BR112017016278B1 - Uso de um composto com atividade inibitória de btk ou um sal deste para produzir um agente preventivo e/ou terapêutico para a prevenção ou tratamento de uma doença imune - Google Patents

Abstract

AGENTE PREVENTIVO E/OU TERAPÊUTICO DE DOENÇA IMUNE. Um agente preventivo e/ou terapêutico para doenças imunes contendo um composto tendo uma atividade inibitória de BTK ou um sal deste, como um ingrediente ativo é fornecido. Um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes, compreendendo um composto representado pela Fórmula (I), onde R1 a R3, W, X, Y, Z, e n representam aqueles como definidos na especificação, ou um sal deste, como um ingrediente ativo.

Description

Campo Técnico

[001]A presente invenção refere-se a um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes, particularmente, um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças alérgicas ou doenças autoimunes, compreendendo um novo composto pirimidina fundido ou um sal deste que tem efeito inibitório de tirosina quinase de Bruton (BTK), como um ingrediente ativo.

Fundamentos da Técnica

[002]Sabe-se que várias proteínas quinases existem in vivo e são envolvidas na regulação de uma variedade de funções. Tirosina quinase Bruton (BTK) é uma proteína quinase que pertence à família Tec quinase, que é expressa em mielócitos tais como células B, monócito/macrófagos, neutrófilos, mastócitos e osteoclastos, e é envolvida em regular as funções destas células (Literaturas de Não-Patente 1 e 2). BTK está localizada a jusante dos sinais de imuno-receptor tal como a família do receptor de células B (BCR) ou receptor de Fc (FcR), sendo envolvida na proliferação, sobrevivência, diferenciação e ativação de células B, e envolvida em regular a expressão de citocinas inflamatórias (por exemplo, fator-α de necrose tumoral ou interleucina-1β) ou mediadores químicos (por exemplo, histamina ou leucotrieno) em monócito/macrófago ou em mastócitos (Literatura de Não-Patente 3). Um inibidor capaz de regular a atividade de BTK é considerado ser útil como um agente terapêutico para doenças associadas com hiperatividade anormal de via de sinalização de BTK (por exemplo, câncer, doenças alérgicas ou doenças autoimunes).

[003]Nos últimos anos, foi considerado que, além das células B que são envolvidas na produção de anticorpo, várias células tais como monócitos/macrófagos, neutrófilos, mastócitos e osteoclastos, que expressam família do receptor de Fc (FcR) ou suas moléculas relacionadas, são intimamente associados com incidência ou progresso de doenças autoimunes tais como artrite reumatoide (Literatura de Não- Patente 4). Visto que os sinais de BTK são associados com a ativação destas células ou ativação anormal de funções destas (Literaturas de Não-Patente 2 e 3), espera-se que um composto com efeito inibitório de BTK tem uma eficácia terapêutica contra doenças autoimunes. Além disso, visto que BTK também é envolvida em ativação de mastócitos, espera-se que um composto com efeito inibitório de BTK tem uma eficácia terapêutica contra doenças alérgicas com que células B ou mastócitos são associados.

[004] Inibidores de BTK correntemente conhecidos incluem PCI-32765 (Literatura de Não-Patente 5) e os compostos descritos em Literaturas de Patente 1 e 2 (Literaturas de Patente 1 e 2). O PCI-32765 é conhecido inibir EGFR assim como BTK, e ser um composto útil como um agente terapêutico para doenças imunes (tais como artrite reumatoide) (Literatura de Não-Patente 5).

[005]Enquanto isso, é conhecido que EGFR liga a, por exemplo, fator de crescimento epidérmico (EGF) que é um ligante, e participa na proliferação e sobrevivência (por exemplo, inibição de apoptose) de várias células (Literatura de Não-Patente 6). Sabe-se que os inibidores que alvejam EGFR causam efeitos adversos tais como transtornos de pele e disfunção gastrointestinal em comum, e é amplamente suposto que estes efeitos adversos podem ser relacionados à inibição da via de sinalização de EGFR do tipo selvagem (Literatura de Não-Patente 7), e portanto, um inibidor que tem uma alta seletividade de BTK e é altamente útil foi desejado como um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes. Lista de Citação Literaturas de Patente Literatura de Patente 1: WO 2011/090760 Literatura de Patente 2: WO 2009/158571 Literaturas de Não-Patente Literatura de Não-Patente 1: Schaeffer e Schwartzberg, Curr. Op. Imm., 2000, páginas 282 - 288 Literatura de Não-Patente 2: Schmidt U., et al., Int Arch Allergy Immunol, 134, 2004 Literatura de Não-Patente 3: Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011 Literatura de Não-Patente 4: Rommel C., et al., Nature reviews immunology, 7, 2007 Literatura de Não-Patente 5: Honigberg LA., et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 107, 2010 Literatura de Não-Patente 6: Lacouture ME., Nature Reviews Câncer, 6, 2006 Literatura de Não-Patente 7: Keefe DM e Bateman EH. Nature Reviews Clinical Oncology. 9, 2012

Sumário da Invenção Problema Técnico

[006]Se as atividades inibitórias contra BTK e EGFR são separadas uma das outras, é possível esperar a redução dos efeitos adversos como mencionado acima.

[007] Isto é, a partir do ponto de vista de reduzir os efeitos adversos, um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes que tem uma alta atividade inibitória contra BTK com baixas atividades inibitórias contra outras quinases tais como EGFR, que é no mesmo tempo excelente em eficácia, foi desejado.

[008]Assim, um objetivo da presente invenção é fornecer um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes tendo um melhor efeito contra doenças imunes do que aquele de um inibidor de BTK convencional com efeitos adversos reduzidos, particularmente, um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças alérgicas ou doenças autoimunes.

Solução para o Problema

[009]Como um resultado de pesquisas extensivas, os inventores da presente invenção descobriram que compostos representados pela seguinte fórmula geral (I) exibem uma excelente atividade inibitória contra BTK e uma excelente seletividade para BTK, e são úteis como um fármaco médico para tratar doenças autoimunes tais como artrite reumatoide ou lúpus eritematoso sistêmico, ou doenças imunes tais como doença alérgica, por exemplo, dermatite atópica, e realizaram a presente invenção.

[0010]Especificamente, a presente invenção fornece um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes que compreende o composto representado pela seguinte fórmula geral (I) ou um sal deste como um ingrediente ativo:

onde X representa um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7; W e Z cada um independentemente representa N ou CH; n representa um número inteiro de 0 a 2; R1 representa um grupo amino que pode ter um ou mais substituintes; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes, ou um grupo ciano; e R4, R5, R6 e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes.

[0011]A presente invenção também fornece um composto representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal deste para a prevenção e/ou tratamento de doenças imunes.

[0012]A presente invenção também fornece uso do composto representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal deste para a produção de agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes.

[0013]A presente invenção também fornece um método para prevenir e/ou tratar doenças imunes, caracterizado por administrar um composto representado pela fórmula geral (I) acima ou um sal deste.

[0014]Como mencionado acima, o PCI-32765 é conhecido como um inibidor de BTK, e caracterizado por ter um grupo fenoxifenila; entretanto, é significantemente diferente a partir do composto da presente invenção em vista da falta de um grupo benzoxazol ou um grupo oxazolopiridina, que representa uma característica do composto da presente invenção. Além disso, o composto da presente invenção é caracterizado por ter uma seletividade de BTK mais alta do que aquela de PCI-32765 (Composto de Referência 1), como descrito mais tarde.

[0015]Além disso, os compostos descritos em Literaturas de Patente 1 e 2 também carecem do grupo benzoxazol ou do grupo oxazolopiridina, que é uma característica do composto da presente invenção, e suas estruturas são significantemente diferentes.

[0016]Além disso, o composto divulgado em WO 2007/067781 é conhecido.

[0017]Entretanto, os compostos divulgados aqui são aqueles que inibem aurora quinases, e não existe divulgação de qualquer composto específico tendo um grupo benzoxazol ou um grupo oxazolopiridina. A Literatura também é silenciosa na presença ou ausência da atividade inibitória de BTK ou utilidade de um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes.

Efeitos Vantajosos da Invenção

[0018]De acordo com a presente invenção, é fornecido um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes, particularmente, doenças alérgicas ou doenças autoimunes, que contém um novo composto representado pela fórmula (I) acima ou um sal deste, que é útil como um inibidor de BTK, como um ingrediente ativo.

[0019]Ficou claro que o composto da presente invenção ou um sal deste tem uma excelente atividade inibitória de BTK e exibe uma excelente eficácia em um modelo de doença imunológica. Além disso, visto que o composto da presente invenção ou um sal deste fortemente inibe BTK seletivamente sobre EGFR, efeitos adversos podem ser reduzidos, e o aprimoramento de segurança pode ser esperado. Portanto, o composto da presente invenção ou um sal deste é útil como um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças imunes, particularmente, como um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças alérgicas ou doenças autoimunes.

Breve Descrição dos Desenhos

[0020]A Fig. 1 ilustra os efeitos em modelos de artrite induzida por colágeno de camundongo (efeito preventivo).

[0021]A Fig. 2 ilustra os efeitos em modelos de artrite induzida por colágeno de camundongo (efeito terapêutico).

[0022]A Fig. 3 ilustra os efeitos em modelos de artrite induzida por colágeno de camundongo (efeito terapêutico).

[0023]A Fig. 4 ilustra os efeitos em modelos de rinite induzida por antígeno de porquinho-da-índia.

[0024]A Fig. 5 ilustra os efeitos em modelos de lúpus eritematoso sistêmico de camundongo.

Descrição da Forma de Realização

[0025]O composto representado pela fórmula (I) descrita acima da presente invenção é um composto tendo uma estrutura de 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina ou uma estrutura de 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, que é substituído com um grupo benzoxazol ou um grupo oxazolopiridina como um ou mais substituintes ligados por intermédio de uma ligação amida, e o composto é um novo composto que nunca foi descrito em qualquer uma das citações da técnica anterior mencionadas acima.

[0026]De acordo com a presente especificação, exemplos do(s) “substituinte(s)” incluem um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila, um grupo halogenoalquila, um grupo cicloalquila, um grupo cicloalquil-alquila, um grupo aralquila, um grupo alquenila, um grupo alquinila, um grupo alcóxi, um grupo halogenoalcóxi, um grupo cicloalcóxi, um grupo cicloalquil- alcóxi, um grupo aralquilóxi, um grupo alquiltio, um grupo cicloalquil-alquiltio, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino, um grupo cicloalquil-alquilamino, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila, um grupo aralquiloxicarbonila, um grupo carbamoila, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático e um grupo óxi heterocíclico saturado. Quando os substituintes mencionados acima estão presentes, o número dos substituintes é tipicamente 1, 2 ou 3.

[0027]Exemplos do “átomo de halogênio” de acordo com a presente especificação incluem um átomo de flúor, um átomo de cloro, um átomo de bromo e um átomo de iodo.

[0028]O “grupo alquila” de acordo com a presente especificação pode ser qualquer um de um grupo linear ou um grupo ramificado, e exemplos destes incluem grupos alquila C1-C6 tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo n-pentila, um grupo isopentila e um grupo hexila.

[0029]O “grupo halogenoalquila” de acordo com a presente especificação é um grupo alquila linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 13 átomos de halogênio (grupo alquila C1-C6 halogênio), e exemplos destes incluem grupos alquila C1-C6 halogênio tais como um grupo fluorometila, um grupo difluorometila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo fluoroetila, um grupo 1,1,1- trifluoroetila, um grupo monofluoro-n-propila, um grupo perfluoro-n-propila e um grupo perfluoroisopropila, enquanto que os exemplos preferidos incluem grupos alquila C1C4 halogênio.

[0030]Exemplos específicos do “grupo cicloalquila” de acordo com a presente especificação incluem grupos cicloalquila C3-C7 tais como ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila e ciclo-heptila. O “cicloalquileno” de acordo com a presente especificação representa uma cicloalquila divalente.

[0031]Exemplos do “grupo cicloalquil-alquila” de acordo com a presente especificação incluem grupos alquila C1-C4 substituídos por ciloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetila, um grupo ciclobutilmetila, um grupo ciclopentilmetila, um grupo ciclo-hexilmetila e um grupo ciclo-heptilmetila.

[0032]Exemplos do “grupo aralquila” de acordo com a presente especificação incluem grupos aralquila C7-C13 tais como um grupo benzila, um grupo fenetila, um grupo naftilmetila e um grupo fluorenilmetila.

[0033]O “grupo alquenila” de acordo com a presente especificação significa um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser qualquer um de um grupo linear, um grupo ramificado ou um grupo cíclico, e tem pelo menos uma ligação dupla. Exemplos destes incluem grupos alquenila C2-C6 tais como um grupo vinila, um grupo alila, um grupo 1-propenila, um grupo 2-metil-2-propenila, um grupo isopropenila, um grupo 1-, 2- ou 3-butenila, um grupo 2-, 3- ou 4-pentenila, um grupo 2-metil-2-butenila, um grupo 3-metil-2-butenila, um grupo 5-hexenila, um grupo 1-ciclopentenila, um grupo 1-ciclo-hexenila e um grupo 3-metil-3-butenila.

[0034]O “grupo alquinila” de acordo com a presente especificação significa um grupo hidrocarboneto insaturado que pode ser qualquer um de um grupo linear, um grupo ramificado ou um grupo cíclico, e tem pelo menos uma ligação tripla. Exemplos destes incluem grupos alquinila C2-C6 tais como um grupo etinila, um grupo 1 - ou 2- propinila, um grupo 1-, 2- ou 3-butinila e um grupo 1-metil-2-propinila.

[0035]O “grupo alcóxi” de acordo com a presente especificação pode ser qualquer um de um grupo linear ou um grupo ramificado, e exemplos destes incluem grupos alcóxi C1-C6 tais como um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo propóxi, um grupo isopropóxi, um grupo butóxi, um grupo isobutóxi, um grupo terc-butóxi, um grupo pentilóxi, um grupo isopentilóxi e um grupo hexilóxi.

[0036]O “grupo halogenoalcóxi” de acordo com a presente especificação é um grupo alcóxi linear ou ramificado tendo 1 a 6 átomos de carbono e 1 a 13 átomos de halogênio (grupo halogênio-alcóxi C1-C6), e exemplos destes incluem grupos halogênio-alcóxi C1-C6 tais como um grupo fluorometóxi, um grupo difluorometóxi, um grupo trifluorometóxi, um grupo triclorometóxi, um grupo fluoroetóxi, um grupo 1,1,1-trifluoroetóxi, um grupo monofluoro-n-propóxi, um grupo perfluoro-n-propóxi e um grupo perfluoro-isopropóxi, enquanto que os exemplos preferidos incluem grupos halogênio-alcóxi C1-C4.

[0037]Exemplos específicos do “grupo cicloalcóxi” de acordo com a presente especificação incluem grupos cicloalcóxi C3-C7 tais como um grupo ciclopropóxi, um grupo ciclobutóxi, um grupo ciclopentilóxi, um grupo ciclo-hexilóxi e um grupo ciclo- heptilóxi.

[0038]Exemplos do “grupo cicloalquil-alcóxi” de acordo com a presente especificação incluem grupos alcóxi C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetóxi, um grupo ciclobutilmetóxi, um grupo ciclopentilmetóxi, um grupo ciclo-hexilmetóxi e um grupo ciclo-heptilmetóxi.

[0039]Exemplos do “grupo aralquilóxi” de acordo com a presente especificação incluem grupos aralquilóxi C7-C13 tais como um grupo benzilóxi, um grupo fenetilóxi, um grupo naftilmetilóxi e um grupo fluorenilmetilóxi.

[0040]O “grupo alquiltio” de acordo com a presente especificação pode ser qualquer um de um grupo linear ou um grupo ramificado, e exemplos destes incluem grupos alquiltio C1-C6 tais como um grupo metiltio, um grupo etiltio, um grupo n- propiltio, um grupo isopropiltio, um grupo n-butiltio, um grupo isobutiltio, um grupo terc- butiltio, um grupo n-pentiltio, um grupo isopentiltio e um grupo hexiltio.

[0041]Exemplos do “grupo cicloalquil-alquiltio” de acordo com a presente especificação incluem grupos alquiltio C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetiltio, um grupo ciclobutilmetiltio, um grupo ciclopentilmetiltio, um grupo ciclo-hexilmetiltio e um grupo ciclo-heptilmetiltio.

[0042]Exemplos do “grupo monoalquilamino” de acordo com a presente especificação incluem grupos amino que são monossubstituídos com grupos alquila C1-C6 lineares ou ramificados, tais como um grupo metilamino, um grupo etilamino, um grupo n-propilamino, um grupo isopropilamino, um grupo n-butilamino, um grupo isobutilamino, um grupo terc-butilamino, um grupo n-pentilamino, um grupo isopentilamino e um grupo hexilamino.

[0043]Exemplos do “grupo dialquilamino” de acordo com a presente especificação incluem grupos amino que são dissubstituídos com grupos alquila C1C6 lineares ou ramificados, tais como um grupo dimetilamino, um grupo dietilamino, um grupo di(n-propil)amino, um grupo di-isopropilamino, um grupo di(n-butil)amino, um grupo di-isobutilamino, um grupo di(terc-butil)amino, um grupo di(n-pentil)amino, um grupo di-isopentilamino e um grupo di-hexilamino.

[0044]Exemplos do “grupo cicloalquil-alquilamino” de acordo com a presente especificação incluem grupos alquilamino C1-C4 substituídos por cicloalquila C3-C7 tais como um grupo ciclopropilmetilamino, um grupo ciclobutilmetilamino, um grupo ciclopentilmetilamino, um grupo ciclo-hexilmetilamino e um grupo ciclo- heptilmetilamino.

[0045]O “grupo acila” de acordo com a presente especificação significa um grupo alquilcarbonila ou um grupo arilcarbonila.

[0046]Exemplos do “grupo alquilcarbonila” de acordo com a presente especificação incluem grupos (alquila C1-C6)carbonila lineares ou ramificados tais como metilcarbonila, etilcarbonila, n-propilcarbonila, isopropilcarbonila, n- butilcarbonila, isobutilcarbonila, terc-butilcarbonila, n-pentilcarbonila, isopentilcarbonila e hexilcarbonila.

[0047]Exemplos do “grupo arilcarbonila” de acordo com a presente especificação incluem grupos (arila C6-C13)carbonila tais como fenilcarbonila, naftilcarbonila, fluorenilcarbonila, antrilcarbonila, bifenilcarbonila, tetra- hidronaftilcarbonila, cromanilcarbonila, 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonila, indanilcarbonila e fenantrilcarbonila.

[0048]O “grupo acilóxi” de acordo com a presente especificação significa um grupo alquilcarbonilóxi ou um grupo arilcarbonilóxi.

