CN104321325B - 吡咯并吡咯烷酮化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及如本文所述的式(I)化合物、包含所述化合物的药物制剂、所述化合物在由MDM2和/或MDM4的活性介导的病症或疾病的治疗中的应用和使用方法以及包含所述化合物的组合产品。

Description

吡咯并吡咯烷酮化合物
本发明涉及新的吡咯并吡咯烷酮化合物，所述化合物能够抑制p53或其变体分别与MDM2和/或MDM4或其变体之间的相互作用(尤其是与MDM2和/或MDM4或其变体的结合)，本发明还涉及制备此类化合物的方法、含有此类化合物的药物制剂、此类化合物在治疗(包括治疗和/或预防)中的用途和使用方法和/或下文详述的相关主题。p53是指名称为TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63的所有基因和/或其编码的蛋白。MDM2是指采用名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2的所有基因和/或其编码的蛋白。MDM4是指所有名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX的基因和/或其编码的蛋白。
蛋白p53被称为肿瘤抑制蛋白，其有助于控制细胞的完整性并且能够通过启动(还包括其他反应)生长停滞或细胞凋亡(控制细胞死亡)从而预防永久性损伤的细胞的增生。p53能够调节其作用，因为它是能够调节多种基因的转录因子，这些基因能够调节例如细胞周期和细胞凋亡。因此，p53是一种重要的细胞周期抑制剂。这些活动受到MDM2的严密控制，后者是p53肿瘤抑制基因的一种重要的负调节蛋白。“MDM2”(最初源自致癌基因“鼠源双微体2”)是指基因以及通过该基因编码的蛋白的名称。MDM2蛋白具有能够辨识p53肿瘤抑制基因的N-末端反式-激活域(TAD)的E3泛素连接酶的功能，因此能够调节p53的泛素-依赖性降解，它还可以作为p53转录激活的抑制剂。
编码MDM2蛋白的原始的小鼠致癌基因最初从转化的小鼠细胞系中克隆。随后鉴定了该蛋白的人的同源物，且有时称之为HDM2(即“人双微体2”)。数种人肿瘤和增殖性疾病类型已经显示具有升高水平的MDM2，尤其包括软组织肉瘤、骨癌例如骨肉瘤、乳腺肿瘤、膀胱癌、李弗劳明综合征(Li-Fraumeni syndrome)、脑肿瘤、横纹肌肉瘤和肾上腺皮质癌等，这进一步支持了MDM2作为致癌基因的作用。属于MDM2家族的另一种蛋白是MDM4，也称为MDMX。
因此可以在多种增殖性疾病中发现例如由于受侵袭细胞中的突变、多态性或分子缺陷而导致的MDM2/p53比例失调。鉴于上述提及的作用，MDM2能抑制肿瘤抑制蛋白p53的活性，由此导致p53的肿瘤抑制活性丧失，并抑制能阻止细胞发生不受控增殖的调节机制。其结果是，会产生不受控制的增殖，导致癌症例如肿瘤、白血病或其它的增殖性疾病。
需要能干扰p53与MDM2或尤其是其致癌变体之间的相互作用且因此能使得p53发挥其对抗不受控的肿瘤生长的有益作用(能使其例如蓄积以抑制细胞周期和/或引起受侵袭细胞的凋亡)的新的药物。
目前已经发现一类新型的吡咯并吡咯烷酮化合物，其显示抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53的相互作用(该术语包括特别是Hdm2/p53和/或Hdm4/p53的相互作用)，特别是强效地抑制MDM2/p53的相互作用。因此相应的化合物代表了一类新型的化合物，其能用于治疗多种疾病，诸如增殖性疾病，尤其是癌症。因此本发明涉及作为药物的这些化合物，以及本文所指出的其它的创造性实施方案。
本文中特别令人感兴趣的本发明化合物在本文所述的p53-Hdm2抑制(TR-FRET)试验中是高效的。特别令人感兴趣的化合物具有良好的药动学性质。它们应当是无毒的，且显示副作用少。此外，理想的候选药物将以稳定的、非吸湿的和容易配制的物理形式存在。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)化合物或其盐：
其中：
A选自：
B选自：
每个R1独立选自卤素和甲基；
R1a选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
R2选自氯、氟、三氟甲基、甲基和氰基；
R3选自乙基、异丙基、环丙基、异丁基、环丁基和环戊基，或R3为：
其中R22选自OH、OCH3、NH2、NHMe、NMe2、NHCOMe和NHCOH；
R5选自：
H，
(C1-C4)烷基-，所述(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立选自OH和＝O的取代基取代，
