CN105461632B - 一种n‑乙酰‑l‑肌肽的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑乙酰‑L‑肌肽的制备方法，属于医药中间体技术领域。该方法包括：将β‑丙氨酸进行氨乙酰化得到N‑乙酰‑β‑丙氨酸；所述N‑乙酰‑β‑丙氨酸与L‑组氨酸缩合得到N‑乙酰‑L‑肌肽。其中，N‑乙酰‑β‑丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N‑乙酰‑β‑丙氨酰氯，L‑组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L‑组氨酸；再将有机硅烷保护的L‑组氨酸与N‑乙酰‑β‑丙氨酰氯缩合得到有机硅烷保护的N‑乙酰‑L肌肽，加极性溶剂脱去保护基，经分离和纯化得到N‑乙酰‑L‑肌肽。或者N‑乙酰‑β‑丙氨酸与L‑组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合得到N‑乙酰‑L‑肌肽。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体涉及一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法。
背景技术
N-乙酰-L-肌肽的英文名称为N-Acetyl-L-Carnosine，化学名为N-乙酰-β-丙氨酰-L-组氨酸（N-Acetyl-β-Alanyl-L-Histidine），为白色结晶性粉末，结构式如下：
1991年，俄罗斯Babizizhayev博士与意大利Edoardo Bozzo Costa博士和Mr.Ovidio Caveri of Bruschettini S.r.l., Genoa开始合作研究，探索以N-乙酰-L-肌肽作为眼科药物，他们出色的证明了N-乙酰-L-肌肽对于治疗老年性白内障疾病是非常有效的，临床的应用结果也推动了N-乙酰-L-肌肽的商业发展，许多的公司开始生产、销售N-乙酰-L-肌肽滴眼液。近年来，该产品的全球的市场额约为3-4亿美金/年。而且，研究表明以N-乙酰-L-肌肽的美容产品与其流行的美容商品对比，结果该产品显现出很大的优势，具体表现为：具有理想的抗除皱纹、防老化和修复皮肤损伤，并且没有毒副作用。N-乙酰-L-肌肽的铝盐可以作为消化道溃疡的预防和愈合剂。
N-乙酰-L-肌肽的合成方法在文献例如专利中已有报道。中国发明专利申请公开号CN101077863A（化学合成N-乙酰-L-肌肽的改进方法）介绍的技术方案中是在氢氧化钠的作用下，控制pH 10.0-13.5，采用乙酰氯在水相中与L-肌肽反应，之后通过强酸性树脂分离，得到N-乙酰-L-肌肽。N-乙酰-L-肌肽摩尔收率＜80%，产品纯度＜98%。
日本专利JP58124750A推荐的技术方案是采用醋酸酐与L-肌肽反应，反应完全后通过强酸性树脂分离得到N-乙酰-L-肌肽。此方法得到的N-乙酰-L-肌肽容易消旋，摩尔收率＜50%，产品纯度＜90%。
日本专利JP58135868A提供的技术方案是在氢氧化钠的作用下，采用乙酰丙氨酸的二氯氧磷活泼酯，在水相中与L-组氨酸缩合。该方法的局限性在于需要制备特殊的高活泼酯，目前市场上无法得到，而且工艺复杂，不合适工业化生产。
综合上述已有技术，发现目前制备N-乙酰-L-肌肽都是以L-肌肽为其实原料，原料价格高，收率低后处理麻烦，需要通过强酸性树脂得到N-乙酰-L-肌肽，得到的N-乙酰-L-肌肽的纯度低，因此工业化的困难较大。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度高合适工业化生产的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，该方法原料消耗低，收率高，得到的N-乙酰-L-肌肽品质高，能满足工业化生产的要求，所述技术方案如下。
本发明实施例提供了一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法，该方法包括：将β-丙氨酸进行氨乙酰化得到N-乙酰-β-丙氨酸； N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到N-乙酰-L-肌肽粗品，N-乙酰-L-肌肽粗品经纯化后得到N-乙酰-L-肌肽成品。
其中，本发明实施例中氨乙酰化过程为：将β-丙氨酸与乙酰化试剂在溶剂中进行氨乙酰化反应得到N-乙酰-β-丙氨酸；其中，乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1-1:2，氨乙酰化反应温度为20℃至回流，反应时间为2-7h，茚三酮显色监控β-丙氨酸反应完全，反应完全后降温至-10-10℃进行结晶，固液分离、干燥后得到N-乙酰-β- 丙氨酸。
优选地，本发明实施例中的乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1.05-1:1.5。
其中， 本发明实施例中的乙酰化试剂选自醋酸酐、乙酰氯或醋酸等。
