CN109134289B - 一种造影剂中间体的合成方法及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种造影剂的高效合成方法，步骤如下：(一)、制备式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；(二)、分离得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物；(三)、取式(Ⅱ)所示化合物，制备造影剂碘普罗胺；(四)、取式(Ⅲ)所示化合物，制备造影剂碘比醇；和/或，取式(Ⅰ)所示化合物，制备造影剂碘海醇、碘佛醇、碘喷托或者碘克沙醇。本发明方法通过合成并分离中间体式(Ⅱ)以及式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)，再以此中间体为原料分别制备得到了碘造影剂，有效克服了现有方法需要去除二酰化副产物的问题，有效利用了所有中间体，效率高，实际应用前景良好。

Description

一种造影剂中间体的合成方法及其应用

技术领域

本发明属于造影剂领域，具体涉及一种造影剂中间体的合成方法及其应用。

背景技术

碘造影剂是一种常见的X射线造影剂，主要用于血管、尿路等体腔的造影，目前主要使用的是非离子型碘造影剂，主要有碘帕醇、碘海醇、碘佛醇、碘普罗胺、碘美普尔、碘喷托、碘比醇、碘曲仑、碘克沙醇等。

相对于其他非离子型碘造影剂，碘普罗胺具有最低的肾毒性，由德国先灵AG公司开发，商品名为Ultravist。由于其良好的安全性，在全球造影剂市场销售额稳居前列，据THOMSON

数据，其2012年全球碘普罗胺的需求量为775.2吨，据拜耳先灵公司2012年财务年报，全球Ultravist销售额为3.24亿欧元，比上一年增长了2.53％，可见其市场需求量巨大。

前述列举的造影剂，除碘普罗胺之外，苯环上的两个二羟基丙酰胺基均为对称结构，即两个酰氨基同时被氢或甲基取代，碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基则为不对称结构，其上的酰氨基一个被氢取代，另一个则被甲基取代。正是由于碘普罗胺的两个二羟基丙酰胺基的结构不对称，在合成过程中不可避免的会产生大量二酰化副产物(bismer)1和2，该杂质与碘普罗胺化学结构十分相近，分离纯化非常困难，中国专利CN102351735中明确指出二酰化副产物需要使用大量若干有机溶剂的许多结晶和过滤步骤才能除去，陆悠玲(陆悠玲，碘普罗胺的专利合成路线浅谈，广东化工，2015年第6期)也明确指出，终产品中的二酰化副产物极难分离，需要额外的诸如多步结晶、过树脂柱等纯化步骤，降低了产物收率，产品成本增加。

最初的碘普罗胺的制备方法是由美国专利US4364921公开的，有三条路线，其路线一如下：

路线一

化合物2首先与甲氧基乙酰氯反应，得到化合物3，化合物3再与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物4，化合物4再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺，该路线简洁，尽管专利中给出了每一步的收率分别为74％、74.5％、81％，但是文中并没有给出每一个中间体及碘普罗胺成品的HPLC纯度，也未给出构型比例，因此，不能判断其是否适于药物的工业化生产。

并且，发明人根据该方法合成碘普罗胺时，同样遇到了二酰化副产物(bismer)难以除去的问题，正如前述文献所公开的情形。

故而，本领域通常采取两种方式解决这个问题，一是通过避免二酰化副产物(bismer)的产生；二是通过除去或者降低二酰化副产物(bismer)来达到目的。

现有技术中，以避免二酰化副产物的产生为策略的文献有：

US4364921公开了第二条及第三条合成路线；

路线二：

化合物6首先与3-甲氨基1,2-丙二醇反应得到化合物7，化合物7经过乙酰化保护得到化合物8，化合物8经过还原及碘代得到化合物9，化合物9经过氯代反应得到酰氯10，酰氯10再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物11，随后再与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物12，化合物12水解得到碘普罗胺。该路线避免了二酰化副产物(bismer)的生成，但是路线较长，中间体不易分离纯化，其中化合物8到化合物9的碘代反应由于反应条件剧烈，可能会产生羟基水解产物，从而使得化合物9到化合物10的氯代反应可能产生羟基氯代副产物，故此，该路线总收率仍然不高，不适合工业化生产。

路线三：

化合物7甲酯化得到化合物13，化合物13与3-氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物14，随后将4个羟基全部乙酰化得到化合物15，随后再还原及碘代得到化合物50，化合物50再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物51，化合物51脱保护得到碘普罗胺。该路线看起来也能够很好的“避免”二酰化副产物(bismer)的生成，但是，在对专利重复中，我们发现，在化合物13到化合物14的反应过程中，会发生酰胺的氨解，最后仍然会生成对称化合物18，且难以分离，从而将二酰化副产物(bismer)带入产品中，并且乙酰基在碘代反应中容易脱保护，造成产物杂乱，影响结晶。

酰胺氨解反应方程式如下式所示：

所以，路线三不仅不能有效的避免二酰化副产物(bismer)的生成，路线也很长，中间体不易纯化，不适合工业化生产。

浙江司太立的王哲等在专利CN 102351735中公开了另外一种碘普罗胺的制备方法，他们利用化合物20作为起始原料，将化合物20与甲氧基乙酰氯反应，得到化合物21，随后将乙酰基水解，再氯代得到酰氯化合物4，随后将化合物4与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到碘普罗胺。该路线避免了二酰化副产物的生成，但是加上起始原料20的合成，其路线冗长，并且，化合物22在氯代的时候容易生成羟基氯代副产物，仍然不是首选的工业化生产路线。

以上“避免”产生二酰化副产物的路线有一个共同点均是将对称的间苯二甲酸官能团非对称化来实现，由于间苯二甲酸的两个羧基其化学环境完全等同，所以，要将其非对称化必然存在收率及纯化的问题，从而不可避免的使得合成路线冗长，总收率偏低。大部分“避免”二酰化副产物生成的路线实际上只是将另一种形式的“二酰化副产物”放在合成工艺路线的前端去除，使得后续路线不产生新的二酰化副产物。

以除去或降低二酰化副产物的产生为策略的专利文献主要如下：

韩国专利WO2009134030公开了一种除去二酰化副产物的方法，通过引入中间体19，达到去除二酰化副产物的目的，在优化了3-氨基-1,2-丙二醇的用量及将中间体19精制之后，可以去除大量二酰化副产物，但是与专利US 4364921相比，其多了一个中间体，导致步骤增加，从而降低了其工业化应用价值，并且，其并未教导通过何种方式纯化中间体19，以及缺少中间体19的HPLC纯度数据。

