、特に、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸が挙げられる。
「適切な置換基」は化学的及び薬学的に許容される基、すなわち、本発明の化合物の調製を有意に阻害しない、又は、本発明の化合物の効力を打ち消さない部分を意味する。このような適切な置換基は、当業者によって日常的に選択されうる。適切な置換基は、ハロ、Ｃ1〜Ｃ6アルキル、Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルキル、Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6ハロアルコキシ、Ｃ2〜Ｃ6アルキニル、Ｃ3〜Ｃ8シクロアルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ8シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルキル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ6アルケニル、（Ｃ3〜Ｃ7ヘテロシクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ、オキソ、スルファニル、Ｃ1〜Ｃ6アルキルスルファニル、アリール、ヘテロアリール、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、ニトロ、シアノ、アミノ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルアミノ、ジ−（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノ、カルバモイル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）カルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）アミノカルボニル、アリールカルボニル、アリールオキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルキル）スルホニル及びアリールスルホニルからなる群より選ばれることができる。適切な置換基として上記に示した基は、適切な置換基がさらに場合により置換されることができないことをを除いて、以下に定義されるとおりである。
「フッ素化」は、少なくとも１個の水素がフッ素で置換されている上述のとおりの基を指す。利用可能なすべての水素がフッ素で置換されている場合には、基は「ペルフルオロアルキル」、「ペルフルオロメチル」又は「ペルフルオロフェニル」など、「ペルフルオロ化」又は「過フッ素化」と呼ぶことができる。
「実質的に溶解 (Substantially dissolved)」は、溶質の多くが溶媒に溶解されている、溶媒中に溶解した化合物、生成物又は溶質を指す。例えば、少なくとも約７５％、８０、８５、９０、９５又は９９％の溶質は溶媒中に溶解されうる。
III.同時還元の方法
本発明は同時にケトンを還元しそして−ＯＲ基を脱アルキル化して−ＯＨを形成することにより化合物を調製する方法を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は式Ｉ：
Figure 2016533357
 の化合物の調製方法を提供する。本方法は式II:
Figure 2016533357
 の化合物を含む反応混合物を形成することを含む。
反応混合物はまた、シラン還元剤、触媒及び溶媒を含む。反応混合物は式Iの化合物を調製するのに適した条件下にある。
基Ｘはブロモ又はヨードであることができる。基Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケン、Ｃ2〜Ｃ4アルキン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−ＣＮであることができる。各Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができる。少なくとも1つのＲ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ又は（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであることができる。
式Ｉの各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ4a、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができ、ここで、Ｒ4aは、水素又はシリル基であることができる。式Ｉの少なくとも１つのＲ4は−ＯＲ4aであることができる。
環Ｃはアリール又はヘテロアリールであることができる。環Ｄは、存在しないか、又は、アリール又はヘテロアリールであることができる。添字ｎは１〜４の整数であることができる。式Ｉ及びＩＩ及び上記の基のアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ又はヘテロシクロアルコキシ基又はその部分は、場合により、部分的に又は完全にフッ素化されていてよい。式Ｉ及びＩＩ及び上記の基の１個以上の水素原子は場合により、重水素で置換されていてよい。
幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は式Ｉａ：
Figure 2016533357
 の構造を有することができ、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ：
Figure 2016533357
 の構造を有することができる。
幾つかの実施形態において、式Ｉａの化合物は、
Figure 2016533357
 の構造を有することができ、式ＩＩａの化合物は、
Figure 2016533357
 の構造を有することができる。
式Ｉの基Ｘはブロモ又はヨードであることができる。幾つかの実施形態において、Ｘはヨードであることができる。
式Ｉの基Ｒ1は任意の適切な基であることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケン、Ｃ2〜Ｃ4アルキン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル又は−ＣＮであることができる。Ｒ1はまた、ハロゲン又はＣ1〜Ｃ3アルキルであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ1はハロゲンであることができる。Ｒ1がハロゲンであるときには、Ｒ1は、フルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ1はクロロであることができる。
基Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ2は水素又はＣ1〜Ｃ3アルキルであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ2は水素であることができる。
各Ｒ3は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができる。幾つかの実施形態において、各Ｒ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ又は（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであることができる。幾つかの実施形態において、各Ｒ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ又はＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシであることができる。幾つかの実施形態において、各Ｒ3は、独立して、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシであることができる。幾つかの実施形態において、各Ｒ3は、独立して、メトキシ、エトキシ、プロポキシ又はイソプロポキシであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ3はメトキシであることができる。
各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ4a、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ又は−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルであることができ、ここで、Ｒ4aは、水素又はシリル基であることができる。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＲ4は−ＯＲ4aであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4は−ＯＨであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4は−Ｏ−シリル基であることができる。
幾つかの実施形態において、Ｒ1はクロロであることができ、Ｒ2はＨであることができ、Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシであることができ、そして、Ｒ4は−ＯＲ4aであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ1はクロロであることができ、Ｒ2はＨであることができ、Ｒ3はメトキシであることができ、そして、Ｒ4は−ＯＲ4aであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4は−ＯＨであることができる。
幾つかの実施形態において、添字ｎは１〜４の整数であることができる。幾つかの実施形態において、添字ｎは１であることができる。
環Ｃは任意の適切なアリール又はヘテロアリール環であることができる。環Ｃのために有用なアリール環としては、限定するわけではないが、フェニル、ナフチル及びビフェニルが挙げられる。環Ｃのために有用なヘテロアリール環としては、限定するわけではないが、ピロール、ピリジン、ピラン、チオフェン、チオピラン、チアアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール及びベンゾチオフェンが挙げられる。幾つかの実施形態において、環Ｃはフェニル、チアジアゾール又はベンゾチオフェンであることができる。他の実施形態において、環Ｃはフェニルであることができる。幾つかの他の実施形態において、環Ｃはチアジアゾールであることができる。
環Ｄは、存在しないか、又は、任意の適切なヘテロアリール環であることができる。環Ｄのために有用なヘテロアリール環としては、限定するわけではないが、ピロール、ピリジン、ピラン、チオフェン、チオピラン、チアゾール、イミダゾール、チアジアゾール、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、インドール及びベンゾチオフェンが挙げられる。幾つかの実施形態において、環Ｄは存在しないことができる。他の実施形態において、環Ｄは、フラン、チオフェン又はピラジンであることができる。
幾つかの実施形態において、環Ｃはフェニルであることができ、そして環Ｄは存在しないことができる。他の実施形態において、環Ｃはベンゾチオフェンであることができ、そして環Ｄは存在しないことができる。幾つかの他の実施形態において、環Ｃはチアジアゾールであることができ、そして環Ｄはフラン、チオフェン又はピラジンであることができる。
幾つかの実施形態において、Ｒ1はクロロであることができ、Ｒ2はＨであることができ、Ｒ3はメトキシであることができ、Ｒ4はヒドロキシであることができ、添え字ｎは１であることができ、環Ｃはフェニルであることができ、そして環Ｄは存在しないことができる。
任意の適切なシラン還元剤を本発明の方法において使用することができる。代表的なシラン還元剤としては、限定するわけではないが、とりわけ、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）、Ｅｔ3ＳｉＨ、Ｐｈ2ＭｅＳｉＨ、Ｐｈ2ＳｉＨ2が挙げられる。他のシラン還元剤は、Gelest社のカタログ“Silicon, Germanium & Tin Compounds, Metal Alkoxides and Metal Diketonates”及び付録“Silicon-Based Reducing Agents”に見ることができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）又はＥｔ3ＳｉＨであることができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）又はＥｔ3ＳｉＨであることができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）又はペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）であることができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）であることができる。
