CN112341475B - 一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法：(S)‑邻氯苯甘氨酸甲酯与1，1，1，3，3，3‑六甲基二硅氮烷反应得到三甲基硅基保护的(S)‑邻氯苯甘氨酸甲酯；在乙腈、超细粉碳酸钾、三甲基硅基保护的(S)‑邻氯苯甘氨酸甲酯存在下，加入2‑(2‑溴乙基)噻吩，分批蒸出乙腈，加水和乙酸甲酯萃取得到(S)‑2‑噻吩乙胺基‑2‑氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，滴加浓盐酸，打浆，降温得到(S)‑2‑噻吩乙胺基‑2‑氯苯基乙酸甲酯盐酸盐，然后与甲醛水溶液混合反应，再与浓硫酸反应得到硫酸氢氯吡格雷。所述方法可高效、高收率获得高纯度(S)‑2‑噻吩乙胺基‑2‑氯苯基乙酸甲酯盐酸盐及硫酸氢氯吡格雷，适于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，属于化学合成技术领域。
背景技术
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂，是由赛诺菲和百时美联合开发的新一代抗凝血药物，能选择性地抑制ADP与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集和活化，临床应用于治疗动脉粥状硬化性疾病急性冠状动脉综合征和血栓性并发症等。1997年11月17日，美国食品药物监督管理局(FDA)批准赛诺菲-安万特公司的波利维用于心梗后、卒中后和确诊的外周动脉疾病。1999年美国心脏学院及美国心脏协会关于AMI的指导总则中提出由于氯吡格雷的安全范围大，硬取代噻氯匹啶，推荐用于阿司匹林过敏或耐药性差的患者。2002年10月，美国心脏病学会和美国心脏协会在Circulation上公布了联合应用氯吡格雷和阿司匹林治疗不稳定心绞痛或者非Q波心肌梗塞。
目前现有技术中，硫酸氢氯吡格雷的合成路线如下：
路线1(CN104370935)：
该路线合成路线短，总收率高，但是反应过程使用到氰基硼氢化钠，后处理过程会产生神经毒性的硼烷气体，有安全隐患。
路线2(CN103980288、CN101333223)：
路线2无安全隐患，受限于手型拆分的收率最高为50％，反应路线总收率低，合成成本高，反应中使用了具有基因毒性的物料，提高了产品杂质谱的研究难度。关键中间体A的合成反应时间长且有二烷基化杂质及光学异构体杂质产生，导致该步反应收率低。
路线3(CN103524528)：
该路线短，操作简单，生产过程无较大安全隐患，但是最后一步经SN1反应历程，经手型翻转后得到目标产物，产物的光学纯度偏低，此外，最后一步反应时，存在极大的位阻，反应的活性和转化率低，这对终产品相关物质的控制提出了挑战。
路线4(Indian Pat2009KO01373)：
该路线倒数第二步的反应活性低，导致整条路线收率严重下降，同时在最后一步进行手型拆分，这对终产品的杂质控制是个挑战。
路线5 Organic Process Research&Development,13(6),1195-1198；2009
该工艺路线长，收率低，采用手性诱导的方式产生新的手型中心，光学纯度不高。
路线6中国药物化学杂志,17(3),163-165；2007
该路线采用手型拆分的方式获得含有手型中心的中间体，导致整条路线收率低，产生大量含有手型拆分剂的废物。关键中间体A制备时，反应时间长，产生较多二烷基化杂质杂质及光学异构体，导致整条路线收率低，产品光学杂质含量高。
路线7 CN101121720
该路线使用手型拆分的方法，得到具有目标产物手型中心的前体，再经胺和溴代物的亲核取代反应、还原反应、成环反应，得到氯吡格雷，该方法路线长，收率低，但是反应过程用到了硼烷-二甲硫醚混合物，该混合物使用及存储过程，存在极大的安全隐患(刺激性气味，硼烷具有神经毒性等)。
路线8 WO9918110
该路线合成路线较短，无安全隐患，但是，最后一步反应经历SN1反应历程完成反应，生成目标化合物，但是现实的实验显示，经SN1历程经手型翻转得到的手型体，其ee值偏低，远低于预期值。
路线9 WO9851682
该路线使用剧毒化学品***，存在严重的安全隐患；手型拆分的方法制备关键中间体导致整条路线收率低，产生大量含有樟脑磺酸或酒石酸的废物。
路线10 EP0099802，US4529596
路线10中关键中间体A制备时反应时间长，生成的光学异构体较多，且有较多氨基二烷基化的杂质产生，导致制备得到的A纯度低，收率低。由于A的光学异构体含量高，导致最终产品中的光学异构体较大，且该路线中手型产物或中间体的获得是通过手型拆分得到了，限制了整个路线的收率。
综合分析上述合成路线，发现已报道的氯吡格雷制备方法存在以下问题：
1)关键中间体(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的合成中有二烷基化杂质产生，导致反应选择性低、收率低。
一分子的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯先与一分子的2-(2-噻吩基)卤代物或磺酸酯生成(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯，如反应体系中有更多的2-(2-噻吩基)卤代物或磺酸酯，则继续与(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯分子中的NH发生烷基化反应，生成二烷基化杂质，二烷基化杂质的生成不可避免。因此，本专利就是为了减少甚至避免二烷基化杂质的生成，而进行的发明创造。
2)关键中间体(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的合成需使用无机弱碱，反应为非均相反应，反应时间长。因此，本专利就是为了缩短反应时间，而进行的发明创造。