[0049]Exemplos do “grupo alquilcarbonilóxi” de acordo com a presente especificação incluem grupos (alquila C1-C6)carbonilóxi lineares ou ramificados tais como metilcarbonilóxi, etilcarbonilóxi, n-propilcarbonilóxi, isopropilcarbonilóxi, n- butilcarbonilóxi, isobutilcarbonilóxi, terc-butilcarbonilóxi, n-pentilcarbonilóxi, isopentilcarbonilóxi e hexilcarbonilóxi.

[0050]Exemplos do “grupo arilcarbonilóxi” de acordo com a presente especificação incluem grupos (arila C6-C13)carbonilóxi tais como fenilcarbonilóxi, naftilcarbonilóxi, fluorenilcarbonilóxi, antrilcarbonilóxi, bifenilcarbonilóxi, tetra- hidronaftilcarbonilóxi, cromanilcarbonilóxi, 2,3-di-hidro-1,4-dioxanaftalenilcarbonilóxi, indanilcarbonilóxi e fenantrilcarbonilóxi.

[0051]O “grupo alcoxicarbonila” de acordo com a presente especificação pode ser qualquer um de um grupo linear ou um grupo ramificado, e exemplos destes incluem grupos (alcóxi C1-C6)carbonila tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propoxicarbonila, um grupo isopropoxicarbonila, um grupo butoxicarbonila, um grupo isobutoxicarbonila, um grupo terc-butoxicarbonila, um grupo pentiloxicarbonila, um grupo isopentiloxicarbonila e um grupo hexiloxicarbonila.

[0052]Exemplos do “grupo aralquiloxicarbonila” de acordo com a presente especificação incluem grupos (aralquila C7-C13)oxicarbonila tais como um grupo benziloxicarbonila, um grupo fenetiloxicarbonila, um grupo naftilmetiloxicarbonila e um grupo fluorenilmetiloxicarbonila.

[0053]O “grupo heterocíclico saturado” de acordo com a presente especificação pode ser um grupo heterocíclico saturado tendo heteroátomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e exemplos específicos destes incluem um grupo morfolino, um grupo 1-pirrolidinila, um grupo piperidino, um grupo piperazinila, um grupo 4-metil- 1-piperazinila, um grupo tetra-hidrofuranila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo tetra-hidrotiofenila e um grupo tiazolidinila, e um grupo oxazolidinila.

[0054]Na presente especificação, o “grupo heterocíclico insaturado” pode incluir um grupo heterocíclico completamente insaturado ou parcialmente insaturado monocíclico ou policíclico tendo heteroátomos selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, e exemplos específicos destes incluem um grupo imidazolila, um grupo tienila, um grupo furila, um grupo pirrolila, um grupo oxazolila, um grupo isoxazolila, um grupo tiazolila, um grupo isotiazolila, um grupo tiadiazolila, um grupo pirazolila, um grupo triazolila, um grupo tetrazolila, um grupo piridila, um grupo pirasila, um grupo pirimidinila, um grupo piridazinila, um grupo indolila, um grupo isoindolila, um grupo indazolila, um grupo triazolopiridila, um grupo benzimidazolila, um grupo benzoxazolila, um grupo benzotiazolila, um grupo benzotienila, um grupo benzofuranila, um grupo purinila, um grupo quinolila, um grupo isoquinolila, um grupo quinazolinila, um grupo quinoxalinila, um grupo metilenodioxifenila, um grupo etilenodioxifenila e um grupo di- hidrobenzofuranila.

[0055]O “grupo hidrocarboneto aromático” de acordo com a presente especificação pode incluir grupos hidrocarboneto aromático C6-C14 tais como um grupo fenila, um grupo tolila, um grupo xilila, um grupo naftila, um grupo antracenila, um grupo fenantrila, um grupo fluorenila e um grupo tetra-hidronaftila.

[0056]O “grupo óxi heterocíclico saturado” de acordo com a presente especificação é um grupo óxi ao qual um heterociclo saturado é ligado, o heterociclo tendo um heteroátomo selecionado do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre. Exemplos específicos do “grupo óxi heterocíclico saturado” incluem um grupo morfolinilóxi, um grupo 1-pirrolidinilóxi, um grupo piperidinóxi, um grupo piperazinilóxi, um grupo 4-metil-1-piperazinilóxi, um grupo tetra-hidrofuranilóxi, um grupo tetra-hidropiranilóxi, um grupo tetra- hidrotiofenilóxi, um grupo tiazolidinilóxi e um grupo oxazolidinilóxi.

[0057]Enquanto isso, a expressão “CA-CB” na descrição em um ou mais substituintes na presente especificação indica que o substituinte é um ou mais substituintes cujo número de carbono é A a B. Por exemplo, um “grupo alquila C1-C6” indica um grupo alquila tendo 1 a 6 átomos de carbono, e um “grupo óxi hidrocarboneto aromático C6-C14” indica um grupo óxi a qual um grupo hidrocarboneto aromático tendo 6 a 14 átomos de carbono é ligado. A expressão “membro de A a B” indica que o número de átomos que constitui um anel (número de membros no anel) é A a B. Por exemplo, um “grupo heterocíclico saturado de 4 a 10 membros” significa um grupo heterocíclico saturado cujo número de membros no anel é de 4 a 10.

[0058]Na fórmula geral (I), X representa um heterocicloalquileno divalente tendo 3 a 10 átomos de carbono, que pode ter um ou mais substituintes, contém pelo menos um átomo de nitrogênio no anel, e contém 0 a 2 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre no anel (heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio). Exemplos específicos destes incluem azetidinileno, pirrolidinileno, piperidinileno, piperazinileno, morfolinileno, octa-hidroquinolinileno e octa-hidroindolileno.

[0059]Preferivelmente, X representa um heterocicloalquileno tendo 3 a 5 átomos de carbono, que pode ter um ou mais substituintes e contém um átomo de nitrogênio no anel (heterocicloalquileno C3-C5 contendo nitrogênio), e X é mais preferivelmente azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno, e ainda mais preferivelmente 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno.

[0060]Com respeito aos substituintes nestes heterocicloalquilenos, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que os heterocicloalquilenos não sejam substituídos.

[0061]É preferível que o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio representado por X seja ligado ao grupo carbonila de - COY na fórmula geral (I). Além disso, é preferível que o átomo de nitrogênio de um grupo heterocicloalquileno C3-C5 contendo nitrogênio representado por X seja ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I).

[0062]Na fórmula geral (I), Y representa -C(R4)=C(R5)(Rε) ou -C C-R7.

[0063]Na fórmula geral (I), W e Z cada um independentemente representa N ou CH. Preferivelmente, quando Z é N, W é N, ou quando Z é CH, W é N ou CH.

[0064]Na fórmula geral (I), n é preferivelmente 0.

[0065]Na fórmula geral (I), com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo amino que pode ter um ou mais substituintes” representados por R1, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que o grupo amino não seja substituído.

[0066]O “grupo amino que pode ter um ou mais substituintes” representados por R1 é preferivelmente um grupo amino.

[0067]Na fórmula geral (I), o “átomo de halogênio” representado por R2 ou R3 é preferivelmente um átomo de flúor, um átomo de cloro ou um átomo de bromo.

[0068]Na fórmula geral (I), o “grupo alquila C1-C6” para o “grupo alquila C1C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-C4, e o grupo alquila C1-C6 é mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila ou um grupo terc-butila, e ainda mais preferivelmente um grupo metila ou um grupo etila.

[0069]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3, é preferível que o grupo alquila C1-C6 não seja substituído, ou tenha um ou mais substituintes tais como um átomo de halogênio ou um grupo alcóxi C1-C4. É mais preferível que o grupo alquila C1-C6 não seja substituído, ou tenha um ou mais substituintes tais como um átomo de flúor ou um grupo metóxi. Quando o grupo alquila tem um ou mais substituintes, o número de substituintes não é particularmente limitado; entretanto, quando o substituinte é um átomo de halogênio, o número de substituintes é preferivelmente de 1 a 3, enquanto que quando um ou mais substituintes é um grupo alcóxi C1-C4, o número de substituintes é preferivelmente 1.

[0070]O “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 halogênio ou um grupo alquila C1-C6 substituído por alcóxi C1-C4; mais preferivelmente um grupo alquila C1-C4, um grupo alquila C1-C4 halogênio ou um grupo alquila C1-C4 substituído por alcóxi C1-C4; ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n- butila, um grupo isobutila, um grupo terc-butila, um grupo trifluorometila, um grupo triclorometila, um grupo metoxietila ou um grupo etoxietila; e ainda mais preferivelmente um grupo metila, um grupo trifluorometila ou um grupo metoxietila.

[0071]Na fórmula geral (I), o “grupo alcóxi C1-C6” para o “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um “grupo alcóxi C1-C4”, e o “grupo alcóxi C1-C6” é mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi ou um grupo n-butóxi, e ainda mais preferivelmente um grupo metóxi.

[0072]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que o grupo alcóxi C1-C6 não seja substituído.

[0073]O “grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo alcóxi C1-C6; mais preferivelmente um grupo alcóxi C1-C4; ainda mais preferivelmente um grupo metóxi, um grupo etóxi, um grupo isopropóxi ou um grupo n-butóxi; e ainda mais preferivelmente um grupo metóxi.

[0074]Na fórmula geral (I), o “grupo cicloalquila C3-C7” para o “grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-C6, e mais preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila.

[0075]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que o grupo cicloalquila C3-C7 não seja substituído.

[0076]O “grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo cicloalquila C3-C6, e mais preferivelmente um grupo ciclopropila, um grupo ciclobutila, um grupo ciclopentila ou um grupo ciclo-hexila.

[0077]Na fórmula geral (I), o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14” para o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo fenila ou um grupo naftila, e mais preferivelmente um grupo fenila.

[0078]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3, é preferível que o grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 não seja substituído, ou tenha um átomo de halogênio. É mais preferível que o grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 não seja substituído, ou tenha um átomo de cloro ou um átomo de flúor. Quando o grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 tem um ou mais substituintes, o número de substituintes não é particularmente limitado; entretanto, o número de substituintes é preferivelmente de 1 a 3.

[0079]O “grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo fenila ou um grupo naftila, que é não substituído ou pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, e é mais preferivelmente um grupo fenila, um grupo clorofenila, um grupo fluorofenila, um grupo diclorofenila ou um grupo triclorofenila; ainda mais preferivelmente um grupo fenila ou um grupo clorofenila; e particular e preferivelmente um grupo fenila ou um grupo 4-clorofenila.

[0080]Na fórmula geral (I), o “grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre” para o “grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; mais preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de enxofre; ainda mais preferivelmente um grupo tienila; e ainda mais preferivelmente um grupo 2-tienila.

[0081]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que o grupo heterocíclico insaturado não seja substituído.

[0082]O “grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes” representados por R2 ou R3 é preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de nitrogênio, átomo de oxigênio ou átomo de enxofre; mais preferivelmente um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de enxofre; ainda mais preferivelmente um grupo tienila; e ainda mais preferivelmente um grupo 2-tienila.

[0083]Na fórmula geral (I), o “grupo alquila C1-C6” para o “grupo alquila C1C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R4, R5 ou R6 é preferivelmente um grupo alquila C1-C4; mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo isobutila ou um grupo terc-butila; e ainda mais preferivelmente um grupo metila.

[0084]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R4, R5 ou R6, é preferível que o grupo alquila C1-C6 não seja substituído, ou tenha um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C4 (os grupos alquila C1-C4 também pode formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados). É mais preferível que o grupo alquila C1-C6 não seja substituído, ou tenha um grupo dimetilamino, um grupo metiletilamino, um grupo dietilamino, um grupo metilisopropilamino, um grupo 1-piperidinila ou um grupo 1-pirrolidinila. Quando o “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” tem um ou mais substituintes, o número de substituintes não é particularmente limitado; entretanto, o número de substituintes é preferivelmente 1.

[0085]O “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R4, R5 ou R6 é preferivelmente um grupo alquila C1-C4 ou um grupo alquila C1-C4 que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C4 (os grupos alquila C1-C4 podem formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados). Mais exemplos preferidos destes incluem um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila, um grupo n-butila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo dimetilaminoetila, um grupo dietilaminoetila, um grupo 1-piperidinilmetila e um grupo 1-pirrolidinilmetila.

[0086]Na fórmula geral (I), o “grupo alquila C1-C6” para o “grupo alquila C1C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R7 é preferivelmente um grupo alquila C1-C4; mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila ou um grupo n-butila; e ainda mais preferivelmente um grupo metila.

[0087]Com respeito ao(s) “substituinte(s)” para o “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R7, exemplos incluem substituintes tais como aqueles descritos acima; entretanto, é preferível que o grupo alquila C1-C6 não seja substituído.

[0088]O “grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes” representados por R7 é preferivelmente um grupo alquila C1-C4; mais preferivelmente um grupo metila, um grupo etila, um grupo n-propila, um grupo isopropila ou um grupo n-butila; e ainda mais preferivelmente um grupo metila.

[0089]Na fórmula geral (I), -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C C-R? representado por Y é particular e preferivelmente qualquer um selecionado do grupo consistindo em:

[0090]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C=C-R7; W e Z cada um independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um 4 a 10 membros, grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes, ou um grupo ciano; e R4, R5, R6 e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes.

[0091]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; W e Z cada um independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático Cβ-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um 4 a 10 membros, grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes ou um grupo ciano; e R4, R5, Rβ e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes.

[0092]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; W e Z cada um independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático Cβ-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um 4 a 10 membros, grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes, ou um grupo ciano; e R4, R5, Rβ e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-Cβ que pode ter um ou mais substituintes.

[0093]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; W e Z cada um independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um 4 a 10 membros, grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, que o grupo heterocíclico pode ter um ou mais substituintes, ou um grupo ciano; e R4, R5, R6 e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes.

[0094]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; W e Z independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1- Cβ, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-Cβ, um grupo alquila C1-Cβ halogênio, um grupo alquila C1-Cβ substituído por alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-Cβ, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a β membros contendo um átomo de enxofre ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ), R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6 que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C6 (os grupos alquila C1-C6 podem formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.

[0095]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa -C(R4)=C(R5)(Re) ou -C=C-R7; W e Z independentemente representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C6, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 halogênio, um grupo alquila C1-C6 substituído por alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de enxofre ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6 que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C6 (os grupos alquila C1-C6 podem formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.

[0096]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(Re) ou -C=C-R7; quando Z representa N, W representa N, e quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C4, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquila C1-C4 halogênio, um grupo alquila C1-C4 substituído por alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de enxofre ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6 ou um grupo alquila C1-C6 que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C6 (os grupos alquila C1-C6 podem formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4.

[0097]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; quando Z representa N, W representa N, e quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1C4, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquila C1-C4 halogênio, um grupo alquila C1-C4 substituído por alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a β membros contendo um átomo de enxofre ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ), R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-Cβ ou um grupo alquila C1-Cβ que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-Cβ (os grupos alquila C1-Cβ podem formar um grupo heterocicloalquila tendo um anel de 4 a 8 membros, junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4.

[0098]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-R7; quando Z representa N, W representa N, e quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo metóxi, um grupo fenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila; quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um grupo metila.

[0099]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa -C(R4)=C(R5)(Re) ou -C=C-R7; quando Z representa N, W representa N, e quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo metóxi, um grupo fenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano; e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila; quando Y representa -C=C-R7, R7 representa um grupo metila.

[00100]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: (1) quando Z representa N, e W representa N, X representa 1,3-piperidinileno, e Y representa um grupo vinila; (2) quando Z representa CH, e W representa N, X representa 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno, Y representa -C(R4)=C(R5)(Re) ou -C=C-(R7), e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila, quando Y representa -C=C-(R7), R7 representa um grupo metila; e (3) quando Z representa CH, e W representa CH, X representa 1,3-azetidinileno ou 1,3-pirrolidinileno, Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), e R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1- piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo fenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano.

[00101]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: (1) quando Z representa N, e W representa N, X representa 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)), e Y representa um grupo vinila; (2) quando Z representa CH, e W representa N, X representa 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)), Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-(R7), e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila, quando Y representa -C=C-(R7), R7 representa um grupo metila; e (3) quando Z representa CH, e W representa CH, X representa 1,3-azetidinileno ou 1,3-pirrolidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)), Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), e R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1- piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo fenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano.

[00102]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-piperidinileno; Y representa um grupo vinila; Z representa CH; W representa N; n representa 0; R1 representa um grupo amino; qualquer um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo ciano.

[00103]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), é mais preferido um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa um grupo vinila; Z representa CH; W representa N; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo ciano.

[00104]Com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), particularmente preferido é um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-piperidinileno; Y representa um grupo vinila; Z representa CH; W representa N; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.

[00105]Neste caso, com respeito ao composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), particularmente preferido é um composto ou um sal deste, em que: X representa 1,3-piperidinileno (aqui, o átomo de nitrogênio é ligado ao grupo carbonila de -COY na fórmula geral (I)); Y representa um grupo vinila; Z representa CH; W representa N; n representa 0; R1 representa um grupo amino; um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio ou um átomo de halogênio.

[00106]Exemplos específicos do composto da presente invenção incluem aqueles compostos produzidos nos Exemplos descritos abaixo; entretanto, o composto não é intencionado a ser limitado a estes.

[00107]Exemplos adequados do composto da presente invenção incluem os seguintes compostos: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 1) (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 2) (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 3) (4) (R)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-metacriloilpiperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 4) (5) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-enoil)piperidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 5) (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 6) (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-metoxibenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 7) (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2-metoxietil)benzo[d]oxazol-2- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 8) (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 9) (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 10) (11) (R)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-metacriloilpiperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 11) (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 12) (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 13) (14) (R,E)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-enoil)piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 14) (15) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 15) (16) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 16) (17) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dietilamino)but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 17) (18) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 18) (19) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 19) (20) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(piperidin-1-il)but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 20) (21) (R,E)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 21) (22) (R)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-inoil)piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 22) (23) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5,6-dimetilbenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 23) (24) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 24) (25) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-enoil)pirrolidin- 3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 25) (26) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(3-metilbut-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 26) (27) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 27) (28) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 28) (29) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 29) (30) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 30) (31) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 31) (32) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 32) (33) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 33) (34) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dietilamino)but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 34) (35) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 35) (36) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 36) (37) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(piperidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 37) (38) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-metoxibenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 38) (39) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 39) (40) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2-metoxietil)benzo[d]oxazol- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 40) (41) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 41) (42) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 42) (43) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 43) (44) (R,E)-4-amino-N-(5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 44) (45) 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 45) (46) 7-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 46) (47) (E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)azetidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 47) (48) (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 48) (49) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 49) (50) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 50) (51) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dietilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 51) (52) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (Composto de Exemplo 52) (53) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 53) (54) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(piperidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 54) (55) (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 55) (56) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dimetilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 56) (57) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 57) (58) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dietilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 58) (59) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (Composto de Exemplo 59) (60) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 60) (61) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(piperidin-1-il)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 61)

[00108]Em seguida, um método para produzir o composto relacionado à presente invenção é explicado.