其中，本发明实施例中的氨乙酰化的溶剂可以为芳烃类溶剂、卤代烃或酯类溶剂。芳烃类溶剂选自苯或甲苯等，卤代烃选自二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷等，酯类溶剂选自醋酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯等。即本发明的具体的实施例包含了苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯、醋酸丁酯等。
其中，在本发明中N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合具有两种方法，不使用缩合剂的方法和使用缩合剂的方法，均避免了制备特殊的高活泼酯，下面分别进行描述：
一、不使用缩合剂的缩合方法，则N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合可以是：
N-乙酰-β-丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N-乙酰-β-丙氨酰氯，酰化试剂与N-乙酰-β-丙氨酸的摩尔比为0.5:1-1.5:1，酰化温度为20℃至回流。L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸；其中，有机硅烷能保护L-组氨酸上的氨基，羟基，以及咪唑环上面的氨基，有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为1.5:1-4.0:1。将有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯缩合（可在常见有机溶剂下进行）得到有机硅烷保护的N-乙酰-L肌肽，加极性溶剂脱去保护基，经分离和纯化得到N-乙酰-L-肌肽。有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯的比例可以按照N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1进行，也可以根据需要进行适当调整以达到高收率和高纯度的目的。
优选地，本发明实施例中的有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比2.0:1-3.0:1。
其中，本发明实施例中的酰化试剂选自三光气、二氯亚砜、光气、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷等。
其中，本发明实施例中的非极性溶剂选自氯仿、二氯甲烷或甲苯等。
具体地，本发明实施例中的L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸具体包括：L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下回流反应；其中，酸选自浓硫酸、二氯亚砜、十二烷基磺酸钠或对甲苯磺酸；其中，有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为0.001:1-0.010:1；其中，有机硅烷为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷或其组合。
其中，本发明实施例中的极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃；极性溶剂与L-组氨酸的摩尔比最好为5:1-20:1。极性溶剂优选为水。
其中，分离过程为：如果极性溶剂含水，则分液，取水相浓缩；如果极性溶剂不含水，则直接浓缩；在浓缩液中加入有机沉淀剂和碱性溶剂（如果pH满足，可以不加）进行沉淀，调节pH至5.5-8，固液分离得到N-乙酰-L-肌肽粗品。其中，有机沉淀剂选自异丙醇、乙醇或甲醇等可以沉淀N-乙酰-L-肌肽的有机物。
优选地，上述过程中加入碱性试剂调pH至6-7.5。
其中，本发明实施例中的碱性试剂为无机碱或有机碱，其中，无机碱选自氨或氨水等；有机碱选自三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺等。即本发明的碱性试剂选自氨、氨水、三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺等。
二、使用缩合剂的缩合方法，则N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合，可以是：
N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合反应，反应完成后，固液分离即得到N-乙酰-L-肌肽粗品，N-乙酰-L-肌肽粗品经纯化后得到N-乙酰-L-肌肽成品。其中，N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1:1-2:1，缩合反应的温度为-15-50℃。
优选地，在该方法中的N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1.05:1-1.2:1。
优选地，本发明实施例中的缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1.05:1-1.5:1。
