CN105272967A - 三嗪类表皮生长因子受体抑制剂及其应用 - Google Patents

三嗪类表皮生长因子受体抑制剂及其应用 Download PDF

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Abstract

三嗪类表皮生长因子受体抑制剂及其应用。本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有表皮生长因子受体抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。本发明提供的化合物对突变型EGFR激酶具有良好的抑制活性，表现出优异的选择性，有望成为对抗药性肿瘤，尤其是对EGFR突变导致耐药的肿瘤具有特异疗效的药物。

Description

三嗪类表皮生长因子受体抑制剂及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类具有表皮生长因子受体抑制作用的化合物、含有该化合物的药物组合物，以及所述化合物或药物组合物作为癌症治疗药物的用途。
背景技术
表皮生长因子受体(EpidermalGrowthFactorReceptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1的表达产物，为EGFR家族成员之一。EGFR家族包括EGFR(HER-1)、ERBB2(HER-2)、ERBB3(HER-3)和ERBB4(HER-4)四个成员。EGFR分为胞外区、跨膜区和胞内区3部分，胞外区是由氨基端的621个氨基酸构成的配体结合区，当与配体结合后，发生二聚化作用，二聚化的受体进一步发生交联磷酸化，激活胞内区的TK亚区，引发一系列细胞内变化，最终使细胞发生分化、增殖和转化。
当EGFR高表达或异常表达时会引起下游信号传导的增强或突变后引起EGFR的持续活化等，最终促进细胞增殖、侵入、转移、血管生成等，引发癌症的发生发展。针对EGFR采用EGFR-酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗已经成为了非小细胞肺癌治疗领域里的金标准。不过，临床使用发现，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制剂平均治疗10个月后，患者会产生耐药性，研究显示耐药与EGFR基因T790M、L858R突变和MET癌基因有关。同时，第一代EGFR抑制剂缺乏野生型EGFR与突变型EGFR的选择性。
因此，开发对因EGFR突变产生耐药的肿瘤患者有效的药物，特别是开发能进一步提高对野生型EGFR与突变型EGFR选择性，增强疗效，降低副作用的药物，将具有良好的应用前景。
发明内容
本发明的目的是提供通式I的具有表皮生长因子受体抑制作用的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X选自氢、卤素、烷基、氨基和烷基氨基；
Y选自键、-C1-C6亚烷基-、NH、-C1-C6亚烷基-NH-、-NH-C1-C6亚烷基-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、O、S、S(O)和S(O)2；
R1选自芳基和杂环基，所述的芳基和杂环基任选被一个或多个烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、芳基、杂环基、硝基和氰基取代，其中，相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环烷基或杂环烷基，所述的环烷基或杂环烷基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代；
各R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、硝基和氰基，其中n选自1、2、3和4；
Q选自N、O、S、-C1-C6烷叉基-、-C1-C6烷叉基-N-、-NH-C1-C6烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-；和
Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、烷基氨基、烯基、氨基、烷基氨基烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂环基、-烷基-杂环基，所述的烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个卤素、烷基、烯基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、烷基酰基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烯基酰基、环烷基、环烯基和杂环基取代，其中当Q选自O、S和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Ra、Rb与其连接的Q一起构成杂环基、环烷基、环烯基或芳基，所述的杂环基、环烷基、环烯基或芳基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、环烷基、环烯基和杂环基取代。
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶和药效可接受的载体的药物组合物以及包含本发明的通式I的化合物或其异构体、药学可接受的盐、水合物、溶剂合物或结晶和另一种抗病毒药的药物组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗和/或预防癌症的方法以及本发明的通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药在制备用于治疗和/或预防癌症的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X选自氢、卤素、烷基、氨基和烷基氨基；
Y选自键、-C1-C6亚烷基-、NH、-C1-C6亚烷基-NH-、-NH-C1-C6亚烷基-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、O、S、S(O)和S(O)2；
R1选自芳基和杂环基，所述的芳基和杂环基任选被一个或多个烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、芳基、杂环基、硝基和氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环烷基或杂环烷基，所述的环烷基或杂环烷基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代和卤素的一个或多个基团取代；
各R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、硝基和氰基，其中n选自1、2、3和4；
Q选自N、O、S、-C1-C6烷叉基-、-C1-C6烷叉基-N-、-NH-C1-C6烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-；和
Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、烷基氨基、烯基、氨基、烷基氨基烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂环基、-烷基-杂环基，所述的烷基、环烷基、烷基-环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个卤素、烷基、烯基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、烷基酰基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烯基酰基、环烷基、环烯基和杂环基取代，其中当Q选自O、S和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Ra、Rb与其连接的Q一起构成杂环基、环烷基、环烯基或芳基，所述的杂环基、环烷基、环烯基或芳基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、环烷基、环烯基和杂环基取代。
在一些优选的实施方案中，X选自氢、卤素、C1-6烷基和氨基，进一步优选地，X选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基。
在一些优选的实施方案中，Y选自键、-C1-C3亚烷基-、NH、-C1-C3亚烷基-NH-、-NH-C1-C3亚烷基-、-C(O)NH-、-NHC(O)-和-NHC(O)NH-，更优选地，Y选自键、CH2、NH和O。
在一些实施方案中，Y选自键和NH。在一些实施方案中，Y为键。
在一些优选的实施方案中，R1选自单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环饱和杂环基、单环不饱和杂环基、二环稠合杂环基、三环稠合杂环基，所述的单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环饱和杂环基、单环不饱和杂环基、二环稠合杂环基、三环稠合杂环基任选被一个或多个C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、芳基、C3-8杂环基、硝基、氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代。
在一些优选的实施方案中，R1选自单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环杂芳基、二环稠合杂芳基和三环稠合杂芳基，所述的单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环杂芳基、二环稠合杂芳基和三环稠合杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、芳基、C3-8杂环基、硝基、氰基取代，其中，相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基可以进一步被C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素取代。在另一些优选的实施方案中，R1选自苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并环烯基、苯并氧杂环烯基、苯并二氧杂环烯基、苯并氮杂环烯基、苯并二氮杂环烯基、苯并硫杂环烯基、苯并二硫杂环烯基、苯并氧硫杂环烯基、苯并氧氮杂环烯基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、吖啶基、咔唑基、色烯酮基、喹喔啉基、苯并噁唑基，所述的苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并环烯基、苯并氧杂环烯基、苯并二氧杂环烯基、苯并氮杂环烯基、苯并二氮杂环烯基、苯并硫杂环烯基、苯并二硫杂环烯基、苯并氧硫杂环烯基、苯并氧氮杂环烯基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、吖啶基、咔唑基、色烯酮基、喹喔啉基、苯并噁唑基任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代。例如，在一些具体的实施方案中，R1选自苯并环丁烯基、苯并环戊烯基、苯并环己烯基、苯并环庚烯基、苯并氧杂环戊烯基、苯并氧杂环己烯基、苯并氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并噁烷、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氮杂环庚烯基、苯并硫杂环戊基、苯并硫杂环己烯基、苯并硫杂环庚烯基、苯并二硫杂环戊基、苯并二硫杂环己烯基、苯并二硫杂环庚烯基、苯并氧硫杂环戊烯基、苯并氧硫杂环己烯基、苯并氧硫杂环庚烯基、苯并氧氮杂环庚烯基，其中这些基团任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、硝基、氰基取代。在一些具体的实施方案中，R1选自苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶、1,4-苯并噁烷，所述的苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯基、吡唑并[1,5-a]吡啶、1,4-苯并噁烷任选被一个或多个甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、氟、氯、氨基、甲氨基、乙氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代。
在另一些优选的实施方案中，R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基，所述的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基或1,4-二氧环己烷基，所述的环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基和1,4-二氧环己烷基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代。
在一些优选的实施方案中，各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、硝基、氰基，其中n选自1、2、3和4；进一步优选地，各R2独立地选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、硝基、氰基，其中n选自1、2和3。
在一些实施方案中，各R2独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、硝基、氰基，其中n选自1、2和3。
在一些具体的实施方案中，各R2中必有一个为乙烯基酰基氨基，其余各R2选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、硝基、氰基，其中n选自2和3。
在一些具体的实施方案中，各R2中必有一个为乙烯基酰基氨基，且与相邻，其余各R2选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、硝基、氰基，其中n选自2和3。
在一些优选的实施方案中，Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6链烯基、氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、-C1-6烷基-芳基、C3-10杂环基、-C1-6烷基-C3-10杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、C3-10杂环基、-C1-6烷基-C3-10杂环基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氨基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-6烯基酰基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子或CH一起构成四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基，所述的四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环基取代。在一些实施方案中，Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、-C1-3烷基-芳基、C3-6杂环基、-C1-3烷基-C3-6杂环基，所述的C1-3烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、C3-6杂环基、-C1-3烷基-C3-6杂环基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-3烯基酰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子或CH一起构成四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基，所述的四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-3烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基取代。
在一些实施方案中，Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、-C1-3烷基-芳基、C4-8氮杂环烷基、C4-8二氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烷基、C4-8氮杂环烯基、C4-8二氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烯基，所述的C1-3烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、C4-8氮杂环烷基、C4-8二氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烷基、C4-8氮杂环烯基、C4-8二氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烯基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-3烯基酰基、C3-6环烷基、C3-6杂环基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子或CH一起构成四元、五元、六元或七元环烷基、氮杂环烷基、氮杂环烯基、二氮杂环烷基或二氮杂环烯基，所述的四元、五元、六元或七元环烷基、氮杂环烷基、氮杂环烯基、二氮杂环烷基或二氮杂环烯基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-3烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基取代。