[00109]Composto (I) da presente invenção pode ser produzido, por exemplo, pelo método de produção descrito abaixo ou pelo método divulgado nos Exemplos. Entretanto, o método para produzir composto (I) da presente invenção não é intencionado a ser limitado a estes exemplos de reação. Método de Produção 1

onde Z, R2 e R3 respectivamente têm os mesmos significados como definidos acima.

(Etapa 1)

[00110]Esta etapa é um processo para sintetizar um composto benzoxazol representado pela fórmula geral (III) de um aminofenol representado pela fórmula geral (II). O composto representado pela fórmula geral (II) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00111]Exemplos do reagente usados incluem compostos ciano tais como bromociano, clorociano, iodociano e 1,1-carbonimidoilbis-1H-imidazol. A reação é realizada usando-se de 0,5 a 5 mol, e preferivelmente de 0,9 a 1,5 mol, do composto ciano com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (II). Enquanto isso, com respeito ao composto ciano relevante, um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o composto ciano pode ser produzido de acordo com um método conhecido. O solvente usado na reação pode ser qualquer solvente contanto que não afete adversamente a reação, e por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol e etanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, metileno cloreto, clorofórmio e 1,2- dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), água, ou misturas destes são usados. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a 120 °C, e preferivelmente de 0 °C a 90 on

[00112]O composto representado pela fórmula geral (III) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, ou pode ser submetido à etapa subsequente sem ser isolado e purificado. Método de Produção 2

onde L3 e L4 cada um representa um grupo de partida; P1 representa um grupo protetor do grupo amino contido em X; e W, X, Y, Z, R1, R2, R3 e n respectivamente têm os mesmos significados como definidos acima.

(Etapa 2)

[00113]Esta etapa é um processo para produzir um composto representado pela fórmula geral (VII), usando-se um composto representado pela fórmula geral (IV) e um composto representado pela fórmula geral (V) ou fórmula geral (VI). O composto representado pela fórmula geral (IV) pode ser um produto comercialmente disponível, ou pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00114]Quando o composto representado pela fórmula geral (V) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela fórmula geral (VII) pode ser produzido na presença de uma base. Na fórmula geral (V), L4 representa um grupo de partida, por exemplo, um átomo de cloro, um átomo de bromo, um átomo de iodo, um éster de ácido metanossulfônico, ou um éster de ácido toluenossulfônico, e um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o composto pode ser produzido de acordo com um método conhecido. O composto representado pela fórmula geral (V) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IV).

[00115]Exemplos da base incluem bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de césio, hidreto de sódio e hidreto de potássio; e aminas orgânicas tais como trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, di-isopropiletilamina, N- metilmorfolina, piridina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, lutidina e colidina. Com respeito à quantidade de uso da base, a base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 100 mol, e preferivelmente de 2 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IV).

[00116]Para o solvente, por exemplo, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, sulfóxido de dimetila, tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, N- metilpirrolidin-2-ona, e acetonitrila pode ser usado isoladamente ou como misturas. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a uma temperatura em que o solvente ferva, e preferivelmente de 0 °C a 100 °C.

[00117]Quando o composto da fórmula geral (VI) é usado como um reagente de alquilação, o composto representado pela fórmula geral (VII) pode ser produzido usando-se a reação Mitsunobu. Usualmente, o presente processo pode ser realizado de acordo com um método conhecido (por exemplo, Chemical Reviews, Vol. 109, página 2551, 2009), e por exemplo, o processo pode ser realizado na presença de um reagente Mitsunobu e um reagente fosfina, em um solvente que não afete adversamente a reação. O presente processo é usualmente realizado usando-se o composto representado pela fórmula geral (VI) em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IV).

[00118]Exemplos do reagente Mitsunobu incluem azodicarboxilato de dietila e azodicarboxilato de di-isopropila. Com respeito à quantidade usada como o reagente Mitsunobu, o processo é realizado usando-se o reagente em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IV).

[00119]Exemplos do reagente fosfina incluem trifenilfosfina e tributilfosfina. Com respeito ao reagente fosfina, o processo é realizado usando-se o reagente em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IV).

[00120]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação; entretanto, por exemplo, tolueno, benzeno tetra-hidrofurano, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N- metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila, ou solventes mistos destes são adequados.

[00121]A temperatura de reação pode ser usualmente de -78 °C a 200 °C, e preferivelmente de 0 °C a 50 °C. O tempo de reação pode ser usualmente de 5 minutos a 3 dias, e preferivelmente de 10 minutos a 10 horas.

[00122]O composto representado pela fórmula geral (VII) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação, e cromatografia, ou é submetido ao processo subsequente sem ser isolado e purificado.

(Etapa 3)

[00123]Esta etapa é um processo para produzir um composto representado pela fórmula geral (VIII) permitindo-se ao composto representado pela fórmula geral (VII) reagir com, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base, sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença de um álcool, em um solvente que não afete adversamente a reação.

[00124]Na fórmula geral (VII), o grupo de partida representado por L3 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e com respeito ao composto relevante, um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o composto pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00125]No presente processo, a pressão de monóxido de carbono pode ser usualmente de 1 a 10 atmosferas, e preferivelmente de 1 a 5 atmosferas. Com respeito à quantidade de uso do composto de álcool, o composto pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII). Exemplos do composto de álcool incluem metanol, etanol, propanol, álcool isopropílico, dietilaminoetanol, isobutanol, 4- (2-hidroxietil)morfolina, 3-morfolinopropanol e dietilaminopropanol.

[00126]O catalisador de metal de transição que pode ser usado no presente processo é, por exemplo, um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), ou complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio(II)), e se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantfos, ou tri-terc-butilfosfina) é adicionado a este. A quantidade de uso do catalisador de metal de transição pode variar dependendo do tipo do catalisador; entretanto, a quantidade de uso pode ser usualmente de 0,0001 a 1 mol, e preferivelmente de 0,001 a 0,5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII). A quantidade de uso do ligante pode ser usualmente de 0,0001 a 4 mol, e preferivelmente de 0,01 a 2 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII).

[00127]Além disso, uma base pode ser adicionada à reação, como necessário. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di- isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade de uso da base pode ser usualmente de 0,1 a 50 mol, e preferivelmente de 1 a 20 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII).

[00128]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e exemplos deste incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), água, ou misturas destes. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a uma temperatura em que o solvente ferva, e preferivelmente de 0 °C a 150 C.

[00129]Depois desta reação, visto que uma mistura do composto de ácido carboxílico (VIII) e uma forma de éster correspondente ao álcool usado é obtida, uma reação de hidrólise é conduzida de modo a converter a mistura no composto representado pela fórmula geral (VIII). Hidrólise é realizada usando-se uma base, e exemplos desta incluem bases orgânicas tais como dietilamina, di-isopropilamina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio e hidróxido de sódio.

[00130]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e exemplos deste incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), água, ou misturas destes. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a uma temperatura em que o solvente ferva, e preferivelmente de 0 °C a 150 °C.

[00131]O composto representado pela fórmula geral (VIII) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, ou é submetido ao processo subsequente sem ser isolado e purificado. (Etapa 4)

[00132]Esta etapa é um processo para produzir um composto representado pela fórmula geral (IX) através da realização de uma reação de amidação usando-se compostos representados pela fórmula geral (VIII) e fórmula geral (III).

[00133]O processo pode ser realizado usando-se o composto da fórmula geral (III) em uma quantidade de 0,5 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 3 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VIII), na presença de um agente de condensação apropriado ou um agente de ativação como um reagente de amidação.

[00134]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e por exemplo, isopropanol, álcool terc- butílico, tolueno, benzeno, metileno cloreto, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila, ou solventes mistos deste são adequados. A temperatura de reação pode ser usualmente de -78 °C a 200 °C, e preferivelmente de 0 °C a 50 °C. O tempo de reação pode ser usualmente de 5 minutos a 3 dias, e preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[00135]Exemplos do agente de condensação e agente de ativação incluem azida de ácido difenilfosfórico, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, benzotriazol-1-ilóxi- trisdimetilaminosal de fosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro- 1,3-dimetilimidazolínio, O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-hexaurônio hexafluorofosfato, 1,1-carbonildi-imidazol e imida de ácido N-hidroxissuccínico.

[00136]Além disso, com respeito à reação descrita acima, uma base pode ser adicionada a esta, se necessário. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, diazabicicloundeceno, diazabiciclononano e butil- lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. A quantidade de adição deste pode ser de 1 a 100 mol, e preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VIII).

[00137]O composto representado pela fórmula geral (IX) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, ou pode ser usado na produção do composto (I) da presente invenção sem ser isolado e purificado. Método de Produção 3

onde L3 representa um grupo de partida; e W, X, Y, Z, P1, R1, R2, R3 e n respectivo têm os mesmos significados como definidos acima.

(Etapa 5)

[00138]Esta etapa é um processo para produzir um composto representado pela fórmula geral (IX) permitindo-se o composto representado pela fórmula geral (VII) reagir com, por exemplo, um metal de transição e opcionalmente uma base, sob uma atmosfera de monóxido de carbono na presença do composto (III), em um solvente que não afete adversamente a reação.

[00139]Na fórmula geral (VII), o grupo de partida representado por L3 é um átomo de bromo ou um átomo de iodo, e um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o composto relevante pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00140]No presente processo, a pressão de monóxido de carbono pode ser de 1 a 10 atmosferas, e preferivelmente de 1 a 5 atmosferas.

[00141]O catalisador de metal de transição que pode ser usado no presente processo é, por exemplo, um catalisador de paládio (por exemplo, acetato de paládio, tris(dibenzilidenoacetona)dipaládio, dicloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II), e complexo de dicloreto-diclorometano de 1,1’-bis(difenilfosfina)ferroceno-paládio(II), e se necessário, um ligante (por exemplo, trifenilfosfina, xantfos, ou tri-terc-butilfosfina) é adicionado a este. A quantidade de uso do catalisador de metal de transição pode variar com o tipo do catalisador; entretanto, a quantidade de uso pode ser usualmente de 0,0001 a 1 mol, e preferivelmente de 0,001 a 0,5 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (IX). A quantidade de uso do ligante pode ser usualmente de 0,0001 a 4 mol, e preferivelmente de 0,01 a 2 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII).

[00142]Além disso, com respeito à reação descrita acima, uma base pode ser adicionada a esta, se necessário. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, N-metilmorfolina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio, e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. A quantidade de uso da base é usualmente de 0,1 a 50 mol, e preferivelmente de 1 a 20 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (VII).

[00143]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e exemplos deste incluem hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano, tetra-hidrofurano e 1,4-dioxano), álcoois (por exemplo, metanol e etanol), solventes polares apróticos (por exemplo, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), água, ou misturas destes. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a uma temperatura em que o solvente ferva, e preferivelmente de 0 °C a 150 on

[00144]O composto representado pela fórmula geral (IX) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, ou pode ser usado na produção do composto (I) da presente invenção sem ser isolado e purificado. Método de Produção 4

onde P1, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 e n respectivamente têm os mesmos significados como definidos acima.

(Etapa 6)

[00145]Esta etapa é um processo para produzir um composto representado pela fórmula geral (X) desprotegendo-se a proteção de grupo amino do composto representado pela fórmula geral (IX). O método para desproteção pode ser realizado usualmente por um método conhecido, por exemplo, o método descrito em Protective Groups in Organic Synthesis, T.W. Greene, John Wiley & sons (1981), ou um método equivalente a este. Um exemplo do grupo protetor é terc-butiloxicarbonila. Quando um grupo terc-butiloxicarbonila é usado como o grupo protetor, desproteção sob condições ácidas é preferida, e exemplos do ácido incluem ácido clorídrico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido sulfúrico, ácido metanossulfônico e ácido tosílico. Alternativamente, desproteção com um ácido de Lewis é também preferida, e exemplos desta incluem trimetilsililiodina e um complexo de éter dietílico-trifluoreto de boro. A quantidade de uso do ácido pode ser preferivelmente de 1 a 100 mol com respeito a 1 mol do composto (IX).

[00146]O solvente usado na reação pode ser qualquer solvente contanto que não afete adversamente a reação, e por exemplo, álcoois (por exemplo, metanol), hidrocarbonetos (por exemplo, benzeno, tolueno e xileno), hidrocarbonetos halogenados (por exemplo, cloreto de metileno, clorofórmio e 1,2-dicloroetano), nitrilas (por exemplo, acetonitrila), éteres (por exemplo, dimetoxietano e tetra-hidrofurano), solventes polares apróticos (por exemplo, N,N-dimetilformamida, sulfóxido de dimetila e hexametilfosforamida), ou misturas destes são usados. O tempo de reação pode ser de 0,1 a 100 horas, e preferivelmente de 0,5 a 24 horas. A temperatura de reação pode ser de 0 °C a 120 °C, e preferivelmente de 0 °C a 90 °C.

[00147]O composto representado pela fórmula geral (X) que é obtenível como tal é isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia, ou pode ser submetido ao processo subsequente sem ser isolado e purificado.

(Etapa 7)

[00148]Esta etapa é um processo para produzir o composto da presente invenção representado pela fórmula geral (I), por uma reação de amidação entre o composto representado pela fórmula geral (X) e um ácido carboxílico representado por Y-COOH ou um haleto de ácido representado por Y-C(=O)-L (onde L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo).

[00149]Quando um ácido carboxílico representado por Y-COOH é usado como um reagente de amidação, a reação de amidação é realizada usando-se de 0,5 a 10 mol, e preferivelmente de 1 a 3 mol, do ácido carboxílico com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (X), na presença de um agente de condensação apropriado. Enquanto isso, com respeito ao ácido carboxílico relevante, um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o ácido carboxílico pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00150]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e por exemplo, isopropanol, álcool terc- butílico, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, sulfóxido de dimetila, ou solventes mistos destes são adequados. A temperatura de reação é usualmente de -78 °C a 200 °C, e preferivelmente de 0 °C a 50 °C. O tempo de reação é usualmente de 5 minutos a 3 dias, e preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[00151]Exemplos do agente de condensação incluem azida de ácido difenilfosfórico, N,N’-diciclo-hexilcarbodi-imida, sal de benzotriazol-1- iloxitrisdimetilaminofosfônio, cloreto de 4-(4,6-dimetóxi-1,3,5-triazin-2-il)-4- metilmorfolínio, 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida, uma combinação de 1- etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodi-imida e 1-hidroxibenzotriazol, cloreto de 2-cloro- 1,3-dimetilimidazolínio e O-(7-azabenzotriazo-1-il)-N,N,N’,N’-tetrametil-hexaurônio hexafluorofosfato.

[00152]Além disso, com respeito à reação, uma base pode ser adicionada a este, se necessário. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4-dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio e hidreto de sódio. A quantidade de adição deste pode ser de 1 a 100 mol, e preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (X).

[00153]Quando um haleto de ácido representado por Y-C(=O)-L (onde L representa um átomo de cloro ou um átomo de bromo) é usado como o reagente de amidação, a reação é realizada usando-se de 0,5 a 5 mol, e preferivelmente de 0,9 a 1,1 mol, do haleto de ácido com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (X). Enquanto isso, com respeito ao haleto de ácido relevante, um produto comercialmente disponível pode ser usado, ou o haleto de ácido pode ser produzido de acordo com um método conhecido.

[00154]O solvente de reação não é particularmente limitado contanto que o solvente de reação não interrompa a reação, e por exemplo, água, tolueno, benzeno, cloreto de metileno, clorofórmio, tetra-hidrofurano, acetonitrila, 1,4-dioxano, dimetilformamida, dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona, ou solventes mistos destes são adequados. A temperatura de reação pode ser usualmente de -78 °C a 200 °C, e preferivelmente de -20 °C a 50 °C. O tempo de reação pode ser usualmente de 5 minutos a 3 dias, e preferivelmente de 5 minutos a 10 horas.

[00155]Além disso, com respeito à reação descrita acima, uma base pode ser adicionada a esta, se necessário. Exemplos da base incluem bases orgânicas tais como trietilamina, di-isopropiletilamina, piridina, lutidina, colidina, 4- dimetilaminopiridina, terc-butirato de potássio, terc-butirato de sódio, metóxido de sódio, etóxido de sódio, hexametildissilazida de lítio, hexametildissilazida de sódio, hexametildissilazida de potássio e butil-lítio; e bases inorgânicas tais como hidrogenocarbonato de sódio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, carbonato de césio, hidróxido de sódio, e hidreto de sódio. Com respeito à quantidade de adição, a base pode ser usada em uma quantidade de 1 a 100 mol, e preferivelmente de 1 a 10 mol, com respeito a 1 mol do composto representado pela fórmula geral (X).

[00156]O composto representado pela fórmula geral (I) que é obtenível como tal pode ser isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia. Método de Produção 5

onde P1, W, X, Y, Z, R1, R2, R3 e n respectivamente têm os mesmos significados como definidos acima.

(Etapa 8 e Etapa 9)

[00157]Estas etapas são processos para produzir um composto representado pela fórmula geral (XII) submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (VIII) aos procedimentos similares para Método de Produção 4, Etapas 6 e 7.

(Etapa 10)

[00158]Esta etapa é um processo para produzir o composto representado pela fórmula geral (I) submetendo-se o composto representado pela fórmula geral (XII) aos procedimentos similares para Método de Produção 2, Etapa 4.

[00159]O composto representado pela fórmula geral (I) que é obtenível como tal pode ser isolado e purificado por meios conhecidos de separação e purificação, por exemplo, concentração, concentração sob pressão reduzida, cristalização, extração de solvente, reprecipitação e cromatografia.

[00160]Com respeito aos métodos de produção 1 a 5, para um grupo amino, um grupo imino, um grupo hidroxila, um grupo carboxila, um grupo carbonila, um grupo amida, e um grupo funcional tendo um próton ativo, tal como indol, um reagente protegido pode ser usado nas etapas apropriadas nos vários métodos de produção, ou um grupo protetor pode ser introduzido ao grupo funcional relevante de acordo com um método convencional, e assim o grupo protetor pode ser removido.