浙江大学陈炜梁在其硕士论文《非离子造影剂碘普罗胺的合成工艺优化》中公开了一条碘普罗胺的合成路线，合成路线如下：由化合物6作为起始原料，在氯化亚砜作用下得到酰氯56，随后利用酰氯与酯的反应活性差异，将化合物56与3-氨基-1,2-丙二醇反应，得到化合物57，然后再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应得到化合物14，随后在钯碳催化下还原硝基，所得产物不经纯化直接碘代得到式(Ⅱ)化合物，式(Ⅱ)化合物再利用醋酐将羟基乙酰化，得到乙酰化物50，化合物50再与甲氧基乙酰氯反应将氨基酰化，随后用氢氧化钠水解得到碘普罗胺。

前述方法是以化合物6为起始原料，先接3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇片段，通过精制将对称取代的二酰化副产物去除后，然后碘代，最后接甲氧基乙酰基的方式合成碘普罗胺，但是发明人重复实验发现，首先，化合物6在与氯化亚砜反应过程中，由于长时间加热反应，其中的甲酯官能团很可能被氯代形成酰氯，使非对称化合物变为对称化合物，从而在与3-氨基-1,2-丙二醇反应时生成化合物18，并在后续反应中产生二酰化副产物(bismer)；

其次化合物56与3-氨基-1,2-丙二醇反应时，尽管酰氯与酯的反应活性存在较大差异，但是酯也会与胺发生氨解反应，导致化合物18的生成，并在后续反应中产生二酰化副产物(bismer)，经过重复实验也发现，从化合物56到化合物57这一步骤的纯度低，非常难以纯化，为后续反应带来不便；

再次，该路线较长，步骤多，增加了大量的时间成本，不适合工业化生产；初始原料化合物6是通过将对称化合物去对称得到的，必然导致了化合物6的合成收率不高，并且化合物6不是一个容易获得的大宗工业化产品，成本高；

前述造影剂的结构中，均含有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)结构的母核，如果能够便利的获得高纯度的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)，也为合成造影剂提供了一种路径。

CN103086915公开了式(Ⅰ)的主要合成方法

由于支链位阻原因，该方法容易出现碘代不完全杂质，从公开的结果看来其二碘代杂质在0.7％～1.7％之间。

浙江大学陈炜梁在其硕士论文《非离子造影剂碘普罗胺的合成工艺优化》中公开了式(Ⅱ)的合成方法

与式(Ⅰ)方法类似，由于N-甲基的存在，侧链位阻比式(Ⅰ)更大，容易出现更大比例的碘代不完全杂质，由于具有特定(Z1+E1)：(Z2+E2)构型比例的碘普罗胺才能作为合格的原料药，我们认为从其论文中公开内容看，很难通过该路线得到合格构型的碘普罗胺成品。

为了便于称呼，我们将碘普罗胺的苯环当做身体，而将3-氨基-1,2-丙二醇片段称为左手，3-甲氨基-1,2-丙二醇称为右手，甲氧基乙酰基片段称为尾巴。

已经公开的碘普罗胺合成路线按照碘代的先后顺序可以分为先上左右手再碘代及先碘代再上左右手两类。其主要原因是相对于碘造影剂来说，碘的价格昂贵，以碘普罗胺为例，碘普罗胺的分子量为791.12而三个碘原子的分子量就有380.71，占整个分子的48％，理论上来说，越在合成路线的后面引入碘，越能降低碘的损失，从而具有成本优势，但是后碘代存在如下几个缺点：

1)碘普罗胺具有Z1、Z2、E1、E2四个构型，只有这四个构型比例在一定范围内才能作为合格的原料药使用。上述工艺中采用后碘代的策略，由于酰胺氮原子上甲基的存在，导致位阻增加，阻碍了化学键的自由旋转，进而使得碘代不完全的风险非常大；另一方面，由于位阻的存在，要获得满足构型比例的合格原料药是不容易的。；

2)后碘代路线为了在碘代前消除二酰化副产物的影响，往往具有比较长的反应路线，从而造成反应总收率降低；

3)碘代步骤越靠近成品步骤，越容易使成品出现色泽不合格的风险。

先碘代存在以下几个缺点：

1)由于碘比较早的引入了反应步骤，在后续反应中会造成碘的流失，从而使成本增加；

2)在去除二酰化副产物过程中，必然会引起碘的流失，尽管许多文献提到了流失碘的回收再利用，但是其利用率不能达到100％，所以仍然会造成碘流失；

总之，从碘普罗胺生产的现状来看，文献报道的各种工艺均不如人意。直至目前，由于碘普罗胺合成工艺过程中一直没有有效解决二酰化杂质的问题，导致合成成本居高不下，特别是在中国，进口碘普罗胺比自主生产更为合算，而德国先灵AG公司生产的碘普罗胺注射液是目前唯一通过中国CFDA审批的碘普罗胺产品。鉴于此，本发明人一直致力于开发一种新的、低成本、高产率地合成碘普罗胺的方法。

发明内容

为解决上述问题，本发明设计了一条新的合成策略，将化合物2直接与3-氨基1,2-丙二醇及3-甲氨基1,2-丙二醇反应，同时得到下如所示式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物，如果能将这三个化合物实现分离，通过简单的步骤，可以将常见造影剂的合成路线集于一体，所采用路线除了可能产生的未知杂质以外不产生任何“废物”，达到了很好的原子经济性。

由于N-甲基及苯环上碘的位阻原因，式(Ⅰ)可以得到固体，而式(Ⅱ)具有四个构型，式(Ⅲ)具有更多的构型，导致后两者在高温状态下为粘稠的油状物，在低温状态下为玻璃态固体，很难通过重结晶的方式加以纯化分离。

通常，对于多羟基化合物的分离方式可以使用树脂进行分离，常见的树脂分离洗脱体系以水作为基质，为了调节洗脱强度，可能会加入一定比例的水溶性有机溶剂，比如醇类、多羟基醇的醚类化合物或者丙酮等能够与水互溶的溶剂。通过查阅文献(XinweiZhang，Solubility of 5-Amino-N,N’-bis(2,3-dihydroxypropyl)-2,4,6-triiodobenzene-1,3-dicarboxamide in Ethanol+Water Mixtures，J.Chem.Eng.Data2010,55,2355–2357)，式(Ⅰ)化合物在水中或者水醇混合溶剂中溶解度非常小，在80℃的纯水中，溶解度为0.18g/g，在40℃的纯水中，溶解度仅为0.013g/g，在80℃的30％(w/w)乙醇水中的溶解度为0.47g/g，在40℃的30％(w/w)乙醇水中的溶解度仅为0.02g/g。由于树脂为高分子聚合的有机物，通常在温度太高的情况下都不具有好的分离效果，根据以上溶解度数据，以本专业领域技术人员的视角，由于式(Ⅰ)的溶解度太小，也排除了树脂层析分离的可能。