在一些优选的实施方案中，Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基，所述的C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基任选被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-6烯基酰基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子一起构成哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷或Ra、Rb与其连接的CH一起构成吡唑环，所述的哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷、吡唑环任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、杂环基取代；
在另一些实施方案中，Q选自N、O、CH，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基，所述的C1-6烷基、哌嗪基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基任选被一个或多个卤素、氨基、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-4烯基酰基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基取代，其中当Q选自O时，Rb不存在；或
Q选自N和CH，Ra、Rb与其连接的N原子一起构成哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷或Ra、Rb与其连接的CH一起构成吡唑环，所述的哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷、吡唑环任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基取代。
在另一些具体的实施方案中，Q选自N和O，Ra选自-C1-3烷基氨基、-C1-3烷基氨基C1-3烷基、-C1-3烷基氨基(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C1-3烷基氧基C1-3烷基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烷基，Rb选自氢、C1-6烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在。
在另一些具体的实施方案中，Q选自N和O，Ra选自-亚乙基氨基、-亚乙基-甲氨基、-亚乙基-二甲氨基、-亚乙基甲氧基、-亚乙基乙氧基、-亚乙基四氢吡咯基、-亚乙基哌啶基、-亚乙基哌嗪基、-亚乙基甲基哌嗪基，Rb选自氢、C1-6烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在。
根据本发明，在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
X选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基；
Y为键；
R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基，所述的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代，其中，相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基或1,4-二氧环己烷基，所述的环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基或1,4-二氧环己烷基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代和卤素的一个或多个基团取代；
各R2中必有一个为乙烯基酰基氨基，且与相邻，其余各R2选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、硝基、氰基，其中n选自2和3；
Q选自N和O，Ra选自-亚乙基氨基、-亚乙基-甲氨基、-亚乙基-二甲氨基、-亚乙基甲氧基、-亚乙基乙氧基、-亚乙基四氢吡咯基、-亚乙基哌啶基、-亚乙基哌嗪基、-亚乙基甲基哌嗪基，Rb选自氢、C1-6烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在。
在一些优选的实施方案中，本发明提供通式I的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中所述通式I为通式Ia，
其中：
X选自氢、卤素、C1-6烷基和氨基；
R1选自芳基和杂芳基，所述的芳基和杂芳基任选被一个或多个C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、硝基、氰基取代，其中，相邻的2个取代基可以与其连接的原子一起构成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代和卤素的一个或多个基团取代；
各R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、烷基氨基、硝基和氰基，其中n选自1、2和3；
Q选自N和O，Ra选自-C1-6烷基氨基、-C1-6烷基氨基C1-6烷基、-C1-6烷基氨基(C1-6烷基)(C1-6烷基)、-C1-6烷基氧基C1-6烷基、-C1-6烷基C3-8杂环烷基，Rb选自氢、C1-6烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在。
在一些优选的实施方案中，本发明通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中X选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基。
在一些优选的实施方案中，本发明通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1选自苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基，所述的苯基、萘基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡唑基、苯并噻吩基和苯并噁唑基任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、硝基、氰基取代，其中，相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己烷基，所述的环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基、1,4-二氧环己烷基任选进一步被选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代。
在一些优选的实施方案中，本发明通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各R2独立地选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、硝基、氰基，其中n选自1、2和3；
在一些优选的实施方案中，本发明通式Ia的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中Q选自N和O，Ra选自-C1-3烷基氨基、-C1-3烷基氨基C1-3烷基、-C1-3烷基氨基(C1-3烷基)(C1-3烷基)、-C1-3烷基氧基C1-3烷基、-C1-3烷基C3-6含氮杂环烷基，Rb选自氢、C1-3烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在；
进一步优选地，Q选自N和O，Ra选自-亚乙基氨基、-亚乙基-甲氨基、-亚乙基-二甲氨基、-亚乙基甲氧基、-亚乙基乙氧基、-亚乙基四氢吡咯基、-亚乙基哌啶基、-亚乙基哌嗪基、-亚乙基甲基哌嗪基，Rb选自氢、C1-3烷基，其中当Q选自O时，Rb不存在。
在一个具体的实施方案中，本发明提供了以下化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药：
另一方面，本发明提供本发明的通式I的化合物的制备方法。通式I的化合物的制备方法包括如下步骤：
A式1的原料和式2的原料发生亲核反应制得式3的中间体；
B式3的中间体与式4的原料反应制得式5的中间体；
C式5的中间体与式6的原料反应制得通式I的化合物。
上述X、Y、R1、R2、Q、Ra、Rb具有通式I中的定义。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药，还包含选自下列组成的一种或多种化合物：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、凡德他尼、卡奈替尼、阿帕替尼、达卡替尼(dacomitinib)、培利替尼(pelitinib)、WZ4002、AG-490、AZD8931等。
可以将本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗和/或预防肿瘤的方法和在制备治疗和/或预防肿瘤药物中的应用，包括向肿瘤易发人群或肿瘤患者施用本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物，以有效降低肿瘤发生率、延长肿瘤患者生命。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物治疗具有抗药性的肿瘤的方法，包括向具有抗药性的肿瘤患者施用治疗有效量的本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或者包含本发明的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药的药物组合物。在另一些实施方案中，本发明提供本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物在制备治疗具有抗药性的肿瘤的药物中的应用。所述具有抗药性的肿瘤可以是对多种药物具有抗药性的肿瘤，优选对EGFR抑制剂具有抗药性的肿瘤，例如对第一、第二、第三代EGFR抑制剂，例如对吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼具有抗药性的肿瘤。所述肿瘤包括但不限于实体瘤，优选为肺癌、头颈部肿瘤、结直肠癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更优选地，所述肿瘤为非小细胞肺癌。在一些实施方案中，本发明提供本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药治疗具有抗药性的肿瘤的方法，其中所述肿瘤携带EGFR突变基因。在一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第20号外显子存在T790M突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是第21号外显子存在L858R突变和/或缺失/***突变。在另一个实施方案中，所述肿瘤携带的EGFR突变基因是T790M和L858R双重突变。在另一些实施方案中，本发明提供用于***的本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物，其中***作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。在再一些实施方案中，本发明提供本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物***的方法，所述方法包括给予需要其的患者治疗有效量的本发明的通式I的化合物、异构体、溶剂合物、结晶或前药或本发明的药物组合物，所产生的***方面的作用表现在突出的疗效，高度的选择性和/或较少的副作用。
术语定义
除非另外定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同的含义。
本发明的“异构体”包括化合物顺构型构体、构象异构体和对映异构体。构型异构体是指顺式或反式构型的顺反异构体。构象异构体是指由于单键旋转产生的立体异构体。
本发明的“药学可接受的盐”是指本发明所述的化合物与酸形成的药学上可接受的盐，所述的酸可选自：磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富马酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、苹果酸、甲烷磺酸等。
本发明的“溶剂合物”是指溶质(如本发明的活性化合物、所述活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂合物通常被称作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本发明的“结晶”是指本发明所述的化合物形成的各种固体形态，包括晶型、无定形。
本发明的“前药”是指在生物体的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成本发明的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成本发明的化合物的化合物。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本文所述的化合物，包括异构体、前药、溶剂合物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种药学上可接受载体的混合物。
本发明的“在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用”是指可以抑制肿瘤的生长、发展和/或转移，主要向所需要的人或动物给治予治疗有效剂量的本发明的化合物以抑制、减慢或逆转受治疗者肿瘤的生长、发展或扩撒。
本发明的“烷基”是指直链、支链或环状的饱和烃基，优选12个碳原子以下的烷基，更优选6个碳原子以下的烷基。烷基的实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、环丁基、正戊基、异戊基、新戊基、环己基、正己基、异己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。本发明的“C1-6烷基”是指含有1-6个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。本发明的“C1-3烷基”是指含有1-3个碳原子的直链、支链或环状的饱和烃基。
本发明的“烯基”是指含有一个或多个碳碳双键(C＝C)的直链或支链不饱和烃基。本发明的“C2-6烯基”是指含有1个或2个碳碳双键且含有2至6个碳原子的不饱和烃基。本发明的“C2-4烯基”是指含有1个或2个碳碳双键且含有2至4个碳原子的不饱和烃基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素原子取代的烷基。
本发明的“卤代烷氧基”是指至少被一个卤素取代的烷氧基，优选为至少被一个卤素取代的C1-6烷氧基，进一步优选为卤代C1-3烷氧基，合适的卤代C1-3烷氧基为氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本发明的“烷基氨基”是指被烷基取代的氨基，包括单烷基氨基、双烷基氨基。
本发明的“芳基”包括单环芳烃和多环芳烃。单环芳烃基团中含有一个苯环，具体如苯、甲苯、二甲苯、卤代苯、苯乙烯等；多环芳烃基团中含有两个以上的苯环，如联苯、萘、蒽等。
本发明的“杂芳基”是指至少含有1个杂原子的芳基。
本发明的“杂环基”是指至少含有一个杂原子的饱和、部分饱和和完全不饱和的环状基团，其中杂原子为N、O或S，包括单杂环基和稠杂环基，优选所述杂环基的总环原子数为5-15。合适的单杂环基包括但不限于呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、咪唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑、吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪、四氢呋喃、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、异噁唑啉等。合适的稠杂环基包括但不限于喹啉、异喹啉、吲哚、苯并二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烯基、苯并呋喃、苯并噻吩、嘌呤、吖啶、咔唑、芴、色烯酮、芴酮、喹喔啉、3,4-二氢萘酮、二苯并呋喃、氢化二苯并呋喃、苯并噁唑基等。
具体实施方式
下面代表性的实施例是为了更好地说明本发明，而非用于限制本发明的保护范围。
实施例1N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)烯丙酰胺
步骤a4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在100ml反应瓶中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.0g，21.5mmol)、DIPEA(8.32g，64.5mmol)和60ml四氢呋喃，溶解，冷却至0-2℃，分批加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(3.14g，21.08mmol)，加毕，继续反应5h，停止反应，加入60ml水，搅拌，过滤，滤饼用水洗，干燥得标题化合物，直接用于下一步。
步骤bN-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在30ml微波反应瓶中，依次加入1-甲基吲哚-4-硼酸酯(800mg，3.11mmol)、步骤a所得物4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(965mg，3.11mmol)、[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(110mg，0.04eq)、x-phos(237mg，0.16eq)、碳酸铯(3.0g，9.33mmol)和1,4-二氧六环/H2O(15ml/2.5ml)，溶解，氩气置换，105℃微波反应90min，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
步骤cN-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在50ml单口瓶中，依次加入步骤b所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(52mg，0.13mmol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(20.0mg，0.19mmol)、DIPEA(50mg，0.39mg)和10ml二氧六环，溶解，110℃回流反应3h，停止反应，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