シラン還元剤は任意の適切な量で存在することができる。例えば、シラン還元剤は式IIの化合物に対して、少なくとも１．０当量（モル/モル）の量で存在することができ、例えば、約１．０、２、３、４、５、６、７、８、９又は約１０．０当量（モル/モル）である。シラン還元剤はまた、式IIの化合物に対して約１．０〜約１０．０当量（モル/モル）の量で存在することができ、例えば、約１．０〜約５．０当量（モル/モル）、又は、約１．０〜約２．０当量（モル/モル）の量で存在することができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤は、式IIの化合物に対して約１．０〜約５．０当量（モル/モル）の量で存在することができる。幾つかの実施形態において、シラン還元剤は、式IIの化合物に対して約１．０〜約２．０当量（モル/モル）の量で存在することができる。
任意の適切な触媒は本発明の方法において使用することができる。代表的な触媒としては、ルイス酸触媒、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）3、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ、ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3、ＴＭＳＯＴｆなどが挙げられる。幾つかの実施形態において、触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3、ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4、ＢＦ3又はＴＭＳＯＴｆであることができる。幾つかの実施形態において、触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3、−ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4又はＢＦ3であることができる。幾つかの実施形態において、触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3又はＴＭＳＯＴｆであることができる。幾つかの実施形態において、触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3であることができる。本発明において有用である他の触媒は当該技術分野で知られており、少なくとも１つの過フッ素化フェニル基を有する触媒、例えば、Ｂ（Ｃ6Ｆ5）（Ｒ）2（式中、各Ｒは上記に定義されるとおりの任意の適切な置換基であることができる）が挙げられる。幾つかの実施形態において、触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3、ＢＦ3−Ｅｔ2Ｏ、ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4、ＢＦ3、ＡｌＣｌ3又はＴＭＳＯＴｆの混合物であることができる。
本発明の触媒は任意の適切な量で存在することができる。例えば、触媒は式IIの化合物に対して１．０当量（モル/モル）未満の量で存在することができ、又は、約０．５、０．４、０．３、０．２又は約０．１当量（モル/モル）未満の量で存在することができる。触媒はまた、式IIの化合物に対して約０．０００１当量〜約０．１当量（モル/モル）の量で存在することができる。幾つかの実施形態において、触媒は式IIの化合物に対して約０．１当量（モル/モル）未満の量で存在することができる。触媒はまた、式IIの化合物に対して約０．０００１〜約０．１当量（モル/モル）の量で存在することができる。幾つかの実施形態において、触媒は式IIの化合物に対して約０．０１当量（モル/モル）未満の量で存在することができる。触媒はまた、式IIの化合物に対して約０．０００１〜約０．０１当量（モル／モル）の量で存在することができる。
本発明の方法において使用される試薬は任意の適切な順序で組み合わせることができる。例えば、シラン還元剤及び触媒を第一の溶液中で組み合わせることができ、次いで、その溶液を、式IIの化合物の第二の溶液に添加することができる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物を形成する方法は、シラン還元剤及び触媒の第一の溶液を形成すること、及び、該第一の溶液を、式IIの化合物の第二の溶液に添加し、このようにして、式Iの化合物を調製するための反応混合物を形成することを含む。あるいは、式IIの化合物の第二の溶液を、シラン還元剤及び触媒の第一の溶液に添加することができる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物を形成する方法は、シラン還元剤及び触媒の第一の溶液を形成すること、及び、該第一の溶液に、式IIの化合物の第二の溶液を添加し、このようにして、式Iの化合物を調製するための反応混合物を形成することを含む。
幾つかの実施形態において、１つ以上の試薬は反応混合物に添加するために２つ以上の部分に分割されうる。例えば、シラン還元剤は２つの部分に分割されてよく、ここで、シラン還元剤の第一の部分は式IIの化合物と組み合わせて、第一の溶液を形成し、そしてシラン還元剤の第二の部分は触媒と組み合わせて、第二の溶液を形成することができる。シラン還元剤の第一の部分及び式IIの化合物を有する第一の溶液は、次いで、シラン還元剤の第二の部分及び触媒を有する第二の溶液に添加されうる。シラン還元剤の第一の部分及び第二の部分は実質的に等しくても又は等しくなくてもよい。例えば、シラン還元剤の第一の部分／第二の部分の比は約１：２０〜約２０：１であることができ、又は、約１：１０、１：９、１：８、１：７、１：６、１：５、１：４、１：３、１：２、１：１、２：１、３：１、４：１、５：１、６：１、７：１、８：１、９：１又は約１０：１であることができる。幾つかの実施形態において、式Iの化合物を形成する方法は、式IIの化合物及びシラン還元剤の第一の部分の第一の溶液を形成すること、触媒及びシラン還元剤の第二の部分の第二の溶液を形成すること、第一の溶液を第二の溶液に添加し、このようにして、式Iの化合物を調製するための反応混合物を形成することを含む。幾つかの実施形態において、シラン還元剤の第一の部分及び第二の部分の比は約１：１であることができる。
任意の適切な溶媒は本発明の方法において使用することができる。代表的な溶媒としては、限定するわけではないが、ペンタン、ペンタン類、ヘキサン、ヘキサン類、ヘプタン、ヘプタン類、石油エーテル、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、ハロベンゼン、例えば、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、ジクロロベンゼン及びジフルオロベンゼン、塩化メチレン、クロロホルム、又はそれらの組み合わせが挙げられる。溶媒は、式Ｉ及びＩＩの化合物が溶媒中で難溶性又は不溶性であることができ、そのため、懸濁液又は不均一な反応混合物を形成するものを挙げることができる。幾つかの実施形態において、溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン、クロロベンゼン又はそれらの組み合わせであることができる。幾つかの実施形態において、溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン又はそれらの組み合わせであることができる。幾つかの実施形態において、溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン又はそれらの組み合わせであることができる。幾つかの実施形態において、溶媒はヘプタンであることができる。幾つかの実施形態において、溶媒はトルエンであることができる。幾つかの実施形態において、反応混合物は不均一反応混合物であることができる。幾つかの実施形態において、反応混合物は懸濁液であることができる。
本方法の反応混合物は任意の適切な温度であることができる。例えば、反応混合物の温度は約−７８℃〜約１００℃であることができ、又は、約−５０℃〜約１００℃であり、又は、約−２５℃〜約５０℃、又は、約−１０℃〜約２５℃、又は、約０℃〜約２０℃であることができる。幾つかの実施形態において、反応混合物の温度は約−２５℃〜約５０℃であることができる。幾つかの実施形態において、反応混合物の温度は約−１０℃〜約２５℃であることができる。幾つかの実施形態において、反応混合物の温度は約０℃〜約２０℃であることができる。
本方法の反応混合物は任意の適切な圧力であることができる。例えば、反応混合物は大気圧であることができる。反応混合物はまた、雰囲気ガスなどの、あるいは窒素又はアルゴンなどの不活性ガスなどの任意の適切な環境にさらされることができる。
本発明の方法は式Ｉの化合物を任意の適切な収率で提供することができる。例えば、式Ｉの化合物を少なくとも約５０％、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は少なくとも９５％の収率で調製することができる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも７５％収率で調製されうる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は、少なくとも９０％収率で調製されうる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は少なくとも９５％収率で調製されうる。
本発明の方法は式Ｉの化合物を任意の適切な収率で提供することができる。例えば、式Ｉの化合物を少なくとも約９０、９５、９６、９７、９８及び少なくとも約９９％の純度で調製することができる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は少なくとも９５％純度で調製されうる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は少なくとも９８％純度で調製されうる。幾つかの実施形態において、式Ｉの化合物は少なくとも９９％純度で調製されうる。
Ｒ4aは任意の適切なシリル基であることができる。本発明に適切なシリル基は式−Ｓｉ（Ｒ）3であり、各Ｒは任意の適切な基であり、例えば、限定するわけではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール及び−ＯＳｉ（Ｒ’)3であり、ここで、各Ｒ’は任意の適切な基であることができ、例えば、限定するわけではないが、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール又はポリヒドロシロキサンである。幾つかの実施形態において、すべてのＲ基はアルキルである。幾つかの実施形態において、少なくとも１つのＲ基は、−ＯＳｉ（Ｒ’)3であることができる。少なくとも１つのＲ基が−ＯＳｉ（Ｒ’)3であるときに、各Ｒ’基は水素、アルキル又はポリヒドロシロキサンであることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4aはジメチルシラン、ジエチルシラン、トリメチルシリル、トリエチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル、テトラメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）2Ｈ）、ペンタメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）3）、又は、ポリメチルヒドロシロキシル（−（Ｍｅ）（Ｈ）Ｓｉ−Ｏ−）x−）であることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4aはトリエチルシラン、テトラメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）2Ｈ）、ペンタメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）3）、又は，ポリメチルヒドロシロキシル（-（Ｍｅ）（Ｈ） Ｓｉ−Ｏ−）X-）であることができる。幾つかの実施形態において、Ｒ4aはテトラメチルジシロキシル（−Ｓｉ（Ｍｅ）2ＯＳｉ（Ｍｅ）2Ｈ）であることができる。
