CN101585813A - N-乙酰-l-肌肽的制备方法 - Google Patents

N-乙酰-l-肌肽的制备方法 Download PDF

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Abstract

一种N－乙酰－L－肌肽的制备方法，属于药物中间体的合成技术领域。其是将对硝基苯酚溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与乙酰氯反应得到活泼酯溶液；将L－肌肽和保护剂溶解在水中得到水溶液，然后将活泼酯溶液加入到水溶液中进行反应，反应结束后，分层，水层脱色后减压浓缩至浆状，然后将浓缩后的残液与醋酸混合后，加入到极性溶剂中，搅拌、冷析、过滤和干燥得到N－乙酰－L－肌肽。优点：摩尔收率＞90％，化学纯度＞99％，因而收率高和纯度理想，能适合于工业化生产。

Description

N-乙酰-L-肌肽的制备方法
技术领域
本发明属于药物中间体的合成技术领域，具体涉及一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法。
背景技术
N-乙酰-L-肌肽的英文名称为N-Acetyl-L-Carnosine，化学名为乙酰-β-丙氨酰-组氨酸(Acetyl-β-Alanyl-Histidine)，系白色结晶粉末，其结构式如下：
1991年，俄罗斯Babizhayev博士与意大利Edoardo Bozzo Costa博士and Mr.OvidioCaveri of Bruschettini S.r.l.，Genoa开始合作研究，探索以N-乙酰-L-肌肽作为眼科药物，他们出色地证明了N-乙酰-L-肌肽对于治疗老年性白内障疾病是一种非常有效的药物，临床的应用结果推动了N-乙酰-L-肌肽的商业发展，许多厂商开始生产、销售N-乙酰-L-肌肽滴眼液，近几年来，该产品的全球的市场销售额约为3～4亿美元/年。而且，研究表明，以N-乙酰-L-肌肽为主要活性成分的美容护肤品也有很好的美容功效，使用含有N-乙酰-L-肌肽的美容产品与其他流行的美容商品对比，结果该产品显现出很大的优势，具体表现为：具有理想的抗除皱纹、防止老化和修复皮肤损伤的功效，并且没有任何毒副作用。澳大利亚的Grigg详细研究了N-乙酰-L-肌肽对各种人类细胞的作用，她惊奇的发现N-乙酰-L-肌肽能有效地延缓、阻止、甚至部分逆转人体细胞的衰老过程。
N-乙酰-L-肌肽的合成方法在文献例如专利文献中已有报道。中国发明专利申请公开号CN101077863A(化学合成N-乙酰-L-肌肽的改进方法)介绍的技术方案是在氢氧化钠的保护下，控制pH 10.0～13.5(优选11.0～13.0)，采用乙酰氯在水相中与L-肌肽反应，之后通过强酸树脂分离。N-乙酰-L-肌肽摩尔收率＜80％，产品纯度＜98％。
又，日本专利JP58124750A推荐的技术方案是采用醋酸酐与L-肌肽反应，之后通过强酸树脂分离。此方法N-乙酰-L-肌肽易消旋，摩尔收率＜50％，产品纯度＜90％。
及，日本专利JP58135868A揭示的技术方案是在氢氧化钠的保护下，采用乙酰丙氨酸的二氯氧磷活泼酯，在水相中与L-组氨酸缩合。该方法的局限性在于需要制备特殊的高性活泼酯，目前在市场上无法得到，而且合成工艺复杂，生产设备价格昂贵，不适宜工业化生产。
纵观上述已有技术，由于存在收率和纯度低的共性欠缺，因此很难付诸工业化应用。
发明内容
本发明的目的在于提供一种收率高、纯度好和适合工业化生产的N-乙酰-L-肌肽的制备方法。
本发明的目的是这样来达到的，一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其是将对硝基苯酚溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与乙酰氯反应得到活泼酯溶液；将L-肌肽和保护剂溶解在水中得到水溶液，然后将活泼酯溶液加入到水溶液中进行反应，反应结束后，分层，水层脱色后减压浓缩至浆状，然后将浓缩后的残液与醋酸混合后，加入到极性溶剂中，搅拌、冷析、过滤和干燥得到N-乙酰-L-肌肽。
在本发明的一个具体的实施例中，所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、***和甲苯中的任意一种或者其组合。
在本发明的另一个具体的实施例中，所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶或氨气。
在本发明的又一个具体的实施例中，所述的活泼酯溶液与L-肌肽的摩尔比为1.1～1.5∶1。
在本发明的再一个具体的实施例中，所述的活泼酯溶液与L-肌肽的摩尔比为1.2∶1。
在本发明的还一个具体的实施例中，所述的保护剂为咪唑。
在本发明的更而一个具体的实施例中，所述的将活泼酯溶液加入到水溶液中的加入方式为滴加。
在本发明的进而一个具体的实施例中，所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的任意一种或者其组合。
本发明具有以下优点：将对硝基苯酚溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与乙酰氯反应得到活性酯溶液，生成的副产物可应用于其他化工行业，将L-肌肽和保护剂溶解在水中得到水溶液，然后将得到的活泼酯溶液加入到水溶液中反应，转化率＞99％，产物无消旋现象，反应结束后，分层(有机层回收处理后可循环利用)，水层脱色后减压浓缩至浆状，不需要通过树脂分离纯化，然后将浓缩后的残液与醋酸混合后，加入到极性溶剂中，搅拌，冷析，过滤，干燥得到N-乙酰-L-肌肽。摩尔收率＞90％，化学纯度＞99％，因而收率高和纯度理想，能适合于工业化生产。
具体实施方式
实施例1：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入400g四氢呋喃、84g对硝基苯酚(0.604mol)和61g三乙胺(0.604mol)，降温至5℃～10℃，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，30分钟滴加结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液520g(溶液中含活泼酯109g，摩尔收率99.6％)其中，(II)表示活泼酯。
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)520g(溶液中含活泼酯109g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99.5％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有2000ml乙醇的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽125g。摩尔收率93％，化学纯度99.3％，旋光度+26.3°。其中，(I)表示N-乙酰-L-肌肽。
Figure A20091003249200052
实施例2：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入400g丁酮、84g对硝基苯酚(0.604mol)和61g三乙胺(0.604mol)，降温至5℃～10℃，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，30分钟滴加结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g丁酮洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液517g(溶液中含活泼酯108g，摩尔收率99.1％)
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)517g(溶液中含活泼酯108g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99.6％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有2000ml四氢呋喃的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽123g。摩尔收率91.7％，化学纯度99.1％，旋光度+26.1°。