[00161]O “grupo protetor para um grupo amino ou um grupo imino” não é particularmente limitado contanto que o grupo tenha sua função, e exemplos deste incluem, por exemplo, grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p- metoxibenzila, um grupo 3,4-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p- nitrobenzila, um grupo benzidrilo, um grupo tritila, e um grupo coumila; por exemplo, grupos alquanoila inferior tais como um grupo formila, um grupo acetila, um grupo propionila, um grupo butirila, um grupo pivaloila, um grupo trifuloroacetila, e um grupo tricloroacetila; por exemplo, um grupo benzoila; por exemplo, grupos arilalquanoila tais como um grupo fenilacetila e um grupo fenoxiacetila; por exemplo, grupos alquoxicarbonila inferior tais como um grupo metoxicarbonila, um grupo etoxicarbonila, um grupo propiloxicarbonila, e um grupo terc-butoxicarbonila; por exemplo, grupos aralquiloxicarbonila tais como um grupo p-nitrobenziloxicarbonila e um grupo fenetiloxicarbonila; por exemplo, grupos alquilsilila inferior tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc-butildimetilsilila; por exemplo, um grupo tetra-hidropiranila; por exemplo, um grupo trimetilsililetoximetila; por exemplo, grupos alquilsulfonila inferior tais como um grupo metilsulfonila, um grupo etilsulfonila, e um grupo terc- butilsulfonila; por exemplo, grupos alquilsulfinila inferior tais como um grupo terc- butilsulfinila; por exemplo, grupos arilsulfonila tais como um grupo benzenossulfonila e um grupo toluenossulfonila; e por exemplo, grupos imida tais como um grupo ftalimida. Particularmente, um grupo trifluoroacetila, um grupo acetila, um grupo terc- butoxicarbonila, um grupo benziloxicarbonila, um grupo trimetilsililetoximetila, e um grupo coumila são preferidos.

[00162]O “grupo protetor para um grupo hidroxila” não é particularmente limitado contanto que o grupo protetor tenha sua função, e exemplos deste incluem grupos alquila inferior tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila e um grupo terc-butila; por exemplo, grupos alquilsilila inferior tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc-butildimetilsilila; por exemplo, grupos alquoximetila inferior tais como um grupo metoximetila e um grupo 2- metoxietoximetila; por exemplo, um grupo tetra-hidropiranila; por exemplo, um grupo trimetilsililetoximetila; por exemplo, grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 2,3-dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobezila, e um grupo tritila; e por exemplo, grupos acila tais como um grupo formila, um grupo acetila, e um grupo trifluoroacetila. Particularmente, por exemplo, um grupo metila, um grupo metoximetila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo trimetilsililetoximetila, um grupo terc-butildimetilsilila e um grupo acetila são preferidos.

[00163]O “grupo protetor para um grupo carboxila” não é particularmente limitado contanto que o grupo protetor tenha sua função, e exemplos deste incluem grupos alquila inferior tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, e um grupo terc-butila; por exemplo, grupos halo-alquila inferior tais como um grupo 2,2,2-tricloroetila; por exemplo, grupos alquenila inferior tais como um grupo alila; por exemplo, um grupo trimetilsililetoximetila; e por exemplo, grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo p- nitrobenzila, um grupo benzidrila e um grupo tritila. Particularmente, por exemplo, um grupo metila, um grupo etila, um grupo terc-butila, um grupo alila, um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila e um grupo trimetilsililetoximetila são preferidos.

[00164]O “grupo protetor para um grupo carbonila” não é particularmente limitado contanto que o grupo protetor tenha sua função, e exemplos deste incluem cetais e acetais tais como etileno cetal, trimetileno cetal, dimetil cetal, etileno acetal, trimetileno acetal e dimetil acetal.

[00165]O “grupo protetor para um grupo amino ou um grupo funcional tendo um próton ativo, tal como indol” não é particularmente limitado contanto que o grupo tenha sua função, e exemplos deste incluem, grupos alquila inferior tais como um grupo metila, um grupo etila, um grupo propila, um grupo isopropila, e um grupo terc- butila; por exemplo, grupos alquilsilila inferior tais como um grupo trimetilsilila e um grupo terc-butildimetilsilila; por exemplo, grupos alquoximetila inferior tais como um grupo metoximetila e um grupo 2-metoxietoximetila; por exemplo, um grupo tetra- hidropiranila; por exemplo, um grupo trimetilsililetoximetila; por exemplo, grupos aralquila tais como um grupo benzila, um grupo p-metoxibenzila, um grupo 2,3- dimetoxibenzila, um grupo o-nitrobenzila, um grupo p-nitrobezila e um grupo tritila; e por exemplo, grupos acila tais como um grupo formila, um grupo acetila e um grupo trifluoroacetila. Particularmente, um grupo metila, um grupo metoximetila, um grupo tetra-hidropiranila, um grupo trimetilsililetoximetila, um grupo terc-butildimetilsilila e um grupo acetila são preferidos.

[00166]O método para remover um grupo protetor pode variar dependendo do tipo do grupo protetor relevante e estabilidade do composto alvo. Entretanto, por exemplo, a remoção de um grupo protetor é realizada de acordo com os métodos descritos na Literatura (veja, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., escritos por T.W. Greene, John Wiley & Sons, 1999) ou métodos equivalentes a estes, por exemplo, por um método de realização de solvólise com um ácido ou uma base, isto é, por exemplo, criando 0,01 mol para um grande excesso de um ácido, preferivelmente ácido trifluoroacético, ácido fórmico ou ácido clorídrico; ou um mol igual para um grande excesso de uma base, preferivelmente hidróxido de potássio ou hidróxido de cálcio, em efeito; ou por redução química com, por exemplo, um complexo de hidreto metálico, ou por redução catalítica com, por exemplo, um catalisador de paládio-carbono ou um catalisador de níquel Raney.

[00167]O composto da presente invenção pode ser facilmente isolado e purificado por meios de separação convencionais. Exemplos de tais meios incluem extração de solvente, recristalização, cromatografia líquida de desempenho alto na fase reversa por fracionamento, cromatografia em coluna e cromatografia de camada delgada por fracionamento.

[00168]Quando o composto da presente invenção tem isômeros tais como isômeros óticos, estereoisômeros, regioisômeros e rotâmeros, misturas de quaisquer isômeros são todos incluídos no composto da presente invenção. Por exemplo, quando o composto da presente invenção tem isômeros óticos, isômeros óticos resolvidos a partir de racematos também são incluídos no composto da presente invenção. Estes isômeros podem ser cada um obtidos como compostos únicos por técnicas de síntese que são conhecidas por si e técnicas de separação (por exemplo, concentração, extração de solvente, cromatografia em coluna e recristalização).

[00169]O composto da presente invenção ou um sal deste pode ser cristalino, e independentemente de se a forma de cristal é uma forma única ou uma mistura polimórfica, os cristais também são incluídos no composto da presente ou um sal deste. Um cristal pode ser produzido aplicando-se um método de cristalização que é conhecido por si, e que realiza cristalização. O composto da presente invenção ou um sal deste pode ser um solvato (por exemplo, hidrato) ou pode ser um não solvato, que são ambos incluídos no composto da presente invenção ou um sal deste. Compostos marcados com isótopos (por exemplo, 3H, 14C, 35S e 125I) também são incluídos no composto da presente invenção ou um sal deste.

[00170]Um pró-fármaco do composto da presente invenção ou um sal deste refere-se a um composto que se converte ao composto da presente invenção ou um sal deste como um resultado de uma reação causada por uma enzima ou ácido gástrico no organismo vivo sob condições fisiológicas, isto é, um composto que enzimaticamente causa, por exemplo, oxidação, redução ou hidrólise e se converte ao composto da presente invenção ou um sal deste, ou um composto que causa, por exemplo, hidrólise por meio de ácido gástrico e se converte ao composto da presente invenção ou um sal deste. Além disso, o pró-fármaco do composto da presente invenção ou um sal deste também pode ser um composto que se converte ao composto da presente invenção ou um sal deste sob as condições fisiológicas descritas em Hirokawa Shoten Annual de 1990 “Iyakuhin no Kaihatsu (Development of Pharmaceutical Products)”, Vol. 7, Molecule Design, páginas 163 - 198.

[00171]Um sal do composto da presente invenção significa um sal que é convencionalmente usado no campo de química orgânica, e exemplos deste incluem sais tais como um sal de adição de base associado com um grupo carboxila quando o composto da presente invenção tem o grupo carboxila relevante; e um sal de adição de ácido associado com um grupo amino ou um grupo heterocíclico básico quando o composto da presente invenção tem o grupo amino relevante ou grupo heterocíclico básico.

[00172]Exemplos de sal de adição de base incluem, por exemplo, sais de metais alcalinos tais como sal de sódio e sal de potássio; por exemplo, sais de metais alcalinos terrosos tais como sal de cálcio e sal de magnésio; por exemplo, sal de amônio; e por exemplo, sais de amina orgânica tais como sal de trimetilamina, sal de trietilamina, sal de diciclo-hexilamina, sal de etanolamina, sal de dietanolamina, sal de trietanolamina, sal de procaína e sal de N,N’-dibenziletilenodiamina.

[00173]Exemplos do sal de adição de ácido incluem, por exemplo, sais de ácido inorgânico tais como cloridreto, sulfato, nitrato, fosfato, e perclorato; por exemplo, sais de ácido orgânico tais como acetato, formiato, maleato, fumarato, tartrato, citrato, ascorbato e trifluoroacetato; e por exemplo, sais de ácido sulfônico tais como metanossulfonato, isetionato, benzenossulfonato e p-toluenossulfonato.

[00174]O composto da presente invenção ou um sal deste tem uma atividade inibitória de BTK excelente, e é útil como um agente preventivo e/ou terapêutico de várias doenças imunes, por exemplo, como um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças alérgicas, doenças autoimunes, ou doenças inflamatórias, particularmente como um agente preventivo e/ou terapêutico de doenças alérgicas ou doenças autoimunes. Além disso, o composto ou um sal deste tem uma seletividade excelente ao BTK, e tem uma vantagem de ter efeitos adversos reduzidos que são causados inibindo-se também outras quinases (por exemplo, EGFR).

[00175]“BTK” de acordo com o presente relatório descritivo inclui BTK de mamífero humano ou não-humano, e o BTK é preferivelmente BTK humano. Também, o termo “BTK” inclui isoformas.

[00176]Além disso, devido a sua excelente atividade inibitória de BTK, o composto da presente invenção ou um sal deste é útil como um fármaco medicinal para prevenção ou tratamento de doenças imunes associadas com BTK, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes, ou doenças inflamatórias, particularmente doenças alérgicas ou doenças autoimunes.

[00177]As “doenças associadas com BTK” incluem doenças que sofrem uma diminuição na taxa de incidência e remissão, alívio e/ou recuperação completa de sintomas, como um resultado de deleção, supressão e/ou inibição das funções de BTK.

[00178]As doenças autoimunes objeto não são particularmente limitadas contanto que elas são doenças imunes causadas por uma anormalidade em expressão e/ou atividade de BTK, e exemplos destas incluem, por exemplo, doenças alérgicas, doenças autoimunes e doenças inflamatórias.

[00179]Fármacos médicos convencionais para artrite reumatoide (por exemplo, Tofacitnibe que é um inibidor de pan-JAK) reduzem o número de células NK, que reduzem imunocompetência de um hospedeiro, e portanto, foram apontados ter um problema de alto risco de infecção com herpesvírus ou carcinogênese (ACR HOTILINE, 14 de dezembro de 2012).

[00180]O composto da presente invenção ou um sal deste tem uma baixa capacidade de supressão à célula NK ou semelhantes devido a sua alta seletividade celular, e consequentemente, tem uma vantagem de ter uma segurança alta, com um risco baixo de supressão do hospedeiro imune.

[00181]Além disso, o composto da presente invenção ou um sal deste também é útil em um estado mórbido associado com osteoclastos (por exemplo, osteoporose), visto que suprime reabsorsão óssea em osteoclastos de camundongo e restaura densidade óssea.

[00182]As doenças alérgicas objeto não são particularmente limitadas, e exemplos destas incluem, por exemplo, asma brônquica, rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, alergia alimentar, anafilaxia, alergia ao fármaco, urticária e conjuntivite. Exemplos preferidos incluem asma brônquica, rinite alérgica, polinose e dermatite atópica, e exemplos particularmente preferidos incluem rinite alérgica, polinose e dermatite atópica.

[00183]As doenças autoimunes objeto não são particularmente limitadas, e exemplos destas incluem artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, dermatoesclerose, polimiosite, síndrome de Sjogren e doença de Behçet. Exemplos preferidos incluem artrite reumatoide e lúpus eritematoso sistêmico, e exemplos particularmente preferidos incluem artrite reumatoide.

[00184]As doenças inflamatórias objeto não são particularmente limitadas, e exemplos destas incluem apendicite, blefarite, broncolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, cistite, dacrioadenite, dermatite de contato, dermatomiosite, cerebrite, endocardite, endometrite, epididimite, fascite, fibrosite, gastroenterite, hepatite, abcesso sudorífero, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, nefrite, ovarite, didimite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, rectite, prostatite, pielonefrite, salpingite, nasosinusite, estomatite, osteoartrite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite e vulvite. Exemplos preferidos incluem colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, dermatite de contato, cistite e osteoartrite. Exemplos particularmente preferidos incluem dermatite de contato, cistite e osteoartrite.

[00185]Como para as doenças autoimunes objeto, exemplos preferidos incluem doenças alérgicas e doenças autoimunes, com mais exemplos preferidos incluindo dermatite atópica, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, rinite alérgica, e polinose, e os exemplos mais preferidos incluindo artrite reumatoide.

[00186]Ao usar o composto da presente invenção ou um sal deste como um fármaco medicinal, várias formas de dosagem podem ser utilizadas de acordo com o propósito de prevenção ou tratamento incorporando-se portadores farmacêuticos como necessário. A forma de dosagem pode ser, por exemplo, qualquer uma de uma preparação oral, uma preparação injetável, uma preparação supositória, um unguento e um emplastro. Estas formas de dosagem podem ser respectivamente produzidas por métodos de formulação que são convencionalmente usados e conhecidos àqueles habilitados na técnica.

[00187]Com respeito aos portadores farmacêuticos, vários materiais portadores orgânicos ou inorgânicos que são convencionalmente usados como materiais de formulação são usados, e os portadores farmacêuticos são incorporados como, por exemplo, um agente excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, e um revestimento em preparações sólidas; e como um solvente, um auxiliar de dissolução, um agente de suspensão, um agente isotônico, um agente de ajuste de pH, um agente tamponante, e um agente analgésico em preparações líquidas. Além disso, se necessário, aditivos de formulação tais como um agente antisséptico, um antioxidante, um corante, um flavorizante/de sabor e um estabilizador também podem ser usados.

[00188]Exemplos do excipiente incluem lactose, sacarose, D-manitol, amido, celulose cristalina e silicato de cálcio.

[00189]Exemplos do aglutinante incluem hidroxipropil celulose, metil celulose, polivinilpirrolidona, açúcar em pó e hipromelose.

[00190]Exemplos do desintegrante incluem amidoglicolato de sódio, carmelose cálcica, croscarmelose sódica, crospovidona, hidroxipropil celulose pouco substituída e amido parcialmente gelatinizado.

[00191]Exemplos do lubrificante incluem talco, estearato de magnésio, ésteres de ácido graxo de sacarose, ácido esteárico e estearil fumarato de sódio.

[00192]Exemplos do agente de revestimento incluem etil celulose, copolímero de metacrilato aminoalquila RS, hipromelose e sacarose.

[00193]Exemplos do solvente incluem água, propileno glicol e solução salina fisiológica.

[00194]Exemplos do auxiliar de dissolução incluem polietilenoglicol, etanol, α- ciclodextrina, Macrogol 400 e Polissorbato 80.

[00195]Exemplos do agente de suspensão incluem carragenana, celulose cristalina, carmelose sódica e óleo de mamona endurecido com polioxietileno.

[00196]Exemplos do agente isotônico incluem cloreto de sódio, glicerina e cloreto de potássio.

[00197]Exemplos do agente de ajuste de pH e o agente tamponante incluem citrato de sódio, ácido clorídrico, ácido láctico, ácido fosfórico, e di-hidrogenofosfato de sódio.

[00198]Exemplos do agente analgésico incluem cloridreto de procaína e lidocaína.

[00199]Exemplos do agente antisséptico incluem para-oxibenzoato de etila, cresol e cloreto de benzalcônio.

[00200]Exemplos do antioxidante incluem sulfito de sódio, ácido ascórbico e vitamina E natural.

[00201]Exemplos do corante incluem óxido titânio, sesquióxido de ferro, Azul Comestível No 1 e clorofila de cobre.

[00202]Exemplos do agente flavorizante/de sabor incluem aspartamo, sacarina, sucralose, l-mentol e sabor de hortelã.

[00203]Exemplos do estabilizador incluem pirossulfito de sódio, edetato de sódio, ácido eritórbico, óxido de magnésio e dibutil-hidroxitolueno.

[00204]No caso de preparar uma preparação oral sólida, um excipiente, opcionalmente um agente excipiente, um aglutinante, um desintegrante, um lubrificante, um corante, e um flavorizante/de sabor são adicionados ao composto da presente invenção, e assim por exemplo, um tablete, um tablete revestido, uma preparação granular, uma preparação em pó, e uma preparação em cápsula pode ser produzida por métodos convencionais.

[00205]No caso de preparar uma preparação injetável, um agente de ajuste de pH, um agente tamponante, um estabilizador, um agente isotônico, e um anestésico local são adicionados ao composto da presente invenção, e as preparações injetáveis por via subcutânea, intramuscular e intravenosa podem ser produzidas por métodos convencionais.

[00206]As quantidades do composto da presente invenção para serem incorporadas nas várias formas de dosagem unitária podem variar dependendo dos sintomas do paciente a quem este composto deve ser aplicado, ou dependendo da forma de formulação; entretanto, é geralmente desejável ajustar a quantidade de 0,05 a 1.000 mg em uma preparação oral, de 0,01 a 500 mg em uma preparação injetável, e de 1 a 1.000 mg em uma preparação supositória, por forma de dosagem unitária.

[00207]Além disso, a dose diária de um medicamento tendo a forma de dosagem descrita acima pode variar com por exemplo, os sintomas, peso corpóreo, idade e sexo do paciente, e não pode ser determinada indiscriminadamente. Entretanto, a dose pode ser usada usualmente em uma quantidade de 0,05 a 5,000 mg, e preferivelmente de 0,1 a 1.000 mg, por dia para um adulto (peso corpóreo: 50 kg), e é preferível administrar esta uma vez ao dia, ou em porções divididas em cerca de 2 a 3 vezes.

Exemplos

[00208]Em seguida, a presente invenção será descrita mais especificamente por via de Exemplos, mas a presente invenção não é intencionada a ser limitada a estes.