Ｒ4aがシリル基である場合には、本発明の方法はシリル基を除去するための酸処理工程を含むことができる。Ｒ4aがシリル基である幾つかの実施形態において、方法は式Ｉ（Ｒ4は−ＯＨである）の化合物を調製するのに十分な条件下に、反応混合物に酸を添加することをさらに含む。酸はシリル基を除去するのに有用である任意の適切な酸であることができる。幾つかの実施形態において、酸は塩酸、硫酸、リン酸又は硝酸であることができる。幾つかの実施形態において、酸は塩酸であることができる。式Ｉの化合物を酸で処理する工程は式Ｉ（Ｒ4は−ＯＨである）の化合物を生成するのに適切な任意の条件下に行うことができる。例えば、条件は反応混合物を室温に維持すること、又は、反応混合物を１００℃までの任意の適切な温度に加熱することを含むことができる。例えば、酸を含む反応混合物を約２５℃〜約１００℃、又は、約５０℃〜１００℃、又は、約６５℃〜８５℃の任意の温度で加熱することができる。幾つかの実施形態において、酸を含む反応混合物は加熱される。幾つかの実施形態において、酸を含む反応混合物は約６５℃〜８５℃で加熱される。
幾つかの実施形態において、
Figure 2016533357
 の構造を有する式Ｉの化合物は、
Figure 2016533357
 の構造を有する式IIの化合物、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、触媒量のＢ（Ｃ6Ｆ5）3及びトルエンを含む反応混合物を形成し、そして、式Ｉの化合物を調製するのに適した条件下に、反応混合物に塩酸を添加することにより、本発明の方法により調製されうる。
IV.式IIIの化合物
本発明はまた、下記の化合物の結晶形態、結晶化方法及び調製方法を提供する。
Figure 2016533357
A.式IIIの結晶形態
幾つかの実施形態において、本発明は
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物の結晶形態を提供する。
本発明の結晶性化合物は、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）、ラマンスペクトル、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱、分解温度を示す熱重量分析（ＴＧＡ）及び結晶構造の単位セルにより特徴付けられる。
幾つかの実施形態において、本発明は、実質的に図２又は図３のＸＲＰＤによるＸＲＰＤ及び実質的に図４の表によるピークを特徴とする化合物の結晶形態を提供する。幾つかの実施形態において、本発明は、実質的に図５のＸＲＰＤによるＸＲＰＤ及び実質的に図６の表によるピークを特徴とする化合物の結晶形態を提供する。本発明の結晶性化合物は実質的に図４又は図６によるピークの任意の組み合わせを有することができる。さらに、図４及び図６に示される各ピークは±０．２度２θ、好ましくは±０．１度２θの誤差範囲を有することができる。
他の実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、１５．８、１６．０、１７．６、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１.９、２４．３、２４．６、２６．８及び２８．８度２θ （±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを特徴とし、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα１線を用いて行われる。別の実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、１５．８、１６．０、１７．６、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１.９、２４．３、２４．６、２６．８及び２８．８度２θ （±０．１度２θ)で２つ以上、３つ以上、４つ以上又は５つ以上のピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、２１．１及び２１．９度２θ （±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、２０．９、２１．１、２１．８及び２１．９度２θ （±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、１６．０、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１．９、２４．３、２４.６及び２８．８度２θ （±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。他の実施形態において、化合物の結晶形態は実質的に図５によるＸＲＰＤピークを特徴とする。
本発明の結晶性化合物はまた、実質的に図７によるラマンスペクトル及び実質的に図８によるピークを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は約１１０、２３６、２６８、３９３、４８８、６３３、７７８、１０９５、１１７０、１２０６、１３４２、１４４３、１５９８、２８７８、２９３１、３０１８及び３０７２ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。別の実施形態において、化合物の結晶形態は２つ以上、３つ以上、４つ以上、又は５つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。他の実施形態において、化合物の結晶形態は約１１０、７７８、１１７０及び１２０６ｃｍ-1でピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。幾つかの他の実施形態において、化合物の結晶形態は実質的に図８によるラマンピークを特徴とする。
本発明の結晶性化合物はまた、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）吸熱を特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は約２１℃でのＤＳＣ吸熱を特徴とする。
本発明の結晶性化合物はユニットセルデータによっても特徴付けることができる。熱重量分析（ＴＧＡ）を使用して、本発明の結晶性化合物を特徴付けることもできる。
幾つかの実施形態において、結晶性化合物は以下の少なくとも１つを特徴とする:上記のとおりの少なくとも１つのＸＲＰＤピーク、上記のとおりの少なくとも１つのラマンピーク及び上記のとおりのＤＳＣ吸熱。他の実施形態において、結晶性化合物は下記の少なくとも２つを特徴とする: 上記のとおりの少なくとも１つのＸＲＰＤピーク、上記のとおりの少なくとも１つのラマンピーク及び上記のとおりのＤＳＣ吸熱。例えば、結晶性化合物は少なくとも１つのＸＲＰＤピーク及び少なくとも１つのラマンピーク、又は、少なくとも１つのＸＲＰＤピーク及びＤＳＣ吸熱、又は、少なくとも１つのラマンピーク及びＤＳＣ吸熱などを特徴とすることができる。
幾つかの実施形態において、本発明の結晶性化合物は１４．３、１５．８、１６．０、１７．６、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１.９、２４．３、２４．６、２６．８及び２８．８度２θ （±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含むＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、及び、約１１０、２３６、２６８、３９３、４８８、６３３、７７８、１０９５、１１７０、１２０６、１３４２、１４４３、１５９８、２８７８、２９３１、３０１８及び３０７２ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。他の実施形態において、本発明の結晶性化合物は１４．３、１６．０、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１.９、２４．３、２４．６及び２８．８度２θ （±０．１度２θ)で１つ以上のピークを含むＸ−線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターン、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、及び、約１１０, ７７８, １１７０及び１２０６ ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする。
幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、２１．４、２１．６、２１．７、２２．１、２２．２及び２４．４度２θ （±０．１度２θ)で１つ以上のピークを含むＸ−線粉末回折パターンを特徴とし、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる。別の実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、２１．４、２１．６、２１．７、２２．１、２２．２及び２４．４度２θ （±０．１度２θ)で２つ以上、３つ以上、４つ以上又は５つ以上のピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は２１．６、２１．７及び２２．１度２θ （±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。幾つかの実施形態において、化合物の結晶形態は１４．３、２１．４、２１．６、２１．７、２２．１、２２．２及び２４．４度２θ （±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とする。他の実施形態において、化合物の結晶形態は実質的に図２又は３によるＸＲＰＤピークを特徴とする。
幾つかの実施形態において、本発明は同位体ラベル化された本発明の化合物の結晶形態を提供する。本発明の化合物中に取り込まれることができる同位体の例としては、限定するわけではないが、水素、炭素、窒素、酸素、フッ素、硫黄及び塩素の同位体(例えば、2Ｈ、3Ｈ、13Ｃ、14Ｃ、15Ｎ、18Ｏ、17Ｏ、18Ｆ、35Ｓ及び36Ｃｌ)が挙げられる。同位体ラベル化された化合物及びそのプロドラッグ、ならびに、同位体ラベル化された医薬上許容される塩及びそのプロドラッグは本発明の範囲に入る。本発明の同位体ラベル化された化合物は化合物及びそのプロドラッグ及び代謝物の組織分布のアッセイに有用であり、このようなアッセイに好ましい同位体としては、3Ｈ及び14Ｃが挙げられる。さらに、特定の環境では、より重質の同位体、例えば、重水素（2Ｈ）による置換は増加した代謝安定性を提供することができ、そのことは、インビボ半減期の増加又は投与要求の低減などの治療上の利点を提供する。本発明の同位体ラベル化化合物及びそのプロドラッグは、一般に、非同位体ラベル化試薬を同位体ラベル化試薬により置き換えることにより、本明細書中に記載の方法により調製されうる。
B.式IIIの結晶形態の調製方法
幾つかの実施形態において、本発明は、
Figure 2016533357
 の構造の化合物の結晶形態の調製方法を提供し、
該方法は工程(a)２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート及び極性プロトン性溶媒である第一の溶媒を混合して、溶液を形成すること、及び、工程（b）前記化合物の結晶形態を形成するのに適した条件下に、前記溶液に第二の溶媒を添加して、混合物を提供すること、
の工程を含む。
第一の溶媒は任意の適切な極性プロトン性溶媒であることができる。本発明の方法に有用な極性プロトン性溶媒としては、限定するわけではないが、Ｃ1-4アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、Ｃ1-4酸（ギ酸、酢酸など）及び水が挙げられる。幾つかの実施形態において、工程(a)の極性プロトン性溶媒はＣ1-4アルコールであることができる。例えば、極性プロトン性溶媒はメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノール、sec-ブタノール又はtert-ブタノールであることができる。極性プロトン性溶媒は単一の溶媒であるか又は溶媒の混合物であることができる。幾つかの実施形態において、極性プロトン性溶媒はメタノール又はエタノール又はそれらの組み合わせであることができる。幾つかの実施形態において、極性プロトン性溶媒はエタノールであることができる。