3)手型拆分的方法，获得手型产品，收率低，产生较多含有手型拆分剂的废物。
4)2-(2-噻吩基)磺酸酯参与反应制备硫酸氢氯吡格雷，导致制备过程引入磺酸酯基因毒杂质的风险增加。
针对上述方法的不足，本专利的目的在于提供一种制备高纯度(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的方法，进而制备得到高纯度硫酸氢氯吡格雷的方法，该方法原材料易得，工艺简单、生产成本低，产品质量好，产生废物少对环境更友好。
发明内容
本发明针对现有技术存在的中间体(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐制备反应时间长、产物纯度低且光学杂质含量高、硫酸氢氯吡格雷合成收率低，成本高，产品质量差，产生废弃物多，污染严重、成本高等不足，提供一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，所述的制备方法可以获得高纯度的(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐和硫酸氢氯吡格雷，整个合成方法，反应效率高、产品纯度、收率高，成本低，适用于工业化生产硫酸氢氯吡格雷产品。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：一种硫酸氢氯吡格雷(如下结构式1)的制备方法，
结构式1：
所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，将(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷混合在一起，在常压、25～80℃的温度下，反应8～16小时，得到三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯(如下结构式2)；
结构式2：
(2)在乙腈、超细粉碳酸钾、三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯存在下，分批加入2-(2-溴乙基)噻吩，在常压、70～80℃的温度下，反应8～16小时，每隔4～6小时常压蒸出部分乙腈，得到反应液，该步反应中更可以高转化率高选择性地生成(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯，三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯转化成S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的比例在96％以上，三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯转化成二烷基化杂质的比例在0.5％以下；
(3)将步骤(2)中得到的反应液，在-0.08～-0.09Mp下蒸出溶剂，加入水和乙酸甲酯萃取，水洗，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，控温滴加浓盐酸至体系为酸性，析出类白色固体，过滤，乙酸甲酯淋洗滤饼，50℃～60℃烘干滤饼，得(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品；
(4)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品与有机溶剂混合，在61～71℃打浆，降温至6-10℃抽滤，烘干滤饼，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐(如下结构式3)，源引US4529596中的方法，(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛水溶液混合反应，再与浓硫酸反应，制备硫酸氢氯吡格雷。
结构式3：
优选的，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种。
优选的，步骤(1)中，所述S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1.0：0.5～0.8。
优选的，步骤(2)中，所述三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、超细粉碳酸钾和2-(2-溴乙基)噻吩的摩尔比为1.0：1.1～1.5：1.01～1.05；所述三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与乙腈的质量比为1:10～13。
优选的，步骤(2)中，每隔4-6小时常压蒸出部分乙腈的量与三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为2～3：1；所述分批加入的2-(2-溴乙基)噻吩为分2～4批加入。
优选的，所述萃取用乙酸甲酯和水的加入量与三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为5～8：4～6：1。
优选的，步骤(3)中，所述控温滴加盐酸的温度为6℃～19℃，所述滴加浓盐酸至体系为酸性指体系pH为1～5，所述浓盐酸为质量分数30％～38％的HCl水溶液。
更优选的，步骤(3)中，所述控温滴加盐酸的温度为10℃～15℃，所述滴加浓盐酸至体系为酸性指体系pH为1～2，所述浓盐酸为质量分数35％～38％的HCl水溶液。
优选的，步骤(4)中，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或多种的混合物。