步骤dN-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在50ml单口瓶中，依次加入步骤c所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(54mg，0.11mmol)、10％Pd-C(5mg)和10ml甲醇，在1个标准大气压下，H2还原1h，停止反应，过滤，浓缩标题化合物，得标题化合物，直接用于下一步。
步骤eN-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5三嗪-2-氨基)苯基)烯丙酰胺的合成
在50ml单口瓶中，加入步骤d所得物N-(4-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-2-甲氧基-5-氨基苯基)-4-(1-甲基吲哚-4-基)-1,3,5-三嗪-2-胺(41mg，0.09mmol)、二异丙基乙胺(35.0mg，0.27mmol)、15ml无水二氯甲烷，溶解，滴入烯丙基酰氯(10mg，0.11mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，10min反应完全，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.23(6H,d),2.34-2.36(2H,t),2.73(3H,s),2.89-2.91(2H,t),3.84(6H,s),5.72-5.76(1H,d),6.20-6.25(1H,d),6.36-6.41(1H,mt),7.04(1H,s),7.23-7.28(2H,m),7.66-7.68(1H,d),8.29-8.35(2H,m),8.49(1H,s),8.70(1H,s),9.2(1H,s),10.09(1H,s)。
ESI-Msm/z:501.4[M+H]。
实施例2N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-2基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)烯丙酰胺
步骤aN-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
以实施例1步骤a所得物4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺和1-甲基吲哚-2-硼酸为原料，按照实施例1步骤b的方法制得标题化合物。
步骤b2N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-2基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)烯丙酰胺的合成
以步骤a所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-4-(1-甲基吲哚-2-基)-1,3,5-三嗪-2-胺、N,N,N’-三甲基乙二胺和烯丙基酰氯为原料，按照实施例1步骤c、步骤d和步骤e的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.50-2.73(8H,m),3.09-3.21(5H,m),3.83(3H,s),4.06-4.22(3H,m),5.73-5.77(1H,d),6.25-6.30(1H,d),6.99(1H,s),7.08-7.13(1H,t),7.27-7.32(1H,t),7.51-7.66(3H,m),8.36(1H,s),8.68(1H,s),9.27(1H,s),9.83,(1H,s)，10.16(1H,s)。
ESI-Msm/z:501.3[M+H]。
实施例3N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(1-甲基氨基甲酰基苯基))-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)烯丙酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(甲氨基甲酰基)苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺和烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.25(6H,d),2.37-2.41(m,2H),2.72(3H,s),2.80(3H,s),2.92(2H,m),3.81(3H,s),5.75-5.77(1H,d),6.24-6.(1H,d),6.42-6.48(1H,m),7.02(1H,s),7.62(1H,s),8.02-8.03(1H,d),8.27(1H,s),8.59(2H,s),8.77(1H,s),8.83,(1H,s),9.27(1H,s),10.11(1H,s)。
ESI-Msm/z:505.3[M+H]。
实施例4N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(3,4-(亚甲基二氧基)苯基))-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-(亚甲基二氧基)苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.25(6H,d),2.40(2H,s),2.70(4H,s),2.91(2H,m),3.81(3H,s),5.74-5.76(1H,d),6.12(2H,s),6.27-6.30(1H,m),6.40-6.45(1H,m),7.02(2H,s),7.90(1H,s),8.09-8.14(1H,d),8.66(1H,s),8.90-8.95(1H,s),10.02(1H,s)。
ESI-Msm/z:492.3[M+H]。
实施例5N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1-甲基吲哚-5-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲哚-5-硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.23(6H,d),2.34-2.36(2H,t),2.73(3H,s),2.89-2.91(2H,t),3.84(6H,s),5.78-5.79(1H,d),6.29-6.32(1H,d),6.42-6.48(1H,mt),6.57(1H,s),7.04(1H,s),7.40-7.41(1H,d),7.50-7.52(1H,d),8.22(1H,s),8.28-8.30(1H,d),8.68(1H,s),8.83(2H,s),10.09(1H,s)。
ESI-Msm/z:501.4[M+H]。
实施例6N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1H-吲哚-3-硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.22(6H,d),2.34-2.37(2H,t),2.75(3H,s),2.89-2.91(2H,t),3.81(3H,s),5.75-5.77(1H,d),6.27-6.30(1H,d),6.40-6.45(1H,m),6.57(1H,s),7.06(1H,s),7.16-7.17(1H,m),7.44-7.46(1H,d),8.29(2H,s),8.57(2H,s),8.77(1H,s),10.16(1H,s),11.93(1H,s)。
ESI-Msm/z:487.3[M+H]。
实施例7N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.21(s,6H),2.36-2.39(t,2H),2.68(s,3H),2.88-2.89(t,2H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),5.73-5.77(d,1H),6.23-6.29(d,1H),6.39-6.48(dd,1H),6.99-7.04(m,3H),8.28(s,1H),8.39-8.42(m,2H),8.64(s,1H)，8.96(brs,1H),10.10(s,1H)。
ESI-Msm/z:478.3[M+H]。
实施例8N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氨基甲酰基苯基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-氨基甲酰基苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:2.28(s,6H),2.35-2.39(t,2H),2.73(s,3H),2.89-2.91(t,2H),3.81(s,3H),5.75-5.79(d,1H),6.24-6.27(d,1H),6.39-6.44(dd,1H),7.03(s,1H),7.42(s,1H),7.60(s,1H),8.06-8.17(m,3H),8.59(s,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),9.25(s,1H),10.10(s,1H)。
ESI-Msm/z:491.4[M+H]。
实施例9N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),8.65(s,2H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.43-6.38(m,2H),5.77-5.75(d,1H),4.32-4.28(d,4H),3.80(s,3H),2.88(s,2H),2.73(s,4H),2.34-2.32(s,2H),2.09(s,5H)。
ESI-Msm/z:506.3[M+H]。
实施例10N-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.34(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,4H),7.04(s,2H),6.96(s,1H),6.15-6.59(s,1H),6.28(s,1H),5.76-5.61(d,1H),3.84-3.82(s,6H),3.57-3.48(m,3H),2.70(s,4H),2.50(s,4H),2.39-2.29(m,3H),2.13-2.08(s,4H)。
ESI-Msm/z:533.4[M+H]。
实施例11N-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1H-吲哚-3-硼酸、N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:11.90(s,1H),9.36(s,1H),8.71(s,1H),8.54(s,2H),8.48(s,1H),8.13(s,1H),7.47-7.44(d,1H),7.19-7.08(m,2H),6.997(s,1H),6.69-6.60(m,1H),6.31-6.25(d,1H),5.78–5.75(d,1H),3.82(s,3H),3.05(m,5H),2.54–2.50(m,8H),2.41-2.21(m,5H)。
ESI-Msm/z:542.4[M+H]。
实施例12N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氢苯并[1,4]二噁英-6-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.37(s,1H),9.01(bs,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.95-7.94(m,1H),7.84(s,1H),6.95(s,2H),6.62-6.56(m,1H),6.26-6.23(m,1H),5.75-5.73(d,1H),4.31-4.27(m,4H),3.80(s,3H),2.98(m,2H),2.69(s,3H),2.35-2.32(m,6H),1.47(m,4H),1.36(m,2H)。
ESI-Msm/z:546.5[M+H]。
实施例13N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.40(s,1H),9.01(bs,1H),8.66(s,1H),8.40(m,2H),8.17(s,1H),7.04(m,2H),6.96(s,1H),6.64-6.58(m,1H),6.28-6.25(m,1H),5.77-5.75(d,1H),3.84-3.82(s,6H),3.00-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.5(m,2H),2.40-2.36(m,4H),1.49(m,4H),1.37(m,2H)。
ESI-Msm/z:518.4[M+H]。
实施例14N-(3-((4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
步骤aN-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
称取0.165g2,4-二氯-1,3,5-三嗪于反应瓶中，用5mLTHF溶解，0℃下缓慢滴加入0.155gDIPEA，搅拌10min后，缓慢滴加入5ml溶有0.216gN-(3-氨基苯)丙烯酰胺的THF溶液，搅拌30min，停止反应，加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得标题化合物。
ESI-MSm/z:276[M+H]。
步骤bN-(3-((4-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
称取0.26g步骤a所得物N-(3-((4-氯-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯)丙烯酰胺和0.5g1-(4-(4-氨基-3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基)乙酮于反应瓶中，用10mLTHF溶解后，滴加入5滴三氟乙酸，50℃搅拌20min后，停止反应，加入30mL冰水，乙酸乙酯萃取(3×15mL)，合并有机层，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析纯化得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.05(s,1H),9.71(s,1H),8.43(s,1H),8.25(s,1H),7.85(s,1H),7.55-7.53(d,1H),7.42-7.36(m,2H),7.20-7.15(t,1H),6.67(s,1H),6.51-6.42(m,2H),6.29-6.22(d,1H),5.76-5.73(d,1H),3.80(s,3H),3.58(s,4H),3.16-3.10(m,4H),2.05(s,3H)。
ESI-MSm/z:489[M+H]。
实施例15N-(3-((4-((4-(4-甲基哌嗪-1-基)-3-三氟甲基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N-(3-氨基苯)丙烯酰胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪和3-三氟甲基-4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)苯胺为原料，同实施例14的方法制得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),10.03(s,1H),9.86(s,1H),8.39(s,1H),8.13-8.11(m,1H),8.03(s,1H),7.89(s,1H),7.60-7.57(d,1H),7.44-7.42(m,2H),7.26-7.21(t,1H),6.52-6.43(m,1H),6.27-6.21(d,1H),5.76-5.73(d,1H),3.61(s,2H),3.12-3.05(m,4H),2.7(m,4H),2.05(s,3H)。
ESI-MSm/z:513.3[M+H]。
实施例16N-(3-((4-((4-(4-乙基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以N-(3-氨基苯)丙烯酰胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪和2-甲氧基-4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯胺为原料，同实施例14的方法制得标题化合物。
1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ10.17(s,1H),9.95-9.90(s,1H),8.74(m,1H),8.28(s,1H),7.85-7.82(bs,1H),7.54-7.51(m,1H),7.41-7.39(m,2H),7.20-7.18(m,1H),6.71(s,1H),6.54-6.45(m,2H),6.29-6.22(d,1H),5.77-5.73(d,1H),3.86(m,2H),3.81(s,3H),3.21-3.17(m,4H),3.10-3.03(m,4H),1.32-1.27(t,3H)。
ESI-MSm/z:475.3[M+H]。
实施例17N-(5-((4-氨基-6-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)(甲基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-6-氨基-1,3,5-三嗪、1-甲基-1H-吲哚-3-硼酸、N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.41(s,1H),9.25(s,1H),8.78(s,1H),8.56–8.53(d,1H),8.18(s,1H),7.52–7.49(d,2H),7.25–7.12(m,2H),6.98(s,1H),6.81(m,2H),6.36–6.31(d,1H),5.83–5.79(d,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),2.68(m,4H),2.36(m,8H),2.16(s,6H).