第二の溶媒は任意の適切な溶媒であることができ、例えば、極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒である。代表的な溶媒としては、限定するわけではないが、Ｃ1-4アルコール（メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノールなど）、Ｃ1-4酸（ギ酸、酢酸など）、水、アルカン（ペンタン、ｎ−ヘキサン、ヘキサン類、n-ヘプタン、ヘプタン類など）、シクロアルカン（シクロペンタン、シクロヘキサンなど）、ベンゼン、トルエン及び１，４−ジオキサンが挙げられる。幾つかの実施形態において、第二の溶媒は極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒であることができる。第二の溶媒は単一の溶媒であるか又は溶媒の混合物であることができる。幾つかの実施形態において、第二の溶媒は、水、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ヘプタン、シクロペンタンもしくはシクロヘキサン、又は、それらの組み合わせであることができる。幾つかの実施形態において、第二の溶媒は水であることができる。
第一の溶媒及び第二の溶媒の任意の適切な組み合わせは本発明の方法において使用されうる。幾つかの実施形態において、第一の溶媒はエタノールであることができ、第二の溶媒は水であることができる。幾つかの実施形態において、第一の溶媒はメタノールであることができ、第二の溶媒はヘプタンであることができる。
第一の溶媒及び第二の溶媒は互いに対して任意の適切な比で存在することができる。例えば、第一の溶媒/第二の溶媒の比は約１０：１ （ｗ/ｗ）、５：１、４：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５又は約１：１０ （ｗ/ｗ）であることができる。幾つかの実施形態において、、第一の溶媒/第二の溶媒の比は約５：１〜約１：１（ｗ/ｗ）であることができる。幾つかの実施形態において、、第一の溶媒/第二の溶媒の比は約２．５：１（ｗ/ｗ）であることができる。
第一の溶媒及び２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートは任意の適切な比で存在することができる。例えば、第一の溶媒/２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートの比は約１０：１（ｗ/ｗ）、５：１、４：１、３：１、２．５：１、２：１、１．５：１、１：１、１：１．５、１：２、１：２．５、１：３、１：４、１：５又は約１：１０（ｗ/ｗ）であることができる。幾つかの実施形態において、第一の溶媒/２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートの比は約１：１（ｗ/ｗ）であることができる。
式IIIの化合物の結晶化方法は追加の工程を含むことができる。例えば、結晶化方法は加熱及び冷却工程を含むことができる。加熱は２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートの溶解を支援することができ、そして冷却は結晶化を支援することができる。混合物を溶媒混合物の沸騰温度にまで加熱することができる。例えば、混合物は約３０℃未満、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は１００℃未満の温度まで加熱されうる。加熱は２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートを溶解するために要求されるなどの任意の適切な時間行うことができる。例えば、加熱は約１分未満、又は、２、３、４、５、１０、１５、３０、６０分又はそれ以上であることができる。幾つかの実施形態において、加熱は約５０℃未満の温度であることができる。幾つかの実施形態において、加熱は約２０℃〜約５０℃の温度であることができる。
混合物が冷却されるときに、溶媒混合物はアイスバスを用いて急速に冷却することも、又は、ゆっくりと冷却することもできる。溶媒混合物はまた、室温まで又は室温を下回る温度まで冷却されうる。例えば、溶媒混合物はほぼ室温を下回る温度に冷却されることができ、又は、約２０℃未満、１５、１０、５又は約０℃未満に冷却されうる。溶媒混合物を、より低い温度に、任意の適切な時間、例えば、数時間、数日又は数週間維持することができる。幾つかの実施形態において、結晶化方法はまた、工程(c)：混合物が透明になるまで約２０℃〜約５０℃の温度で混合物を加熱すること、及び、工程(d)：透明な混合物を約１０℃未満の温度に冷却することを含む。
溶媒混合物はまた、酸、塩基及び塩などの種々の他の成分を含むことができる。本発明において有用な酸としては、限定するわけではないが、酢酸、ギ酸、塩酸、硫酸ならびに他の弱酸及び強酸が挙げられる。本発明において有用な塩基としては、限定するわけではないが、アンモニア、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。本発明において有用な塩としては、限定するわけではないが、塩化ナトリウム、塩化カリウム、炭酸カリウムなどが挙げられる。
結晶化は、例えば、反応容器の接触面を、ガラス棒などを用いた引掻き又は摩擦などの機械的手段による当該技術分野で既知の方法によって誘導することができる。場合により、飽和又は過飽和溶液に種晶を接種することができる。この方法はまた、結晶性２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートの種晶の使用を含むことができる。幾つかの実施形態において、上記方法における混合物は、本発明の結晶性化合物の種晶を含む。
所望の結晶形態の分離は溶媒を除去し、そして結晶から溶媒を凝結させることにより行うことができる。一般に、これは、例えば、ろ過、吸引ろ過、デカンテーション及び遠心分離などの既知の方法によって行われる。さらに分離は、例えば、真空を課すこと、及び/又は−８０℃を超え、好ましくは８０℃未満の範囲の温度、さらにより好ましくは、５０℃未満に加熱するなどの当業者に知られている方法により結晶形態から過剰の溶媒を除去することによって行うことができる。
結晶化方法において使用される２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートは任意の適切な方法を用いて調製されうる。幾つかの実施形態において、２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートは下記の方法により調製されうる。
本発明の結晶化方法は本発明の上記に記載の結晶性２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートを提供することができる。幾つかの実施形態において、工程 (b)の生成物は本発明の結晶性２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートであることができる。
C.式IIIの化合物の調製方法
本発明はまた、式IIIの化合物の製造方法を提供する。式IIIの化合物は、以前に調製されている (米国特許第７,８３８,４９９号明細書を参照されたい)。以前に記載されたバービアー様マグネシウム媒介分子内開環/環化工程に従って、本発明の方法は２−メチルテトラヒドロフランを用いた抽出工程を含み、ここで、中間体化合物の２−シクロプロポキシエタノールを含む抽出溶媒はさらなる濃縮なしにトシル化工程で直接使用される。
幾つかの実施形態において、本発明は式III:
Figure 2016533357
 の化合物の調製方法を提供し、ここで、
該方法は工程（a）：Ｍｇ及び
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物を含む第一の反応混合物を、
Figure 2016533357
 の構造を有する中間体化合物を生成するのに適した条件下で、テトラヒドロフラン溶媒中で形成することを含む。
該方法はまた、工程（b）：工程（a）の中間体が２−メチルテトラヒドロフラン中に実質的に溶解されるようにして、第一の反応混合物を水及び２−メチルテトラヒドロフランと接触させることを含む。該方法はまた、（c）式IIIの化合物を生成するのに適した条件下で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（トシル-Ｃｌ）及び工程（a）の中間体を含有する工程（b）の２−メチルテトラヒドロフランを含む第二の反応混合物を形成することを含む。
式IIIの化合物の調製方法は多くの他の試薬を含むことができる。例えば、工程(a)の第一の反応混合物は、限定するわけではないが、ヨウ素(I2)及び１,２-ジブロモエタン（ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ）などの試薬を含むことができる。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物はまた、ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ及びＩ2を含む。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物はまた、ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、Ｉ2、Ｍｇ及び
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物を含む。
工程(a)に次いで、第一の反応混合物は種々の溶媒、試薬及び成分と工程(b)にて接触されうる。例えば、第一の反応混合物は工程(b)にて、とりわけ、水、酸、塩化ナトリウムと接触されうる。酸は鉱酸又はカルボン酸などの有機酸であることができる。工程（b）において使用されうる代表的な酸としては、限定するわけではないが、塩酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸、グリコール酸などが挙げられる。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物を水及び酸と工程（b）において接触させることができる。幾つかの実施形態において、酸は、塩酸、ギ酸、酢酸、クエン酸、乳酸、シュウ酸又はグリコール酸であることができる。幾つかの実施形態において、酸は塩酸であることができる。幾つかの実施形態において、酸はグリコール酸であることができる。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物を、水及び塩酸と工程（b）において接触させることができる。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物を、水及びグリコール酸と工程（b）において接触させることができる。幾つかの実施形態において、第一の反応混合物は、また、塩化ナトリウムと工程（b）において接触させることができる。
方法の工程は任意の適切な反応条件下に行うことができる。例えば、各工程の温度は、独立して、約−１０〜約１００℃、又は、約−１０〜約１０℃、又は、約２０〜約６０℃、又は、約３０〜約４０℃であることができる。あるいは、各工程の温度は、独立して、約−１０℃、０、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０又は約１００ ℃であることができる。幾つかの実施形態において、工程(a)の温度は約２０〜約６０℃であることができる。幾つかの実施形態において、工程(b)の温度は約室温であることができる。幾つかの実施形態において、工程(c)の温度は約−１０〜約１０℃であることができる。
方法の各工程の反応時間は用途を実質的に完了するのに適する時間である。例えば、各工程の時間は数分〜数時間であることができる。方法の工程(a)及び(c)の各々は、独立して、約１０〜約３０時間であることができる。
式IIIの化合物は本発明の方法を用いて任意の適切な収率で調製されうる。例えば、収率は少なくとも約５０％(モル／モル) であり、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、９０又は少なくとも約９５％ （モル/モル）であることができる。幾つかの実施形態において、式IIIの化合物は少なくとも５０％収率で調製されうる。幾つかの実施形態において、式IIIの化合物は少なくとも６５％収率で調製されうる。
工程(a)の中間体を含む工程(b)の２−メチルテトラヒドロフラン混合物を、濃縮された中間体を形成することなく、工程(c)にて使用することができる。幾つかの実施形態において、工程(a)の中間体を含む２−メチルテトラヒドロフランは、濃厚中間体を生成するために２−メチルテトラヒドロフランを除去することなく、工程(c)にて使用される。
式IIIの化合物の調製方法はまた、同様の条件下で、
Figure 2016533357
 の構造を有する化合物を使用して行うことができる。式IIIの化合物の調製のための他の条件はTetrahedron Letters 1999, 40, 8647-8650に見出すことができる。
D.式IIIの化合物の使用方法
本発明はまた、他の化合物の調製のための式IIIの化合物の使用方法を提供する。例えば、式IIIの化合物は式Ic：
Figure 2016533357
 の化合物を調製するために以前から使用されている（米国出願第１３／８８９，９８０号明細書を参照されたい）。