更优选的，步骤(4)中，所述有机溶剂为乙腈或乙腈和乙醇的混合物。。
本发明的有益效果是：
1)本发明对现有技术中的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯分子中的氨基经三甲基硅基保护后，继续和2-(2-溴乙基)噻吩反应时，二烷基化杂质产生大幅度减少，反应的选择性提高，导致反应收率提高，且三甲基硅基保护基在后续反应滴加盐酸时同时脱除，无需特殊处理；
2)较之现有技术，本发明采取分批加入2-(2-溴乙基)噻吩的方法，可以在较长的时间内保证反应体系中三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯较之2-(2-溴乙基)噻吩处于大过量状态，从而最大程度减少二烷基化杂质的产生；
3)本发明采用分批蒸出部分反应溶剂的方法，可以提高反应液中底物的反应浓度，反应底物浓度的提高有利于提高反应速率及推动反应平衡向右移动，促使底物更多地发生转化，达到提高转化率降低反应时间的目的；
4)使用超细超细粉碳酸钾，可以改善缚酸效果，减少光学异构杂质的产生；同时，用选用的有机体系对(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐进行打浆精制，可以进一步去除光学异构体，提高产品的光学纯度。
综上分析，本专利方法提供一种可以获得高纯度的(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐，进而制备出高纯度硫酸氢氯吡格雷的方法，整个制备方法，收率高，成本低，适用于工业化生产。
附图说明
图1为实施例1制备的(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的1H-NMR图；
图2为实施例1制备的(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的13C-NMR图；
图3为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷的1H-NMR图；
图4为实施例1制备的硫酸氢氯吡格雷的13C-NMR图。
具体实施方式
为使本发明的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面对本发明的具体实施方式做详细的说明。在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施例的限制。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施方式的目的，不是旨在于限制本发明。
实施例1
(1)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成
在反应器中加入56.1g(0.3477mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二氮硅烷(简称HMDS)、138.4g(0.6954moL)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、348.9g二氯乙烷，加热至60℃～80℃，保温反应8h～16h，反应完成后，减压(60℃～80℃，-0.06MPa～-0.1MPa)蒸出HMDS，得到淡黄色液体200.1g(理论产量200.2g)，收率100.0％，GC纯度94.0％。
(2)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的合成
三口瓶，依次将40.1g(0.1393mol)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、21.2g(0.1532mol)超细粉碳酸钾、401g乙腈加入反应瓶，分批加入29.1g(0.1407mol)2-(2-溴乙基)噻吩，70℃～80℃加热，体系回流保温反应，每隔4小时蒸出部分乙腈，反应8小时～16小时后，反应转化率达96％，停止加热缓慢降温，取反应液测试，二烷基化杂质0.4％，光学异构体含量1.5％。T内＝50℃～57℃，将反应液转入单口瓶中，于-0.08MPa～-0.09MPa，50℃～70℃，蒸除溶剂，加入160g水和201g乙酸甲酯萃取，水洗，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，控温滴加浓盐酸至体系为酸性，析出类白色固体，过滤，乙酸甲酯淋洗滤饼，50℃～60℃烘干滤饼，得48.0g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品(理论产量48.2g)，HPLC纯度98.5％，光学异构体含量0.4％。48.0g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品与179g乙腈和13.5g乙醇混合，50℃～60℃下打浆1小时以上，降温至6℃-10℃，保温1小时以上，抽滤，50℃～60℃烘干滤饼，得到46.5g白色固体，收率96.4％，HPLC纯度99.91％，光学异构体含量0.1％，二烷基化杂质含量0.04％，白色固体结构确认1H-NMR见图1，13C-NMR数据见图2，即为(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐。
(3)硫酸氢氯吡格雷制备