其中，本发明实施例中的缩合剂选自O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯（HBTU）、1-羟基苯并***（HOBT）、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯（HATU）、二环己基碳二亚胺（DCC）、N,N'-羰基二咪唑（CDI）、N,N-二异丙基乙胺（DIEA）、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓（DMC），1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺（EDC）等。
其中，在上述加缩合剂的缩合反应中反应溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、N、N-二甲基甲酰胺（DMF）、二氧六环或四氢呋喃等。
另外，在上述两种方法得到的N-乙酰-L-肌肽粗品可以采用常见的活性炭纯化方法进行纯化，也可以采用溶剂沉淀方法进行纯化。其中，活性炭纯化方法为本领域的技术人员所熟知，故省略详细描述。溶剂沉淀方法：采用的溶剂为水与甲醇、乙醇、异丙醇，丙酮或四氢呋喃的的两种或者多种溶剂的混合溶剂，纯化温度为20℃至回流。
本发明具有以下优点：本方法比传统的L-肌肽合成路线短，便于操作, 该方法大大降低了成本；在不加缩合剂的方法中，避免了缩合剂的使用。而在使用缩合剂的方法中，β-丙氨酸与乙酰化试剂在非极性溶剂中反应，反应条件温和，反应完全后，降温析晶得到的产物，HPLC纯度≥99%，得到高纯度的乙酰丙氨酸。采用本发明提供的方法制备得到的N-乙酰-L-肌肽的HPLC纯度高，总摩尔收率≥90%，收率高，纯度高，能合适与工业化生产。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例 1：
制备N-乙酰-β-丙氨酸（Ⅰ）
在250mL反应瓶中，加入氯仿180mL，30gβ-丙氨酸（0.337mol），37.8g醋酐（0.371mol），升温至60℃，反应5小时，取样茚三酮不显色，降温至4℃，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）42g，收率为95.4%，HPLC纯度≥99.3%。
实施例2：
制备N-乙酰-β-丙氨酸（Ⅰ）
在500mL反应瓶中，加入二氯甲烷360mL，60gβ-丙氨酸（0.674mol），48.5g醋酸（0.808mol），升温至45℃，反应3小时，取样茚三酮不显色，降温至4℃，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）82.5g，收率为93.4%，HPLC纯度≥99.3%。
实施例3：
制备N-乙酰-β-丙氨酸（Ⅰ）
在1000mL反应瓶中，加入360mL甲苯，120gβ-丙氨酸（1.348mol），111.2g乙酰氯（1.417mol），升温至50℃，反应5小时，取样茚三酮不显色，降温至-3℃，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）169.0g，收率为95.7%，HPLC纯度≥99.3%。
实施例4：
制备N-乙酰-β-丙氨酸（Ⅰ）
在10L反应瓶中，加入6L乙酸乙酯，2Kgβ-丙氨酸（22.472mol），2.4Kg醋酐（23.530mol），升温至回流，反应7小时，取样茚三酮不显色，降温至-8℃，搅拌2小时，抽滤得到固体，干燥得产物（Ⅰ）2811.4g，收率为95.5%，HPLC纯度≥99.3%。
实施例5：
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯（Ⅱ）
在250mL反应瓶中，加入氯仿120mL，40gN-乙酰-β-丙氨酸（0.305mol），升温至60℃，滴加40.0g二氯亚砜（0.336mol），反应3h（反应过程中产生的氯化氢用水吸收，可作他用），减压蒸馏回收氯仿，反应瓶中得到类白色固体，即产物（Ⅱ）；产物（Ⅱ）用120mL新鲜的氯仿溶解后备用。
实施例6：
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯（Ⅱ）
在1000mL反应瓶中，加入480mL二氯甲烷，160gN-乙酰-β-丙氨酸（1.221mol），升温至40℃，滴加83.8g三氯化磷（0.610mol），滴加完毕后反应4h（反应过程中产生的氯化氢用水吸收，可作他用），抽滤得液体减压蒸馏回收二氯甲烷，反应瓶中得到类白色固体，即产物（Ⅱ）；产物（Ⅱ）用480mL新鲜的氯仿溶解后备用。
实施例7：
制备N-乙酰-β-丙氨酰氯（Ⅱ）
在10L反应瓶中，加入7.5L三氯甲烷，2.5KgN-乙酰-β-丙氨酸（19.084mol），1.98Kg五氯化磷（9.542mol），升温至回流，反应6h（反应过程中产生的氯化氢用水吸收，可作他用），抽滤得到液体减压蒸馏回收三氯甲烷，反应瓶中得到类白色固体，即产物（Ⅱ）；产物（Ⅱ）用7.5L新鲜的三氯甲烷溶解后备用。
实施例8：
制备L-组氨酸有机硅烷保护物（Ⅲ）
在250mL反应瓶中，加入45gL-组氨酸（0.290mol），141g六甲基二硅氮烷（0.872mol），0.13g浓硫酸，快速升温至回流，保温反应3h（反应过程中产物氨气用水吸收，可作他用），降温室温，加入90mL氯仿备用。