幾つかの実施形態において、本発明は式Ic：
Figure 2016533357
 の化合物の調製方法を提供し、少なくとも９０％の純度である式IIIの化合物、及び、式Ib：
Figure 2016533357
 の化合物を有する反応混合物を、式Icの化合物を調製するのに適した条件下に形成することを含む。上式中、Ｘはブロモ又はヨードであることができる。Ｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシであることができる。Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ又は（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシであることができる。
式IIIの化合物は少なくとも９０％の任意の適切な純度を有することができる。例えば、式IIIの化合物は少なくとも９０、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％の純度を有することができる。幾つかの実施形態において、式IIの化合物は少なくとも９５％の純度を有することができる。幾つかの実施形態において、式IIの化合物は少なくとも９７％の純度を有することができる。
幾つかの実施形態において、化合物としてはＲ1がハロであることができるものが挙げられる。他の実施形態において、Ｒ1はＦ、Ｃｌ、Ｂｒ又はＩであることができる。幾つかの他の実施形態において、Ｒ1はＣｌであることができる。
幾つかの実施形態において、化合物としては、Ｒ2がＨであることができるものが挙げられる。
幾つかの実施形態において、化合物はＲ1がハロであることができ、Ｒ2がＨであることができる構造を有する。他の実施形態において、化合物はＲ1がクロロであることができ、Ｒ2がＨであることができる構造を有する。幾つかの実施形態において、化合物はＲ1がクロロであることができ、Ｒ2がＨであることができ、そしてＸはヨードであることができる構造を有する。
式Icの化合物の調製方法は任意の適切な条件下に行うことができる。例えば、反応混合物は塩基を含むことができる。塩基は無機塩基を含むことができ、例えば、限定するわけではないが、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム又はそれらの混合物が挙げられる。幾つかの実施形態において、塩基は炭酸セシウムを含むことができる。幾つかの実施形態において、塩基は炭酸カリウムを含むことができる。幾つかの実施形態において、塩基は炭酸セシウム及び炭酸カリウムの混合物を含むことができる。
式Icの化合物の調製方法はまた、アンモニウム塩を含むことができる。代表的なアンモニウム塩としては、限定するわけではないが、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラメチルアンモニウムヨージド、テトラメチルアンモニウムヒドロキシド及びテトラブチルアンモニウムヨージドが挙げられる。幾つかの実施形態において、反応混合物はまた、テトラブチルアンモニウムヨージドを含む。
式IIIの化合物は式Icの化合物の製造方法のために任意の適切な物理形態を取ってよい。例えば、式IIIの化合物は上記のとおり、オイル又は結晶であることができる。幾つかの実施形態において、式IIIの化合物は結晶性である。幾つかの実施形態において、式IIIの化合物は上記の結晶形態である。
幾つかの実施形態において、式Icの化合物は、
Figure 2016533357
 の構造を有する。
幾つかの実施形態において、式Ibの化合物は、
Figure 2016533357
 の構造を有する。
幾つかの実施形態において、式Icの化合物の調製方法はＣｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、テトラブチルアンモニウムヨージド、式IIIの結晶性化合物、及び、
Figure 2016533357
 の構造を有する式Ibの化合物を含む反応混合物を、
Figure 2016533357
 の構造を有する式Icの化合物を調製するのに適した条件下で形成することを含む。
式Ibの化合物は当該技術分野で利用可能な任意の手段によって調製することができる。幾つかの実施形態において、式Icの化合物を製造する方法において使用される式Ibの化合物は、上記の本発明の方法によって調製することができる。
式Icのアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びヘテロシクロアルコキシ基又は部分は場合により、部分的又は完全にフッ素化されていてよい。また、式Icの１つ以上の水素原子は、場合により、重水素で置換されていてよい。
V.実施例
下記の実施例は例示の目的のために提供され、いかなる方法によっても本発明を限定することは意図されない。当業者は様々な重要ではないパラメータに変更又は修飾がなされ、本質的に同一の結果を生じうることを容易に認識するであろう。
下記の実施例で示す化合物の名称は、ChemDraw Ultra version 10.0にて実行したCambridgeSoftのStruct=Nameアルゴリズムを用いて表示した構造から得た。特に示さない限り、下記の実施例にて合成された化合物の構造は、次の手順を用いて確認した：
（１）エレクトロスプレーイオン化ガスクロマトグラフィー質量スペクトル（ＭＳ ＥＳＩ）は、HP-5 MSカラム（０.２５μｍコーティング；３０ｍ×０.２５ｍｍ）付きのAgilent 6890ガスクロマトグラフを備えたAgilent 5973N質量分析計で得られた。イオン源は２３０℃に維持し、２５〜５００ａｍｕの範囲で３.０９秒／スキャンでスペクトルをスキャンした。
（２）高圧液体クロマトグラフィー質量スペクトル（ＬＣ−ＭＳ）は、クォータナリーポンプ、２５４ｎｍに設定した可変波長検出器、XB-C18カラム（４.６×５０ｍｍ、５μｍ）及びエレクトロスプレーイオン化Finnigan LCQイオントラップ質量分析計を備えたFinnigan Surveyor HPLCを用いて得られた。イオン源内のイオン数に従う可変イオン時間を用いて、スペクトルを８０〜２０００ａｍｕの範囲でスキャンした。溶出液はＢ：アセトニトリル及びＤ：水であった。流速１.０ｍＬ／分にて８分間かけて１０％から９０％Ｂへの勾配溶出を行い、最終的に９０％Ｂで７分間保持する。全実施時間は１５分である。
（３）ルーチン１次元ＮＭＲ分光法を、４００ＭＨｚ又は３００ＭＨｚのVarian Mercury-Plus分光計で実施した。試料をQingdao Tenglong Weibo Technology Co., Ltd.から入手した重水素化溶媒中に溶解し、５ｍｍ ＩＤ ＮＭＲチューブへ移した。スペクトルは２９３Ｋで得た。1Ｈスペクトルについて、化学シフトはｐｐｍスケールで記録し、ＤＭＳＯ−ｄ６は２.４９ｐｐｍ、ＣＤ3ＣＮは１.９３ｐｐｍ、ＣＤ3ＯＤは３.３０ｐｐｍ、ＣＤ2Ｃｌ2は５.３２ｐｐｍ及びＣＤＣｌ3は７.２６ｐｐｍなど、適切な溶媒シグナルを基準とした。
例１.４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノール（１）の調製
還元−脱メチル化反応を開発した。この方法はテトラメチルジシロキサンを還元剤として用い、そしてトリス(ペンタフルオロフェニル)ボランを触媒として使用する。シロキサン加水分解の後に、粗製４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールをｎ−ヘプタン又は石油エーテル中での研和により容易に精製し(３０〜６０℃(主にヘキサン異性体画分)又は９０〜１００℃(主としてヘプタン異性体画分) )、それにより、不純物及びオルト異性体を容易に除去した。両方の画分は不純物を良好に除去したが、ヘプタン画分は安全上の理由から好ましい。
Figure 2016533357
溶液１：１Ｌフラスコに石油エーテル(0.2 L)及びトリス（ペンタフルオロフェニル）ボラン(907 mg, 1.77 mmol) を窒素下に撹拌しながら装填した。溶液を０〜５℃に冷却し、そしてテトラメチル−１，１，３，３−ジシロキサン（ＴＭＤＳ）(143 g, 1.06 mol)を添加ファンネル内で１５分にわたって滴下して加えた。
５Ｌ４つ口ガラスフラスコに、 （２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン(220 g, 590.5 mmol)及び石油エーテル(1.0 L) を装填した。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてそれに溶液１を５０分間にわたって滴下して加え、その間、反応温度を１０℃未満に維持した。混合物を２０℃で６時間撹拌し、そしてＴＬＣ及び/又はＬＣＭＳによりモニターした。２０℃で溶液にメタノール中の塩酸(6 N, 720 mmol, 240 mL)を注意深く添加し、そして混合物を１２０ｒｐｍで６時間撹拌した。
脱イオン水(1200 mL)を添加し、そして混合物を３０分間撹拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケーク (filter cake)を水(500 mL)、５％ ＮａＨＣＯ3 (500 mL)、水(500 mL)及び石油エーテル(2 x 250 mL)で洗浄した。フィルターケークを減圧下(0.09 MPa)に７０℃で乾燥し、４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールを白色固形分として提供した(236 g)。
Figure 2016533357
例２.４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノール（１）の大規模調製
溶液１：２Ｌフラスコに石油エーテル(1 L, 90〜100℃画分)及びトリス(ペンタフルオロフェニル)ボラン(3.44 g, 6.71 mmol)を窒素下に撹拌しながら装填した。溶液を０〜５℃に冷却し、そしてＴＭＤＳ (143 g, 2.42 mol)を添加ファンネル内で１５分にわたって滴下して加えた。
５Ｌ４つ口ガラスフラスコに、（２−クロロ−５−ヨードフェニル）（４−メトキシフェニル）メタノン(550 g, 1.34 mmol)及び石油エーテル(2.0 L) を装填した。混合物を０〜５℃に冷却し、そしてそれに溶液１を１．５時間にわたって滴下して加え、その間、溶液からガスが発生しながら、反応温度を２０℃未満に維持した。混合物を２０〜３０℃で１６時間撹拌し、そしてＬＣＭＳによりモニターした。２０℃で溶液にメタノール(237 g)中の塩酸(357g, 3.6mol)を注意深く添加し、そして混合物を１２０ｒｐｍで２０〜３０℃にて０．５時間撹拌し、７５〜８５℃に１６時間温め、その間に、沈殿物が形成した。
混合物をろ過し、そしてフィルターケークを水(2×1 L)、５％ ＮａＨＣＯ3 (1 L)及び石油エーテル(2 x 500 mL)で洗浄した。フィルターケークを減圧下(0.09 MPa)に５５℃で１６時間乾燥し、４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールを白色固形分として提供した。収率: 422 g (91.3％)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.46 (m, 2H), 7.07 (m, 3H) , 6.78 (d, J＝8.6 Hz, 2H), 4.73 (s, 1H), 3.96 (s, 2H)。MS ESI (m/z) 計算: 344, 実測343 [M-H] -, 687 [2M -H]- 。
Figure 2016533357
例３.４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノール（１）の大規模調製
溶液１:グラスライニング反応器 (glass lined reactor)中に、（２−クロロ−５−ヨードフェニル） （４−メトキシフェニル）メタノン(15.8 kg)及びトルエン(94.8 kg)を窒素下に装填し、そして反応混合物を還流して濃縮し、水及びアルコールトレースを除去した。室温への冷却の後に、蒸留物の重量を新鮮な無水トルエンで置き換えた。テトラメチルジシロキサン(5.7 kg)を、次いで、装填し、そして溶液を窒素下にプラスチックドラムに移した。
溶液２：グラスライニング反応器に、トリス（ペンタフルオロフェニル)ボラン (0.123 kg)及びトルエン(13.9 kg)を窒素下に装填し、そして反応混合物を溶解まで撹拌し、不活性雰囲気下にプラスチックドラム中に詰めた。
溶液３：グラスライニング反応器に、テトラメチルジシロキサン(5.7 kg)及びトルエン(13.9 kg)を窒素下に装填し、そして反応混合物を−５〜０℃に冷却した。溶液２を溶液３に温度を５℃未満に維持しながら１時間にわたって添加した。添加の最後に、反応混合物を１５分間撹拌し、そして溶液１を溶液３に−３〜１５℃の温度で４時間にわたって添加した。その後、混合物を１２〜１５℃で３時間撹拌した。