[00209]Com respeito aos vários reagentes usados nos Exemplos, a menos que particularmente estabelecido de outro modo, produtos comercialmente disponíveis foram usados. Para cromatografia em coluna em gel de sílica, PURIF- PACK (marca registrada) SI fabricado por Schott Moritex Corp., KP-Sil (marca registrada) Silica Prepacked Column fabricada por Biotage AB, ou HP-Sil (marca registrada) Silica Prepacked Column fabricada por Biotage AB foi usada. Para cromatografia em coluna em gel de sílica básica, PURIF-PACK (marca registrada) NH fabricada por Moritex Corp., ou KP-NH (marca registrada) Prepacked Colunn fabricada por Biotage AB foi usada. Para cromatografia de camada delgada para o fracionamento, KIESELGEL TuM60F254, Art. 5744 fabricada por Merck KGaA, ou placa 60F254 de gel de sílica NH2 fabricado por Wako Pure Chemical Industries, Ltd. foi usada. O espectro de RMN foi medido com um AL400 (400 MHz; JEOL, Ltd.), um MERCURY400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) tipo espectrômetro, ou um INOVA400 (400 MHz; Agilent Technologies, Inc.) equipado com uma sonda de OMRMN (Protasis Corp.) tipo espectrômetro, e com tetrametilsilano como a referência interna quando o solvente deuterado contém tetrametilsilano, enquanto em outros casos, usando-se um solvente de RMN como a referência interna. Todos os valores δ foram expressos em ppm. A reação de micro-ondas foi realizada usando-se uma classe DISCOVER S fabricada por CEM Corp.

[00210]O espectro de LCMS foi medido com um ACQUITY SQD (tipo quadrupolar) fabricado por Waters Corp. sob as condições descritas abaixo. Coluna: YMC-TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 2,0 x 50 mm, 1,9 μm Detecção de MS: ESI positiva Detecção de UV: 254 nm e 210 nm Taxa de fluxo da coluna: 0,5 mL/min Fase móvel: Água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) Quantidade de injeção: 1 μL Gradiente (Tabela 1)

[00211]Além disso, purificação por HPLC preparativa em fase reversa foi realizada com um sistema preparativo fabricado por Waters Corp. sob as condições descritas abaixo. Coluna: Uma YMC-ACTUS TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd., 20 x 50 mm, 5 μm, conectado com uma YMC-ACTUS TRIART C18 fabricada por YMC Co., Ltd. 20 x 10 mm, 5 μm, foi usada. Detecção de UV: 254 nm Detecção de MS: ESI positiva Taxa de fluxo da coluna: 25 mL/min Fase móvel: Água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico) Quantidade de injeção: 0,1 a 0,5 mL Os significados de abreviações são mostrados abaixo. s: Singleto d: Dupleto t: Tripleto q: Quarteto dd: Duplo dupleto dt: Duplo tripleto td: Triplo dupleto tt: Triplo tripleto ddd: Duplo duplo dupleto ddt: Duplo duplo tripleto dtd: Duplo triplo dupleto tdd: Tripleto duplo dupleto m: Multipleto br: Amplo brs: Amplo singleto CDI: Carbonildi-imidazol DMSO-d6: Sulfóxido de dimetila deuterado CDCl3: Clorofórmio de deuterado CD3OD: Metanol deuterado THF: Tetra-hidrofurano DMF: N,N-dimetilformamida DMA: N,N-dimetilacetamida NMP: 1-Metil-2-pirrolidinona DMSO: Sulfóxido de dimetila TFA: Ácido trifluoroacético WSC: Cloridreto de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodi-imida HOBt: 1-hidroxibenzotriazol mono-hidratado HATU: Hexafluorofosfato de (dimetilamino)-N,N-dimetil(3H-[1,2,3]triazolo[4,5- b]piridin-3-ilóxi)metanoiminio DIAD: Azodicarboxilato de di-isopropila TBAF: Fluoreto de tetrabutilamônio DIPEA: Di-isopropiletilamina Boc: Terc-butoxicarbonila Boc2O: Dicarbonato de di-terc-butila DMAP: Dimetilaminopiridina Exemplo Sintético 1 Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

(Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[00212]20 g de (S)-N-Boc-3-piridinol foram dissolvidos em 100 mL de tolueno, e 21 mL de trietilamina e 9,2 mL de cloreto de metanossulfonila foram adicionados a estes a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 hora sob arrefecimento em gelo, subsequentemente acetato de etila e água foram adicionados a esta, e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e água, e depois foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e assim 26,8 g do composto do título foram obtidos como um sólido incolor. (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00213]Uma solução de suspensão de 14,6 g de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-4-amina sintetizada pelo método descrito em WO 2007/126841, 25 g de 3- (metilsulfonilóxi)piperidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila obtidos na Etapa 1, e 69 g de carbonato de potássio em 150 mL de DMA foram aquecidos a 100 °C, e foram agitados por 10 horas. A solução de suspensão foi esfriada até a temperatura ambiente, e depois 300 mL de água foram adicionados a esta. Um sólido assim obtido foi coletado por filtração e lavado com água, e o sólido foi seco. Assim, 26,9 g do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 446,2 Exemplo Sintético 2 Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[00214]2 g de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila obtidos no Exemplo Sintético 1, 3 mL de 2- dietilaminoetanol e 158 mg de Pd(PPh3)2Cl2 foram dissolvidos em 20 mL de NMP. Depois que o sistema foi purgado com monóxido de carbono, e depois que a solução foi aquecida a 120 °C. Depois que a solução foi agitada por 1 hora, a solução foi esfriada até a temperatura ambiente. 10 mL de metanol foram adicionados a esta, e depois 6 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foram adicionados a esta. A mistura foi agitada por 10 minutos. Água foi adicionada a esta, e depois a camada aquosa foi lavada com acetato de etila. A camada aquosa foi ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico, e um sólido assim precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco. Assim, 1,26 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 363,1 Exemplo Sintético 3 Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

(Etapa 1) Síntese de 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc- butila

[00215]935 mg de (S)-(-)-N-Boc-3-pirrolidinol foram dissolvidos em 15 mL de clorofórmio, e 1,04 mL de trietilamina e 467 μL de cloreto de metanossulfonila foram adicionados a estes sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada por 1,5 hora na temperatura ambiente, subsequentemente acetato de etila e água foram adicionados a esta, e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução aquosa saturada de hidrogenocarbonato de sódio, uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio, e água, e depois foi seca sobre sulfato de sódio anidro. O solvente foi destilado sob pressão reduzida, e assim 1,3 g do composto do título foi obtido como uma substância oleosa incolor. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 266,1

(Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00216]Uma suspensão de 20,0 g de 3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-4- amina sintetizada pelo método descrito em WO 2007/126841, 23 g de 3- (metilsulfonilóxi)pirrolidina-1-carboxilato de (S)-terc-butila obtidos na Etapa 1, e 32 g de carbonato de potássio em 200 mL de DMA, foram aquecidos a 85 °C, e foram agitados por 3 horas. A solução foi esfriada até a temperatura ambiente, e depois um sólido obtido adicionando-se 400 mL de água a esta foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco. Assim, 23,5 g do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 431,0

(Etapa 3) Síntese de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[00217]2,0 g de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina- 1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 2 acima, 3,1 mL de 2- dietilaminoetanol, e 163 mg de Pd(PPh3)2Cl2 foram dissolvidos em 20 mL de NMP. O sistema foi purgado com monóxido de carbono, e depois foi aquecido a 120 °C. Depois que a solução foi agitada por 1 hora, a solução foi esfriada até a temperatura ambiente, e 10 mL de metanol foram adicionados a esta. Subsequentemente, 6 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Água foi adicionada a esta, subsequentemente a camada aquosa foi lavada com clorofórmio, e a camada aquosa foi ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico. Um sólido assim precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e depois seco. Assim, 1,35 g do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 349,1 Exemplo Sintético 4 Síntese de 5-cianobenzo[d]oxazol-2-amina

[00218]15,1 g de 3-amino-4-hidroxibenzonitrila foram dissolvidos em uma mistura de 75 mL de etanol e 75 mL de água, e 14,7 g de bromociano foram adicionados em porções pequenas à solução sob arrefecimento em gelo. A mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente, e foi esfriada em gelo novamente. 112 mL de uma solução aquosa 2 N de hidróxido de sódio foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada por mais 30 minutos. A maioria de etanol foi removida com um evaporador, e o resíduo foi coletado por filtração. A torta do filtro foi lavada com água, e assim 12,12 g do composto do título foram obtidos. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 161,1 Exemplo 1 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5- clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 1) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00219]A uma solução de suspensão de 94 mg de ácido (R)-4-amino-1-(1- (terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtidos no Exemplo Sintético 2 em 4 mL de THF, 50 mg de CDI foram adicionados, e a mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente. 66 mg de 5-clorobenzo[d]oxazol-2- amina foram adicionados a esta sob arrefecimento em gelo, e uma solução de THF 1,0 M de hexametildissilazano de lítio foi adicionada às gotas a esta. A mistura foi agitada por 30 minutos sob arrefecimento em gelo, 1 mL de água foi adicionada a esta, e o solvente THF foi removido. Um sólido obtido adicionando-se 4 mL de água ao resíduo foi separado por filtração, e foi lavado com 5 mL de hexano/acetato de etila = 1/1. Assim, 106 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 513,2 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 1

[00220]5,6 g de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 foram misturados com 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano, a mistura foi agitada por 1 hora, e depois o solvente foi removido com um evaporador. 2 mL de clorofórmio e 7,6 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, a mistura foi esfriada em gelo, e depois 0,9 μL de cloreto de acriloila foi adicionado a esta. Depois que a mistura foi agitada por 1,5 hora, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etila/metanol). Assim, 2,6 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 2 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5- bromobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 2)

[00221]O composto do título foi obtido como um sólido branco a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxílico do Exemplo Sintético 2 e 5-bromobenzo[d]oxazol-2-amina de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1. Exemplo 3 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2- il)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 3)

[00222](Etapa 1) Síntese de 5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina

[00223]100 mg de 5-bromobenzo[d]oxazol-2-amina, 249 mg de fosfato de potássio, e 90 mg de ácido tiofen-2-ilborônico foram colocados em suspensão em uma mistura de 2,5 mL de DME e 0,5 mL de água. 38 mg de dicloreto de 1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano foi adicionado a esta, e a mistura foi irradiado a 140 °C por 20 minutos com um aparelho de reação de micro-ondas. O solvente foi removido a partir da solução de reação, e o resíduo foi purificado por cromatografia de gel de amina (eluente: clorofórmio/metanol), e assim 93 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 216,8 (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2- il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00224]A uma solução de suspensão de 19 mg de ácido (R)-4-amino-1-(1- (terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtidos no Exemplo Sintético 2 em 2 mL de THF, 10 mg de CDI foram adicionados, e a mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente. 17 mg de 5-(tiofen-2- il)benzo[d]oxazol-2-amina obtidos na Etapa 1 foram adicionados a esta sob arrefecimento em gelo, e 105 μL de uma solução de THF 1,0 M de hexametildissilazano de lítio foram adicionados, às gotas, a esta. A mistura foi agitada por 30 minutos sob arrefecimento em gelo, subsequentemente 1 mL de água foi adicionado a esta, e o solvente THF foi removido. Um sólido obtido adicionando-se 4 mL de água ao resíduo foi separado por filtração, e foi lavado com 5 mL de hexano/acetato de etila = 1/1. Assim, 13 mg da substância alvo foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 561,3 (Etapa 3) Síntese de Composto de Exemplo 3

[00225]1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado a 9 mg de 3- (4-amino-3-((5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin- 1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na (Etapa 2), a mistura foi agitada por 1 horas, e depois o solvente foi removido com um evaporador. 2 mL de clorofórmio e 12 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, a mistura foi esfriada em gelo, e depois 1,3 μL de cloreto de acriloila foi adicionado a esta. Depois que a mistura foi agitada por 1,5 hora, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois o resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 2,1 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 4 Síntese de (R)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1- metacriloilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 4)

[00226]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando-se cloreto de metacriloila ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 5 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but- 2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 5)

[00227]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1, usando-se cloreto de ácido crotônico ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 6 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 6) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00228]2,32 g de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtidos no Exemplo Sintético 2 foram dissolvidos em 25 mL de DMA, 2,01 g de CDI foram adicionados a estes, e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. 1,12 g de 5-cianobenzo[d]oxazol-2- amina foi adicionado à solução de reação, e depois disso, 1,23 g de terc-butirato de sódio foi adicionado a esta. A mistura foi agitada por 2 horas na temperatura ambiente, e água foi adicionada a esta. Subsequentemente, o pH foi ajustado com ácido clorídrico 2 N, e desse modo um sólido foi precipitado. O sólido foi coletado por filtração e seco. Assim, 2,66 g do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 505,3 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 6

[00229]2,1 g de 3-(4-amino-3-((5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 foram colocados em suspensão em 10 mL de diclorometano, e 10 mL de TFA foram adicionados a estes na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 2 horas, e depois o TFA foi removido com um evaporador. Além disso, o resíduo foi destilado azeotropicamente com tolueno, o resíduo foi misturado com uma mistura de 20 mL de NMP e 2 mL de água, e a mistura foi esfriada em gelo. 2,88 g de carbonato de potássio e 0,4 mL de cloreto de acriloila foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. Depois de 2 horas, água e ácido clorídrico 2 N foram adicionados a esta para ajustar o pH, e um sólido assim obtido foi coletado por filtração. Depois disso, o sólido foi purificado por cromatografia de gel de sílica (clorofórmio-metanol), e assim 0,7 g da substância alvo foi obtido como um sólido branco. Exemplo 7 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5- metoxibenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 7)

[00230]O composto do título foi obtido como um sólido marrom claro de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 2 e 5-metoxibenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 8 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2- metoxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 8)

[00231]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 2 e 5-(2-metoxietil)benzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 9 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(oxazolo[4,5- b]piridin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 9)

[00232]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 2 e oxazolo[4,5-b]piridin-2-amina. Exemplo 10 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4- metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 10)

[00233]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 2 e 4-metilbenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 11 Síntese de (R)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1- metacriloilpiperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 11)

[00234]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, usando-se (R)-4-amino-N-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida obtida no Exemplo 12 (Etapa 2), e usando-se cloreto de metacriloila ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 12 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 12) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00235]A uma solução de 1,0 g de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtido no Exemplo Sintético 2 em 10 mL de DMA, 895 mg de CDI foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. 462 mg de 5-fluorobenzo[d]oxazol-2- amina foram adicionados a esta, e 9 mL de uma solução de THF 1,0 M de terc-butirato de sódio foram adicionados, às gotas, a esta. A mistura foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente, e depois 10 mL de uma solução aquosa 1 N de hidróxido de sódio foram adicionados a esta, e o solvente THF foi removido. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora, ácido clorídrico 2 N foi adicionado ao resíduo para a precipitação, e metanol em água foi adicionado para completar a precipitação. Subsequentemente, um sólido assim obtido foi coletado por filtração, e assim 1,14 g do composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 497,2 (Etapa 2) Síntese de (R)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin- 3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida

[00236]3,06 g de 3-(4-amino-3-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-ilcarbonil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 e 5,5 g de iodeto de sódio foram colocados em suspensão em 30 mL de acetonitrila, e 4,7 mL de cloreto de trimetilsilila foram adicionados a estes na temperatura ambiente. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio foi adicionada a esta, e desse modo um sólido foi precipitado. Depois que o sistema foi agitado por 10 minutos, o sólido foi coletado por filtração e seco, e assim 2,07 g do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 398,0 (Etapa 3) Síntese de Composto de Exemplo 12

[00237]2 g de (R)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida obtidos na Etapa 2 e 2,1 g de carbonato de potássio foram dissolvidos em uma mistura de 20 mL de NMP e 2 mL de água, e a solução foi agitada sob arrefecimento em gelo. 0,4 mL de cloreto de acriloila foi adicionado a esta, e a mistura foi agitada por 1 hora. Água foi adicionada a esta, e o pH foi ajustado com ácido clorídrico. Um sólido precipitado foi coletado por filtração. O sólido assim coletado por filtração foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente: clorofórmio-metanol), e 1,79 g do composto do título foi obtido como um sólido branco. Exemplo 13 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N- (benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 13) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00238]300 mg de (R)-3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila obtidos no Exemplo Sintético 1 foi dissolvido em 3 mL de NMP. 118 mg de benzo[d]oxazol-2-amina, 20 mg de xantphos e 0,15 mL de N-metilmorfolina foram adicionados a estes, e uma operação de desgaseificação foi realizada. Depois disso, 7,6 mg de acetato de paládio foram adicionados a estes, e sob uma atmosfera de monóxido de carbono, a mistura foi aquecida a 110 °C e agitada por 2 horas. Depois que a mistura foi esfriada, 4,5 mL de metanol e 0,45 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foram adicionados a esta, e a mistura foi agitada por 30 minutos na temperatura ambiente. Depois disso, o pH foi ajustado para 5,3 com ácido clorídrico 2 N, e um sólido assim obtido foi coletado por filtração. O produto bruto foi purificado por uma coluna de gel de sílica (clorofórmio- metanol), e assim 257 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 479,3 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 13

[00239]5 g de 3-(4-amino-3-((benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidin-1-il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 foram colocados em suspensão em 50 mL de acetonitrila, e 7,85 g de iodeto de sódio foram adicionados a estes. 6,65 mL de cloreto de trimetilsilila foram adicionados às gotas a estes com agitação na temperatura ambiente, e a mistura foi agitada por 1 hora. 87,5 mL de água e 12,5 mL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foram adicionados a estes, e depois o sistema foi esfriado em gelo. 0,895 mL de cloreto de acriloila foi adicionado às gotas a estes, e a mistura foi agitada por 1 hora sob arrefecimento em gelo. Um sólido obtido adicionando-se água a estes foi coletado por filtração, lavado com água e seco. Assim, 4,13 g do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 14 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 14)

[00240]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 13, usando-se cloreto de ácido crotônico ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 15 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 15)

[00241]1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado a 5 mg de 3- (4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtido na Etapa 1 do Exemplo 1, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois disso, o solvente foi removido com um evaporador, e o sistema foi destilado azeotropicamente com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 8,5 μL de DIPEA, 2,4 mg de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico e 5,5 mg de HATU foram adicionados a este. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 3,96 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 16 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 16)

[00242]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (etil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico. Exemplo 17 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dietilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 17)

[00243]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (dietilamino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 18 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 18)

[00244]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico. Exemplo 19 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 19)

[00245]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 20 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (piperidin-1-il)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 20)

[00246]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (piperidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 21 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-1- (1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 21)

[00247]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se 3-(4-amino-3-((5-(tiofen-2- il)benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila obtido no Exemplo 3 (Etapa 2). Exemplo 22 Síntese de (R)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-but-2- inoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 22)