本实施例中包括制备(II)和(I)的化学反应式在内的未提及的内容均同对实施例1的描述。
实施例3：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入400g***、84g对硝基苯酚(0.604mol)和61g三乙胺(0.604mol)，降温至5℃～10℃，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，30分钟滴加结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g***洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液505g(溶液中含活泼酯108g，摩尔收率99.1％)
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)505g(溶液中含活泼酯108g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99.6％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有2000ml异丙醇的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽123.9g。摩尔收率92.2％，化学纯度99.4％，旋光度+26.4°。
本实施例中包括制备(II)和(I)的化学反应式在内的未提及的内容均同对实施例1的描述。
实施例4：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入400g四氢呋喃、对硝基苯酚(0.604mol)和47.8g吡啶(0.604mol)，降温至5℃～10℃，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，30分钟滴加结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g四氢呋喃洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液518g(溶液中含活泼酯108.3g，摩尔收率99％)
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)518g(溶液中含活泼酯108.3g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有2000ml乙醇的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽121.7g。摩尔收率90.5％，化学纯度99％，旋光度+25.6°。
本实施例中包括制备(II)和(I)的化学反应式在内的未提及的内容均同对实施例1的描述。
实施例5：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入200g四氢呋喃、200g丁酮、84g对硝基苯酚(0.604mol)，降温至5℃～10℃，慢慢通入13.5L(0.604mol)氨气的同时，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，45分钟后通氨气和滴加乙酰氯同时结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g混合溶剂(四氢呋喃∶丁酮＝1∶1，重量比)洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液517g(溶液中含活泼酯109g，摩尔收率99.6％)
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)517g(溶液中含活泼酯109g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99.2％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有2000ml乙醇的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽122.4g。摩尔收率91％，化学纯度99％，旋光度+26°。
本实施例中包括制备(II)和(I)的化学反应式在内的未提及的内容均同对实施例1的描述。
实施例6：
制备活泼酯溶液(II)。
在1000ml反应瓶中，加入400g丁酮、84g对硝基苯酚(0.604mol)和61g三乙胺(0.604mol)，降温至5℃～10℃，滴加47.4g乙酰氯(0.604mol)，30分钟滴加结束，然后在温度5℃～10℃下再搅拌0.5小时，取样经HPLC分析，原料对硝基苯酚反应完全，过滤，用20g丁酮洗涤滤饼，合并滤液后得到活泼酯溶液519g(溶液中含活泼酯108.5g，摩尔收率99.1％)
制备N-乙酰-L-肌肽(I)。
在2000ml反应瓶中，加入500g纯水、113gL-肌肽(0.5mol)和68g咪唑(1mol)，搅拌溶解，降温至10℃～15℃，滴加活泼酯溶液(II)519g(溶液中含活泼酯108.5g，0.6mol)，60分钟滴加结束，然后在温度10℃～15℃下再搅拌12小时，取样经HPLC分析，反应转化率99.4％，分层，水层用活性炭脱色，过滤，滤液浓缩至浆状，加入醋酸调pH至5，搅拌均匀，然后将此浆状液加入到装有1000ml乙醇和1000ml四氢呋喃的5000ml反应瓶中，保持温度15℃～20℃，搅拌6小时，析出白色固体，过滤，干燥，得到N-乙酰-L-肌肽122.7g。摩尔收率91.3％，化学纯度99.5％，旋光度+25.8°。
本实施例中包括制备(II)和(I)的化学反应式在内的未提及的内容均同对实施例1的描述。
由上述实施例所得到的N-乙酰-L-肌肽与已有技术相比，具有下表所示的技术效果：
Figure A20091003249200091

Claims (8)

1、一种N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于其是将对硝基苯酚溶于有机溶剂中，在缚酸剂存在下与乙酰氯反应得到活泼酯溶液；将L-肌肽和保护剂溶解在水中得到水溶液，然后将活泼酯溶液加入到水溶液中进行反应，反应结束后，分层，水层脱色后减压浓缩至浆状，然后将浓缩后的残液与醋酸混合后，加入到极性溶剂中，搅拌、冷析、过滤和干燥得到N-乙酰-L-肌肽。
2、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的有机溶剂为丙酮、丁酮、四氢呋喃、***和甲苯中的任意一种或者其组合。
3、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、吡啶或氨气。
4、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的活泼酯溶液中活泼酯与L-肌肽的摩尔比为1.1～1.5∶1。
5、根据权利要求4所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的活泼酯溶液中活泼酯与L-肌肽的摩尔比为1.2∶1。
6、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的保护剂为咪唑。
7、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的将活泼酯溶液加入到水溶液中的加入方式为滴加。
8、根据权利要求1所述的N-乙酰-L-肌肽的制备方法，其特征在于所述的极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇和四氢呋喃中的任意一种或者其组合。
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