然而，我们惊喜的发现，化合物2与3-氨基1,2-丙二醇及3-甲氨基1,2-丙二醇在本发明特定配比下反应，可以得到溶于水的而未知杂质含量低的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物这三种中间体的混合物，并且能够使用常规的分离纯化方式将式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物实现很好的分离，同时，三种中间体均为有用的中间体。发明人通过调节3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇的量，可以分别得到式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一为优势化合物的中间体混合物，可以根据生产需要，主要获得式(Ⅰ)或式(Ⅱ)或式(Ⅲ)，当它们分别为优势化合物时，以式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)分别为100％计，它们的收率均在80％以上(表5)；余下含有式(Ⅰ)和/或式(Ⅱ)和/或式(Ⅲ)的交叉组分可以合并在下一批物料中上样，循环分离。该方法不仅解决了二酰化副产物的问题，还避免了碘的流失。

本发明提供了一种同时制备并分离式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物，并且利用这三个化合物合成碘造影剂的方法，步骤如下：

(一)、制备包含中间体式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的混合物；

(二)、分离得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物；

(三)、取式(Ⅱ)所示化合物，制备造影剂碘普罗胺；

(四)、取式(Ⅲ)所示化合物，制备造影剂碘比醇；和/或，取式(Ⅰ)所示化合物，制备造影剂碘海醇、碘佛醇、碘喷托或者碘克沙醇。

前述步骤(一)到步骤(四)具体阐述如下：

本发明提供了一种制备、分离式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物，并且利用这些化合物合成碘造影剂的方法。

具体的，同时制备式(Ⅱ)与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)化合物的方法如下所示；

将化合物2与3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇反应，得到中间体混合物49，反应液树脂柱分离，收集各单一组分的洗脱液，分别浓缩，得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的纯品，干燥后获得固体，可以分别进行后续的合成反应；干燥的方式可以是喷雾干燥、真空干燥、常压干燥或冷冻干燥；含有式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物交叉组分的洗脱液可以合并浓缩并套用至下一批样品上样分离。

其中R₁及R₂分别为甲基或者氢，其中，R₁等于或不等于R₂。

其中化合物2可以是游离碱，也可以是其氨基的盐，例如盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐等。

3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇的加料顺序没有限制。

加料方式①：先将化合物2与3-氨基-1,2-丙二醇反应以后再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应；

加料方式②：先将化合物2与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应以后再与3-氨基-1,2-丙二醇反应；

加料方式③：将3-氨基-1,2-丙二醇与3-甲氨基-1,2-丙二醇一起加入反应体系同时与化合物2反应。

优选的，反应过程中还可以加入有机碱或无机碱；所述加入碱的量与化合物2的摩尔比大于等于2.0。

所述加入的碱是：三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基环己胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或两种以上的组合，优选三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合。

其中，加料方式①，3-氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3-甲氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0。

加料方式②，3-甲氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3-氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0。

加料方式③，3-氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0；3-甲氨基-1,2-丙二醇与化合物2的摩尔比为0.2～3.5，优选0.3～2.5，再优选0.5～2.0。

进一步的，所述加料方式①、②、③中，3-氨基-1,2-丙二醇与3-甲氨基-1,2-丙二醇的量之和与化合物2的摩尔比大于等于2.0。

其中，反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

反应的时间为3～24小时，优选6～24小时。

本发明方法合成的中间体混合物由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成，其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％；优选的中间体混合物中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量大于等于90％。

本发明的另一方面，还提供一种中间体混合物，它由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成，其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％；优选的，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％，且中间体混合物中式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量同时大于等于90％。

本发明所述的中间体混合物中，当式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％时，即为中间体混合物的优势化合物。

所述的中间体混合物优势化合物的含量及式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量指高效液相HPLC面积归一化法纯度。

本发明还提供一种前述由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成的中间体混合物的分离方法，即：树脂柱分离，洗脱，收集各组分的洗脱液，浓缩，干燥，即得式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物成品。

其中树脂分离可选的树脂有离子交换树脂、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶。离子交换树脂具体的有阴离子交换树脂、阳离子交换树脂，阴离子交换树脂包括强碱性阴离子交换树脂、弱碱性阴离子交换树脂，阳离子交换树脂包括强酸性阳离子交换树脂，弱酸性阳离子交换树脂，大孔吸附树脂包括苯乙烯型大孔吸附树脂、丙烯酸型大孔吸附树脂，以上离子交换树脂、大孔吸附树脂及葡聚糖凝胶可以单独使用，也可以混合使用。

方式一：由于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的酰胺键分别含有2个、1个、0个氢，导致其分子的酸性存在差异，从而使用强碱性阴离子交换树脂过柱时，由于酸性差异造成式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物在离子交换柱上的保留时间不一致从而达到分离。

方式二：由于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物含有氨基，具有一定碱性，式(Ⅰ)化合物不具有甲酰氨基结构，其酰胺键可以自由旋转，从而不存在阻转异构体，式(Ⅱ)化合物具有一个甲酰氨基结构，其酰胺键的旋转收到阻碍，存在阻转异构体，式(Ⅲ)化合物具有两个甲酰氨基结构，其两个酰胺键的旋转均受到阻碍，由于丙二醇的2-位具有手性，导致其具有更多的阻转异构体。利用式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的构型差异及氨基的碱性，使用强酸性阳离子交换树脂能够对这三个化合物进行分离。

方式三：由于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的构型差异，其在大孔吸附树脂中的保留行为也存在差异，所以利用大孔吸附树脂也能够对这三个化合物进行分离。

方式四：同样，由于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的构型差异，其在排阻色谱葡聚糖凝胶中的保留行为也存在差异，可以利用葡聚糖凝胶排阻色谱对这三个化合物进行分离。

以上任一两种或三种或四种方式配合使用能够达到三个化合物的完全分离，也可以达到其中两个化合物的完全分离，如果只是用其中一种方式，可能会得到一部分交叉产物，但是所得交叉产物在经过简单的浓缩以后完全可以回收套用在下一批物料里面再进行分离，从而达到了式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的全部利用。

当树脂柱填料是阴离子交换树脂或者阳离子交换树脂的时候洗脱剂可以是水、水溶性极性溶剂或者它们的混合物，所述水溶性极性溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚、丙酮等，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮。所述洗脱剂中，水溶性极性溶剂的体积占比为0～100％，优选为0～50％。

当树脂柱填料是强碱性离子交换树脂的时候洗脱剂可以添加弱碱以增加洗脱剂的洗脱能力，减小物料在树脂柱上的保留，可选的弱碱性物质有碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、甲氨、二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基环己胺、环己胺、0.1N氢氧化钠水溶液、0.1N氢氧化钾水溶液，优选碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、三乙胺、0.1N氢氧化钠水溶液、0.1N氢氧化钾水溶液。