[00248]O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 15, usando-se 3-(4-amino-3- ((benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila obtido no Exemplo 13 (Etapa 1), e ácido but-2-inoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico. Exemplo 23 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5,6- dimetilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 23) (Etapa 1) Síntese de ácido (R)-1-(1-aciloxipiperidin-3-il)-4-amino-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[00249]A 1 g de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtido no Exemplo Sintético 2, 15 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. Depois disso, o solvente foi removido, e o sistema foi destilado azeotropicamente adicionando-se tolueno a este. 50 mL de clorofórmio e 3,8 mL de trietilamina foram adicionados ao resíduo. Enquanto a mistura foi agitada, 780 μL de cloreto de acriloila foram lentamente adicionados a esta. Depois que a conclusão da reação foi confirmada, a reação foi terminada adicionando-se 2- propanol. O solvente foi removido, e uma solução aquosa de ácido fórmico foi adicionado ao resíduo. Quando a mistura foi ajustada ao pH 3, um sólido foi precipitado. Um sólido assim obtido foi coletado por filtração e seco, e assim 840 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 318,1 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 23

[00250]5 mg de ácido (R)-1-(1-aciloxipiperidin-3-il)-4-amino-1H-pirazolo[3,4- d]pirimidina-3-carboxílico obtidos na Etapa 1 acima foram dissolvidos em 150 μL de DMF. Àquela solução, 8,26 μL de di-isopropiletilamina, 3,85 mg de 5,6- dimetilbenzo[d]oxazol-2-amina, e 9 mg de HATU foram adicionados. Depois que a mistura foi agitada durante a noite, 850 μL de DMSO foram adicionados a esta, e a mistura foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 1,2 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. Exemplo 24 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 24) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piridina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00251]A uma solução de 100 mg de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtidos no Exemplo Sintético 3 em 5 mL de DMF, 56 mg de CDI foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente. 73 mg de 5-clorobenzo[d]oxazol-2- amina foram adicionados a esta sob arrefecimento em gelo, e 17 mg de 60 % hidreto de sódio foi adicionado a esta. Depois que a mistura foi agitada por 30 minutos sob arrefecimento em gelo, 1 mL de água foi adicionado a esta para terminar a reação. A solução de reação foi concentrada, e foi purificada por cromatografia em coluna de gel de sílica (eluente: clorofórmio/metanol). Assim, 114 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 499,1 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 24

[00252]15 mg de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 foram misturados com 1,5 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano, a mistura foi agitada por 1 hora, e depois o solvente foi removido com um evaporador. 2 mL de clorofórmio e 21 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, a mistura foi esfriada em gelo, e depois 2,4 μL de cloreto de acriloila foram adicionados a esta. Depois que a mistura foi agitada por 3 horas, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por uma coluna de gel de sílica (eluente: acetato de etila/metanol). Assim, 6,8 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 25 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1- (but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 25)

[00253]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, usando-se cloreto de ácido crotônico ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 26 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(3- metilbut-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 26)

[00254]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, usando-se cloreto de 3-metilbut-2-enoila ao invés de cloreto de acriloila. Exemplo 27 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N- (benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 27)

[00255]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e benzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 28 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2- il)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 28)

[00256]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 29 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- metilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 29)

[00257]O composto do título foi obtido como um amarelo claro de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-metilbenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 30 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 30)

[00258]O composto do título foi obtido como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir de ácido (R)-4-amino-1- (1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-fluorobenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 31 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(4- clorofenil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 31) (Etapa 1) Síntese de 5-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-2-amina

[00259]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito na Etapa 1 do Exemplo 3, usando-se ácido 4- clorofenilborônico ao invés de ácido tiofen-2-ilborônico. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 245,1 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 31

[00260]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 24, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-(4-clorofenil)benzo[d]oxazol-2-amina obtida na Etapa 1 acima. Exemplo 32 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 32)

[00261]A 15 mg de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo [d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 do Exemplo 24, 1,5 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 10 minutos. Depois disso, o solvente foi removido com um evaporador, e o sistema foi destilado azeotropicamente com tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 13 μL de DIPEA, 3,7 mg de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico e 8,4 mg de HATU foram adicionados a este. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 4,2 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 33 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 33)

[00262]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (etil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico. Exemplo 34 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dietilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 34)

[00263]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (dietilamino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 35 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 35)

[00264]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico. Exemplo 36 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 36)

[00265]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 37 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (piperidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 37)

[00266]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 32, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (piperidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 38 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- metoxibenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 38)

[00267]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-metoxibenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 39 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- cianobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 39)

[00268]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-cianobenzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 40 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2- metoxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 40)

[00269]O composto foi obtido como um sólido amarelo claro de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 6, a partir de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc- butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 e 5-(2-metoxietil)benzo[d]oxazol-2-amina. Exemplo 41 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 41) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00270]20 mg de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 foram colocados em suspensão em 1 mL de THF, e 12 mg de CDI foram adicionados a estes na temperatura ambiente com agitação. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, 24 mg de 5-fenilbenzo[d]oxazol-2-amina foram adicionados a esta, e depois a mistura foi esfriada em gelo. 172 μL de uma solução de THF 1,0 M de hexametildissilazano de lítio foram adicionados às gotas a esta. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora, a reação foi terminada adicionando-se 30 μL de ácido acético a esta. Depois que o solvente foi removido, o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 12,8 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 541,1 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 41

[00271]A 12,8 mg de 3-(4-amino-3-((5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 acima, 1,5 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o sistema como destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. 1 mL de clorofórmio e 16 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. 1,9 μL de cloreto de acriloila foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 3,46 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. Exemplo 42 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 42)

[00272]A 5 mg de 3-(4-amino-3-((5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 do Exemplo 41, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 30 minutos. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 7,9 μL de DIPEA, 2,2 mg de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico e 5,18 mg de HATU foram adicionados a este. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 3,04 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 43 Síntese de (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 43) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2- il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00273]32 mg de ácido (R)-4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)pirrolidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico do Exemplo Sintético 3 foram colocados em suspensão em 2 mL de THF, e 55 mg de CDI foram adicionados a estes na temperatura ambiente com agitação. A mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente, e 28 mg de 5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-amina foram adicionados a esta. Subsequentemente, a mistura foi esfriada em gelo, e 183 μL de uma solução de THF 1,0 M de hexametildissilazano de lítio foram adicionados, às gotas, a esta. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora, um sólido obtido adicionando-se água a esta foi coletado por filtração. O sólido foi lavado com um solvente misto de hexano/acetato de etila, e assim 35 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 533,3 (Etapa 2) Síntese de composto do Exemplo 43

[00274]500 μL de diclorometano foram adicionados a 8 mg de 3-(4-amino-3- ((5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 acima, e 200 μL de ácido trifluoroacético foram adicionados a estes. A mistura foi agitada por 30 minutos. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. 2 mL de clorofórmio e 11 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. 1,2 μL de cloreto de acriloila foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 1,58 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. Exemplo 44 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2- il)-1-(1-(4-(dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida (Composto de Exemplo 44)

[00275]Exemplo 43 a 5 mg de 3-(4-amino-3-((5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol- 2-il)carbamoil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc- butila obtidos na Etapa 1, 500 μL de diclorometano foram adicionados, e 200 μL de ácido trifluoroacético foram ainda adicionados a estes. A mistura foi agitada por 30 minutos. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 6,5 μL de DIPEA, 1,9 mg de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e 4,3 mg de HATU foram adicionados a este. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 2,88 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 45 Síntese de 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5- clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida (Composto de Exemplo 45) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila

[00276]240 mg de 3-hidroxiazetidina-1-carboxilato de terc-butila foram dissolvidos em 2 mL de clorofórmio, e 290 μL de trietilamina e 130 μL de cloreto de metanossulfonila foram adicionados a estes a 0 °C. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora sob arrefecimento em gelo, clorofórmio e água foram adicionados a esta, e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de hidrogenocarbonato de sódio e água e depois seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. 300 mg de 3-iodo-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-4-amina sintetizada pelo método descrito em WO 2007/126841, 570 mg de carbonato de potássio, e 3 mL de DMA foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi aquecida a 100 °C e agitada por 11 horas. A mistura foi esfriada até a temperatura ambiente, e foi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de magnésio anidro. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de amina (hexano/acetato de etila = 1:1 a 0:1), e assim 232 mg do composto do título foram obtidos como um sólido amarelo claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 417,1 (Etapa 2) Síntese de ácido 4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)azetidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico

[00277]262 mg de 3-(4-amino-3-iodo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1- il)piperidina-1-carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 1 foram dissolvidos em 10 mL de metanol e 1 mL de trietilamina. Depois que a atmosfera foi substituída com monóxido de carbono, 51 mg de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno- paládio(II)-diclorometano foram adicionados a esta, e a mistura foi aquecida a 80 °C por 14 horas. Depois que a mistura foi esfriada, o solvente foi removido a partir da solução, 1 mL de 1,4-dioxano foi adicionado ao resíduo, e 500 μL de uma solução aquosa 5 N de hidróxido de sódio foram ainda adicionados a esta. A mistura foi agitada por 3 horas na temperatura ambiente, e depois a mistura foi ajustada ao pH 4 com ácido clorídrico 2 N. A mistura foi esfriada em gelo, e um sólido precipitado adicionando-se água a esta foi coletado por filtração e seco. Assim, 42 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 335,2 (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00278]42 mg de ácido 4-amino-1-(1-(terc-butiloxicarbonil)azetidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxílico obtidos na Etapa 2 acima foram dissolvidos em 3 mL de DMF, 24 mg de CDI foram adicionados a estes, e a mistura foi agitada durante a noite na temperatura ambiente. 4 mg de CDI foram ainda adicionados a esta, e a mistura foi agitada por 30 minutos. 42 mg de 5-clorobenzo[d]oxazol-2-amina foram adicionados à solução, a mistura foi esfriada em gelo, e 10 mg de hidreto de sódio (60 %) foram adicionados a esta. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora, a reação foi terminada com água, e o solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 34 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 485,2 (Etapa 4) Síntese de Composto de Exemplo 45

[00279]A 10 mg de 3-(4-amino-3-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 3 acima, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. 1 mL de clorofórmio e 14 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. 1,7 μL de cloreto de acriloila foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 0,69 mg do composto do título foi obtido como um sólido branco. Exemplo 46 Síntese de 7-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5- clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 46) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina- 1-carboxilato de terc-butila

[00280]2,3 mL de DEAD foram adicionados a 80 mL de uma solução de THF de 2,00 g de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, 1,86 g de N-Boc-3- hidroxiazetidina e 3,75 g de trifenilfosfina, e o líquido de reação foi agitado por 1 hora. O líquido de reação foi concentrado e lavado com acetato de etila, e assim 2,55 g do composto do título como um sólido branco foram obtidos. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 435,0 (Etapa 2) Síntese de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00281]A 1,5 g de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 1 acima, 6 mL de THF e 6 mL de amônia aquosa a 28 % foram adicionados, e o líquido de reação foi agitado por 1,5 hora a 100 °C em um aparelho de reação de micro-ondas. Clorofórmio e água foram adicionados a este, e uma camada orgânica foi separada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio anidro, e o solvente foi destilado sob pressão reduzida. Assim, 1,5 g do composto do título como um sólido branco foi obtido. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 416,0 (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[00282]32 mg de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1- carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 2 acima, 20 mg de 5-clorobenzo[d]oxazol- 2-amina, e 28 μL de diazabicicloundeceno foram dissolvidos em 1 mL de DMF, e 9 mg de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)-diclorometano foram ainda adicionados a estes. A mistura foi agitada por 1,5 hora a 80 °C sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura foi particionada com clorofórmio e água, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Subsequentemente, um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente:hexano/acetato de etila = 1/1 ^ acetato de etila/metanol = 10/1), e assim 20 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 484,2 (Etapa 4) Síntese de Composto de Exemplo 46

[00283]A 5 mg de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 3 acima, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foram adicionados, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. 1 mL de clorofórmio e 14 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. 1,7 μL de cloreto de acriloila foi adicionado à solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 2,21 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 47 Síntese de (E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)azetidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 47)

[00284]A 5 mg de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 3 do Exemplo 46, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, 14,4 μL de DIPEA, 4,1 mg de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e 9,4 mg de HATU foram adicionados a este. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 4,67 mg do composto do título foram obtidos. Exemplo 48 Síntese de (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 48) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7- il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00285]5,00 g de 4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina sintetizada pelo método descrito em WO 2005/042556, 19,1 g de 3-(metilsulfonilóxi)pirrolidina-1- carboxilato de (S)-terc-butila, e 23,5 g de carbonato de césio foram colocados em suspensão em 25 mL de acetonitrila, e a mistura foi aquecida por 3 horas a 60 °C. Depois que a suspensão foi esfriada, água e metanol foram adicionados a esta, e um sólido assim obtido foi coletado por filtração e seco. Assim, 5,65 g do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. (Etapa 2) 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila

[00286]A 5 g de 3-(4-cloro-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 acima, 40 mL de amônia aquosa a 28 % foram adicionados, e o líquido de reação foi agitado por 1,5 hora a 100 °C em um aparelho de reação de micro-ondas. A mistura foi agitada por 1 hora sob arrefecimento em gelo, e um sólido precipitado foi coletado por filtração e lavado com metanol frio. Assim, 3,91 g do composto do título foram obtidos como um sólido branco. (Etapa 3) Síntese de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00287]93 mg de 3-(4-amino-5-iodo-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina- 1-carboxilato de terc-butila obtidos na Etapa 2 acima, 110 mg de 5- clorobenzo[d]oxazol-2-amina, e 100 μL de diazabicicloundeceno foram dissolvidos em 2 mL de DMF, e 35 mg de dicloreto de 1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno-paládio(II)- diclorometano foram adicionados a estes. A mistura foi agitada por 2,5 horas a 80 °C sob uma atmosfera de monóxido de carbono. A mistura foi particionada com clorofórmio e água, e a camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio. Subsequentemente, um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por cromatografia de gel de sílica (eluente: hexano/acetato de etila = 1/1 ^ acetato de etila/metanol = 10/1), e assim 106 mg do composto do título foram obtidos como um sólido marrom claro. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 498,1 (Etapa 4) Síntese de Composto de Exemplo 48

[00288]A 20 mg de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 3 acima, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. 2 mL de clorofórmio e 28 μL de trietilamina foram adicionados ao resíduo, e a mistura foi agitada sob arrefecimento em gelo. 3,2 μL de cloreto de acriloila foram adicionados à solução, e a mistura foi agitada por 1 hora. Subsequentemente, a reação foi terminada com uma solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio e extraída com clorofórmio. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de sódio, e depois um resíduo obtido depois da remoção do solvente foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)). Assim, 3,52 mg do composto do título foram obtidos como um sólido branco. Exemplo 49 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 49)

[00289]A 13 mg de 3-(4-amino-5-((5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 3 do Exemplo 48, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 14,4 μL de DIPEA, 4,1 mg de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e 9,6 mg de HATU foram adicionados a este. A mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, e depois a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 6,66 mg do composto do título foram obtidos. Exemplo 50 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 50)

[00290]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (etil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico. Exemplo 51 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dietilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 51)

[00291]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49, usando cloridreto de ácido (E)-4- (dietilamino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 52 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (Composto de Exemplo 52)

[00292]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico. Exemplo 53 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 53)

[00293]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 54 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (piperidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 54)

[00294]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 49, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (piperidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 55 Síntese de (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 55) (Etapa 1) Síntese de 3-(4-amino-5-((5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila

[00295]O composto do título foi obtido como um sólido marrom de acordo com o procedimento descrito na Etapa 3 do Exemplo 48, usando-se 5-fenilbenzo[d]oxazol- 2-amina ao invés de 5-clorobenzo[d]oxazol-2-amina. Valor de propriedade física: m/z [M + H]+ 540,3 (Etapa 2) Síntese de Composto de Exemplo 55

[00296]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito na Etapa 4 do Exemplo 48, usando-se 3-(4-amino-5-((5- fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1- carboxilato de (R)-terc-butila obtido na Etapa 1 acima. Exemplo 56 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 56)

[00297]A 13 mg de 3-(4-amino-5-((5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)carbamoil)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-7-il)pirrolidina-1-carboxilato de (R)-terc-butila obtidos na Etapa 1 do Exemplo 55, 1 mL de ácido clorídrico 4 N/1,4-dioxano foi adicionado, e a mistura foi agitada por 1 hora. Depois disso, o solvente foi removido, e o resíduo foi destilado azeotropicamente com 1 mL de tolueno. O resíduo foi dissolvido em 1 mL de DMF, e 14,4 μL de DIPEA, 4,1 mg de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2-enoico e 9,6 mg de HATU foram adicionados a este. Depois que a mistura foi agitada por 1 hora na temperatura ambiente, a solução foi concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa (água/acetonitrila (0,1 % de ácido fórmico)), e assim 6,66 mg do composto do título foram obtidos. Exemplo 57 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 57)

[00298]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (etil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but- 2-enoico. Exemplo 58 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dietilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 58)

[00299]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (dietilamino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 59 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida (Composto de Exemplo 59)

[00300]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4- (dimetilamino)but-2-enoico. Exemplo 60 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 60)

[00301]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (pirrolidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Exemplo 61 Síntese de (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (piperidin-1-il)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida (Composto de Exemplo 61)

[00302]O composto do título foi obtido como um sólido branco de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 56, usando-se cloridreto de ácido (E)-4- (piperidin-1-il)but-2-enoico ao invés de cloridreto de ácido (E)-4-(dimetilamino)but-2- enoico. Referência Exemplo 1 Síntese de (R)-1-(3-(4-amino-3-(4-fenoxifenil)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidin-1-il)piperidin-1-il)prop-2-en-1-ona (Composto de Referência 1, PCI-32765)

[00303]O composto do título foi obtido como um sólido branco sintetizando-se o composto de acordo com o procedimento descrito no método de WO 2008/121742.

[00304]Em seguida, as fórmulas estruturais e valores de propriedade física dos Compostos de Exemplo 1 a 61 e Composto de Referência 1 são apresentados na Tabela 2 a Tabela 14. Tabela 2

Exemplo de Teste 1 Medição de atividade inibitória de BTK (in vitro)

[00305]Com respeito ao ajuste das condições para um método para medir a atividade inibitória de um composto contra atividade quinase de BTK in vitro, é descrito na lista de preços de suprimentos de reagente consumível para séries LabChip (marca registrada) de PerkinElmer, Inc. que FL-PEPTÍDEO 2 corresponde a um peptídeo de substrato para a medição de atividade de BTK quinase. Portanto, FL-PEPTÍDEO 2 foi usado como um substrato. A proteína BTK humana recombinante purificada usada no teste foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.