ESI-Msm/z:571.3[M+H]。
实施例18N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲基-4-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.33(9H,m),2.54-2.56(2H,t),2.67-2.70(3H,s),2.98(2H,t),3.84(3H,s),5.76-5.78(1H,d),6.26-6.30(1H,d),6.52-6.57(1H,m),7.03(1H,s),7.27-7.28(1H,m),8.16(1H,d),8.31-8.32(1H,s),8.43-8.47(1H,s),8.73(1H,s),8.86-9.39(1H,s),10.00(1H,s)。
ESI-Msm/z:480.4[M+H]。
实施例19N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-(吡啶-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、吡啶-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.23(6H,d),2.36-2.37(2H,t),2.72(3H,s),2.91(2H,t),3.80(3H,s),5.75-5.77(1H,d),6.25-6.28(1H,d),6.40-6.45(1H,m),7.03(1H,s),7.54-7.56(1H,m),8.19(2H,s),8.72-8.81(3H,s),9.47(1H,s),10.08(1H,s)。
ESI-Msm/z:449.3[M+H]。
实施例20N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氢-1-茚酮-5-基)-1,3,5-三嗪-2-氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-溴-1-茚酮、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基酰氯为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.39(s,1H),8.79(s,1H),8.46-7.43(d,1H),8.30(m,3H),7.75(m,1H),6.98(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.3.-6.25(m,1H),5.79-5.75(m,1H),3.83(s,3H),2.99(m,4H),2.71(s,3H),2.35-2.27(m,8H),1.47(m,4H),1.37(m,2H)。
ESI-Msm/z:541.64[M+H]。
实施例21N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(苯并[b]呋喃-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并呋喃-5-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.12(s,1H),8.91(d,2H),8.74(s,1H),8.45(s,2H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),6.43–6.45(m,1H),6.32(d,1H),5.78-5.80(d,1H),3.84(s,3H),3.36(t,2H),3.13(s,3H),2.35(t,2H),2.23(s,6H)。
ESI-Msm/z:488.3[M+H]。
实施例22N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯并[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.06(s,1H),8.78(s,1H),8.70(s,1H),8.23(s,2H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.05(s,1H),6.42–6.47(m,1H),6.23-6.26(d,1H),5.76-5.78(d,1H),4.11(s,3H),3.84(s,3H),2.91(t,2H),2.73(s,3H),2.37(t,2H),2.24(s,6H)。
ESI-Msm/z:502.2[M+H]。
实施例23N-(2-((2-(甲氧基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯并[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N-甲基-2-甲氧基乙胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.29(s,2H),9.05(s,1H),8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.21-8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.00(s,1H),6.44–6.49(m,1H),6.23-6.26(d,1H),5.76-5.78(d,1H),4.12(s,3H),3.83(s,3H),3.51(t,2H),3.35(s,3H),2.97(t,2H),2.76(s,3H)。
ESI-Msm/z:489.2[M+H]。
实施例24N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯并[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,2H),8.18-8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),6.97(s,1H),6.48-6.53(m,1H),6.21-6.25(d,1H),5.74-5.76(d,1H),4.22(t,2H),4.20(s,3H),3.84(s,3H),2.63(t,2H),2.28(s,6H)。
ESI-Msm/z:489.2[M+H]。
实施例25N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-氟-1H-吲哚-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-氟-吲哚-2-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:11.71(s,1H),10.37(s,1H),8.89(s,1H),8.74(s,1H),8.25(s,1H),7.40-7.60(m,3H),7.06-7.17(m,2H),6.36-6.55(m,2H),5.85-5.88(s,1H),3.88(s,3H),3.30(t,2H),2.90(s,3H),2.35(t,2H),2.31(s,6H)。
ESI-Msm/z:505.2[M+H]。
实施例26N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-5-叔丁基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-叔丁基-5-甲基-苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.90(s,1H),9.13(s,1H),8.72(s,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.44(s,1H),7.02(s,1H),6.66(s,1H),6.22-6.66(d,1H),5.73-5.76(d,1H),3.83(s,3H),3.30(s,3H),2.50(s,3H),2.67(t,2H),2.48(t,2H),2.22(s,6H),1.29(s,9H)。
ESI-Msm/z:518.3[M+H]。
实施例27N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(9,9-二甲基芴-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、9,9-二甲基芴-2-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),9.08(s,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.48(d,1H),7.90-7.97(m,4H),7.58-7.61(m,1H),7.39-7.40(m,1H),7.06(s,1H),6.25-6.48(m,2H),5.77-5.80(m,1H),3.84(s,3H),2.91(t,2H),2.74(s,3H),2.35(t,2H),2.23(s,6H),1.472.23(s,6H)。
ESI-Msm/z:564.2[M+H]。
实施例28N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(异喹啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-异喹啉硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.04(s,1H),9.61(s,1H),9.44(s,1H),9.18(s,1H),8.92(s,1H),8.92(s,1H),8.24(s,1H),7.96(s,1H),7.72(s,2H),7.05(s,1H),6.40-6.45(m,1H),6.21-6.24(m,1H),5.73-5.75(d,1H),3.80(s,3H),2.91(t,2H),2.73(s,3H),2.37(t,2H),2.22(s,6H)。
ESI-Msm/z:499.4[M+H]。
实施例29N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(异喹啉-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、6-异喹啉硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.42(s,1H),9.39(s,1H),9.29(s,1H),9.16(s,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.05(s,1H),6.58(s,1H),6.35(s,1H),5.82(d,1H),3.86(s,3H),2.98(t,2H),2.72(s,3H),2.36(t,2H),2.32(s,6H)。
ESI-Msm/z:499.4[M+H]。
实施例30N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(苯并[b]呋喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并呋喃-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.19(s,1H),9.78(s,1H),9.30(s,1H),8.99(s,1H),8.70(s,1H),8.14-8.50(m,2H),7.68-7.70(d,1H),7.37-7.39(m,2H),7.00(s,1H),6.23-6.29(d,1H),5.72-5.76(d,1H),3.84(s,3H),3.34(t,2H),3.28(t,2H),2.80(s,6H),2.53(s,3H)。
ESI-Msm/z:488.4[M+H]。
实施例31N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-氯-5-((4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-氯-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并噻吩-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ:12.69(s,1H),9.79(s,1H),9.53(s,1H),9.36(s,1H),9.06-9.09(d,1H),8.87(s,1H),7.88-7.91(d,1H),7.62(s,1H),7.31-7.51(m,2H),7.15(s,1H),6.50-6.55(d,1H),5.78-5.82(d,1H),3.41(t,2H),3.28(t,2H),2.83(s,6H),2.73(s,3H)。
ESI-Msm/z:509.0[M+H]。
实施例32N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-溴-2,2-二氟-1,3-苯并二恶茂、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ:10.20(s,1H),9.69(s,1H),9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.37-8.39(d,1H),7.54-7.57(d,1H),6.99-7.08(d,2H),6.35-6.38(d,1H),5.74-5.77(d,1H),3.86(s,3H),3.31(t,2H),2.75(t,2H),2.62(s,3H),2.41(s,6H)。
ESI-Msm/z:528.0[M+H]。
实施例33N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-4,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ:10.07(s,1H),9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.84-7.88(d,2H),7.03(s,1H),6.39-6.44(m,1H),6.23-6.27(m,1H),5.74-5.76(m,1H),3.89(s,6H),3.82(s,3H),2.90(t,2H),2.71(s,3H),2.36(t,2H),2.22(s,6H)。
ESI-Msm/z:526.1[M+H]。
实施例34N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-溴-2,6-二氟苯甲醚、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ:9.89(s,1H),9.00(s,1H),8.76(s,1H),8.13(s,3H),7.02(s,1H),6.58(s,1H),6.29-6.32(d,1H),5.75-5.77(d,1H),4.04(s,3H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),3.04(s,2H),2.68(s,2H),2.42(s,6H)。
ESI-Msm/z:514.3[M+H]。
实施例35N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),8.30(s,2H),7.52–7.50(d,1H),7.03(s,1H),6.45–6.24(m,2H),5.78–5.74(d,1H),3.81(s,3H),2.90–2.87(t,2H),2.73(s,3H),2.42(s,3H),2.35–2.31(m,2H),2.21(s,6H).
ESI-Msm/z:496.4[M+H]。
实施例36N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4–氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.14–8.99(m,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,1H),7.04(s,1H),6.45–6.39(m,1H),6.30–6.27(m,1H),5.77–5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.90(s,2H),2.73(s,3H),2.36(s,2H),2.23(s,6H).
ESI-Msm/z:500.2[M+H]。
实施例37N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.18(s,1H),9.76(s,1H),9.16–9.05(d,1H),8.85(s,1H),8.31–8.21(m,3H),8.12–8.11(m,1H),7.91–7.69(m,1H),7.72–7.69(m,1H),7.07(s,1H),6.47(s,1H),6.33–6.23(m,1H),5.82(s,1H),3.82(s,3H),3.04(s,2H),2.75(s,3H),2.36(s,2H),2.23(s,6H).
ESI-Msm/z:499.2[M+H]。
实施例38N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4–二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),9.04(s,1H),8.67(s,1H),8.27(s,1H),8.10-8.07(d,1H),7.89(s,1H),7.09-7.00(m,2H),6.46-6.37(m,1H),6.27-6.21(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.84(s,6H),3.12(s,2H),2.90(s,3H),2.72(s,3H),2.37–2.24(m,2H),2.22(s,6H).
ESI-Msm/z:508.2[M+H]。
实施例39N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4–联苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-联苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.10(s,1H),8.75(s,1H),8.53(s,2H),7.83-7.76(m,5H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.03(s,1H),6.48-6.43(m,1H),6.30-6.27(m,1H),5.78-5.76(m,1H),3.82(s,3H),2.92(s,2H),2.73(s,3H),2.40(s,2H),2.25(s,6H).
ESI-Msm/z:524.2[M+H]。
实施例40N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并噻吩-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),9.36(s,1H),9.03(s,1H),8.73(s,2H),8.48(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.42(s,2H),7.04(s,1H),6.70-6.66(d,1H),6.27-6.21(d,1H),5.76-5.72(d,1H),3.81(s,3H),3.12(s,2H),2.80(s,2H),2.71(s,3H),2.25(s,6H).
ESI-Msm/z:504.1[M+H]。
实施例41N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4–二甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.71(s,1H),8.27(s,1H),8.19-8.16(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.04(s,1H),6.47-6.40(m,1H),6.29-6.25(d,1H),5.79-5.76(d,1H),3.83(s,3H),2.91(s,2H),2.73(s,3H),2.36-2.34(s,2H),2.30(s,6H),2.23(s,6H).
ESI-Msm/z:476.2[M+H]。
实施例42N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1–甲基吡唑基-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),8.80-8.59(m,4H),8.29(s,1H),7.03(s,1H),6.48-6.39(m,1H),6.32-6.27(s,1H),5.80-5.76(s,1H),3.93(s,3H),3.84(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.71(s,3H),2.34-2.31(m,2H),2.21(s,6H).
ESI-Msm/z:452.2[M+H]。
实施例43N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-4-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-4-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.06(s,1H),9.67(s,1H),9.05(s,1H),8.86–8.81(m,2H),8.44(s,1H),8.25(s,1H),8.09(s,2H),7.83–7.80(m,1H),7.05(s,1H),6.46–6.37(m,1H),6.22–6.21(d,1H),5.78–5.75(d,1H),3.84(s,3H),2.88(s,2H),2.73(s,3H),2.33(s,2H),2.20(s,6H).
ESI-Msm/z:499.0[M+H]。
实施例44N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-5-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),8.92(s,1H),8.82(s,1H),8.39–8.29(m,3H),8.20(s,2H),7.88(s,1H),7.53(s,1H),7.04–7.01(d,1H),6.46–6.43(d,1H),6.28–6.22(d,1H),5.79–5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.95–2.93(m,2H),2.71-2.67(m,3H),2.41(s,2H),2.23(s,6H).
ESI-Msm/z:498.9.[M+H]。
实施例45N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4,5–三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.99(s,1H),9.73(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),7.68(s,2H),6.98(s,2H),6.28-6.23(s,1H),5.76-5.73(d,1H),3.84(s,9H),3.74(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.75(s,6H),2.34-2.31(m,2H),2.21(s,3H).
ESI-Msm/z:538.0[M+H]。
实施例46N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲基-5-((4-(喹啉-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-5-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.14(s,1H),9.78(s,1H),9.26(s,1H),8.96–8.75(t,2H),8.47–8.38(m,2H),8.20(s,2H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),6.49–6.44(m,1H),6.28–6.24(d,1H),5.79–5.78(d,1H),2.85(s,2H),2.68(s,3H),2.50(s,2H),2.39(s,6H),2.19(s,3H).