参考US4529596中的方法制备：40.0g(0.1155mol)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与93.7g甲醛水溶液混合，36℃-44℃反应12小时-19小时，分批加入11.9g碳酸氢钾，淬灭反应，200g二氯甲烷萃取，水洗后，蒸出溶剂，得到氯吡格雷，将氯吡格雷溶于200g丙酮，6℃～24℃下，滴加37.2g浓硫酸，滴毕，升温至36℃-41℃，搅拌5-6小时，析出产品，抽滤，淋洗，烘干，得白色固体，HPLC纯度为99.95％，光学异构体含量为0.05％，结构确认1H-NMR见图3，13C-NMR数据见图4，即为硫酸氢氯吡格雷。
实施例2
(1)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成
在反应器中加入67.3g(0.4171mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二氮硅烷(简称HMDS)、138.4g(0.6954moL)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、348.9g二氯乙烷烷，加热至60～80℃，保温反应8～16h，反应完成后，减压(60℃～80℃，-0.06MPa～-0.1MPa)蒸出HMDS，得到淡黄色液体200.2g(理论产量200.2g)，收率100.0％，GC纯度97.0％。
(2)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的合成
三口瓶，依次将40.1g(0.1393mol)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、25.0g(0.1811mol)超细粉碳酸钾、461g乙腈加入反应瓶，分批加入29.7g(0.1435mol)2-(2-溴乙基)噻吩，70℃～80℃加热，体系回流保温反应，每隔4小时蒸出部分乙腈，反应8小时～16小时后，反应转化率达97％，停止加热缓慢降温，取反应液测试，二烷基化杂质0.2％，光学异构体含量1.0％。T内＝50℃～57℃，将反应液转入单口瓶中，于-0.08～-0.09MPa，50～70℃，蒸除溶剂，加入200g水和240g乙酸甲酯萃取，水洗，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，控温滴加浓盐酸至体系为酸性，析出类白色固体，过滤，乙酸甲酯淋洗滤饼，50℃～60℃烘干滤饼，得47.6g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品(理论产量48.2g)。47.6g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品与179g乙腈和13.5g乙醇混合，50℃～60℃下打浆1小时以上，降温至6℃～10℃，保温1小时以上，抽滤，50℃～60℃烘干滤饼，得到46.0g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐，收率95.4％，HPLC纯度99.96％，光学异构体含量0.07％，二烷基化杂质含量0.02％。
(3)硫酸氢氯吡格雷制备
参考源引US4529596中的方法制备：40.0g(0.1155mol)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与117.1g甲醛水溶液混合，36℃-44℃反应12小时-19小时，分批加入11.9g碳酸氢钾，淬灭反应，200g二氯甲烷萃取，水洗后，蒸出溶剂，得到氯吡格雷，将氯吡格雷溶于200g丙酮，6℃～24℃下，滴加37.2g浓硫酸，滴毕，升温至36℃-41℃，搅拌5-6小时，析出产品，抽滤，淋洗，烘干，制备硫酸氢氯吡格雷，所得硫酸氢氯吡格雷的HPLC纯度为99.96％，光学异构体含量为0.03％。
实施例3
(1)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的合成
在反应器中加入89.8g(0.5563mol)1,1,1,3,3,3-六甲基二氮硅烷(简称HMDS)、138.4g(0.6954moL)(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、348.9g二氯乙烷，加热至60～80℃，保温反应8h～16h，反应完成后，减压(60～80℃，-0.06～-0.1MPa)蒸出HMDS，得到淡黄色液体200.0g(理论产量200.2g)，收率99.9％，GC纯度96.0％。
(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐的合成
三口瓶，依次将40.1g(0.1393mol)三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、28.9g(0.2090mol)超细粉碳酸钾、521.3g乙腈加入反应瓶，分批加入29.1g(0.1407mol)2-(2-溴乙基)噻吩,70℃～80℃加热，体系回流保温反应，每隔4小时蒸出部分乙腈，反应8小时～16小时后，反应转化率达98％，停止加热缓慢降温，取反应液测试，二烷基化杂质0.46％，光学异构体含量1.8％。T内＝50～57℃，将反应液转入单口瓶中，于-0.08～-0.09MPa，50～70℃，蒸除溶剂，加入160g水和201g乙酸甲酯萃取，水洗，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，控温滴加浓盐酸至体系为酸性，析出类白色固体，过滤，乙酸甲酯淋洗滤饼，50℃～60℃烘干滤饼，得48.2g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品(理论产量48.2g)。48.2g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品与179g乙腈和13.5g乙醇混合，50-60℃下打浆1小时以上，降温至6-10℃，保温1小时以上，抽滤，50℃～60℃烘干滤饼，得到47.5g(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐，收率98.5％，HPLC纯度99.91％，光学异构体含量0.12％，二烷基化杂质含量0.048％。