(C1-C4)烷基-O-C(O)-(CH2)m-，和
氰基；
R6选自：
H，
(C1-C4)烷基，
(C1-C4)烷氧基，
卤素，
氰基，和
R9(R10)N-(CH2)m-；
R7选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
每个R8独立选自H、(C1-C4)烷基、-CHF2、羟基乙基和甲氧基乙基-；
每个R9独立选自H、甲基或乙基；
每个R10独立选自H、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基分别独立任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：甲氧基、乙氧基、羟基、卤素和S(O)vRy；
R11为H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基或卤素；
R12为H或卤素；
R13选自羟基、(C1-C2)烷氧基、NH2、-C(O)OH、-NH(C(O)-CH3)和-C(O)-NH(CH3)；
R14选自H、-C(O)-NR9(R10)、(C1-C4)烷基、-C(O)(C1-C4)烷基、-C(O)O(C1-C4)烷基；
R23A选自H、卤素和(C1-C4)烷基；
R23B选自H和(C1-C4)烷基；
R4a选自：
R15独立选自OCH3、OCD3、OH、CH2CH3、OCF3和H；
R16选自H、-C(O)NR9R10、卤素、CN、-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-吗啉-4-基、四唑基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-S(O)vNR9R10、-CH2C(O)NR9R10、S(O)vRy、OCF3、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1或2个OH取代；
R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10、-CH2CN、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10和-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R18选自O(C1-C4)烷基、OCD3、H、-NR9R10、CH2NR9R10和氮杂环丁烷-1-基，所述氮杂环丁烷-1-基任选被OH或CH3和OH两者取代；
R20选自CH3、H和-CH2CH3；
R4b选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基、-C(O)OH、CH2C(O)OH和-C(O)O-(C1-C4)烷基；
Ry选自H、(C1-C4)烷基和NR9R10；
m为0、1或2；和
v为0、1或2。
*表示与分子其余部分的连接点。
除非特别说明，术语“本发明的化合物”是指式(I)及其子式(如果必要，加入其它另外的通式结构(genus structure))的化合物；其前药、化合物和/或前药的盐；化合物、盐和/或前药的水合物或溶剂化物以及所有立体异构体(包括非对映异构体和对映体)、互变异构体和同位素标记的化合物(包括氘取代物)，以及内在形成的部分(例如多晶型物、溶剂化物和/或水合物)。
本文描述了本发明的各种实施方案。应当理解，每种实施方案中表述的特征均可以与其它特征组合以提供其它实施方案。为了解释本说明书，以单数形式使用的术语也包括复数形式，反之亦然。
在另一个实施方案中，A选自：
在另一个实施方案中，A选自：
在另一个实施方案中，当A选自下列基团或包括下列基团时：
R6在下列位置取代并且R11为H：
特别是
在另一个实施方案中，B为：
在另一个实施方案中，B为：
其中R2为氯或氰基。
在另一个实施方案中，B选自：
在另一个实施方案中，B选自：
在另一个实施方案中，每个R1独立选自氯和甲基。
在另一个实施方案中，R1为氯。
在另一个实施方案中，R1a选自H、卤素和甲基，特别是H、氟和甲基。
在另一个实施方案中，R2选自氯和氰基。
在另一个实施方案中，R3选自乙基和异丙基。
在另一个实施方案中，R3为异丙基。
在另一个实施方案中，R5选自：
H和(C1-C4)烷基-，所述(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立选自OH和＝O的取代基取代。
在另一个实施方案中，R5选自H和(C1-C2)烷基。