实施例9：
制备L-组氨酸有机硅烷保护物（Ⅲ）
在1000mL反应瓶中，加入170gL –组氨酸（1.100mol），418g三甲基氯硅烷（3.850mol）, 0.50g二氯亚砜，快速升温回流，保温反应3h，降温室温，加入680mL氯仿备用。
实施例10：
制备L-组氨酸有机硅烷保护物（Ⅲ）
在10L反应瓶中，加入2.7KgL-组氨酸（17.419mol），5.7Kg三甲基氯硅烷（52.486mol），8.0g浓硫酸，升温至回流，保温反应6h（反应过程中产物氨气用水吸收，可作他用），降温室温，加入8.1L氯仿备用。
实施例11：
制备N-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ）
在1000mL反应瓶中，加入上述实施例8中的（Ⅲ）的氯仿溶液，降温至-1℃，保持内温10℃以内滴加实施例5中的（Ⅱ），滴加完毕后保温反应3h，滴加60mL水，升温至30℃保温2h，分液，水相浓缩至油状，加入450mL异丙醇，用氨水调pH至6.5，析出固体，烘干得产物（Ⅳ）91.8g，收率119.2%，HPLC纯度＞98.8%。
实施例12：
制备N-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ）
在5000mL反应瓶中，加入上述实施例9中的（Ⅲ）的氯仿溶液，降温至-10℃，保持内温10℃以内滴加实施例6中的（Ⅱ），滴加完毕后保温反应5h，滴加360mL甲醇，升温至40℃保温3h，浓缩至油状，滴加1700mL无水乙醇，用三乙胺调pH至7.0，析出固体，烘干得产物（Ⅳ）334.2g，收率113.6%，HPLC纯度＞99.8%。
实施例13：
制备N-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ）
在50L反应釜中，加入上述实施例10中的（Ⅲ）的氯仿溶液，降温至-10℃，保持内温10℃以内滴加实施例7中的（Ⅱ），滴加完毕后保温反应8h，滴加6Kg纯水，升温至45℃保温5h，分液，水相浓缩至油状物，滴加27L甲醇，用N,N-二异丙基乙胺调pH至7.5，析出固体，烘干得产品（Ⅳ）5.2Kg，收率：111.4%，HPLC纯度＞98.8%。
实施例 14:
制备N-乙酰-L-肌肽成品（Ⅴ）
在250mL反应瓶中，加入90gN-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ），90g水搅拌溶解，加入1g活性炭，升温至40℃，搅拌0.5h，趁热抽滤，滤液转入1000mL反应瓶中，滴加900mL无水乙醇，搅拌5h，降温至0℃，抽滤，滤饼用100mL无水乙醇淋洗，干燥得N-乙酰-L-肌肽成品73g，收率：94.8%，HPLC纯度≥99.5%。
实施例 15：
制备N-乙酰-L-肌肽成品（Ⅴ）
在500mL反应瓶中，加入330gN-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ），330mL水搅拌溶解，加入3g活性炭，升温至60℃。搅拌1小时，趁热过滤，滤液转入5L反应瓶中，滴加3.3L异丙醇，搅拌10小时，降温至-2℃，抽滤，滤饼用300mL异丙醇淋洗，干燥得N-乙酰-L-肌肽成品312.2g，收率：94.6%，HPLC纯度≥99.5%。
实施例 16：
制备N-乙酰-L-肌肽成品（Ⅴ）
在10反应瓶中，加入5KgN-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ），5Kg水搅拌溶解，加入50g活性炭，升温至50℃，搅拌1小时，趁热过滤，滤液转入50L反应釜中，滴加45L甲醇，搅拌15小时，降温至0℃，抽滤，滤饼用2.5L甲醇淋洗，干燥得N-乙酰-L-肌肽成品4.76Kg，收率：95.2%，HPLC纯度≥99.5%。
实施例17：
制备N-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ）
在500mL反应瓶中，加入无水乙醇300mL，80gN-乙酰-β-丙氨酸（0.611mol），86.1gL-组氨酸（0.555mol），98gDMC（0.582mol），升温至40℃，反应3小时，降温至5℃，抽滤，滤饼用150mL无水乙醇淋洗，固体烘干得产品（Ⅳ）145g，收率为97.9%，HPLC纯度＞98.8%。
实施例 18:
制备N-乙酰-L-肌肽成品（Ⅴ）
在250mL反应瓶中，加入140gN-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ），140g水搅拌溶解，加入1.5g活性炭，升温至50℃，搅拌0.5h，趁热抽滤，滤液转入2000mL反应瓶中，滴加1400mL无水乙醇，搅拌5h，降温至0℃，抽滤，滤饼用150mL无水乙醇淋洗，干燥得N-乙酰-L-肌肽成品130.2g，收率：93.0%，HPLC纯度≥99.5%。
实施例 19:
制备N-乙酰-β-丙氨酸（Ⅰ）
在500mL反应瓶中加入300mL醋酸丁酯，50gβ-丙氨酸（0.562mol），48.5g乙酰氯（0.618mol），升温至55℃，反应3小时，取样茚三酮不显色，降温至0℃，搅拌1小时，抽滤得到固体，干燥的产物（Ⅰ）69.2g，收率为94.0%，HPLC纯度≥99.3%。
实施例20：