[00306]Com respeito à medição da atividade inibitória dos compostos, primeiramente, os compostos da presente invenção foram diluídos gradualmente com DMSO. Subsequentemente, proteína BTK, um peptídeo de substrato (concentração final foi 1 μM), cloreto de magnésio (concentração final foi 10 mM), ATP (concentração final foi 45 μM), e uma solução de DMSO dos compostos da presente invenção (concentração final de DMSO foi 5 %) foram adicionados a uma solução tampão para reação de quinase (HEPES 20 mM (pH 7,5), ditioteitol 2 mM, Triton X-100 a 0,01 %), e depois da solução ser incubada por 40 minutos a 25 °C, uma reação de quinase foi realizada. A reação foi terminada adicionando-se EDTA a esta de modo a obter uma concentração final de 30 mM. Finalmente, um peptídeo de substrato que não foi fosforilado (S) e um peptídeo fosforilado (P) foram separados e detectados por eletroforese capilar de microcanal com um LabChip EZ Reader II (PerkinElmer, Inc.). As quantidades de reação de fosforilação foram determinadas a partir das respectivas alturas de pico de S e P, e a concentração do composto em que a reação de fosforilação poderia ser suprimida por 50 % foi definida como o valor de IC50 (nM). Os resultados são mostrados na Tabela 15 a Tabela 17 abaixo. Tabela 15

[00307]A partir destes resultados de teste, foi descoberto que os compostos da presente invenção têm uma atividade inibitória contra BTK in vitro. Exemplo de Teste 2 Seletividade de inibição de BTK em comparação com atividade inibitória de EGFR quinase (in vitro) 1) Medição de atividade inibitória de BTK

[00308]A atividade inibitória de BTK foi medida na mesma maneira como no Exemplo de Teste 1. 2) Medição de atividade inibitória de EGFR

[00309]Com respeito ao ajuste das condições para um método para medir a atividade inibitória de um composto contra atividade de EGFR quinase in vitro, é descrito na lista de preços de suprimentos de reagente consumível para séries LabChip (marca registrada) de PerkinElmer, Inc. que FL-PEPTÍDEO 22 corresponde a um peptídeo de substrato para a medição de atividade de EGFR quinase. Portanto, um peptídeo biotinilado (biotina - EEPLYWSFPAKKK) foi produzido referindo-se à sequência de aminoácido do peptídeo. A proteína EGFR humana recombinante purificada usada no teste foi adquirida de Carna Biosciences, Inc.

[00310]Com respeito à medição da atividade inibitória dos compostos, primeiramente, os compostos da presente invenção foram diluídos gradualmente com DMSO. Subsequentemente, proteína EGFR, um peptídeo de substrato (concentração final foi 250 nM), cloreto de magnésio (concentração final foi 10 mM), cloreto de manganês (concentração final foi 10 mM), ATP (concentração final foi 1,5 μM), e uma solução de DMSO do composto da presente invenção (concentração final de DMSO foi 2,5 %) foram adicionados a uma solução tampão para reação de quinase (HEPES 20 mM (pH 7,5), ditioteitol 2 mM, Triton X-100 a 0,01 %), e depois da solução ser incubada por 120 minutos a 25 °C, uma reação de quinase foi realizada. A reação foi terminada adicionando-se EDTA a esta de modo a obter uma concentração final de 24 mM. Subsequentemente, um líquido de detecção contendo anticorpo PT66 de tirosina anti-fosforilado marcado com Eu (PerkinElmer, Inc.) e SureLight APC-SA (PerkinElmer, Inc.) foi adicionado a este, e o sistema foi deixado repousar por 2 horas ou mais na temperatura ambiente. Finalmente, a quantidade de fluorescência após irradiação com luz de excitação tendo um comprimento de onda de 337 nm foi medido em dois comprimentos de onda de 620 nm e 665 nm, com um PHERAstar FS (BMG Labtech GmbH). A quantidade de reação de fosforilação foi determinada a partir da razão das quantidades de fluorescência nos dois comprimentos de onda, e a concentração do composto em que a reação de fosforilação poderia ser suprimida em 50 % foi definida como o valor de IC50 (nM). 3) Seletividade de inibição de BTK

[00311]O “valor de IC50 de atividade inibitória de EGFR (nM)/valor de IC50 de atividade inibitória de BTK (nM)” foi calculado nas bases dos resultados obtidos nas seções acima 1) e 2), e assim a seletividade de inibição de BTK do composto teste foi identificada.

[00312]A partir destes resultados de teste, ficou claro que a seletividade do composto da presente invenção à inibição de BTK sobre EGFR quinase in vitro foi cerca de 7,5 vezes ou mais em comparação com que do Composto de Referência 1, e os compostos da presente invenção têm uma excelente seletividade de inibição de BTK. Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção podem reduzir efeitos adversos em comparação com inibidores de BTK existentes. Exemplo de Teste 3 Teste para medir atividade inibitória de proliferação contra linhagens celulares expressando BTK e EGFR (in vitro), e comparação de sua seletividade.

[00313]Células TMD8, que são de uma linhagem celular de linfoma de célula B grande difusas expressando BTK, foram colocadas em suspensão em meio RPMI1640 (Life Technologies Corp.) contendo 10 % de soro fetal bovino. Células A431, que são de uma sobre-expressão de EGFR, linhagem celular de carcinoma epidermóide humano altamente ativado, foram colocados em suspensão em DMEM, meio de glicose alto (Life Technologies Corp.) contendo 10 % de soro fetal bovino. As suspensões celulares foram inoculadas em cada poço de microplacas de fundo plano de 384 poços, e as células foram cultivadas por um dia a 37 °C em uma incubadora contendo 5 % de dióxido de gás carbono. Os compostos da presente invenção e Composto de Referência 1 foram cada um dissolvidos em DMSO, e as soluções foram diluídas a uma concentração de 500 vezes a concentração final do composto teste com DMSO. Uma solução de DMSO dos compostos de teste foi diluída com o meio usado na suspensão de cada célula, e esta foi adicionada a cada um dos poços das placas de cultura celular tal que a concentração final de DMSO seria 0,2 %. As células foram ainda cultivadas por três dias a 37 °C em uma incubadora contendo 5 % de gás dióxido de carbono. Contagem do número de células antes da adição dos compostos e depois da cultura por três dias na presença dos compostos, foi realizado com um CELLTITER GLO (Promega Corp.) nas bases do protocolo recomendado por Promega Corp. A razão de inibição de proliferação foi calculada pela seguinte fórmula, e a concentração do composto de teste inibindo 50 % (GI50 (nM)) foi determinada. Razão de inibição de proliferação (%) = (C - T)/(C - C0) x 100 T: Intensidade de luminescência de um poço em que o composto de teste foi adicionado C: Intensidade de luminescência de um poço em que o composto de teste não foi adicionado C0: Intensidade de luminescência de um poço medido antes da adição do composto de teste

[00314]Quando uma comparação é feita entre a atividade inibitória de proliferação celular contra células A431 que dependem da sinalização de proliferação de EGFR e a atividade inibitória de proliferação celular contra células TMD8 que dependem da sinalização de proliferação de BTK, a influência das respectivas quinases em um nível celular é capaz de ser avaliada. Isto é, quando a “razão de inibição de proliferação celular de A431/razão de inibição de proliferação celular de TMD8” é calculada, é considerado que como o valor da razão é maior, a seletividade para BTK sobre EGFR nas células é mais alta. Os valores da “razão de inibição de proliferação celular de A431/razão de inibição de proliferação celular de TMD8” são indicados na Tabela 20 e Tabela 21.

[00315]A partir destes resultados de teste, ficou claro que a seletividade de inibição de BTK dos compostos da presente invenção sobre EGFR quinase na razão de inibição proliferação celular (in vitro) é cerca de 8,5 vezes ou mais em comparação com o Composto de Referência 1, e os compostos da presente invenção também têm uma excelente seletividade de inibição de BTK não apenas em níveis de quinase mas também em níveis celulares. Estes resultados mostram que os compostos da presente invenção podem reduzir efeitos adversos em comparação com inibidores de BTK existentes. Exemplo de Teste 4 Atividade inibitória contra ativação de célula B usando células Ramos

[00316]A linhagem celular derivada de linfoma de célula B humana, células ramos foram colocadas em suspensão em meio RPMI1640, e depois, as células foram inoculadas em uma placa de cultura em uma concentração de 2,0 x 106 (células/poço). As células foram cultivadas em uma incubadora de CO2 (Sanyo Eletric Biomedical Co., Ltd.) a 37 °C por 12 horas. Cada um do Composto de Referência 1, Composto de Exemplo 12, e Composto de Exemplo 13 foi diluído gradualmente com DMSO, a diluição foi adicionada à placa inoculada com células, e as células foram cultivadas em uma incubadora de CO2 por 1 hora. Depois, 10 minutos de estimulação foi fornecido com anticorpo IgM anti-humano Goat F(ab’)2 -UNLB (southern biotech Corp.). Depois disso, as células foram colhidas, e 50 μL de (um extrato celular (NP- 40; Invitrogen, Inc.) contendo 1 x inibidor de protease (Hoffmann-La Roche AG) e 1 x inibidor de coquetel de fosfatase (Sigma-Aldrich Co.)) foi adicionado às pelotas celulares. As pelotas celulares foram deixadas repousar por 10 minutos em gelo. A quantidade de proteína no extrato celular coletado foi quantitativamente analisada por um ensaio de proteína DC (Bio-Rad Laboratories, Inc.), e 20 μg de proteínas por faixa foi aplicado a um Critério TGXTM (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Depois de eletroforese foi realizado, Western blotting foi realizado com Trans-BlotTM TurboTM (Bio-Rad Laboratories, Inc.). Depois disso, proteína BTK fosforilada e proteína BTK foram detectadas com LAS4000 (GE Healthcare, Inc.) com um anticorpo de fósforo de BTK (pY223) (EPITOMICS Inc.) e um anticorpo de BTK (Abcam, plc.). Depois, uma razão de proteína BTK fosforilada para a proteína BTK foi obtida de uma intensidade de luminescência de cada uma das proteínas detectadas, e a concentração do composto em que a proteína BTK fosforilada poderia ser suprimida em 50 % foi definida como o valor de IC50 (nM). Tabela 22 mostra a concentração inibitória de BTK fosforilada (IC50; (nM)).

[00317]Tabela 22 mostrou que Composto de Referência 1 exibiu a inibição de fosforilação de BTK a 0,70 (nM), enquanto os compostos da presente invenção exibiram inibições de fosforilação de BTK equivalentes ou mais altas, e foi descoberto que os compostos da presente invenção inibiram um sinal de ativação de uma célula B através de uma estimulação de um receptor de célula B.

[00318]Rituxano alvejado à célula B é conhecido exibir um efeito em doenças autoimunes induzidas por autoanticorpos, incluindo artrite reumatoide (Literatura de Não-Patente: Rastetter et al., Annu Rev Med, 55, 2004).

[00319]Visto que foi confirmado a partir do teste que os compostos da presente invenção suprimem uma ativação de uma célula B através de uma estimulação de um receptor de célula B, os compostos da presente invenção foram considerados exibir uma excelente eficácia de fármaco contra doenças autoimunes associadas com célula B envolvida em produção de autoanticorpo.

Exemplo de Teste 5 Atividade inibitória contra a reação alérgica usando células RBL-2H3

[00320]Células de leucemia basofílica de rato, RBL-2H3, foram colocadas em suspensão em meio MEM contendo 10 % de FBS, e depois, as células foram inoculadas em uma placa de cultura, e cultivadas em uma incubadora de CO2 (Sanyo Eletric Biomedical Co., Ltd.) a 37 °C por 12 horas. Depois que um sobrenadante de cultura foi removido e as células foram lavadas, uma solução IgE de camundongo anti- DNP (Alpha Diagnostic Inc.) foi adicionada a este, e as células foram cultivadas na incubadora de CO2 por 1 hora. Depois que um sobrenadante de cultura foi removido e as células foram lavadas, um meio MEM foi adicionado a este. Cada um do Composto de Referência 1, Composto de Exemplo 1, Composto de Exemplo 12, e Composto de Exemplo 13 foi diluído gradualmente com DMSO, a diluição foi adicionada à placa inoculada com células, e as células foram cultivadas na incubadora de CO2 por 30 minutos.

[00321]Além disso, uma solução DNP-BSA (LSL, Inc.) foi adicionada a este e as células foram cultivadas na incubadora de CO2 por 15 minutos. Um sobrenadante de cultura foi coletado e reagido, com kit PGD2-MOX EIA (Cayman Chemical Inc.) nas bases do protocolo ligado a este, e absorvância foi medida por SUNRISE RAINBOW THERMO (TECAM Inc.). Quantidade de PGD2 no sobrenadante de cultura foi calculada nas bases da absorvância medida, e a concentração do composto em que a quantidade de produção de PGD2 poderia ser suprimida por 50 % em comparação ao controle foi definida como o valor de IC50 (nM). Tabela 23 mostra as concentrações em que a produção de PGD2 é inibida (IC50; (nM)).

[00322]Tabela 23 mostrou que Composto de Referência 1 exibiu uma inibição de produção de PGD2 a cerca de 350 (nM), enquanto os compostos da presente invenção exibiram propriedade de inibição de produção de PGD2 muito mais forte do que do Composto de Referência 1.

[00323]Quando anticorpos IgE são ligados aos receptores FCε nos mastócitos, e aqueles anticorpos são reticulados por um antígeno, os mastócitos são ativados e vários mediadores químicos (histamina, PGD2 ou leucotrieno) são excretados ou secretados. Estes são conhecidos por serem significantemente associados com incidência de doenças alérgicas, por exemplo, asma brônquica e rinite alérgica (Literatura de Não Patente: Ellmeier W., et al., FEBS Journal., 278, 2011).

[00324]Visto que foi confirmado que os compostos da presente invenção regulam a excreção ou secreção dos mediadores químicos de mastócitos no a jusante do receptor FCε, os compostos da presente invenção foram considerados exibir uma excelente eficácia de fármaco contra doenças alérgicas.

Exemplo de Teste 6 Modelo de artrite induzida por colágeno em camundongo (efeito preventivo)

[00325]O teste foi realizado de acordo com o método descrito em Literatura de Não-Patente (Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007; 2,1269 - 1275, Xu D. et al., JPET, 2012 Apr; 341(1): 90 - 103). Camundongos machos/DBA/1 com sete semanas de idade (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram injetados intracutâneamente no dorso com 100 μL/corpo de uma solução mista em quantidade igual (emulsão) de uma solução de colágeno tipo 2 de bovino de 4 mg/mL (Collagen Research Centro) e um adjuvante de freund completo (DIFCO Inc.) (Imunização inicial). Depois de 21 dias disso, os camundongos foram injetados intracutâneamente na base da cauda com 100 μL/corpo da solução mista em quantidade igual (emulsão) de uma solução de colágeno tipo 2 de bovino de 4 mg/mL (Collagen Research Center) e um adjuvante de freund completo (DIFCO Inc.) para realizar uma imunização adicional. Administração oral uma vez ao dia de Veículo, Composto de Exemplo 12, Composto de Exemplo 13, ou Composto de Referência 1 foi continuada por 21 dias incluindo o dia em que a imunização adicional foi realizada (ajustada como dia 0). Sintomas de artrite no dia 0, dia 4, dia 7, dia 10, dia 14, dia 17, e dia 21 foram pontuados a olho nu (0: Nenhuma mudança, 1: Intumescimento de um dedo, 2: Intumescimento de dois dedos ou mais, 3: Intumescimento de peito do pé, 4: Intumescimento de todos os dedos além de intumescimento estendendo ao pulso/tornozelo), e um total de quatro membros foi obtido como um ponto de um indivíduo (máximo de 16 pontos) para comparar o efeito no mesmo modelo em cada um dos grupos de administração. Os resultados são mostrados na Fig. 1.

[00326]A partir da Fig. 1, foi confirmado que os compostos da presente invenção completamente suprimidos aumento da pontuação de artrite depois da imunização adicional, em comparação ao Composto de Referência 1, e que os compostos da presente invenção têm um excelente efeito de prevenção contra incidência de artrite reumatoide. Por acaso, causando toxicidade, por exemplo, uma notável diminuição em peso corpóreo ou transtornos de pele incluindo depilação não foi observada nas doses do composto de Exemplos usados no teste. Exemplo de Teste 7 Modelo de artrite induzida por colágeno em camundongo (efeito terapêutico)

[00327]O teste foi realizado de acordo com o método descrito em Literatura de Não-Patente (Brand DD, et al., Nat Protoc. 2007; 2, 1269 - 1275, Xu D. et al., JPET, 2012 Apr; 341(1): 90 - 103). Camundongos machos/DBA/1 com sete semanas de idade (CHARLES RIVER LABORATORIES JAPAN, INC.) foram injetados intracutâneamente no dorso com 100 μL/corpo de uma solução mista em quantidade igual (emulsão) de uma solução de colágeno tipo 2 de bovino de 4 mg/mL (Collagen Research Center) e um adjuvante de freund completo (DIFCO Inc.) (Imunização inicial). Depois de 21 dias, os camundongos foram injetados intracutâneamente na base da cauda com 100 μL/corpo da solução mista em quantidade igual (emulsão) de uma solução de colágeno tipo 2 de bovino de 4 mg/mL(Collagen Research Center) e um adjuvante de freund completo (DIFCO Inc.) para realizar uma imunização adicional. Administração oral uma vez ao dia de Veículo, Composto de Exemplo 13, ou Composto de Referência 1 foi continuada por 15 dias, ajuste do sexto dia a partir de imunização adicional como o dia de início de administração (dia 0). Sintomas de artrite no dia 0, dia 4, dia 7, dia 11, e dia 14 foram pontuados a olho nu (0: Nenhuma mudança, 1: Intumescimento de um dedo, 2: Intumescimento de dois dedos ou mais, 3: Intumescimento de peito do pé, 4: Intumescimento de todos dedos além de intumescimento estendendo ao pulso/tornozelo), e um total de quatro membros foi obtido como um ponto de um indivíduo (máximo de 16 pontos). Os resultados são mostrados na Fig. 2.

[00328]A partir da Fig. 2, foi confirmado que os compostos da presente invenção diminuíram a pontuação de artrite enquanto Composto de Referência 1 retardaram o aumento adicional da pontuação de artrite aumentada, e que os compostos da presente invenção têm um excelente efeito terapêutico contra artrite reumatoide que já foi estabelecido. Por acaso, toxicidade causando, por exemplo, uma notável diminuição em peso corpóreo ou transtornos de pele incluindo depilação não foi reconhecida às doses dos Compostos de Exemplo usados no teste. Exemplo de Teste 8 Modelo de artrite induzida por colágeno em camundongo (efeito terapêutico)

[00329]Um teste similar ao Exemplo de Teste 7 foi realizado, usando-se o Veículo, Composto de Exemplo 12, e Composto de Referência 1. Os resultados são mostrados na Fig. 3.