ESI-Msm/z:483.3[M+H]。
实施例47N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲基-5-((4-(苯并[b]噻吩-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯并噻吩-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.22(s,1H),9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.73(s,1H),8.53(s,1H),8.44(s,1H),8.03(s,1H),7.47(s,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.44–6.39(m,1H),6.23–6.19(d,1H),5.77–5.75(d,1H),2.88(s,2H),2.74(s,3H),2.50(s,2H),2.22(s,6H),2.19(s,3H).
ESI-Msm/z:488.0[M+H]。
实施例48N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-苯基噻吩-2-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-苯基-2-噻酚基硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.48(6H,s),2.67(2H,m),2.72(3H,s),3.07(2H,m),3.92(3H,s),5.75-5.74(1H,dd),6.39(1H,m),6.64(1H,m),6.90(1H,s),7.37-7.35(1H,m),7.45-7.42(2H,m),7.50-7.49(1H,m),7.73-7.69(2H,m),8.00(1H,s),8.47-8.39(1H,m),8.62(1H,s),9.39(1H,br),10.12(1H,s)。
ESI-Msm/z:530.3[M+H]。
实施例49N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-4–甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),9.00(s,1H),8.73(s,1H),8.27–8.11(m,3H),7.44(s,1H),7.03(s,1H),6.45–6.26(m,2H),5.78–5.75(d,1H),3.81(s,3H),2.90–2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.35–2.32(m,5H),2.21(s,6H).
ESI-Msm/z:480.0[M+H]。
实施例50N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2-氯-3,4,5–三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.94(s,1H),9.39(s,1H),8.71(s,1H),8.14(s,1H),7.17(s,1H),6.94(s,1H),6.54-6.49(m,1H),6.22-6.19(s,1H),5.74-5.72(d,1H),3.83(s,9H),2.68(s,3H),2.55(s,2H),2.50(s,5H),2.33(s,6H)。
ESI-Msm/z:571.9[M+H]。
实施例51N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(5-氯-苯并[b]呋喃-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-氯-苯并呋喃-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),9.36(s,1H),9.08(s,1H),8.70(s,2H),8.33(s,1H),7.75–7.72(m,1H),7.43(s,1H),7.07(s,1H),6.46-6.37(m,1H),6.24-6.19(d,1H),5.76-5.72(d,1H),3.80(s,3H),2.90(s,2H),2.75(s,3H),2.36(s,2H),2.22(s,6H).
ESI-Msm/z:522.2[M+H]。
实施例52N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),9.21(s,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.38(s,1H),8.20(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.03(s,1H),6.47–6.38(m,1H),6.28–6.22(d,1H),5.77-5.74(m,1H),3.81(s,3H),2.99-2.90(m,5H),2.72(s,3H),2.37(t,2H),2.23(s,6H)。
ESI-Msm/z:478.3[M+H]。
实施例53N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(4–甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N,N,-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.71(s,1H),9.03(brs,1H),8.64(s,1H),8.37–8.32(m,3H),7.05–7.03(m,2H),6.93(s,1H),6.52–6.47(m,1H),6.26-6.23(d,1H),5.74-5.72(d,1H),4.12(m,2H),3.82(m,6H),2.64-2.62(m,2H),2.28(s,6H).
ESI-Msm/z:465.2[M+H]。
实施例54N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–甲基-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.11(s,1H),9.06(s,1H),8.76(s,1H),8.22–8.17(m,3H),7.50(s,1H),7.04(s,1H),6.45–6.40(m,1H),6.27–6.24(d,1H),5.77-5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.89(t,2H),2.72(s,3H),2.40(s,3H),2.36(t,2H),2.23(s,6H).ESI-Msm/z:496.2[M+H]。
实施例55N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氟-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.20(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.22–8.17(m,2H),7.70(s,1H),7.04(s,1H),6.43–6.38(m,1H),6.30–6.26(m,1H),5.77-5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.33(t,2H),2.21(s,6H).
ESI-Msm/z:500.2[M+H]。
实施例56N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氟-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-氟苯硼酸、N,N,-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),9.27(s,1H),8.80(s,1H),8.78-8.70(m,1H),8.25–8.11(m,2H),7.68(s,1H),6.95(s,1H),6.49–6.48(m,1H),6.27–6.263(m,1H),5.74-5.72(d,1H),4.21(t,2H),3.81(s,3H),2.63(t,2H),2.28(s,6H).ESI-Msm/z:487.2[M+H]。
实施例57N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–三氟甲基-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-三氟甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.41(s,1H),8.78-8.70(m,4H),7.90(s,1H),7.04(s,1H),6.45–6.36(m,1H),6.26–6.20(m,1H),5.77-5.73(d,1H),3.80(s,3H),2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.34(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Msm/z:550.2[M+H]。
实施例58N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.10(s,1H),9.18(s,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.36(s,1H),8.10(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.03(s,1H),6.60–6.58(m,1H),6.33–6.30(d,1H),5.81-5.79(m,1H),3.81(s,3H),3.10(m,2H),2.73(s,3H),2.38(t,2H),2.30(s,3H),2.26(s,6H).
ESI-Msm/z:462.3[M+H]。
实施例59N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲氨基甲酰基)苯硼酸、N-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.76(s,1H),9.22(brs,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.02(s,1H),6.53–6.44(m,1H),6.27–6.21(d,1H),5.77-5.73(m,1H),3.85(s,3H),2.98(s,6H),2.94-2.91(m,4H),2.71(s,3H),2.55-2.53(m,4H),1.73(m,4H).
ESI-Msm/z:545.4[M+H]。
实施例60N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4–甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.75(s,1H),9.64(brs,1H),8.67(s,1H),8.43-8.40(m,2H),8.19(s,1H),7.06-7.00(m,3H),6.58–6.49(m,1H),6.30–6.25(d,1H),5.78-5.75(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.06–3.02(m,2H),2.70–2.67(m,9H),1.77(m,4H).
ESI-Msm/z:504.3[M+H]。
实施例61N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2–萘基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.13(s,1H),9.20(brs,2H),8.80(s,1H),8.52-8.49(m,1H),8.22-8.16(m,2H)，8.05–7.99(m,2H),7.66–7.56(m,2H),7.06(s,1H),6.54–6.31(m,2H),5.83-5.80(d,1H),3.86(s,3H),2.93(t,2H),2.73(s,3H),2.41(t,2H),2.26(s,6H).
ESI-Msm/z:498.4[M+H]。
实施例62N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–(N,N-二甲基氨基甲酰基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲氨基甲酰基)苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),9.22(brs,1H),8.75(s,1H),8.50-8.49(m,1H),8.37(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.61–7.58(m,2H),7.03(s,1H),6.46–6.37(m,1H),6.28–6.22(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.80(s,3H),2.98-2.90(m,8H),2.72(s,3H),2.36(t,2H),2.23(s,6H).
ESI-Msm/z:519.4[M+H]。
实施例63N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(2–萘基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.75(s,1H),9.13(brs,2H),8.77(s,1H),8.48-8.45(m,1H),8.25-8.15(m,2H)，8.01–7.99(m,2H),7.66–7.58(m,2H),6.97(s,1H),6.54–6.31(m,2H),5.81-5.79(m,1H),3.90-3.85(m,5H),2.73-2.63(m,2H),2.30(s,6H).
ESI-Msm/z:485.3[M+H]。
实施例64N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–(N,N-二甲基氨基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲胺基)苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.07(s,1H),9.20(brs,1H),8.76(s,1H),8.50-8.48(m,1H),8.37(s,1H),8.22-8.18(m,1H),7.63–7.59(m,2H),7.03(s,1H),6.46–6.40(m,1H),6.28–6.23(d,1H),5.78-5.75(d,1H),3.83(s,3H),3.00-2.95(m,8H),2.73(s,3H),2.35(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Msm/z:491.2[M+H]。
实施例65N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-2–萘基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、7-甲氧基-2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.15(s,1H),9.14-9.11(brs,2H),8.77(s,1H),8.48-8.45(m,1H),8.30(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.92-7.90(m,1H)，7.41(s,1H),7.23–7.21(m,1H),7.06(s,1H),6.52–6.30(m,2H),5.83-5.80(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.91(t,2H),2.74(s,3H),2.34(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Msm/z:528.2[M+H]。
实施例66N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.78(s,1H),9.13(brs,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.26-8.15(m,2H)，8.01–7.99(m,1H),7.66–7.58(m,2H),6.87(s,1H),6.54–6.34(m,2H),5.81-5.78(m,1H),3.92-3.87(m,5H),2.75-2.65(s,3H),2.41(t,2H),2.30(s,6H).