制备N-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ）
在500mL反应瓶中，加入250mL二氯甲烷，60gN-乙酰-L-β-丙氨酸（0.458mol），67.6gL-组氨酸（0.436mol），降温至0℃，加入78.1gEDC（0.504mol）和68.0gHOBT（0.504mol），升温至25℃，反应5小时，抽滤，滤饼用50mL二氯甲烷淋洗，固体干燥得产品（Ⅳ）110g，收率94.8%。
实施例 21:
制备N-乙酰-L-肌肽成品（Ⅴ）
在250mL反应瓶中，加入110gN-乙酰-L-肌肽粗品（Ⅳ），110g水，搅拌溶解，加入1g活性炭，升温至50℃，搅拌0.5小时，趁热抽滤，滤液转入2000mL反应瓶中，滴加1100mL无水乙醇，搅拌6小时，降温至5℃，抽滤，滤饼用100mL乙醇淋洗，干燥得N-乙酰-L-肌肽成品101.8g，收率：92.5%，HPLC纯度≥99.5%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，该方法包括：将β-丙氨酸进行氨乙酰化得到N-乙酰-β-丙氨酸；所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合得到N-乙酰-L-肌肽；所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸缩合过程包括：
所述N-乙酰-β-丙氨酸在非极性溶剂中与酰化试剂反应得到N-乙酰-β-丙氨酰氯，所述酰化试剂与N-乙酰-β-丙氨酸的摩尔比为0.5:1-1.5:1，酰化温度为20℃至回流；
所述L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下反应得到有机硅烷保护的L-组氨酸，所述有机硅烷与L-组氨酸的摩尔比为1.5:1-4.0:1；
将所述有机硅烷保护的L-组氨酸与N-乙酰-β-丙氨酰氯缩合得到有机硅烷保护的N-乙酰-L-肌肽，加极性溶剂脱去保护基，经分离和纯化得到N-乙酰-L-肌肽；
或者，
所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸在缩合剂的作用下进行缩合得到N-乙酰-L-肌肽，所述N-乙酰-β-丙氨酸与L-组氨酸的摩尔比为1:1-1.5:1，所述缩合剂与L-组氨酸的摩尔比为1:1-2:1，缩合反应的温度为-15-50℃。
2.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述乙酰化试剂与β-丙氨酸的摩尔比为1:1-1:2，氨乙酰化反应温度为20℃至回流，反应完全后降温至-10-10℃，固液分离得到N-乙酰-β-丙氨酸，氨乙酰化使用的溶剂选自苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、醋酸乙酯、醋酸异丙酯或醋酸丁酯。
3.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述酰化试剂选自三光气、二氯亚砜、光气、三氯化磷、五氯化磷或三氯氧磷。
4.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述L-组氨酸与有机硅烷在酸的催化下回流反应，所述酸选自浓硫酸、二氯亚砜、十二烷基磺酸钠或对甲苯磺酸；所述酸与L-组氨酸的摩尔比为0.001:1-0.010:1。
5.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述有机硅烷为六甲基二硅胺烷、三甲基氯硅烷或其组合。
6.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述极性溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮或四氢呋喃。
7.根据权利要求6所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述分离过程为：如果极性溶剂含水，则分液，取水相浓缩；如果极性溶剂不含水，则直接浓缩；在浓缩液中加入有机沉淀剂和碱性溶剂进行沉淀，调节pH至5.5-8，固液分离得到N-乙酰-L-肌肽粗品，所述有机沉淀剂选自异丙醇、乙醇或甲醇，所述碱性试剂选自氨、氨水、三乙胺、吡啶、咪唑或N,N-二异丙基乙胺。
8.根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于，所述缩合剂选自O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸酯、1-羟基苯并***、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯、二环己基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、N,N-二异丙基乙胺、2-氯-1,3-二甲基氯化咪唑啉鎓或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
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