3)硫酸氢氯吡格雷制备
参考源引US4529596中的方法制备：40.0g(0.1155mol)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与140.6g甲醛水溶液混合，36℃-44℃反应12小时-19小时，分批加入11.9g碳酸氢钾，淬灭反应，200g二氯甲烷萃取，水洗后，蒸出溶剂，得到氯吡格雷，将氯吡格雷溶于200g丙酮，6℃～24℃下，滴加37.2g浓硫酸，滴毕，升温至36℃-41℃，搅拌5-6小时，析出产品，抽滤，淋洗，烘干，制备硫酸氢氯吡格雷，所得硫酸氢氯吡格雷的HPLC纯度为99.93％，光学异构体含量为0.06％。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。
Claims (10)
1.一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，所述的制备方法包括如下步骤：
(1)在有机溶剂存在下，将(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷混合在一起，在常压、25～80℃的温度下，反应8～16小时，得到三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯；
(2)在乙腈、超细粉碳酸钾、三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯存在下，分批加入2-(2-溴乙基)噻吩，在常压、70～80℃的温度下，反应8～16小时，每隔4～6小时常压蒸出部分乙腈，得到反应液；每隔4-6小时常压蒸出部分乙腈的量与三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为2～3：1；
(3)将步骤(2)中得到的反应液，在-0.08～-0.09Mp下蒸出溶剂，加入水和乙酸甲酯萃取，水洗，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯的乙酸甲酯溶液，控温滴加浓盐酸至体系为酸性，析出类白色固体，过滤，乙酸甲酯淋洗滤饼，50℃～60℃烘干滤饼，得(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品；
(4)(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐粗品与有机溶剂混合，在61～71℃打浆，降温至6-10℃抽滤，烘干滤饼，得到(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐，(S)-2-噻吩乙胺基-2-氯苯基乙酸甲酯盐酸盐与甲醛水溶液混合反应，再与浓硫酸反应，制备硫酸氢氯吡格雷。
2.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的有机溶剂为乙腈、二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿中的一种。
3.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，所述S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷的摩尔比为1.0：0.5～0.8。
4.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯、超细粉碳酸钾和2-(2-溴乙基)噻吩的摩尔比为1.0：1.1～1.5：1.01～1.05；所述三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯与乙腈的质量比为1:10～13。
5.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，所述分批加入的2-(2-溴乙基)噻吩为分2～4批加入。
6.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述萃取用乙酸甲酯和水的加入量与三甲基硅基保护的(S)-邻氯苯甘氨酸甲酯的质量比为5～8：4～6：1。
7.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述控温滴加盐酸的温度为6℃～19℃，所述滴加浓盐酸至体系为酸性指体系pH为1～5，所述浓盐酸为质量分数30％～38％的HCl水溶液。
8.根据权利要求7所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述控温滴加盐酸的温度为10℃～15℃，所述滴加浓盐酸至体系为酸性指体系pH为1～2，所述浓盐酸为质量分数35％～38％的HCl水溶液。
9.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为乙腈、乙酸乙酯、甲醇、乙醇或异丙醇的一种或多种的混合物。
10.根据权利要求1所述的一种硫酸氢氯吡格雷的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，所述有机溶剂为乙腈或乙腈和乙醇的混合物。
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