当树脂柱填料是强酸性离子交换树脂的时候洗脱剂可以添加弱酸以增加洗脱剂的洗脱能力，减小物料在树脂柱上的保留，可选的弱酸性物质有甲酸、醋酸、磷酸二氢钠、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液、0.1N磷酸水溶液、0.1N氢溴酸水溶液，优选甲酸、醋酸、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液、0.1N磷酸水溶液。

当树脂柱填料是大孔吸附树脂及葡聚糖凝胶的时候，洗脱剂可以是水和水溶性极性溶剂的组合，常见的水溶性极性溶剂可以选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚、丙酮，优选甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙酮。所述洗脱剂中，水溶性极性溶剂的体积占比为0～100％，优选为0～50％。

树脂柱过柱过程物料重量比柱体积百分比范围可选1％～25％，优选5％～15％。其中，物料是指溶液中的溶质。

树脂柱洗脱的速度可选范围为0.5～8柱体积每小时，优选洗脱的速度为1～5柱体积每小时，进一步优选1～3柱体积每小时。

式(Ⅰ)化合物可参考WO 9808805方法合成碘海醇。

式(Ⅰ)化合物可参考WO 2008104853方法合成碘佛醇。

式(Ⅰ)化合物可参考WO 9808805方法合成碘喷托。

式(Ⅰ)化合物可参考WO 2015082719方法合成碘克沙醇。

式(Ⅱ)化合物可以用两种方法合成碘普罗胺：

方法一：

式(Ⅱ)化合物首先乙酰化生成化合物50，随后化合物50再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物51，化合物51脱保护得到碘普罗胺(式(IV))。

其中乙酰化试剂可选的有乙酸酐，乙酰氯，优选乙酸酐。

反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

中间体50可以选择分离以后再进行下一步反应，也可以不经分离直接进行下一步反应。

甲氧基乙酰化反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

甲氧基乙酰化反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

脱保护可选的方法有水解及氨解及醇解，优选水解；

水解可选的碱有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯。

氨解可选的有氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺。

醇解方法为用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行；

醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；

碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

中间体51可以选择分离以后再进行下一步反应，也可以不经分离直接进行下一步反应。

方法二：

式(Ⅱ)化合物直接与甲氧基乙酰氯发生甲氧基乙酰化反应，得到化合物52，随后化合物52羟基脱保护得到碘普罗胺。

甲氧基乙酰化反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

甲氧基乙酰化反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

脱保护可选的方法有水解及氨解及醇解，优选水解；

水解可选的碱有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯。

氨解可选的有氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺。

醇解方法为用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行；

醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；

碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

中间体52可以选择分离以后再进行下一步反应，也可以不经分离直接进行下一步反应。

式(Ⅲ)化合物可用两种方法合成碘比醇。

方法一：

式(Ⅲ)化合物首先乙酰化生成化合物53，随后化合物53再与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应得到化合物54，化合物54脱保护得到碘比醇(式(V))。

其中乙酰化试剂可选的有乙酸酐，乙酰氯，优选乙酸酐。

反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

中间体53可以选择分离以后再进行下一步反应，也可以不经分离直接进行下一步反应。

化合物53与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应步骤可以是用2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环原位生成的2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯，也可以是制备并分离好2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯后再与化合物53反应。

化合物53与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

化合物53与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

脱保护可分为连续的中间体不分离的两步，也可以分为不连续的中间体分离的两步，分别为脱乙酰基和脱1,3二氧六环保护，可以先脱乙酰基保护再脱1,3二氧六环保护，也可以先脱1,3二氧六环保护再脱乙酰基保护；

脱乙酰基保护可以水解及氨解及醇解；

水解可选的碱有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯。

氨解可选的有氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺。

醇解方法为用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行；

醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；

碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

脱1,3二氧六环保护参考华东理工大学出版社出版的《有机合成中的保护基》中的脱保护方法，优选醋酸水体系、盐酸水体系；

脱1,3二氧六环保护温度可选范围为-20℃～200℃，优选10℃～150℃。

方法二：

式(Ⅲ)化合物直接与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯发生酰化反应，得到化合物55，随后化合物55脱保护得到碘比醇。

酰化反应温度可选范围为-20℃～200℃，优选-10℃～150℃。

酰化反应溶剂可选的有N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合，优选N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

脱保护可分为连续的中间体不分离的两步，也可以分为不连续的中间体分离的两步，分别为脱丙二醇酯基和脱1,3二氧六环保护，可以先脱丙二醇酯基保护再脱1,3二氧六环保护，也可以先脱1,3二氧六环保护再脱丙二醇酯基保护；

脱丙二醇酯基保护可以水解及氨解及醇解；

水解可选的碱有碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯。

氨解可选的有氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺。

醇解方法为用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行；

醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；

碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

脱1,3二氧六环保护参考华东理工大学出版社出版的《有机合成中的保护基》中的脱保护方法，优选醋酸水体系、盐酸水体系；

脱1,3二氧六环保护温度可选范围为-20℃～200℃，优选10℃～150℃。

中间体55可以选择分离以后再进行下一步反应，也可以不经分离直接进行下一步反应。

采用本发明的特定方法，通过先上左右手的方式，先合成中间体式(Ⅱ)与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)，每个中间体都是可利用的，分离时根本不需要担心终产物损失，分离后再以这些中间体为原料分别制备得到碘造影剂，有效解决了现有制备碘普罗胺的方法中生成大量二酰化副产物、路线长、碘流失、成本高和收率低等问题。

新工艺具有以下几个优点：

1)能够将已公开的其它工艺的二酰化副产物变废为宝，综合利用，符合原子经济学理念；

2)反应过程中无需严格控制3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇与化合物2的比例，且对3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇的加料顺序没有特别要求。

3)过柱过程中的交叉产物能够通过简单的浓缩回收套用至下一批使用；

4)树脂柱过柱过程物料重量比柱体积百分比最大可达25％，并且洗脱速度最高可达8个柱体积每小时，分离纯化效率非常高。

5)路线简洁，操作简单，可大工业生产。

6)所用起始物料化合物2为易得的大宗工业化商品，并且由于化合物2位阻小，其存在一碘代或二碘代副产物的风险可忽略不计。

7)通过控制反应条件，能够方便的控制碘普罗胺四个异构体的比例，使其符合原料药质量标准要求。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1碘普罗胺HPLC图谱(从24min开始分别是E1、E2、Z1、Z2)