その後、反応混合物を０〜１０℃に冷却し、そしてメタノール(31.6 kg)及び水性酸塩化物(6.5 kg)の溶液を添加し、そして１２時間撹拌した。水(43 kg)を、その後、添加し、そして相分離させた。有機相を塩水(48 kg)で洗浄し、そして減圧下に濃縮した。ヘプタンB (44.2 kg)を、その後、装填しそして混合物を一晩冷却した。０〜５℃での３時間の撹拌の後に、ケークをろ過し、そして冷ヘプタン(7 kg)で洗浄した。乾燥後に、生成物(13.5 kg/収率: 92.4 ％)を白色粉末として得た。NMR及びMSは例２に示したものと適合した。
例4. ４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノール（１）の大規模調製
溶液１：グラスライニング反応器中に、（２−クロロ−５−ヨードフェニル） （４−メトキシフェニル）メタノン(200.0kg/1.0当量)及びトルエン(1200 kg)を窒素下に装填し、そして溶液を200kgの溶媒が反応混合物から除去されるまで蒸留し、潜在的な水及びアルコールトレースをパージした。室温への冷却の後に、テトラメチルジシロキサン(72 kg/1.0当量)を装填し、そして溶液を窒素下にプラスチックドラムに移し、そして詰めた。
溶液２：グラスライニング反応器に、トリス（ペンタフルオロフェニル)ボラン (1.56 kg/0.006当量)及びトルエン(176 kg)を窒素下に装填し、そして反応混合物を溶解まで撹拌し、不活性雰囲気下にプラスチックドラム中に詰めた。
溶液３：グラスライニング反応器に、テトラメチルジシロキサン(72kg/1.0当量)及びトルエン(176 kg)を窒素下に装填し、そして反応混合物を−５℃に冷却した。溶液２を溶液３に温度を５℃未満に維持しながら３０分間にわたって添加した。添加の最後に、反応混合物を１５分間撹拌し、そして溶液１を溶液３に−３〜１５℃の温度で３．４５時間にわたって添加した。その後、混合物を１２〜１５℃で３時間撹拌した。
その後、反応混合物を０〜１０℃に冷却し、そしてメタノール(400 kg)及び３３％塩酸(82 kg)の溶液を添加した。添加の最後に、反応物を１５〜２０℃で加熱し、そして８〜１２時間撹拌した。
水(544 kg)を添加し、そして層を分離させた。有機層を塩水(150kg NaCl, 461kgの水中)で洗浄した。有機層のろ過後に、６０℃を超えずに減圧下に溶媒を除去した。ヘプタンB (560 kg)を、その後、５０〜５５℃で装填した。反応混合物を５０〜５５℃で２時間撹拌し、０〜５℃で冷却した。０〜５℃での３時間の撹拌の後に、ケークをろ過し、そして予冷された０〜５℃のヘプタンB(100 kg)で洗浄した。湿潤製品（200 kg）を、その後、真空下に４０℃で２４時間乾燥した。乾燥後に、148.9kgの題記の化合物(収率: 80.5 ％)を白色粉末として得た。NMR及びMSは例２に示したものと適合した。
例5a.２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）の調製
題記の化合物をバービアー (Barbier)様マグネシウム媒介分子内開環/環化を用いて２−（２−ブロモエチル)−１, ３−ジオキソランから２工程で調製した。
Figure 2016533357
ボトムフィード窒素スパージング (bottom fed nitrogen sparging)を備えた1500 Lのグラスライニング反応器にTHF (200 kg, 1.67 eq)を撹拌しながら(80 RPM)装填し、次いで、マグネシウムターニング (magnesium turning)(27.4 kg, 1.7 eq)及びヨウ素(1.0 kg, 0.06 eq)を添加した。混合物を３０〜４０℃に温め、そして窒素スパージされた１，２−ジブロモエタン(5.0 kg)のTHF (20.0 kg)中の溶液を滴下して加えた。グリニャール反応が一旦開始したら、１，２−ジブロモエタン(53.6 kg)のTHF (250.0 kg)中の溶液を、内部温度約５０℃を維持しながら１０時間にわたって添加した。
添加が完了した後に、２−（２−ブロモエチル）−１, ３−ジオキソラン(120.0 kg, 1.0 eq)のTHF (270.0 kg, 2.25 w/w)中の溶液を内部温度約５０℃を維持しながら１０時間にわたってゆっくりと添加した。反応混合物を４０〜５０℃で２０時間撹拌し、その間に、多量の白色固形分（おそらく、臭化マグネシウム(II))は生成した。
窒素スパージング下に、混合物を０℃に冷却し、脱酸素された水(160 kg)を内部温度を１０℃未満に維持しながら非常にゆっくりと添加した。濃縮された塩化水素(67.2 kg, 0.56 eq)を塩水の飽和溶液(420 kg)に効率的な撹拌を行いながら添加した。この得られたＨＣｌ-塩水溶液を１０℃未満に温度を維持しながらグリニャール反応混合物に非常にゆっくりと添加した。混合物を１０〜２０℃で２時間撹拌し、その後、有機層を分離し、そして水性層を２−メチルテトラヒドロフランで抽出した(3×160 kg)。
Figure 2016533357
上記の２−シクロプロポキシエタノールの有機溶液を０℃に冷却し、そして水(300.0 kg)中の水酸化ナトリウム(80.0 kg)の水溶液を添加した。p-トルエンスルホニルクロリド(151.0 kg, 1.2 eq)を内部温度を５℃未満に維持しながら８時間にわたって添加した。反応混合物を０℃に冷却し、そしてさらに１６時間撹拌した。冷却を止め、そして相を分離させ、その間、混合物をゆっくりと２０℃から２５℃に温めた。水性層を水(240.0 kg)で希釈し、そしてMTBE (180.0 kg)で抽出した。合わせた有機相を飽和塩水(240.0 kg)で洗浄した。有機層を減圧下に濃縮し(４５℃未満に浴温度を維持しながら)、オイル(130 kg)を提供した。
無水エタノール(156.0 kg)を上記のオイルに添加した。脱イオン水(65.0 kg)を添加し、そして混合物を溶液が透明になるまでゆっくりと約３０℃に温めた。溶液を０℃に冷却し、そして−５〜０℃で５時間撹拌した。固形分をろ過した。固形分(120.0 kg)を無水エタノール(135.0 kg)に添加した。脱イオン水(57.5 kg)を添加し、そして混合物を溶液が透明になるまでゆっくりと温めた (約３０℃)。混合物を０℃に冷却し、その後、−５〜０℃で５時間冷却した。混合物をろ過し、固形分を回収し、そして真空下に乾燥し、107 kgの題記の化合物(66.3％収率)を提供した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 7.36 (d, J＝8.4 Hz, 2H) , 4.17 (t, J＝4.8 Hz, 2H) , 3.70 (t, J＝4.8 Hz, 2H) , 3.30-3.24 (m, 1H) , 2.47 (s, 3H) , 0.55-0.42 (m, 4H)。DSCは18℃で開始した。
或いは、40 mLのガラスボトルに上記のオイル(1.0 g)及びメタノール/n-ヘキサン(10:1, 5 mL)を、３０〜３５℃で撹拌しながら装填した。混合物が透明溶液になった後に、混合物を−１０〜−５℃に冷却し、そしてさらに4時間撹拌した。混合物をろ過し、そしてフィルターケークを凍結乾燥下に２４時間にわたって乾燥し、白色固形分を提供した。収率: 0.82 g (82.0％)。
例5b.２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）の結晶化
化合物２の結晶化条件は下記の表に見られる。
Figure 2016533357
Figure 2016533357
Figure 2016533357
副生成物Ａ及びＢは下記の構造を有する。
Figure 2016533357
 使用された他の溶媒： 3:1 EtOH:水、2:1 EtOH:水、3:4 EtOH: n-ヘキサン、6:2:3 EtOH:水:n-ヘキサン、3:2:1EtOH:水:n-ヘキサン、1:1 EtOH:n-ヘキサン、3:4 EtOH:n-ヘプタン及び1:1 MeOH:n-ヘプタン。
例6.２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート（２）の調製
題記の化合物をバービアー様マグネシウム媒介分子内開環/環化を用いて２−（２−ブロモエチル)−１, ３−ジオキソランから２工程で調製した。
Figure 2016533357
温度計、マグネティックスターラ、凝縮器及び添加漏斗を備えた丸底フラスコを窒素でパージし、そして無水THF (44 mL)及びマグネシウム(4.5 g, 0.185 mole)を装填した。周囲温度（２３〜２８℃）での撹拌及び窒素によるスパージング後に、２−（２−ブロモエチル） −１, ３−ジオキソラン(3 g, 2.0 mL, 15 mmol)を一回分で添加した。撹拌後に、反応は開始した(水浴を用いて、外側温度を３０℃未満に維持した)。
THF (30 ml)中の残りの２−（２−ブロモエチル）−１, ３−ジオキソラン(27 g, 17.7 mL, 0.15 mole)を、内部温度を４５℃〜６０℃に維持する（水浴の外側温度は２０℃〜３０℃に維持）速度で窒素スパージング下に混合物に適切な添加漏斗を介して混合物に添加した。添加後に、６０℃に温められ、そして窒素スパージング下に一晩撹拌された。
37％塩酸(16.4 g)及び塩化ナトリウム(18.2 g)の水(93 g)中の窒素スパージされた水溶液を反応混合物に滴下して加え、その間、内部温度を−１５℃〜−１０℃に維持した。反応混合物を１０℃〜１５℃に温めた。反応物を２−メチルテトラヒドロフランの35ml部分３つで抽出した。合わせた有機溶液を次の工程に直接に使用した。
Figure 2016533357
 温度計、メカニカルスターラ、凝縮器及び添加漏斗を備えた丸底フラスコを窒素でパージし、そして２−メチルテトラヒドロフラン中の２−シクロプロポキシエタノールの上記の溶液を装填した。混合物を撹拌しながら−５℃〜０℃に冷却した。NaOH (20.1 g)の水(87 mL)中の水溶液を混合物に滴下して加え、その間、内部温度を−５℃〜０℃に維持した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド(37.8 g)を、内部温度を０℃〜５℃に維持しながら添加した。反応物を０℃〜５℃で窒素下にさらに５時間冷浴中で撹拌した。冷浴を取り出し、そして反応物をゆっくりと１０℃〜２０℃に温め、そして一晩撹拌した。
塩水(57 g水及び15 gNaCl)を反応物に添加した。混合物を酢酸エチル/石油エーテル(38 ml EtOAc及び8 ml PE, ３回)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水(54 g)及び水(30 mL)で洗浄し、その後、減圧下で３５〜４０℃で濃縮し、液体として粗製生成物を提供した。収率: 32 g (75％)
例7. ２-シクロプロポキシエチル４-メチルベンゼンスルホネート（２） の調製
題記の化合物をバービアー様マグネシウム媒介分子内開環/環化を用いて、２−（２−ブロモエチル）−１, ３-ジオキソランから２工程で調製した。
Figure 2016533357
温度計、マグネティックスターラ、凝縮器及び添加漏斗を備えた４つ口２Ｌフラスコを窒素でパージし、そして無水THF (500 mL)及びマグネシウム(30 g, 1.2 mole)で装填した。周囲温度（２３〜２８℃）で４５分間の撹拌及び窒素によるスパージングの後に、２−（２−ブロモエチル）−１, ３−ジオキソラン(20 g, 13.1 mL, 0.1 mole)を１回で添加した。５分間の撹拌後に、反応が開始し、そして内部温度は２５℃から４５℃に上昇した(水浴を使用して、外側温度を３０℃未満に維持した)。
残りの２−（２−ブロモエチル）−１, ３−ジオキソラン(180 g, 118.1 mL, 1.0 mole)を、内部温度を４０℃〜６０℃に維持する（水浴の外側温度は２０℃〜３０℃に維持）速度で窒素スパージング下に２．５時間にわたって混合物に適切な添加漏斗を介して添加した。添加完了後に、反応物をゆっくりと２０℃〜３０℃に４時間にわたって冷却した。反応物は、その後、６０℃に温められ、そして窒素スパージング下に一晩撹拌された。
窒素スパージされた (nitrogen-sparged)水(200g, 11.1mole)を反応混合物に１時間にわたって滴下して加え、その間、温度を−１５℃〜−１０℃に維持した（脱イオン水は添加前に４０分間、窒素でスパージングすることにより脱気された）。グリコール酸(75.6 g, 0.99 mole)及び塩化ナトリウム(100 g, 1.7 mol)の水(400 g, 22.2 mole)中の窒素スパージされた水溶液を反応混合物に３時間にわたって滴下して加え、その間、内部温度を−１５℃〜−１０℃に維持した(水溶液は添加前に窒素により1時間スパージングすることにより脱気された)。添加が完了した後に、反応物を−１５〜−１０℃で１０分間撹拌した。反応混合物を１０℃〜１５℃に温めた。反応物を２−メチルテトラヒドロフラン200ｇ部分３つで抽出した。合わせた有機溶液を次の工程で直接的に使用した。