ESI-Msm/z:499.3[M+H]。
实施例67N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲基-5-((4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.58(s,1H),8.67(s,1H),8.17(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.19(s,1H),7.08–7.06(s,1H),6.45–6.37(m,1H),6.25–6.19(d,1H),5.78-5.74(d,1H),3.83(s,4H),3.75(s,3H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.38(m,2H),2.24(s,6H),2.18(s,3H)。
ESI-Msm/z:492.3[M+H]。
实施例68N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲基-5-((4-(3,4,5–三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.18(s,1H),7.64(s,2H),7.19(s,1H),6.47–6.37(m,1H),6.24–6.18(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.78(s,5H),3.73(s,5H),2.85(s,2H),2.67(s,3H),2.39(m,2H),2.24(s,6H),2.19(s,3H)。ESI-Msm/z:522.0[M+H]。
实施例69N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-6-氨基-1,3,5-三嗪、N-甲基吲哚-2-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.22(6H,s),2.31-2.27(2H,m),2.70(3H,s),2.90-2.87(2H,m),3.87(3H,s),3.93(3H,s),5.83-5.79(1H,d),6.47-6.31(2H,m),6.80(2H,bs),7.03(1H,s),7.16-7.11(1H,m),7.25-7.20(1H,m),7.51-7.49(2H,m),8.28(1H,s),8.85-8.82(1H,m),9.42(1H,bs),10.20(1H,s)。
ESI-Msm/z:515.6[M+H]。
实施例70N-(2-((2-(1-哌啶基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-6-氨基-1,3,5-三嗪、N-甲基吲哚-2-硼酸、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.36(2H,m),1.49(4H,m),2.36-2.31(6H,m),2.68(3H,s),2.98-2.95(2H,m),3.87(3H,s),3.92(3H,s),5.81-5.80(1H,m),6.35-6.31(1H,m),6.68-6.63(1H,m),6.83-6.81(2H,bs),6.99(1H,s),7.16-7.13(1H,m),7.24-7.21(1H,m),7.53-7.49(2H,m),8.33(1H,s),8.55-8.54(1H,dd),8.78(1H,bs),9.47(1H,s)。
ESI-Msm/z:556.6[M+H]。
实施例71N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.23(6H,s),2.39-2.35(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.8(2H,m),3.81(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.30-6.24(1H,m),6.48-6.39(1H,m),7.02(1H,s),7.54-7.49(2H,m),7.63-7.58(1H,m),8.22(1H,m),8.46-8.44(2H,m),8.73(1H,s),9.09(1H,bs),10.07(1H,s)。
ESI-Msm/z:447.5[M+H]。
实施例72N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-(4-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯硼酸、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.72(4H,m),2.50(6H,m),2.70(3H,s),3.07-3.03(2H,m),3.82(3H,s),5.77-5.73(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.53-6.44(1H,m),7.01(1H,s),7.54-7.49(2H,m),7.63-7.58(1H,m),8.22(1H,m),8.46-8.43(2H,m),8.73(1H,s),9.09(1H,bs),9.76(1H,s)。
ESI-Msm/z:474[M+H]。
实施例73N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.25(6H,s),2.39-2.35(2H,m),2.71(3H,s),2.92-2.89(2H,m),3.80(3H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.24(1H,m),6.48-6.42(1H,m),7.03(1H,m),7.66-7.60(1H,m),8.27-8.24(2H,m),8.46(1H,s),8.77(1H,s),8.89-8.88(1H,s),9.36(1H,bs),10.07(1H,s)。
ESI-Msm/z:532.3[M+H]。
实施例74N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.73(4H,m),2.39-2.35(6H,m),2.71(3H,s),2.98(2H,m),3.81(3H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.24(1H,m),6.50-6.44(1H,m),7.03(1H,m),7.66-7.61(2H,m),8.20(1H,m),8.27(1H,m),8.46(1H,s),8.77(1H,s),9.22(1H,bs),9.77(1H,s)。
ESI-Msm/z:558.3[M+H]。
实施例75N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)-6-氨基-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-6-氨基-1,3,5-三嗪、N-甲基吲哚-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.21(3H,s),2.22(6H,s),2.37-2.35(2H,m),2.70(3H,s),2.86(2H,m),3.85(3H,s),5.77-5.74(1H,d),6.35-6.31(1H,m),6.47-6.41(2H,m),6.61(2H,bs),7.06-7.01(1H,m),7.20-7.17(1H,m),7.47-7.44(1H,m),8.21(2H,s),8.51-8.38(2H,m),10.13(1H,s)。
ESI-Msm/z:500.5[M+H]。
实施例76N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基-3-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.21(9H,s),2.34-2.31(2H,m),2.72(3H,s),2.90-2.86(2H,m),3.82(3H,s),3.87(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.28-6.23(1H,m),6.46-6.41(1H,m),7.06-7.03(2H,m),8.32-8.26(2H,m),8.66(1H,s),8.85(2H,m),10.11(1H,s)。
ESI-Msm/z:492.5[M+H]。
实施例77N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氯-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.27(6H,s),2.50-2.39(2H,m),2.72(3H,s),2.93(2H,m),3.81(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.48-6.39(1H,m),7.04(1H,s),8.02(1H,br),8.14(1H,s),8.45(1H,m),8.57(1H,s),8.81(1H,s),9.34(1H,m),10.04(1H,m)。
ESI-Msm/z:550.2[M+H]。
实施例78N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2–氯-5-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-5-三氟甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.27(6H,s),2.50-2.39(2H,m),2.72(3H,s),2.93(2H,m),3.81(3H,s),5.74-5.69(1H,dd),6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),6.99(1H,s),7.86(2H,m),8.16-8.10(1H,m),8.30(1H,s),8.77-8.74(1H,m),9.64(1H,s),10.04(1H,m)。
ESI-Msm/z:550.2[M+H]。
实施例79N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氯-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.27(6H,s),2.60(2H,m),3.81(3H,s),4.20(2H,m),5.74-5.72(1H,dd),6.24(1H,m),6.49(1H,m),6.95(1H,s),8.09-7.98(1H,m),8.54-8.41(3H,m),8.81(1H,m),9.39(1H,s),9.66(1H,s)。
ESI-Msm/z:537.2[M+H]。
实施例80N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1H-吲哚-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、吲哚-7-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.25(6H,s),2.40(2H,m),2.74(3H,s),2.93(2H,m),3.86(3H,s),5.76-5.73(1H,dd),6.26-6.20(1H,m),6.49-6.40(1H,m),6.60(1H,s),7.06(1H,s),7.20-7.15(1H,m),7.86-7.83(1H,m),8.22(1H,s),8.34-8.32(1H,m),8.64(1H,s),8.75(1H,s),9.67(1H,bs),10.08(1H,s),11.83(1H,s)。
ESI-Msm/z:487.2[M+H]。
实施例81N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3–甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基-3-甲基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.21(6H,s),2.27(3H,s),3.79(2H,m),3.86(6H,s),4.54(2H,m),5.67-5.65(1H,dd),6.22-6.19(1H,m),6.76(1H,m),6.94(1H,s),7.04(1H,m),8.25-8.20(2H,m),8.35(1H,s),8.63(1H,s),9.05(1H,br),10.31(1H,s)。
ESI-Msm/z:479.2[M+H]。
实施例82N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2,5–二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.22(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.70(3H,s),2.90-2.86(2H,m),3.72(6H,s),3.78(3H,s),5.75-5.72(1H,dd),6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),7.08-7.04(2H,m),7.18-7.17(1H,m),8.17(1H,m),8.38(1H,s),8.65(1H,s),9.24(1H,s),10.03(1H,m)。
ESI-Msm/z:508.2[M+H]。
实施例83N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(2,5–二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2,5-二甲氧基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.29(6H,s),2.72-2.67(2H,m),3.72(6H,s),3.78(3H,s),4.19(2H,m),5.75-5.72(1H,dd),6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),7.08-7.04(2H,m),7.18-7.17(1H,m),8.17(1H,m),8.38(1H,s),8.65(1H,s),9.24(1H,s),10.03(1H,m)。
ESI-Msm/z:495.2[M+H]。
实施例84N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5–二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.33(6H,s),2.54(2H,m),2.70(3H,s),2.98(2H,m),3.81(9H,s),5.76-5.72(1H,dd),6.04(1H,s),6.26-6.20(1H,m),6.57-6.48(1H,m),6.70(1H,s),7.01(1H,s),7.52(2H,s),8.72(1H,s),9.26(1H,s),10.01(1H,s)。ESI-Msm/z:508.2[M+H]。
实施例85N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5–二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.33(6H,s),2.72(2H,m),3.80-3.76(9H,s),4.23-4.21(2H,m),5.73-5.71(1H,dd),6.22-6.19(1H,m),6.55-6.50(1H,m),6.70(1H,br),6.93(1H,s),7.48(2H,m),8.21(1H,s),8.70(1H,bs),9.26(1H,s),9.70(1H,m)。
ESI-Msm/z:495.2[M+H]。
实施例86N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-8-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.22(6H,s),2.37(2H,m),2.69(3H,s),2.87(2H,m),3.79(3H,s),5.80-5.73(1H,dd),6.25-6.22(1H,m),6.43-6.37(1H,m),7.02(1H,s),7.57(1H,s),7.69(1H,s),7.91-7.90(1H,m),8.12-8.10(1H,m),8.49-8.40(2H,m),8.71(1H,s),8.96(1H,s),9.32(1H,s),9.98(1H,s)。
ESI-Msm/z:499.2[M+H]。
实施例87N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-7-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.20(6H,s),2.35(2H,m),2.69(3H,s),2.87(2H,m),3.80(3H,s),5.79-5.71(1H,dd),6.25-6.22(1H,m),6.43-6.37(1H,m),7.02(1H,s),7.57(1H,s),7.70(1H,s),7.91-7.90(1H,m),8.11-8.09(1H,m),8.49-8.40(2H,m),8.73(1H,s),8.95(1H,s),9.32(1H,s),9.95(1H,s)。
ESI-Msm/z:499.2[M+H]。
实施例88N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-4–氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-氟-3-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.21(6H,s),2.32-2.26(2H,m),2.72(3H,s),2.88(2H,m),3.81(3H,s),3.87(3H,s),5.77-5.74(1H,dd),6.29-6.21(1H,m),6.39-6.35(1H,m),6.90(1H,s),7.37-7.35(1H,m),8.06(2H,m),8.73-8.67(2H,m),9.21-9.12(1H,br),10.08(1H,s)。
ESI-Msm/z:496.0[M+H]。