在另一个实施方案中，R5选自H和甲基，优选H。
在另一个实施方案中，R6选自H、卤素、(C1-C4)烷基和氰基。
在另一个实施方案中，R6选自H、氟、甲基和氰基，特别是氟和甲基。
在另一个实施方案中，R7选自甲基、H和氟。
在另一个实施方案中，每个R8独立选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-，特别是H、甲基和乙基。
在另一个实施方案中，每个R8独立选自甲基和H。
在另一个实施方案中，每个R10独立选自H和(C1-C4)烷基，特别是H和甲基。
在另一个实施方案中，R11为H。
在另一个实施方案中，R12为H。
在另一个实施方案中，R13选自羟基和甲氧基。
在另一个实施方案中，R14选自H和-C(O)-NR9(R10)。
在另一个实施方案中，R14选自H和-C(O)-N(CH3)H。
在另一个实施方案中，R23A选自H、卤素和甲基，特别是甲基。
在另一个实施方案中，R23B选自H和甲基，特别是甲基。
在另一个实施方案中，R15独立选自OCH3和OH。
在另一个实施方案中，R16选自H、-C(O)NR9R10、卤素、CN、-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-吗啉-4-基、四唑基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-S(O)vNR9R10、-CH2C(O)NR9R10、S(O)vRy和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1或2个OH取代。
在另一个实施方案中，当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R16在下列位置取代：
特别是
在另一个实施方案中，R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10、-CH2CN、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10和-C(O)OCH3。在另一个实施方案中，R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10和-CH2CN。
在另一个实施方案中，当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R17在下列位置取代：
在另一个实施方案中，当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R17在下列位置取代：
在另一个实施方案中，R18选自O(C1-C4)烷基、H和-NR9R10。
在另一个实施方案中，当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R18在下列位置取代：
在另一个实施方案中，R20为CH3。
在另一个实施方案中，R4a选自：
在另一个实施方案中，R4a选自：
在另一个实施方案中，R4a选自：
在另一个实施方案中，R4b选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基和-C(O)OH。
在另一个实施方案中，R4b选自H、CN、氟、甲基和-C(O)OH。
在另一个实施方案中，R4b为H。
在另一个实施方案中，Ry选自甲基、NH2和-NH(CH3)。
在另一个实施方案中，v为2。
在另一个实施方案中，m为0或1。
在另一个实施方案中，式(I)化合物具有式(IA)中所示的立体化学结构：
在优选的实施方案中，式(I)化合物具有式(IB)中所示的立体化学结构：
在另一个实施方案中，提供了式(I)、(IA)或(IB)化合物，其中：
A选自：
B为：
R5为H；
R3为异丙基；
R4a选自：
R4b为H；
R1为氯或甲基；
R6选自H、氟、甲基和氰基；
R11为H；
R8选自H、甲基和乙基；
R1a选自H、氟和甲基；
R7选自甲基、H和氟；
R2选自氯和氰基；
R15选自OCH3和OH；
R16选自H、-C(O)NR9R10、卤素、CN、-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-吗啉-4-基、四唑基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-S(O)vNR9R10、-CH2C(O)NR9R10、S(O)vRy和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1或2个OH取代；