[00330]A partir da Fig. 3, foi confirmado que os compostos da presente invenção diminuíram notavelmente a pontuação de artrite enquanto Composto de Referência 1 retardaram o aumento adicional da pontuação de artrite aumentada, e que os compostos da presente invenção têm um excelente efeito terapêutico contra artrite reumatoide que já foi estabelecido. Por acaso, toxicidade causando, por exemplo, uma notável diminuição em peso corpóreo ou transtornos de pele incluindo depilação não foi reconhecida às doses dos Compostos de Exemplo usados no teste. Exemplo de Teste 9 Modelo de dermatite induzido por antígeno de camundongo

[00331]Modelo de alergia tipo 1 acompanhado por um sintoma de pele (um modelo de dermatite) foram produzidos, com camundongos TNP-IgE (CLEA Japan, Inc.). Os camundongos são camundongos BALB/c geneticamente modificados que constantemente produzem um IgE específico para hapteno TNP (trinitrofenol) que é amplamente usado como um alérgeno (antígeno). É possível induzir uma reação alérgica nos camundongos, apenas administrando-se um alérgeno, sem realizar uma imunização. Uma solução de acetona a 0,025 % de cloreto de picrila (NACALAI TESQUE, INC.) que é um alérgeno foi aplicado à pele da orelha de ambas as orelhas dos camundongos a 10 μL/orelha, e em 2 horas depois da aplicação do antígeno, espessantes das orelhas foram medidos por um medidor de espessura como mostrador (Ozaki Mfg., PEACOCK G-2M). Um valor médio de valores de espessante de ambas as orelhas foi obtido como um valor de um indivíduo (fornecido que um valor anterior antes da aplicação de alérgeno foi 0 mm). Veículo, Composto de Referência 1, Composto de Exemplo 1, Composto de Exemplo 6, Composto de Exemplo 12, ou Composto de Exemplo 13 foi administrado oralmente 30 minutos antes da aplicação de alérgeno.

[00332]Razão de controle de intumescimento da orelha (%) foi calculada pela seguinte fórmula. Os resultados são mostrados na Tabela 24.

[00333]Razão de controle de intumescimento da orelha (%) = (1-(Valor médio de espessante da orelha de grupo administrado pelo composto)/(Valor médio de espessante da orelha de grupo administrado pelo veículo)) x 100

[00334]A partir da Tabela 24, foi confirmado que Composto de Exemplo 1, Composto de Exemplo 6, Composto de Exemplo 12, e Composto de Exemplo 13 suprimiram equivalente ou fortemente intumescimentos da orelha induzidos pela aplicação de alérgeno de baixa dose de cada composto em comparação com Composto de Referência 1, e que os compostos da presente invenção exibem uma excelente eficácia de fármaco contra dermatite atópica. Exemplo de Teste 10 Modelo de rinite induzida por antígeno de porquinho-da- índia

[00335]Um modelo de alergia tipo-I acompanhado por um rinocleise (um modelo de rinite) foi produzido, usando-se um porquinho-da-índia (Japan SLC, Inc.). O modelo é sensitizado por administração subcutânea com 1 mL/corpo de solução salina fisiológica contendo 1 mg/mL de ovalbumina (solução de OVA) por uso de uma seringa de 1 mL com agulha de 23 G, e o dia de sensibilização foi ajustado como dia 0. É possível induzir uma reação alérgica administrando-se cada 20 μL de solução de OVA de 10 mg/mL para ambas as cavidades nasais no dia 7, dia 14 e dia 21. Uma única administração oral de veículo ou Composto de Exemplo 13 foi realizado duas horas antes da indução de antígeno de dia 21. No dia 20, valores de resistência em cavidades nasais dos indivíduos foram medidos separadamente como um pré valor de um indivíduo, e no dia 21, 15 minutos e 240 minutos depois da indução de antígeno, os valores de resistência em cavidades nasais foram medidos.

[00336]Os valores de resistência em cavidades nasais (razão de mudança; %) foram calculados pela seguinte fórmula. Os resultados são mostrados na Fig. 4.

[00337]Valor de resistência em cavidade nasal (razão de mudança; %) = ((Valores de resistência em cavidade nasal de grupo administrado pelo veículo ou grupo administrado pelo Composto de Exemplo (15 min. ou 240 min.; dia 21))/(Valor de resistência em cavidade nasal de grupo administrado pelo veículo ou grupo administrado pelo Composto de Exemplo (pré; dia 20))-1) x 100

[00338]Em comparação com o grupo administrado pelo veículo que exibiu aumento na resistência em cavidades nasais devido à indução de antígeno, Composto de Exemplo 13 suprimiu o aumento da resistência em cavidades nasais na fase inicial e na fase tardia em um modo de dose resposta, de acordo com Fig. 4. assim, foi confirmado que os compostos da presente invenção exibem uma excelente eficácia contra rinite alérgica ou polinose. Exemplo de Teste 11 Influência em peso corpóreo de rato SD por administração repetida com os compostos da presente invenção (in vivo)

[00339]A influência no aumento do peso corpóreo de ratos SD por administração repetida com Composto de Referência 1 e dos compostos da presente invenção por duas semanas, foi comparada com aquela de um grupo administrado pelo veículo. Os ratos foram agrupados como a seguir, com quatro animais em cada grupo, por um método de classificação aleatório tal que os pesos corpóreos médios dos respectivos grupos seriam quase uniformes (Dia 1).

[00340]Grupo 1: Composto de Referência 1 (280 mg/kg) foi oralmente administrado uma vez ao dia, Grupo 2: Composto de Exemplo 12 (750 mg/kg) foi oralmente administrado uma vez ao dia, e Grupo 3: Composto de Exemplo 13 (750 mg/kg) foi oralmente administrado uma vez ao dia.

[00341]A mudança de peso corpóreo (BWC) foi usada como um índice indicando a toxicidade sistêmica causada pela administração do composto. A BWC foi calculada pela seguinte fórmula.

[00342]BWC (%) = ([(Peso corpóreo do rato em 14 dias depois da administração) - (Peso corpóreo do rato no momento de agrupamento)]/(Peso corpóreo do rato no momento do agrupamento)) x 100

[00343]As razões de mudança de peso corpóreo relativas em cada grupo administrado pelo composto foram calculadas pela seguinte fórmula quando a BWC no grupo administrado pelo veículo foi ajustada como 1, e os resultados são indicados na Tabela 25.

[00344]Razão de mudança de peso corpóreo relativa (%) = (BWC no grupo administrado pelo composto)/BWC no grupo administrado pelo veículo) x 100

[00345]De acordo com os resultados, a amplitude de aumento de peso corpóreo do rato foi muito pequena no Grupo 1, que foi o grupo administrado pelo Composto de Referência 1 em comparação com o grupo administrado pelo veículo. Enquanto nos Grupos 2 e 3, que foram os grupos administrados pelos compostos da presente invenção, o aumento do peso corpóreo do rato foi dificilmente afetado. Os compostos da presente invenção foram administrados com uma quantidade de 2,5 vezes ou mais do Composto de Referência 1 (uma quantidade aproximadamente 5 vezes em termos de AUCo - 24 (μM: h)). Além disso, no Grupo 1, indivíduos sofrendo de intestino irritável foram reconhecidos; entretanto, nos Grupos 2 e 3, nenhum desses indivíduos foram reconhecidos. Portanto, os compostos da presente invenção têm um excelente efeito de que o nível de efeitos adversos é baixo apesar que a quantidade de exposição é muito maior do que aquele do Composto de Referência 1.

[00346]Como descrito acima, ficou claro que os compostos da presente invenção são compostos tendo perfis superiores com toxicidade reduzida em comparação com o Composto de Referência 1. Exemplo de Teste 12 Modelo do lúpus eritematoso sistemático de camundongo

[00347]Camundongos MRL/lpr (Japan SLC, Inc.) foram usados para avaliar a eficácia do fármaco neste teste, visto que os camundongos são amplamente usados como camundongos modelos em que sintomas de doenças autoimunes similares ao lúpus eritematoso sistêmico humano expressam espontaneamente. Um agrupamento foi realizado nas bases de intumescimentos de linfonodos em submaxila e axila nas 14 semanas de idade, e administração oral uma vez ao dia foi continuada por 42 dias a partir do dia de agrupamento, com suspensão de veículo ou Composto de Exemplo 13. Concentração de nitrogênio de ureia e concentração de anticorpo anti-dsDNA no sangue periférico no dia da administração final foram medidas. Os resultados são mostrados na Fig. 5.

[00348]A partir da Fig. 5, foi confirmado que Composto de Exemplo 13 suprimiu o nitrogênio de ureia aumentado que foi um marcador de função renal ou o anticorpo anti-dsDNA aumentado que foi um autoanticorpo em comparação com o grupo administrado pelo veículo, e que os compostos da presente invenção exibem uma excelente eficácia contra um lúpus eritematoso sistêmico que já foram estabelecidos. Por acaso, uma notável diminuição em peso corpóreo não foi reconhecida nas doses do composto de Exemplo usadas no teste.

Claims (11)

1. Uso de um composto ou de um sal deste CARACTERIZADO pelo fato de que é para produzir um agente preventivo e/ou terapêutico para a prevenção ou tratamento de uma doença imune, em que o composto é representado pela seguinte fórmula geral (I):

em que: X representa um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio que pode ter um ou mais substituintes; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C C-R7; W e Z, cada um, independentemente representa N ou CH; n representa um número inteiro de 0 a 2; R1 representa um grupo amino que pode ter um ou mais substituintes; R2 e R3, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo alcóxi C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo cicloalquila C3-C7 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 que pode ter um ou mais substituintes, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico ou policíclico de 4 a 10 membros contendo 1 a 3 heteroátomos do mesmo tipo ou de tipos diferentes selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre, em que pode ter um ou mais substituintes, ou um grupo ciano; e R4, R5, R6 e R7, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, ou um grupo alquila C1-C6 que pode ter um ou mais substituintes; em que os substituintes são selecionados a partir do grupo que consiste em um átomo de halogênio, um grupo hidroxila, um grupo ciano, um grupo nitro, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6-halogênio, um grupo cicloalquila C3C7, um grupo alquila C1-C4 substituído-cicloalquila C3-C7, um grupo aralquila C7C13, um grupo alquenila C2-C6, um grupo alquinila C2-C6, um grupo alcóxi C1-C6, um grupo alcóxi C1-C6-halogênio, um grupo cicloalcóxi C3-C7, um grupo alcóxi C1C4 substituído-cicloalquila C3-C7, um grupo aralquilóxi C7-C13, um grupo alquiltio C1-C6, um grupo alquiltio C1-C4 substituído-cicloalquila C3-C7, um grupo amino, um grupo mono- ou dialquilamino C1-C6, um grupo alquilamino C1-C4 substituído- cicloalquila C3-C7, um grupo acila, um grupo acilóxi, um grupo oxo, um grupo carboxila, um grupo alcoxicarbonila C1-C6, um grupo aralquiloxicarbonila C7-C13, um grupo carbamoila, um grupo heterocíclico saturado ou insaturado, um grupo hidrocarboneto aromático C6-C14 e um grupo oxi heterocíclico saturado, em que o grupo acila é um grupo alquilcarbonila C1-C6 ou um grupo arilcarbonila C6-C13; o grupo aciloxi é um grupo alquilcarboniloxi C1-C6 ou um grupo arilcarboniloxi C6-C13; o grupo heterocíclico saturado é um grupo heterocíclico saturado tendo heteroátomos selecionado a partir do grupo que consiste em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; o grupo heterocíclico insaturado é um grupo heterocíclico monocíclico ou policíclico, totalmente insaturado ou parcialmente insaturado, tendo heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; e o grupo oxi heterocíclico saturado é um grupo oxi ao qual um heterociclo saturado está ligado, o heterociclo tendo um heteroátomo selecionado a partir do grupo consistindo em um átomo de nitrogênio, um átomo de oxigênio e um átomo de enxofre; e em que a doença imune é uma doença alérgica, uma doença autoimune ou uma doença inflamatória, em que a doença alérgica é selecionada a partir do grupo que compreende asma brônquica, rinite alérgica, polinose, dermatite atópica, alergia alimentar, anafilaxia, alergia ao fármaco, urticária, conjuntivite e combinações das mesmas; a doença autoimune é selecionada a partir do grupo que compreende artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, dermatoesclerose, polimiosite, síndrome de Sjogren, doença de Behçet e combinações das mesmas; e a doença inflamatória é selecionada a partir do grupo que compreende apendicite, blefarite, broncolite, bronquite, bursite, cervicite, colangite, colecistite, colite ulcerativa, doença de Crohn, síndrome do intestino irritável, cistite, dacrioadenite, dermatite de contato, dermatomiosite, cerebrite, endocardite, endometrite, epididimite, fascite, fibrosite, gastroenterite, hepatite, abcesso sudorífero, laringite, mastite, meningite, mielite, miocardite, nefrite, ovarite, didimite, pancreatite, parotite, pericardite, peritonite, faringite, pleurite, flebite, pneumonia, rectite, prostatite, pielonefrite, salpingite, nasosinusite, estomatite, osteoartrite, sinovite, tendinite, tonsilite, uveíte, vaginite, vasculite, vulvite e combinações das mesmas.

2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa um heterocicloalquileno C3-C10 contendo nitrogênio; n representa 0; e R1 representa um grupo amino.

3. Uso, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno; n representa 0; e R1 representa um grupo amino.

4. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa azetidinileno, pirrolidinileno ou piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(Rs)(Rβ) ou -C C-R?: n representa 0; R1 representa um grupo amino; qualquer um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-Cβ, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-Ce-halogênio, um grupo alquila C1-Cβ substituído-alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-Cβ, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a β membros contendo um átomo de enxofre, ou um grupo ciano; quando Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ), R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-Cβ, um grupo alquila C1-Cβ que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C6 (os grupos alquila C1-C6 podem formar um grupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); e quando Y representa -C C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C6.

5. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C C-R7; quando Z representa N, W representa N; enquanto quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; qualquer um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo alquila C1-C4, um grupo alquila C1-C4-halogênio, um grupo alquila C1-C4 substituído-alcóxi C1-C4, um grupo alcóxi C1-C4, um grupo fenila que pode ter um ou mais substituintes com um átomo de halogênio, um grupo heterocíclico insaturado monocíclico de 4 a 6 membros contendo um átomo de enxofre, ou um grupo ciano; quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo alquila C1-C6, um grupo alquila C1-C6 que é substituído com um grupo amino substituído com dois grupos alquila C1-C6 (os grupos alquila C1-C6 podem formar um grupo heterocicloalquila de 4 a 8 membros junto com o átomo de nitrogênio ao qual estes grupos alquila são ligados); e quando Y representa -C C-R7, R7 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo alquila C1-C4.

6. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa 1,3-azetidinileno, 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno; Y representa -C(R4)=C(R5)(R6) ou -C C-R7; quando Z representa N, W representa N; e quando Z representa CH, W representa N ou CH; n representa 0; R1 representa um grupo amino; qualquer um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo metila, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo metóxi, um grupo fenila, um grupo 4-clorofenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano; quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e R6, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1- pirrolidinilmetila; e quando Y representa -C C-R7, R7 representa um grupo metila.

7. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): (1) quando Z representa N, e W representa N, X representa 1,3-piperidinileno, e Y representa um grupo vinila; (2) quando Z representa CH, e W representa N, X representa 1,3-pirrolidinileno ou 1,3-piperidinileno, e Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ) ou -C=C-(R?), e quando Y representa -C(R4)=C(R5)(R6), R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo metila, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1-piperidinilmetila ou um grupo 1- pirrolidinilmetila; quando Y representa -C C-(R?). R7 representa um grupo metila; e (3) quando Z representa CH, e W representa CH, X representa 1,3-azetidinileno ou 1,3-pirrolidinileno, e Y representa -C(R4)=C(R5)(Rβ), e R4, R5 e Rβ, que podem ser idênticos ou diferentes, cada um representa um átomo de hidrogênio, um grupo dimetilaminometila, um grupo metiletilaminometila, um grupo dietilaminometila, um grupo metilisopropilaminometila, um grupo 1- piperidinilmetila ou um grupo 1-pirrolidinilmetila; n representa 0; R1 representa um grupo amino; qualquer um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio ou um grupo metila, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio, um grupo trifluorometila, um grupo metoxietila, um grupo fenila, um grupo 2-tienila ou um grupo ciano.

8. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de que na fórmula geral (I): X representa 1,3-piperidinileno; Y representa um grupo vinila; Z representa CH; W representa N; n representa 0; R1 representa um grupo amino; e um de R2 e R3 representa um átomo de hidrogênio, e o outro representa um átomo de hidrogênio, um átomo de halogênio ou um grupo ciano.

9. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto representado pela fórmula geral (I) é selecionado a partir dos seguintes compostos ou um sal destes: (1) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (2) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-bromobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (3) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (4) (R)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-metacriloilpiperidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (5) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-enoil)piperidin- 3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (6) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (7) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-metoxibenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (8) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2-metoxietil)benzo[d]oxazol- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (9) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(oxazolo[4,5-b]piridin-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (10) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(4-metilbenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (11) (R)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-metacriloilpiperidin-3- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (12) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (13) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (14) (R,E)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2-enoil)piperidin-3-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (15) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (16) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- etil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (17) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-dietilamino)but-2- enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (18) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- isopropil(metil)amino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (19) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (20) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(piperidin-1-il)but- 2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (21) (R,E)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (22) (R)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-but-2-inoil)piperidin-3-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (23) (R)-1-(1-acriloilpiperidin-3-il)-4-amino-N-(5,6-dimetilbenzo[d]oxazol-2- il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (24) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (25) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (26) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(3-metilbut-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (27) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(benzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (28) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(tiofen-2-il)benzo[d]oxazol- 2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (29) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-metilbenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (30) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fluorobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (31) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(4- clorofenil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (32) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (33) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (34) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-dietilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (35) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (36) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (37) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(piperidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (38) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-metoxibenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (39) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-cianobenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (40) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-(2- metoxietil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (41) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)- 1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (42) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (43) (R)-1-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5- (trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (44) (R,E)-4-amino-N-(5-(trifluorometil)benzo[d]oxazol-2-il)-1-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina-3- carboxamida, (45) 1-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-1H- pirazolo[3,4-d]pirimidina-3-carboxamida, (46) 7-(1-acriloilazetidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (47) (E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)azetidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (48) (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (49) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (dimetilamino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (50) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida, (51) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dietilamino)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (52) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida, (53) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (54) (R,E)-4-amino-N-(5-clorobenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(piperidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (55) (R)-7-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (56) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dimetilamino)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (57) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (etil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida, (58) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(dietilamino)but-2- enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (59) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4- (isopropil(metil)amino)but-2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5- carboxamida, (60) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(pirrolidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida, (61) (R,E)-4-amino-N-(5-fenilbenzo[d]oxazol-2-il)-7-(1-(4-(piperidin-1-il)but- 2-enoil)pirrolidin-3-il) 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-5-carboxamida.

10. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença imune é dermatite atópica, artrite reumatoide, lúpus eritematoso sistêmico, rinite alérgica ou polinose.

11.Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, CARACTERIZADO pelo fato de que a doença imune é artrite reumatoide.

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