图2式(Ⅰ)化合物HPLC图谱

图3式(Ⅱ)化合物HPLC图谱

图4式(Ⅲ)化合物HPLC图谱

图5式(Ⅰ)化合物质谱图

图6式(Ⅱ)化合物质谱图

图7式(Ⅲ)化合物质谱图

具体实施方式

化合物结构通过核磁共振(NMR)和质谱(MS)来确定的，NMR位移(δ)以ppm的单位给出，NMR的测定是用Bruker AvanceIII 400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、重水(D₂O)，内标为四甲基硅烷(TMS)。

LC-MS的测定使用安捷伦液质联用仪(Agilent G6210(ESI))。

HPLC的测定使用安捷伦高效液相色谱仪(Agilent 1260、Agilent 1200、Agilent1100)。

薄层层析硅胶板用青岛海洋或青岛海浪GF254硅胶板。

本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于成都贝斯特试剂有限公司、成都科龙化工试剂厂、韶远化学科技、成都润泽本土化工有限公司等公司。

N是当量浓度，w/v表示质量体积浓度，v/v表示体积体积浓度，eq表示当量。

实施例中的中间体混合物三种化合物总含量及中间体混合物中的优势化合物的含量指HPLC面积归一化法纯度。

实施例中的总收率％指中间体混合物三种化合物的总HPLC面积归一化法纯度。

实施例1中间体混合物的制备

方法1：将化合物2用N,N-二甲基乙酰胺溶解，搅拌下，为了使反应更充分的进行，可以向其中加入碱，以中和反应中生成的氯化氢，随后向其中滴加入3-氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应3～12小时，然后再滴加入3-甲氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应3～12小时，取样HPLC测定面积百分比。物料比例与产物比例见表1(化合物2当量为1)：

表1

从上表可以看出，当反应条件在本发明的范围内取值时，可以制备得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物之一含量大于50％，并且，在优选的范围内，可以制备得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物之一含量大于50％，并且，前述三种化合物总收率达到90％以上的中间体混合物。

方法2：将化合物2用N,N-二甲基乙酰胺溶解，搅拌下，为了使反应更充分的进行，可以向其中加入碱(二异丙基乙胺，2.5eq)，以中和反应中生成的氯化氢，随后向其中滴加入3-甲氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应3～12小时，然后再滴加入3-氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应3～12小时，取样HPLC测定面积百分比。物料比例与产物比例见表2(化合物2当量为1)：

表2

从上表可以看出，当反应条件在本发明的范围内取值时，可以制备得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物之一含量大于50％，三种化合物总收率在90％以上的中间体混合物。

方法3：将化合物2用N,N-二甲基乙酰胺溶解，搅拌下，为了使反应更充分的进行，可以向其中加入碱(二异丙基乙胺，2.5eq)，以中和反应中生成的氯化氢，随后向其中滴加入3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应3～12小时，取样HPLC测定面积百分比。物料比例与产物比例见表3(化合物2当量为1)：

表3

从上表可以看出，当反应条件在本发明的范围内取值时，可以制备得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物之一含量大于50％，三种化合物总收率在90％以上的中间体混合物。

方法4：将化合物2用溶剂溶解，搅拌下，为了使反应更充分的进行，可以向其中加入碱(二异丙基乙胺，2.5eq)，以中和反应中生成的氯化氢，随后向其中滴加入3-氨基-1,2-丙二醇及3-甲氨基-1,2-丙二醇的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕20～30℃反应3～12小时，取样HPLC测定面积百分比。物料比例与产物比例见表4(化合物2当量为1)：

表4

从上表可以看出，当反应条件在本发明的范围内取值时，可以制备得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)化合物之一含量大于50％，三种化合物总收率在90％以上的中间体混合物。

我们选取了优势化合物含量不同的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)中间体混合物进行分离洗脱，结果如表5所示，其中收率均是以式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)为100％计。

表5

从上表可以看出，当中间体混合物中优势化合物含量达到50.58％，上样量就可以达到5％，说明中间体混合物的分离效果良好；并且随着优势化合物含量的增加，上样量从5％增加到了25％；本发明中间体混合物经一次洗脱，分离效果显著，经过浓缩，可方便地得到式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物的纯品(其HPLC面积归一化法纯度大于等于99.5％)，便于后续合成高纯度的非离子型碘造影剂。

实施例2中间体制备中试

将化合物2(5.96kg，10.0mol)用N,N-二甲基乙酰胺溶解，搅拌下，为了使反应更充分的进行，向其中加入三正丙胺(2.87kg，20.0mol)，以中和反应中生成的氯化氢，随后向其中滴加入3-氨基-1,2-丙二醇(911g，10.0mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕25～30℃反应12小时，然后再滴加入3-甲氨基-1,2-丙二醇(2.1kg，20.0mol)的N,N-二甲基乙酰胺溶液，加毕保温反应12小时，反应毕，减压浓缩，所得中间体混合物用水溶解后大孔吸附树脂柱层析，HPLC监测洗脱效果，分别收集式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、式(Ⅲ)化合物流分，浓缩得式(Ⅰ)白色固体768g(见图2、图5)，质谱和氢谱数据如下：

MS(ESI+):705.8[M+1]⁺,¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ7.97～7.99,8.35～8.38(m,2H),5.44～5.48(m,2H),4.67～4.77(m,2H),4.46～4.55(m,2H),3.65～3.71(m,2H),3.45～3.52(m,2H),3.24～3.40(m,4H),3.08～3.16(m,2H).

以反应液式(Ⅰ)100％计收率75％，得式(Ⅱ)类白色玻璃态固体4.8kg(见图3、图6)，质谱和氢谱数据如下：

MS(ESI+):719.8[M+1]⁺,¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ8.35～8.42(m,1H),5.50(s,2H),4.68～4.78(m,2H),4.58～4.62(m,1H),4.47～4.54(m,1H),3.89(brs,1H),3.61～3.70(m,2H),3.03～3.51(m,7H),2.82～2.86(m,3H).

以反应液式(Ⅱ)100％计收率89％，得式(Ⅲ)淡黄色玻璃态固体485g(见图4、图7)，以反应液式(Ⅲ)100％计收率95％，质谱和氢谱数据如下：

MS(ESI+):733.8[M+1]⁺,¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ5.33～5.55(m,2H),4.87～4.97(m,2H),4.62～4.71(m,2H),3.73～3.79(m,2H),3.59～3.70(m,2H),3.40～3.49(m,6H),3.12～3.33(m,3H),2.80～2.83(m,3H).