实施例89N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-异丙基-4–甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-异丙基-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:1.16-1.14(6H,s),2.23(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.90(2H,m),3.28-3.23(1H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),5.76-5.73(1H,dd),6.26-6.20(1H,m),6.46-6.37(1H,m),7.07-7.03(2H,m),8.30-8.22(3H,m),8.66(1H,s),9.01(1H,s),10.09(1H,s)。
ESI-Msm/z:520.1[M+H]。
实施例90N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4–甲氧基-5-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯4-甲氧基-5-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.36(3H,s),2.50(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.90(2H,m),3.821(3H,s),3.85(3H,s),5.73-5.69(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.97(1H,s),7.18-7.17(1H,br),8.26(2H,m),8.72(1H,s),9.07-9.04(1H,br),9.80(1H,s),10.60(1H,s)。
ESI-Msm/z:526.3[M+H]。
实施例91N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-5–甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-甲氧基苯基硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ:2.34(6H,s),2.56(2H,m),2.69(3H,s),2.98(2H,m),3.82-3.81(6H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.23(1H,m),6.55-6.50(1H,m),7.02(1H,s),7.25(1H,s),7.83(1H,s),7.96(1H,s),8.15(1H,s),8.74(1H,s),9.32-9.28(1H,br),9.97(1H,s)。
ESI-Msm/z:512.2[M+H]。
实施例92N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氟-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:10.26(s,1H),9.72(s,1H),8.99(s,1H),8.70(m,1H),8.82-8.19(m,2H),7.29(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.32–6.29(m,1H),5.75–5.72(m,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.28-3.18(m,4H),2.71(s,6H),2.63(s,3H)。
ESI-Msm/z:496.2[M+H]。
实施例93N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(2–氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.45(s,1H),9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.13(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.10(s,1H),7.03-7.01(m,1H),6.91(s,1H),6.64–6.58(m,1H),6.32–6.28(m,1H),5.80-5.78(d,1H),3.84(s,6H),3.31-3.25(m,4H),2.81(s,6H),2.62(s,3H)。
ESI-Msm/z:512.2[M+H]。
实施例94N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(4–氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-氯-3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ:9.50(s,1H),9.31(s,1H),9.22(s,1H),8.77(s,1H),7.73(m,2H),7.02(s,1H),6.65–6.59(m,1H),6.31–6.21(d,1H),5.81-5.79(d,1H),3.90(s,6H),3.85(s,3H),3.31-3.30(t,2H),3.27-3.26(t,2H),2.81(s,6H),2.62(s,3H)。
ESI-Msm/z:543.2[M+H]。
实施例95N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氯-4-甲基-5-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲基-5甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ:10.07(s,1H),9.23(s,1H),8.73(s,2H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.04(s,1H),6.44-6.37(m,1H),6.25-6.22(m,1H),5.76-5.74(m,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.988(s,2H),2.72(s,3H),2.33(t,2H),2.27(s,3H),2.22(s,6H)。
ESI-Msm/z:527.2[M+H]。
实施例96N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氯-4,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:10.03(s,1H),9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.20(s,1H),7.42(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.39-6.44(m,1H),6.19-6.23(m,1H),5.73-5.75(m,1H),3.83(s,3H),3.79-3.81(d,6H),2.89-2.90(t,2H),2.70(s,3H),2.39(t,2H),2.24(s,6H)。
ESI-Msm/z:542.3[M+H]。
实施例97N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3–氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:10.02(s,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,2H),8.16(s,1H),7.27-7.29(d,1H),7.03(s,1H),6.46-6.52(m,1H),6.25-6.30(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.95(s,3H),3.82(s,3H),2.95(t,2H),2.71(s,3H),2.48(t,2H),2.30(s,6H)。
ESI-Msm/z:512.3[M+H]。
实施例98N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-噻吩并[2,3-B]吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、噻吩并[2,3-B]吡啶-3-硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:10.11(s,1H),9.40(s,1H),9.11-9.16(d,1H),8.75(s,1H),8.62(s,2H),8.27(s,1H),7.34(s,1H),7.07(s,1H),6.44-6.49(m,1H),6.21-6.24(m,1H),5.74-5.76(m,1H),3.79(s,3H),2.95(t,2H),2.76(s,3H),2.43(t,2H),2.26(s,6H)。
ESI-Msm/z:505.3[M+H]。
实施例99N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5–二氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:10.07(s,1H),9.69(s,1H),9.42(s,1H),8.76(s,1H),8.40(s,2H),6.70(s,2H),6.27-6.33(m,1H),5.73-5.76(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.16(t,2H),2.71(s,3H),2.40(t,2H),2.26(s,6H)。
ESI-Msm/z:546.0[M+H]。
实施例100N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-4-环丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲氧基-4-环丙基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:9.52(s,1H),9.32(s,1H),9.10(s,1H),8.71(s,1H),7.93-7.95(d,1H),7.87(s,1H),7.09(m,1H),6.92-6.94(m,1H),6.65-6.70(m,1H),6.29-6.32(m,1H),5.79-5.81(m,1H),3.68(s,6H),3.27(s,2H),2.81(s,6H),2.63(s,3H),2.51(t,2H),2.19(m,1H),0.96-1.00(m,2H),0.71-0.72(m,2H)。
ESI-Msm/z:518.2[M+H]。
实施例101N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(3-三氟甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲基-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基酰氯和二异丙基乙胺为原料，按照实施例1的方法制得标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ:10.07(s,1H),9.24(s,1H),8.70(s,2H),8.56(s,2H),7.42(d,1H),7.03(s,1H),6.41-6.47(m,1H),6.21-6.27(m,1H),5.73-5.77(m,1H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),2.89-2.92(t,2H),2.72(s,3H),2.38-2.40(t,2H),2.41(s,6H)。
ESI-Msm/z:546.2[M+H]。
实验例1体外激酶活性评价
1实验材料
1.1酶
EGFRWT激酶，购于Carna公司；
EGFRT790M/L858R激酶，购于Invitrogen公司。
1.2试剂
三磷酸腺苷(ATP)，购于Sigma公司；
二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide，DMSO)，购于Sigma公司；
缩氨酸(PeptideFAM-P22)，购于GLBiochem公司；
乙二胺四乙酸(EDTA)，购于Sigma公司
1.3仪器
CaliperEZreader微流控芯片仪器，购于CaliperLifeSciences,Inc.
2实验方法
1)准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
A.1×激酶基础缓冲液(对于EGFRWT)
50mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，10mMMnCl2，2mMDTT。
B.1×激酶基础缓冲液(对于EGFRT790M/L858R)
50mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，2mMDTT。
C.终止缓冲液
100mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，0.2％CoatingReagent#3，50mMEDTA。
2)准备化合物
A.本发明的化合物：
用100％DMSO将根据以上实施例制备的化合物分别溶解至10mM。用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至5μM后，依次3倍稀释，共10个浓度(对于EGFRWT)；
用100％DMSO将根据以上实施例制备的化合物分别溶解至10mM。用完全培养基稀释至50μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至1μM后，依次3倍稀释，共10个浓度(对于EGFRT790M/L858R)；
B.在空的孔中加入100μl100％DMSO用于配制无激酶无化合物对照组以及有激酶无化合物对照组；
标记所用96孔板为来源板。
C.准备媒介板
从来源板中转移10μl化合物到新的96孔板中，作为媒介板。
在媒介板每孔中加入90μl1×激酶缓冲液。
振荡混匀10min。
3)准备实验板
A.从96孔媒介板中，每孔转移5μl到384孔板中。
4)激酶反应
A.准备2.5×激酶溶液
将EGFRWT激酶和EGFRT790M/L858R激酶原液分别加入1×基础缓冲液中，配制成2.5×激酶溶液。
B.准备2.5×缩氨酸溶液
将FAM标记的缩氨酸和ATP加到1×基础缓冲液中，配制成2.5×缩氨酸溶液。
C.转移10μl2.5×激酶溶液到384孔实验板中。
D.室温孵育10min。
E.转移10μl2.5×缩氨酸溶液到384孔实验板中。
同时设置无激酶无化合物对照组(包含2％DMSO、1×基础缓冲液和2.5×缩氨酸溶液和有激酶无化合物对照组(包括2％DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×缩氨酸溶液)。
F.激酶反应和终止
在28℃条件下孵育一段时间。
加入25μl终止缓冲液终止反应。
5)Caliper仪器读数
在Caliper仪器上读取数据。
6)拟合曲线
A.从Caliper程序中获得各组conversion数据。
B.计算抑制率
抑制率％＝(max-com)/(max-min)×100，其中“max”代表有激酶无化合物对照，“min”代表无激酶无化合物对照，“com”代表受试化合物组。
C.采用Graphpad5.0数据处理软件计算IC50值。结果见表1。
表1
注：“-”表示未检测
以上实验结果表明，本发明的化合物对突变型EGFR激酶，例如突变型EGFRT790M/L858R激酶具有良好的抑制活性，表现出优异的选择性，有望成为对抗药性肿瘤，尤其是对EGFR突变导致耐药的肿瘤具有特异疗效的药物。
实验例2体外细胞活性评价
1实验材料
1.1细胞
实验用细胞株NCI-H1975(EGFR双突变细胞，具有L858R和T790M突变)和A431(EGFR野生型细胞)，购自于ATCC；
1.2试剂
CellTiter-Gloluminescentcellviabilityassay，购自于Promega公司；
RPMI1640medium，购自于Invitrogen公司；
DMEMmedium，购自于Invitrogen公司；
胎牛血清，购自于Invitrogen公司；
NCI-H1975细胞培养于含10％灭活的胎牛血清(GIBCO)的RPMI1640培养基中，含青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL；
A431细胞培养于含10％灭活的胎牛血清(GIBCO)的DMEM培养基中，含青霉素100IU/mL和链霉素100μg/mL。
2实验方法
1)CTG测定法
A.将对数生长期的NCI-H1975和A431细胞分别消化后，吹打成单细胞悬液，接种于96孔培养板，每孔培养基100μL，每个细胞株各种3块96孔板，其中NCI-H1975细胞每孔接种3X103个细胞，A431细胞每孔接种4X103个细胞；B.将96孔板在37度、5％CO2培养箱中培养16-24小时，待细胞贴壁后，按以下浓度要求加入受试化合物(化合物在NCI-H1975细胞上的最高测试浓度为4μM，3倍稀释，共9个浓度；在A431细胞上的最高测试浓度为10μM，3倍稀释，共9个浓度)，
C.在培养箱中再培养72小时；
D.加入100μL的CTG溶液，避光振荡2min，孵育10min；
E.将培养板放入多模式微孔板检测仪读板；
F.记录荧光(luminescence)读值结果，按下列公式计算抑制率：
抑制率(％)＝(1-(RLUcom-RLUblank)/(RLUDMSO–RLUblank))×100％，
其中RLUcom为化合物组的荧光值，RLUDMSO为DMSO对照组的荧光值，RLUblank为无DMSO对照组的荧光值。
利用XLFit曲线拟合软件绘制药效抑制率曲线并计算IC50值。结果见表2。
表2
以上实验结果表明，本发明的化合物对EGFR突变型细胞的抑制作用好，相对于EGFR野生型细胞，对突变型细胞具有较好的选择性。
实验例3体外IGF1R激酶和INSR激酶激酶活性评价
1实验材料
1.1酶
IGF1R激酶(***1受体)，购于Invitrogen公司；
INSR激酶(胰岛素受体)，购于Carna公司
1.2试剂
三磷酸腺苷(ATP)，购于Sigma公司；
二甲基亚砜(Dimethylsulfoxide，DMSO)，购于Sigma公司；
缩氨酸(PeptideFAM-P22)，购于GLBiochem公司；
缩氨酸(PeptideFAM-P13)，购于GLBiochem公司；
乙二胺四乙酸(EDTA)，购于Sigma公司
2实验方法
1)准备1×激酶基础缓冲液和终止缓冲液
A.1×激酶基础缓冲液(对于INSR)
50mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，10mMMnCl2，2mMDTT。
B.1×激酶基础缓冲液(对于IGF1R)
50mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，10mMMgCl2，2mMDTT。
C.终止缓冲液