Figure 2016533357
温度計、メカニカルスターラ、凝縮器及び添加漏斗を備えた4つ口フラスコを窒素でパージし、そしてTHF及び２−メチルテトラヒドロフラン中の２−シクロプロポキシエタノールの上記の溶液を装填した。混合物を撹拌（100rpm）しながら−５℃〜０℃に冷却した。NaOH (134 g, 3.3mole)の水(580 mL)中の予冷された（0℃）水溶液を混合物に４０分間にわたって滴下して加え、その間、内部温度を−５℃〜０℃に維持した。混合物をさらに２０分間−５℃〜０℃で撹拌した。４−メチルベンゼンスルホニルクロリド(252g, 1.32 mole)を、内部温度を−５℃〜０℃に維持しながら部分分けして４０分にわたって添加した。反応物を−５℃〜０℃で窒素下にさらに５時間冷浴中で撹拌した。冷浴を取り出し、そして反応物をゆっくりと１０℃〜２０℃に温め、そして一晩撹拌した。
塩水(400mL)を反応物に添加した。混合物を酢酸エチル/石油エーテル(画分：６０℃〜９０℃) (5: 1 v/v, 300 mL x 3)で抽出した。合わせた有機層を飽和塩水(300mL)及び水(200 mL)で洗浄し、その後、減圧下で４０℃で濃縮し、液体として粗製生成物を提供した(215.6 g, 収率: 76％, 純度: 99.0％)。粗製生成物に200 gのエタノールを添加し、そして減圧下(約0.1 MPa)に40℃で蒸発させ、残留溶媒を除去した。
例8. ２−（4−（２−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製
本例は２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネートと４−（２−クロロ−５−ヨードベンジル）フェノールとのカップリングによる２−（４−（２−シクロプロポキシエトキシ)ベンジル)−１−クロロ−４−ヨードベンゼンの調製を記載する。
Figure 2016533357
窒素下に、500 Lのグラスライニング反応器に、撹拌(120 RPM)しながらアセトン(123 kg)、４−（２−クロロ‐５−ヨードベンジル)フェノール(19.37 kg, 0.056 kmol)、２−シクロプロポキシエチル４−メチルベンゼンスルホネート(15.85 kg, 0.062 kmol)、炭酸セシウム(18.31 kg, 0.0562 kmol)粉末、炭酸カリウム(23.3 kg, 0.169 kmol)粉末及びTBAI (4.15 kg, 0.011 kmol)で装填した。４０℃で４０〜４５時間撹拌した後に、TLC (石油エーテル(３０〜６０℃画分) :酢酸エチル＝4:1、Rf＝0.3)は出発材料が消費されたことを示した。混合物を２０〜２５℃に冷却した。
反応混合物を珪藻土 (28 kg)上でろ過し、そしてフィルターケークをアセトン(2 x 31 kg)で洗浄した。合わせたろ液を500 Lのグラスライニング反応器に移し、そして濃縮した。残留物を酢酸エチル(175 kg、水(2 x 97 kg)で洗浄)中に溶解し、そして体積が約１００Lとなるまで濃縮し、そして200 Lのグラスライニング反応器に移し、濃縮を続け、約22.5 kgの粗製材料を提供した。
粗製材料を、透明な溶液となるまで、撹拌(100 RPM)しながら３０分間の還流下に、メタノール/ｎ−ヘキサン(10:1, 110 kg)中に溶解した。混合物を５〜１０℃に冷却し、そして幾つかの種晶(20 g)を添加した。懸濁液をさらに５時間、５〜１０℃で撹拌した。混合物を０〜５℃でろ過し、そしてフィルターケークを予冷されたメタノール/ｎ-ヘキサン(10:1, ５℃, 2 x 11 kg)で洗浄した。フィルターケークを減圧下(0.09 MPa)に１５〜２０℃で１５時間乾燥し、オフホワイトから白色の固形分を提供した。収率: 18.1 kg, 75％。融点: 31℃ (DSC開始)。1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ 7.45〜7.50 (m, 2H) , 7.09〜7.12 (m, 3H) , 6.88 (d, J＝8.8 Hz, 2H) , 4.11 (t, J＝5.2 Hz, 2H) , 3.99 (s, 2H) , 3.88 (t, J＝5.2 Hz, 2H) , 3.40〜3.44 (m, 1H) , 0.63〜0.67 (m, 2H) , 0.49〜0.54 (m, 1H) 。MS ESI (m/z) : 429 [M+1]+。 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) : δ 157.5, 141.5, 139.5, 136.6, 134.2, 131.2, 130.8, 129.9, 114.9, 91.66, 69.00, 67.13, 53.72, 38.08, 5.63。
上記の発明は理解の明瞭化を目的として例示及び実施例で幾分詳細に説明してきたが、当業者は添付の特許請求の範囲内で特定の変更及び修飾がなされうることが理解されるであろう。さらに、本明細書中に提供されている各文献は各文献が個々に参照により取り込まれているようにして、その全範囲が同様に参照により取り込まれる。本出願と本明細書中に提供された文献との間に矛盾が存在する場合には、本出願が優位を占めるであろう。

Claims (67)

  1. 式Ｉ
    Figure 2016533357
     の化合物の調製方法であって、該方法は、
    式ＩＩ
    Figure 2016533357
     の化合物、
    シラン還元剤、
    触媒、及び、
    溶媒、
    を含む反応混合物を、式Iの化合物を調製するのに適した条件下で形成することを含み、
    上式中、Ｘはブロモ又はヨードであり、
    Ｒ1は、水素、ハロゲン、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケン、Ｃ2〜Ｃ4アルキン、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル及び−ＣＮからなる群より選ばれ、
    各Ｒ2及びＲ3は、独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル−ヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選ばれ、
    ここで、少なくとも1つのＲ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ及び（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選ばれ、
    各Ｒ4は、独立して、水素、ハロ、−ＯＲ4a、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ2〜Ｃ4アルケニル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキルヒドロキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｈ、−Ｃ（Ｏ）ＯＨ及び−Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ1〜Ｃ3アルキルからなる群より選ばれ、
    Ｒ4aは、水素及びシリル基からなる群より選ばれ、
    少なくとも１つのＲ4は−ＯＲ4aであり、
    環Ｃは、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
    環Ｄは、存在しないか、又は、アリール及びヘテロアリールからなる群より選ばれ、
    添字ｎは１〜４の整数であり、
    前記アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、シクロアルコキシ、ヒドロキシアルコキシ及びヘテロシクロアルコキシ又はそれらの部分は、場合により、部分的に又は完全にフッ素化されていてよく、及び、
    １個以上の水素原子は場合により、重水素で置換されていてよい、
    方法。
  2. 式Ｉの化合物は、式Ｉａ
    Figure 2016533357
     の構造を有し、式ＩＩの化合物は式ＩＩａ
    Figure 2016533357
     を有する、請求項１記載の方法。
  3. 式Ｉａの化合物は、
    Figure 2016533357
     の構造を有し、
    式ＩＩａの化合物は、
    Figure 2016533357
     の構造を有する、請求項１又は２記載の方法。
  4. Ｒ1はハロゲンである、請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシ及びＣ3〜Ｃ6シクロアルコキシからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. Ｒ1はクロロであり、
    Ｒ2はＨであり、
    Ｒ3はＣ1〜Ｃ3アルコキシであり、そして、
    Ｒ4は−ＯＲ4aである、請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. Ｒ3はメトキシである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 前記シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、ペンタメチルジシロキサン（ＰＭＤＳ）、ポリメチルヒドロシロキサン（ＰＭＨＳ）及びＥｔ3ＳｉＨからなる群より選ばれる、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 前記シラン還元剤はテトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）である、請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 前記シラン還元剤は式ＩＩの化合物に対して約１．０当量〜約５．０当量（モル/モル）の量で存在する、請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 前記シラン還元剤は式ＩＩの化合物に対して約１．０当量〜約２．０（モル／モル）の量で存在する、請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
  12. 前記触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3、−ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4、ＢＦ3及びトリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート（ＴＭＳＯＴｆ）からなる群より選ばれる、請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  13. 前記触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3、−ＢＦ3−ＴＨＦ、ＢＦ3−Ｂｕ2Ｏ、ＢＦ3−ＭｅＣＮ、ＢＦ3ＡｃＯＨ、ＢＦ3Ｈ3ＰＯ4及びＢＦ3からなる群より選ばれる、請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
  14. 前記触媒はＢ（Ｃ6Ｆ5）3である、請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 前記触媒は式ＩＩの化合物に対して約０．１当量（モル／モル）未満の量で存在する、請求項１〜１４のいずれか１項記載の方法。
  16. 前記触媒は式ＩＩの化合物に対して約０．０１当量（モル／モル）未満の量で存在する、請求項１〜１５のいずれか１項記載の方法。
  17. 前記溶媒はペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、トリフルオロメチルベンゼン及びクロロベンゼンからなる群より選ばれる少なくとも１つの要素又はそれらの組み合わせを含む、請求項１〜１６のいずれか１項記載の方法。
  18. 前記溶媒はトルエンを含む、請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 前記反応混合物は約−２５℃〜約５０℃の温度である、請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
  20. 前記反応混合物は約−１０℃〜約２５℃の温度である、請求項１〜１９のいずれか１項記載の方法。
  21. 前記反応混合物は約０℃〜約２０℃の温度である、請求項１〜２０のいずれか１項記載の方法。
  22. 式Ｉの化合物は少なくとも７５％の収率で調製される、請求項１〜２１のいずれか１項記載の方法。