实施例3由中间体合成造影剂

(1)碘普罗胺的合成

取式(Ⅱ)化合物(143.8g，200mmol)加入1L三口瓶中，加入290mL乙酸乙酯，45mLN,N-二甲基乙酰胺，乙酸酐(91.8g，0.9mol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g，20mmol)，磁力搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应至原料点及中间态消失，得到化合物50,【¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ8.61～8.75(m,1H),5.56(s,2H),5.29(brs,1H),5.08(brs,1H),4.31～4.40(m,2H),4.16～4.22(m,2H),3.69～3.77(m,1H),3.31～3.61(m,3H),2.80～2.83(m,3H),2.03～2.05(m,12H)】；

再往化合物50的反应液中加入甲氧基乙酰氯(43.4g，400mmol)，升温回流反应2-8h，TLC监控至反应至原料点消失。反应结束后，降温至室温，加入200mL纯化水，分液，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得179.4g类白色固体化合物51，收率为93.5％，HPLC纯度为98.1％,【¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ9.93～10.14(m,1H),8.68～8.95(m,1H),5.29(brs,1H),5.09(brs,1H),4.28～4.39(m,2H),3.92～4.22(m,7H),3.23～3.77(m,4H),2.81～2.84(m,3H),2.03～2.05(m,12H)】；

取化合物51(143.9g，150mmol)加入到500mL反应瓶中，加入300mL浓氨水，固体悬浮在液面上，于50℃反应，反应至得到澄清溶液。反应结束后，降温至室温，加盐酸调pH至7，离子交换树脂除盐，活性炭脱色，乙醇重结晶，得99.2g白色碘普罗胺固体，收率为83.6％，HPLC纯度为99.1％,【MS(ESI+):791.3[M+1]⁺,¹H NMR(400MH_Z,DMSO-d6):δ9.22～10.08(m,1H),8.53～8.67(m,1H),4.68～4.76(m,2H),4.60～4.62(m,1H),4.46～4.55(m,1H),4.01(s,2H),3.88～3.90(m,1H),3.62～3.71(m,2H),3.35～3.50(m,7H),3.02～3.15(m,3H),2.83～2.85(m,3H),¹³C NMR(100MH_Z,D₂O):δ172.36～171.98(m,3C),149.59,148.46～148.38(m,1C),142.54～142.39(m,1C),97.90～97.59(m,2C),89.28～89.04(m,1C),71.26,69.75,69.37,63.98,63.67,60.08～60.05(m,1C),50.36,42.25,37.71】。

从碳谱数据可以看出，由于已知碘普罗胺拥有E1、Z1、E2、Z2四个构型，所以某些碳峰存在多重峰的情况。。

(2)碘普罗胺的合成

取式(Ⅱ)化合物(3.6kg，5mol)加入20L玻璃反应釜中，加入7.3L乙酸乙酯，1.1LN,N-二甲基乙酰胺，乙酸酐(2.3kg，22.5mol)和4-二甲氨基吡啶(12.2g，100mmol)，搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应至原料点及中间态消失，反应毕，向其中加入5L纯化水洗涤，然后再加入5L 10％碳酸钠洗涤，收集有机层，浓缩得到化合物50油状物；

将化合物50用10L乙酸乙酯溶解，随后向其中加入甲氧基乙酰氯(705g，6.5mol)，升温回流反应6h，TLC监控至反应至原料点消失。反应结束后，降温至室温，加入5L纯化水，分液，水相用乙酸乙酯(2L*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水5L洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得类白色泡沫状固体4.18kg，两步收率为87.1％，HPLC纯度为97.9％；

取化合物51(4.18kg，4.36mol)向其中加入5L乙醇及5L水溶解，随后冰浴下向其中分批加入氢氧化钠(1.4kg，34.9mol)，加毕室温反应8小时，反应毕，离子交换树脂除盐，活性炭脱色，乙醇重结晶，得2.83kg白色碘普罗胺固体(见图1)，收率为82.1％，HPLC纯度为99.15％，E1+Z1＝43.96％，E2+Z2＝56.04％，符合EP8.0药用标准。经计算，原研药(美国专利US4364921)的终产物收率为44.65％，本发明方法得到的碘普罗胺的收率为47.7％～55.25％，略优于原研药，但合成途径完全不同。

(3)碘比醇的合成

取式(Ⅲ)化合物(146.6g，200mmol)加入1L三口瓶中，加入290mL乙酸乙酯，45mLN,N-二甲基乙酰胺，乙酸酐(91.8g，0.9mol)和4-二甲氨基吡啶(2.44g，20mmol)，磁力搅拌，室温反应过夜，TLC监控反应至原料点及中间态消失，得到化合物53，将所得反应液直接进行下步反应；

向反应瓶中加入2-异丙基-5-羧基-1,3-二氧六环(69.7g，400mmol)，200mL乙酸乙酯，冰浴下向其中逐滴加入氯化亚砜(95.2g，800mmol)，加毕回流反应7h，随后减压蒸馏除去乙酸乙酯及氯化亚砜，残余物用100mL乙酸乙酯溶解，冰浴下逐滴加入化合物53的反应液中，加入毕，60～70℃搅拌反应2-8h，TLC监控至反应至原料点消失。反应结束后，降温至室温，加入200mL纯化水，分液，水相用乙酸乙酯(100mL*2)萃取，合并有机相，饱和食盐水100mL洗一次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得193.1g类白色固体化合物54，收率为91.3％，HPLC纯度为97.3％。

取化合物54(105.7g，100mmol)加入到反应瓶中，加入200mL甲醇。取氢氧化钠(18.0g，450mmol)溶于200mL水中，冷却至室温后，将氢氧化钠溶液加入化合物54的甲醇溶液中，室温搅拌反应3-4h，TLC监控至原料及中间态消失，随后冰浴下向其中滴加入浓盐酸(75mL，900mmol)，加毕室温反应6-8h，TLC监控至原料消失，冰浴下用10％氢氧化钠调节pH至7-8，离子交换树脂除盐后将水浓缩至干，所得残余物用异丙醇重结晶得68.1g白色碘比醇固体，收率81.5％，HPLC纯度98.2％。

(4)碘海醇的合成

取式(Ⅰ)化合物(200g，0.28mol)加入1L三口瓶中，向其中加入乙酸酐(432g，4.23mol)和对甲苯磺酸一水合物(1g，5.42mmol)，搅拌加热回流3.0小时，随后减压浓缩至刚好能够搅动，向反应液中分批加入甲醇(25g)，搅拌1.0小时后再向其中加入甲醇(140g)，加毕搅拌反应1.0小时，减压浓缩至刚好能够搅动，随后向其中加入纯化水(20g)，加毕60℃搅拌过夜。

将反应液降温至30℃以下，取反应液200mL，搅拌下用50％w/v氢氧化钠水溶液将反应液pH调节至12，向反应液中加入1-氯-2,3-丙二醇(20g，0.18mol)，反应过程中通过补加50％w/v氢氧化钠水溶液的方式保持反应液的pH在11～12之间，反应12.0小时后向其中补加1-氯-2,3-丙二醇(3g，29.29mmol)，加毕继续反应48.0小时，反应液取样HPLC检测，碘海醇纯度为89.9％。