100mMHEPES，pH7.5，0.0015％Brij-35，0.2％CoatingReagent#3，50mMEDTA。
2)准备化合物
A.本发明的化合物：
对于IGF1R激酶和INSR激酶测定，用100％DMSO将根据本发明以上实施例制备的化合物分别溶解至10mM。用完全培养基稀释至500μM，然后用含0.1％DMSO的完全培养基稀释至10μM后，依次3倍稀释，共10个浓度；
B.在空的孔中加入100μl100％DMSO用于配制无激酶无化合物对照组以及有激酶无化合物对照组；
标记所用96孔板为来源板。
C.准备媒介板
从来源板中转移10μl化合物到新的96孔板中，作为媒介板。
在媒介板每孔中加入90μl1×激酶缓冲液。
振荡混匀10min。
3)准备实验板
A.从96孔媒介板中，每孔转移5μl到384孔板中。
4)激酶反应
A.准备2.5×激酶溶液
将IGF1R激酶和INSR激酶原液分别加入1×基础缓冲液中，配制成2.5×激酶溶液。
B.准备2.5×缩氨酸溶液
将FAM标记的缩氨酸(PeptideFAM-P22)和ATP加到1×基础缓冲液中，配制成2.5×缩氨酸溶液(对于INSR)；
将FAM标记的缩氨酸(PeptideFAM-P13)和ATP加到1×基础缓冲液中，配制成2.5×缩氨酸溶液(对于IGF1R)。
C.转移10μl2.5×激酶溶液到384孔实验板中。
D.室温孵育10min。
E.转移10μl2.5×缩氨酸溶液到384孔实验板中。
同时设置无激酶无化合物对照组(包含2％DMSO、1×基础缓冲液和2.5×缩氨酸溶液和有激酶无化合物对照组(包括2％DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×缩氨酸溶液)。
F.激酶反应和终止
在28℃条件下孵育一段时间。
加入25μl终止缓冲液终止反应。
5)Caliper仪器读数
在Caliper仪器上读取数据。
6)拟合曲线
A.从Caliper程序中获得conversion数据。
B.计算抑制率
抑制率％＝(max-com)/(max-min)×100，其中“max”代表有激酶无化合物对照，“min”代表无激酶无化合物对照，“com”代表受试化合物组。
C.采用Xlfitadd4.3.1数据处理软件计算IC50值。结果见表3。
表3
已知EGFR抑制剂对IGF1R和INSR的抑制作用强，可能会导致在体高血糖以及受损的胰岛素信号传导等副作用。根据实验报道，阿斯利康公司的不可逆性EGFR抑制剂AZD9291对IGF1R激酶的IC50约为2900nM(参见DiscoveryofaPotentandSelectiveEGFRInhibitor(AZD9291)ofBothSensitizingandT790MResistanceMutationsThatSparestheWildTypeFormoftheReceptor,M.RaymondV.Finlay,etal.JMedChem.2014Oct23；57(20):8249-67)。本发明的以上实验结果表明，本发明的化合物对激酶IGF1R和INSR的抑制作用较弱，IC50多大于5000nM，预测其对血糖影响较弱，安全性较高。另外，在体实验也表明，本发明的化合物对小鼠血糖水平无影响。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (10)

1.通式I所示的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，
其中：
X选自氢、卤素、烷基、氨基和烷基氨基；
Y选自键、-C1-C6亚烷基-、NH、-C1-C6亚烷基-NH-、-NH-C1-C6亚烷基-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-NHC(O)NH-、O、S、S(O)和S(O)2；
R1选自芳基和杂环基，所述的芳基和杂环基任选被一个或多个烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、芳基、杂环基、硝基和氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环烷基或杂环烷基，所述的环烷基或杂环烷基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代和卤素的一个或多个基团取代；
各R2独立地选自氢、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、烯基酰基氨基、硝基和氰基，其中n选自1、2、3和4；
Q选自N、O、S、-C1-C6烷叉基-、-C1-C6烷叉基-N-、-NH-C1-C6烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-；和
Ra、Rb分别独立地选自氢、烷基、烷基氨基、烯基、氨基、烷基氨基烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基、-烷基-芳基、杂环基、-烷基-杂环基，所述的烷基、环烷基、-烷基-环烷基、芳基和杂环基任选被一个或多个卤素、烷基、烯基、氨基、烷基氨基、卤代烷基、烷基酰基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烯基酰基、环烷基、环烯基和杂环基取代，其中当Q选自O、S和-NHC(O)-时，Rb不存在；或
Ra、Rb与其连接的Q一起构成杂环基、环烷基、环烯基或芳基，所述的杂环基、环烷基、环烯基或芳基任选被一个或多个卤素、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、烷基氨基酰基、氨基酰基、烷基酰基、烯基酰基、烷基酰基氨基、环烷基、环烯基和杂环基取代。
2.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中X选自氢、卤素、C1-6烷基、氨基，优选选自氢、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、氨基。
3.根据权利要求1或2的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中Y选自键、-C1-C3亚烷基-、NH、-C1-C3亚烷基-NH-、-NH-C1-C3亚烷基-、-C(O)NH-、-NHC(O)-和-NHC(O)NH-。
4.根据权利要求1-3之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中R1选自单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环饱和杂环基、单环不饱和杂环基、二环稠合杂环基、三环稠合杂环基，所述的单环芳基、二环稠合芳基、三环稠合芳基、单环饱和杂环基、单环不饱和杂环基、二环稠合杂环基、三环稠合杂环基任选被一个或多个C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代、卤代C1-6烷氧基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、芳基、C3-8杂环基、硝基、氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成C3-6环烷基或C3-6杂环烷基，所述的C3-6环烷基或C3-6杂环烷基任选进一步被选自烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代；
优选地，R1选自苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并环烯基、苯并氧杂环烯基、苯并二氧杂环烯基、苯并氮杂环烯基、苯并二氮杂环烯基、苯并硫杂环烯基、苯并二硫杂环烯基、苯并氧硫杂环烯基、苯并氧氮杂环烯基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、吖啶基、咔唑基、色烯酮基、喹喔啉基、苯并噁唑基，所述的苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吡咯基、吡唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、三氮唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并环烯基、苯并氧杂环烯基、苯并二氧杂环烯基、苯并氮杂环烯基、苯并二氮杂环烯基、苯并硫杂环烯基、苯并二硫杂环烯基、苯并氧硫杂环烯基、苯并氧氮杂环烯基、吡唑并吡啶、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、嘌呤基、吖啶基、咔唑基、色烯酮基、喹喔啉基、苯并噁唑基任选被一个或多个C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基或1,4-二氧环己烷基，所述的环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基和1,4-二氧环己烷基任选进一步被选自C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代；
进一步优选地，R1选自苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并环丁烯基、苯并环戊烯基、苯并环己烯基、苯并环庚烯基、苯并氧杂环戊烯基、苯并氧杂环己烯基、苯并氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氮杂环庚烯基、苯并硫杂环戊基、苯并硫杂环己烯基、苯并硫杂环庚烯基、苯并二硫杂环戊基、苯并二硫杂环己烯基、苯并二硫杂环庚烯基、苯并氧硫杂环戊烯基、苯并氧硫杂环己烯基、苯并氧硫杂环庚烯基、苯并氧氮杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶、苯并噁烷，所述的苯基、萘基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、苯并环丁烯基、苯并环戊烯基、苯并环己烯基、苯并环庚烯基、苯并氧杂环戊烯基、苯并氧杂环己烯基、苯并氧杂环庚烯基、苯并二氧杂环庚烯基、苯并二氮杂环庚烯基、苯并硫杂环戊基、苯并硫杂环己烯基、苯并硫杂环庚烯基、苯并二硫杂环戊基、苯并二硫杂环己烯基、苯并二硫杂环庚烯基、苯并氧硫杂环戊烯基、苯并氧硫杂环己烯基、苯并氧硫杂环庚烯基、苯并氧氮杂环庚烯基、苯并二氧杂环戊烯基、吡唑并吡啶、苯并噁烷任选被一个或多个甲基、乙基、丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、氧代、氟、氯、氨基、甲氨基、乙氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、苯基、C3-8杂环烷基、C3-8杂芳基、硝基、氰基取代，其中相邻的2个取代基可以与它们连接的原子一起构成环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基或1,4-二氧环己烷基，所述的环丙烷基、环丁烷基、环戊烷基、环己烷基、1,3-二氧环戊烷基和1,4-二氧环己烷基任选进一步被选自C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氧代、卤素的一个或多个基团取代。
5.根据权利要求1至4之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中各R2独立地选自氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、卤素、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C2-6烯基酰基氨基、硝基、氰基，n选自1、2、3和4；
优选地，各R2独立地选自氢、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、卤素、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-4烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C2-4烯基酰基氨基、硝基、氰基，n选自1、2和3；
进一步优选地，R2选自氢、甲基、乙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、氨基酰基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、硝基、氰基，n选自1、2和3。
6.根据权利要求1至5之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、C2-6烯基、氨基、C1-6烷基氨基C1-6烷基、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、-C1-6烷基-芳基、C3-10杂环基、-C1-6烷基-C3-10杂环基，所述的C1-6烷基、C2-6烯基、C3-8环烷基、-C1-6烷基-C3-8环烷基、芳基、C3-10杂环基、-C1-6烷基-C3-10杂环基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、C2-6链烯基、氨基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-6烯基酰基、C3-8环烷基、C3-8杂环基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在，或者
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子或CH一起构成四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基，所述的四元、五元、六元或七元环烷基、环烯基或杂环基任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C3-8环烷基、C3-8环烯基、C3-8杂环基取代；优选地，Q选自N、O、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-、-NHC(O)-和-NHC(O)N-，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-3烷基、C1-3烷基氨基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基C1-3烷基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、-C1-3烷基-芳基、C4-8氮杂环烷基、C4-8二氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烷基、C4-8氮杂环烯基、C4-8二氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烯基，所述的C1-3烷基、C2-4链烯基、C3-6环烷基、-C1-3烷基-C3-6环烷基、芳基、C4-8氮杂环烷基、C4-8二氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烷基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烷基、C4-8氮杂环烯基、C4-8二氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8氮杂环烯基、-C1-3烷基-C4-8二氮杂环烯基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、C2-4链烯基、氨基、C1-3烷基氨基、卤代C1-3烷基、C1-3烷基酰基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-3烯基酰基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基取代，其中当Q选自O和-NHC(O)-时，Rb不存在，或者
Q选自N、-C1-C3烷叉基-、-C1-C3烷叉基-N-、-NH-C1-C3烷叉基-、-C(O)N-和-NHC(O)N，Ra、Rb与其连接的N原子或CH一起构成四元、五元、六元或七元环烷基、氮杂环烷基、氮杂环烯基、二氮杂环烷基或二氮杂环烯基，所述的四元、五元、六元或七元环烷基、氮杂环烷基、氮杂环烯基、二氮杂环烷基或二氮杂环烯基任选被一个或多个卤素、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、氨基、C1-3烷基氨基、C1-3烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-3烷基酰基、C2-3烯基酰基、C1-3烷基酰基氨基、C3-6环烷基、C3-6环烯基、C3-6杂环基取代。
7.根据权利要求6的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，其中：
Q选自N、O和CH，Ra、Rb分别独立地选自氢、C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基，所述的C1-6烷基、哌嗪基、哌啶基、N-杂环丁烷基、四氢吡咯基、C1-6烷基-哌嗪基、C1-6烷基-哌啶基、C1-6烷基-N-杂环丁烷基、C1-6烷基-四氢吡咯基任选被一个或多个卤素、氨基、C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤代C1-6烷基、C1-6烷基酰基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C2-6烯基酰基、哌嗪基、N-烷基哌嗪基取代，其中当Q选自O时，Rb不存在；或
Q选自N和CH，Ra、Rb与其连接的N原子一起构成哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷或Ra、Rb与其连接的CH一起构成吡唑环，所述的哌嗪环、四氢吡咯环、哌啶环、N-杂环丁烷、吡唑环任选被一个或多个卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氨基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基氨基酰基、氨基酰基、C1-6烷基酰基、C2-6烯基酰基、C1-6烷基酰基氨基、C3-8杂环基取代。
8.根据权利要求1的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药，所述化合物为以下化合物：
9.一种药物组合物，其包含权利要求1-8之任一项的化合物或其药学可接受的盐、异构体、溶剂合物、结晶或前药和药学可接受的载体。
10.权利要求1-8之任一项的化合物或权利要求9的组合物在制备用于治疗和/或预防肿瘤的药物中的应用，优选地，其中所述肿瘤为具有抗药性的肿瘤，更优选地，所述肿瘤为对EGFR抑制剂具有抗药性的肿瘤。
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