  23. 式Ｉの化合物は少なくとも９０％の収率で調製される、請求項１〜２２のいずれか１項記載の方法。
  24. 式Ｉの化合物は少なくとも９５％の収率で調製される、請求項１〜２３のいずれか１項記載の方法。
  25. 式Ｉの化合物は少なくとも９５％の純度で調製される、請求項１〜２４のいずれか１項記載の方法。
  26. 式Ｉの化合物は少なくとも９８％の純度で調製される、請求項１〜２５のいずれか１項記載の方法。
  27. Ｒ4aはシリル基であり、前記方法は、Ｒ4が−ＯＨである式Ｉの化合物を調製するのに十分な条件下に、前記反応混合物に酸を添加することを含む、請求項１〜２６のいずれか１項記載の方法。
  28. 前記酸は塩酸、硫酸、リン酸及び硝酸からなる群より選ばれる、請求項２７記載の方法。
  29. 前記酸は塩酸である、請求項２８記載の方法。
  30. 反応混合物を加熱し、それにより、Ｒ4が−ＯＨである式Ｉの化合物を調製することをさらに含む、請求項２７〜２９のいずれか１項記載の方法。
  31. 式Ｉの化合物は
    Figure 2016533357
     の構造を有し、該方法は、
    Figure 2016533357
     の構造を有する式ＩＩの化合物、テトラメチルジシロキサン（ＴＭＤＳ）、触媒量のＢ（Ｃ6Ｆ5）3、及びトルエン、
    を含む反応混合物を形成すること、及び、
    式Iの化合物を調製するのに適した条件下で、反応混合物に塩酸を加える、請求項１記載の方法。
  32. Figure 2016533357
     の構造を有する化合物の結晶形態。
  33. １４．３、１５．８、１６．０、１７．６、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１．９、２４．３、２４．６、２６．８及び２８．８度２θ（±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項３２記載の結晶形態。
  34. １４．３、２１．１及び２１．９度２θ（±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項３２又は３３記載の結晶形態。
  35. １４．３、２０．９、２１．１、２１．８及び２１．９度２θ（±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項３２〜３４のいずれか１項記載の結晶形態。
  36. １４．３、１６．０、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１．９、２４．３、２４．６及び２８．８度２θ（±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項３２〜３５のいずれか１項記載の結晶形態。
  37. 実質的に図５のピークによるＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項３２〜３６のいずれか１項記載の結晶形態。
  38. 約１１０、２３６、２６８、３９３、４８８、６３３、７７８、１０９５、１１７０、１２０６、１３４２、１４４３、１５９８、２８７８、２９３１、３０１８及び３０７２ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項３２〜３７のいずれか１項に記載の結晶形態。
  39. 約１１０、７７８、１１７０及び１２０６ｃｍ-1でピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項３２〜３８のいずれか１項に記載の結晶形態。
  40. １４．３、１５．８、１６．０、１７．６、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１．９、２４．３、２４．６、２６．８及び２８．８度２θ（±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含む、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われ、そして、
    約１１０、２３６、２６８、３９３、４８８、６３３、７７８、１０９５、１１７０、１２０６、１３４２、１４４３、１５９８、２８７８、２９３１、３０１８及び３０７２ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項３２記載の結晶形態。
  41. １４．３、１６．０、２０．９、２１．１、２１．７、２１．８、２１．９、２４．３、２４．６及び２８．８度２θ（±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、ここで、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われ、そして
    約１１０、７７８、１１７０及び１２０６ｃｍ-1で１つ以上のピークを含むラマンスペクトルを特徴とする、請求項４０記載の結晶形態。
  42. 約２１℃でのＤＳＣ吸熱を特徴とする、請求項３２〜４１のいずれか１項記載の結晶形態。
  43. １４．３、２１．４、２１．６、２１．７、２２．１、２２．２及び２４．４度２θ（±０．１度２θ）で１つ以上のピークを含むＸ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項３２記載の結晶形態。
  44. ２１．６、２１．７及び２２．１度２θ（±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項４３記載の結晶形態。
  45. １４．３、２１．４、２１．６、２１．７、２２．１、２２．２及び２４．４度２θ（±０．１度２θ）でピークを含むＸＲＰＤを特徴とし、前記ＸＲＰＤはＣｕＫα1線を用いて行われる、請求項４３又は４４記載の結晶形態。
  46. 実質的に図２又は図３のピークによるＸＲＰＤピークを特徴とする、請求項４３〜４５のいずれか１項記載の結晶形態。
  47. 同位体ラベル化されている、請求項３２記載の化合物の結晶形態。
  48. 式III
    Figure 2016533357
     の化合物の調製方法であって、
    該方法は
    （a）Ｍｇ、及び
    Figure 2016533357
     の構造を有する化合物を含む第一の反応混合物を、
    Figure 2016533357
     の構造を有する中間体化合物を生成するのに適した条件下で、テトラヒドロフラン溶媒中で形成すること、
    （b）工程（a）の中間体が２−メチルテトラヒドロフラン中に実質的に溶解されるようにして、第一の反応混合物を水及び２−メチルテトラヒドロフランと接触させること、及び、
    （c）式IIIの化合物を生成するのに適した条件下で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（トシル-Ｃｌ）及び工程（a）の中間体を含有する工程（b）の２−メチルテトラヒドロフランを含む第二の反応混合物を形成すること、
    を含む、方法。
  49. （a）テトラヒドロフラン溶媒中に、
    Figure 2016533357
     の構造を有する化合物、ＢｒＣＨ2ＣＨ2Ｂｒ、Ｉ2及びＭｇを含む第一の反応混合物を、
    Figure 2016533357
     の構造を有する中間体化合物を生成するのに適した条件下で形成すること、
    （b）工程（a）の中間体が２−メチルテトラヒドロフラン中に実質的に溶解されるようにして、第一の反応混合物を水及び２−メチルテトラヒドロフランと接触させること、及び、
    （c）式IIIの化合物を生成するのに適した条件下で、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（トシル-Ｃｌ）及び工程（a）の中間体を含有する工程（b）の２−メチルテトラヒドロフランを含む第二の反応混合物を形成すること、
    を含む、請求項４８記載の方法。
  50. 式IIIの化合物は少なくとも５０％の収率で調製される、請求項４８又は４９記載の方法。
  51. 式IIIの化合物は少なくとも６５％の収率で調製される、請求項４８〜５０のいずれか１項記載の方法。
  52. 濃縮中間体を形成するために２−メチルテトラヒドロフランを除去することなく、工程(a)の中間体を含有する２−メチルテトラヒドロフランを工程（c）で使用する、請求項４８〜５１のいずれか１項記載の方法。
  53. Figure 2016533357
     の構造を有する化合物の結晶形態の調製方法であって、
    (a)２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネート及び極性プロトン性溶媒である第一の溶媒を混合して、溶液を形成すること、及び、
    （b）前記化合物の結晶形態を形成するのに適した条件下に、前記溶液に第二の溶媒を添加して、混合物を提供すること、
    の工程を含む、方法。
  54. 前記第一の溶媒はメタノール及びエタノール又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求５３記載の方法。
  55. 前記第一の溶媒はエタノールを含む、請求項５３又は５４記載の方法。
  56. 前記第二の溶媒は極性プロトン性溶媒又は非極性溶媒を含む、請求項５３〜５５のいずれか１項記載の方法。
  57. 前記第二の溶媒は水、ペンタン、ヘキサン、石油エーテル、ヘプタン、シクロペンタン及びシクロヘキサン又はそれらの組み合わせからなる群より選ばれる、請求項５３〜５６のいずれか１項記載の方法。
  58. 前記第二の溶媒は水を含む、請求項５３〜５７のいずれか１項記載の方法。
  59. （c）混合物が透明になるまで、約２０℃〜約５０℃の温度で混合物を加熱すること、及び、
    (d)約１０℃未満の温度に透明な混合物を冷却すること、
    の工程をさらに含む、請求項５３〜５８のいずれか１項記載の方法。
  60. 工程(a)の２−シクロプロポキシエチル−４−メチルベンゼンスルホネートは請求項４８記載の方法によって調製される、請求項５３〜５９のいずれか１項記載の方法。
  61. 工程(b)の生成物は請求項３２記載の化合物である、請求項５３〜６０のいずれか１項記載の方法。
  62. 式Ic
    Figure 2016533357
     の化合物の調製方法であって、
    該方法は
    式Icの化合物を調製するのに適した条件下で、
    少なくとも９０％の純度を有する式III
    Figure 2016533357
     の化合物、及び、
    式Ib
    Figure 2016533357
     の化合物を含む反応混合物を形成すること、
    を含み、
    上式中、Ｘはブロモ及びヨードからなる群より選ばれ、
    Ｒ1は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル又はＣ1〜Ｃ3アルコキシからなる群より選ばれ、
    Ｒ2は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルキル、Ｃ1〜Ｃ3ヒドロキシアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ、Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ1〜Ｃ3ハロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6ヘテロシクロアルコキシ）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ1〜Ｃ3アルコキシ、（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルケニルオキシ及び（Ｃ3〜Ｃ6シクロアルキル）Ｃ2〜Ｃ4アルキニルオキシからなる群より選ばれる、方法。
  63. 式IIIの化合物は少なくとも９５％の純度を有する、請求項６２記載の方法。
  64. 式IIIの化合物は結晶性である、請求項６２記載の方法。
  65. 前記方法は、Ｃｓ2ＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、テトラブチルアンモニウムヨージド、式IIIの結晶性化合物、及び、
    Figure 2016533357
     の構造を有する式Ibの化合物を含む反応混合物を、
    Figure 2016533357
     の構造を有する式Icの化合物を調製するのに適した条件下で形成することを含む、請求項６４記載の方法。
  66. 式IIIの化合物は請求項３２記載の結晶性化合物である、請求項６４記載の方法。
  67. 式Icの化合物は、請求項１記載の方法によって調製される、請求項６５記載の方法。
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