(5)碘佛醇的合成

取式(Ⅰ)化合物(200g，0.28mol)加入1L三口瓶中，向其中加入N-甲基吡咯烷酮(200mL)，搅拌下向其中加入氯乙酰氯(200mL)，加毕50-53℃反应3.0小时，反应毕，降温至20℃，将反应液缓慢加入甲醇(2000mL)中。加毕，回流9.0小时，反应毕，降温至25℃，抽滤，滤饼用甲醇洗涤，烘干，得白色固体177g，收率79.8％，HPLC纯度98.3％。

取上一步所得固体(150g，0.19mol)加入1L三口瓶中，向其中加入纯化水300mL，醋酸钠三水合物(183g，1.34mol)加毕回流反应，反应过程中通过补加50％w/v氢氧化钠水溶液的方式保持反应液的pH在5-6之间，反应毕，向反应液中加入浓盐酸，调节pH3-4，搅拌3.0小时后过滤，滤饼用纯化水洗涤至中性，烘干，得白色固体127g，收率86.7％，HPLC98.4％。

取上步所得固体(100g，0.13mol)，加入1L三口瓶中，向其中加入纯化水300mL，氯化钠(46.5g，0.796mol)，加毕，升温至50℃，向其中加入10N氢氧化钠水溶液(39.3mL)及2-氯乙醇(63.5g，0.79mol)，加毕保温48-52℃反应5.0小时，反应毕，向其中加入浓盐酸调节pH6.5，反应液HPLC检测，碘海醇纯度89.7％。

(6)碘喷托的合成

取式(Ⅰ)化合物(200g，0.28mol)加入1L三口瓶中，向其中加入乙酸酐(432g，4.23mol)和对甲苯磺酸一水合物(1g，5.42mmol)，搅拌加热回流3.0小时，随后减压浓缩至刚好能够搅动，向反应液中分批加入甲醇(25g)，搅拌1.0小时后再向其中加入甲醇(140g)，加毕搅拌反应1.0小时，减压浓缩至刚好能够搅动，随后向其中加入纯化水(20g)，加毕60℃搅拌过夜。

将反应液降温至30℃以下，取反应液200mL，搅拌下用50％w/v氢氧化钠水溶液将反应液pH调节至12，向反应液中加入1-氯-3-甲氧基-2-丙醇(22.5g，0.18mol)，反应过程中通过补加50％w/v氢氧化钠水溶液的方式保持反应液的pH在11～12之间，反应12.0小时后向其中补加1-氯-2,3-丙二醇(3.4g，29.29mmol)，加毕继续反应48.0小时，反应液取样HPLC检测，碘喷托纯度为91.3％。

(7)碘克沙醇的合成

取式(Ⅰ)化合物(200g，0.28mol)加入1L三口瓶中，向其中加入乙酸酐(207g，2.03mol)，乙酸(103.3mL)，对甲苯磺酸一水合物(1g，5.42mmol)，加毕将反应液加热至60℃开始反应，当反应液温度到达120-125℃后保温30分钟，降温，浓缩至刚好能搅拌后向其中加入50％v/v(600mL)，向其中缓慢滴加入50％w/v氢氧化钠水溶液，反应过程中通过补加50％w/v氢氧化钠水溶液的方式保持反应液的pH在11～12之间，反应温度保持在40-45℃，反应毕，向反应液中加入浓盐酸调节pH3-4，搅拌3.0小时后抽滤，滤饼用水洗涤至中性，烘干，得白色固体187g，收率88.2％，HPLC98.14％。

去上步所得固体(150g，0.2mol)加入三口瓶中，向其中加入氢氧化钠(14.4g，0.36mol)，纯化水(300mL)，环氧氯丙烷(27.9g，0.30mol)，加毕30-35℃反应72.0小时，反应毕，用浓盐酸调节pH3-4，碘克沙醇HPLC纯度72.5％，碘海醇HPLC11.3％。

综上，本发明的方法操作简单，得到的式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)三个中间体都能作为合成碘造影剂的原料，没有真正意义上的副产物；更重要的是，可以方便的合成碘普罗胺，不会有二酰化副产物产生，与原研药的生产工艺相比，工艺路线完全不同，收率高，成本低，为工业化生产碘普罗胺提供了一种非常有效的、全新的途径，应用前景广阔。

Claims (54)

1.一种制备并分离造影剂中间体的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)制备：取化合物2或者其氨基盐，加入3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇，反应，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的中间体混合物；

(2)分离：取步骤(1)的中间体混合物，树脂柱分离，洗脱，收集各组分的洗脱液，浓缩，干燥，得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物的纯品；

所述化合物2的结构式如下：

式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)如下：

所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.2～3.5)：(0.2～3.5)，其中3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的量之和与化合物2的摩尔比大于2.0。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氨基盐是盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、氢溴酸盐。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，加入3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的方式为：

①：先将化合物2与3-氨基-1,2-丙二醇反应以后，再与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应；

或，②：先将化合物2与3-甲氨基-1,2-丙二醇反应以后，再与3-氨基-1,2-丙二醇反应；

或，③：将3-氨基-1,2-丙二醇与3-甲氨基-1,2-丙二醇一起加入反应体系，同时与化合物2反应。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，反应过程中加入有机碱或无机碱。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，加入碱的量与化合物2的摩尔比大于等于2.0。

6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述碱为：三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、二异丙基环己胺、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化锂中的一种或两种以上的组合。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、三正丙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺中的一种或两种以上的组合。

8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.3～2.5)：(0.3～2.5)。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述化合物2、3-氨基-1,2-丙二醇和3-甲氨基-1,2-丙二醇的摩尔比为1：(0.5～2.0)：(0.5～2.0)。

10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述溶剂选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

12.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-20℃～200℃。

13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于，所述反应的温度为-10℃～150℃。

14.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应的时间为3～24小时。

15.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，所述反应时间为6～24小时。

16.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的中间体混合物由式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)所示化合物组成，其中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)或式(Ⅲ)之一的含量大于等于50％。

17.根据权利要求16所述的方法，其特征在于，中间体混合物中，式(Ⅰ)、式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的总含量大于等于90％。

18.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，树脂柱的填料选自离子交换树脂、大孔吸附树脂、葡聚糖凝胶中的一种或者多种。

19.根据权利要求18所述的方法，其特征在于，所述离子交换树脂是阴离子交换树脂或者阳离子交换树脂，所述大孔吸附树脂为苯乙烯型大孔吸附树脂、丙烯酸型大孔吸附树脂。

20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于，所述阴离子交换树脂为强碱性阴离子交换树脂或弱碱性阴离子交换树脂，所述阳离子交换树脂为强酸性阳离子交换树脂或弱酸性阳离子交换树脂。

21.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱采用的洗脱剂是水、水溶性极性溶剂或者它们的混合物，所述水溶性极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、1-丁醇、2-丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙三醇、1,2-丙二醇、1,3-丙二醇、丙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚或丙酮。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述水溶性极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇或丙酮。

23.根据权利要求18～20任一项所述的方法，其特征在于，树脂柱填料是强碱性离子交换树脂，洗脱剂添加弱碱；所述弱碱是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、甲氨、二甲胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N,N-二异丙基环己胺、环己胺、0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N氢氧化钾水溶液。

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述弱碱是碳酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、碳酸氢钾、醋酸钠、甲酸钠、氨水、三乙胺、0.1N氢氧化钠水溶液或0.1N氢氧化钾水溶液。

25.根据权利要求18～20任一项所述的方法，其特征在于，树脂柱填料是强酸性离子交换树脂，洗脱剂添加弱酸；所述弱酸是甲酸、醋酸、磷酸二氢钠、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液、0.1N磷酸水溶液或0.1N氢溴酸水溶液。

26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于，所述弱酸是甲酸、醋酸、0.1N盐酸水溶液、0.1N硫酸水溶液或0.1N磷酸水溶液。

27.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述洗脱剂中，水溶性极性溶剂的体积占比为0～100％。

28.根据权利要求27所述的方法，其特征在于，所述洗脱剂中，水溶性极性溶剂的体积占比为0～50％。

29.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，树脂柱分离时，物料重量与柱体积的百分比范围为1％～25％。

30.根据权利要求29所述的方法，其特征在于，树脂柱分离时，物料重量与柱体积的百分比范围为5％～20％。

31.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，洗脱的速度为0.5～8柱体积每小时。

32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于，洗脱的速度为1～5柱体积每小时。

33.根据权利要求32所述的方法，其特征在于，洗脱的速度为1～3柱体积每小时。

34.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述浓缩采用常压蒸馏浓缩、减压蒸馏浓缩、薄膜蒸发浓缩、超滤膜浓缩或纳滤膜浓缩；所述干燥为喷雾干燥、真空干燥、常压干燥或冷冻干燥。

35.一种合成碘普罗胺的方法，其特征在于，步骤如下：

a、根据权利要求1所述的方法制备并分离得式(Ⅱ)所示化合物；

b、取式(Ⅱ)所示化合物，与甲氧基乙酰氯反应；

c、脱保护得到碘普罗胺。

36.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，步骤b中，式(Ⅱ)所示化合物，先乙酰化生成化合物50，再与甲氧基乙酰氯反应得到化合物51；

化合物50为

所述化合物51为

37.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯。

38.根据权利要求37所述的方法，其特征在于，所述乙酰化试剂为乙酸酐。

39.根据权利要求36所述的方法，其特征在于，步骤b中，式(Ⅱ)所示化合物直接与甲氧基乙酰氯发生甲氧基乙酰化反应，得到化合物52，所述化合物52为

40.根据权利要求36～39任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b中，与甲氧基乙酰氯反应的温度为-20℃～200℃；

和/或与甲氧基乙酰氯反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

41.根据权利要求40所述的方法，其特征在于，所述与甲氧基乙酰氯反应的温为-10℃～150℃；和/或，所述与甲氧基乙酰氯反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

42.根据权利要求35所述的方法，其特征在于，步骤c中，脱保护的方法是水解或者氨解或者醇解；

所述水解所需要的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯；

所述氨解所需要的碱选自氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺；

所述醇解方法用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行。

43.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，所述醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾。

44.根据权利要求42所述的方法，其特征在于，步骤c中，脱保护的方法是水解。

45.一种合成碘比醇的方法，其特征在于，步骤如下：

(1)按照权利要求1所述的方法制备并分离得到式(III)所示化合物，与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应；

(2)脱保护得到碘比醇。

46.根据权利要求45所示的方法，其特征在于，步骤(1)中，式(Ⅲ)所示化合物，先乙酰化生成化合物53，再与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应得到化合物54；

化合物53为

所述化合物54为

47.根据权利要求46所述的方法，其特征在于，乙酰化试剂选自乙酸酐或乙酰氯。

48.根据权利要求47所述的方法，其特征在于，所述乙酰化试剂为乙酸酐。

49.根据权利要求45所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，式(Ⅲ)所示化合物直接与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应，得到化合物55，所述化合物55为：

50.根据权利要求45～49任一项所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应的温度为-20℃～200℃；

和/或反应的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、二氯甲烷、1,4-二氧六环、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

51.根据权利要求50所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，与2-异丙基-1,3-二氧六环-5-甲酰氯反应的温度为-10℃～150℃；和/或所述反应的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、1,4-二氧六环、异丙醇、乙醇、二甲基亚砜、N-甲基吡咯烷酮中的一种或两种以上溶剂的混合。

52.根据权利要求45所示的方法，其特征在于，步骤(2)中，脱保护按照如下两种方式进行；

1)先脱乙酰基保护再脱1,3-二氧六环保护；或，

2)先脱1,3-二氧六环保护再脱乙酰基保护；

所述脱乙酰基保护是水解、氨解或者醇解；

所述水解所需要的碱选自碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、磷酸氢二钾、磷酸钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸铯；

所述氨解所需要的碱选自氨水、甲氨、二甲胺、乙胺、二乙胺、丙胺、二丙胺、丁胺、二丁胺；

所述醇解方法用醇作为溶剂，添加碱性物质作为试剂进行。

所述脱1,3-二氧六环保护采用的体系为醋酸水体系或者盐酸水体系；

所述脱1,3-二氧六环保护温度范围为-20℃～200℃。

53.根据权利要求52所述的方法，其特征在于，所述醇解的溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇甲醚；和/或所述碱性物质选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、甲醇钾、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾；和/或所述脱1,3二氧六环保护温度范围为10℃～150℃。

54.一种造影剂的合成方法，其特征在于，步骤如下：

(一)、按照权利要求1所述的方法制备中间体的混合物，并分离得到式(Ⅱ)所示化合物与式(Ⅰ)和/或式(Ⅲ)所示化合物；

(二)、取式(Ⅱ)所示化合物，按照权利要求35～44任意一项所述方法制备造影剂碘普罗胺；

(三)、取式(Ⅲ)所示化合物，按照权利要求45～53任意一项所述方法制备造影剂碘比醇；和/或，取式(Ⅰ)所示化合物，制备造影剂碘海醇、碘佛醇、碘喷托或者碘克沙醇。

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