R18选自O(C1-C4)烷基、H和-NR9R10；
R9独立选自H、甲基或乙基；
R10独立选自H和(C1-C4)烷基，特别是H和甲基；
Ry选自甲基、NH2和-NH(CH3)；
并且
v为2。
下文描述了本发明的第一方面的多个实施方案(E)，其中为方便起见，
E1 与其是相同的。
E1 如上文所定义的式(I)化合物或其盐。
E2 依据E1的式(I)化合物或其盐，其中A选自：
E3 依据E1的式(I)化合物或其盐，其中A选自：
E4 依据E1或E3的式(I)化合物或其盐，其中当A选自下列基团或包括下列基团时：
R6在下列位置取代并且R11为H：
特别是
E5 依据E1－E4任一项的式(I)化合物或其盐，其中B为：
E6 依据E1－E5任一项的式(I)化合物或其盐，其中B为：
其中R2为氯或氰基。
E7 依据E1－E4任一项的式(I)化合物或其盐，其中B选自：
E8 依据E1－E7任一项的式(I)化合物或其盐，其中B选自：
E9 依据E1或E3－E8任一项的式(I)化合物或其盐，其中每个R1独立选自氯和甲基。
E10 依据E1或E3–E9任一项的式(I)化合物或其盐，其中R1为氯。
E11 依据E1、E3或E5－E10任一项的式(I)化合物或其盐，其中R1a选自H、卤素和甲基，特别是H、氟和甲基。
E12 依据E1－E6或E9－E11任一项的式(I)化合物或其盐，其中R2选自氯和氰基。
E13 依据E1－E12任一项的式(I)化合物或其盐，其中R3选自乙基和异丙基。
E14 依据E1－E13任一项的式(I)化合物或其盐，其中R3为异丙基。
E15 依据E1－E14任一项的式(I)化合物或其盐，其中R5选自：
H和(C1-C4)烷基-，所述(C1-C4)烷基-任选被1或2个独立选自OH和＝O的取代基取代。
E16 依据E1－E15任一项的式(I)化合物或其盐，其中R5选自H和(C1-C2)烷基。
E17 依据E1－E16任一项的式(I)化合物或其盐，其中R5选自H和甲基，优选H。
E18 依据E1、E3－E10或E12－E17任一项的式(I)化合物或其盐，其中R6选自H、卤素、(C1-C4)烷基和氰基。
E19 依据E1、E3－E10或E12－E18任一项的式(I)化合物或其盐，其中R6选自H、氟、甲基和氰基，特别是氟和甲基。
E20 依据E1－E6或E9－E19任一项的式(I)化合物或其盐，其中R7选自甲基、H和氟。
E21 依据E1、E3、E5－E17或E20任一项的式(I)化合物或其盐，其中每个R8独立选自H、甲基、乙基、羟基乙基和甲氧基乙基-，特别是H、甲基和乙基。
E22 依据E1、E3、E5－E17、E20或E21任一项的式(I)化合物或其盐，其中每个R8独立选自甲基和H。
E23 依据E1－E22任一项的式(I)化合物或其盐，其中每个R10独立选自H和(C1-C4)烷基，特别是H和甲基。
E24 依据E1、E3-E10、E12－E20或E23任一项的式(I)化合物或其盐，其中R11为H。
E25 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20或E23任一项的式(I)化合物或其盐，其中R12为H。
E26 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20、E23或E24任一项的式(I)化合物或其盐，其中R13选自羟基和甲氧基。
E27 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20、E23或E24任一项的式(I)化合物或其盐，其中R14选自H和-C(O)-NR9(R10)。
E28 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20、E23、E24或E27任一项的式(I)化合物或其盐，其中R14选自H和-C(O)-N(CH3)H。
E29 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20或E23任一项的式(I)化合物或其盐，其中R23A选自H、卤素和甲基，特别是甲基。
E30 依据E1、E5－E8、E12－E17、E20或E23任一项的式(I)化合物或其盐，其中R23B选自H和甲基，特别是甲基。
E31 依据E1－E30任一项的式(I)化合物或其盐，其中R15独立选自OCH3和OH。
E32 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，其中R16选自H、-C(O)NR9R10、卤素、CN、-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-吗啉-4-基、四唑基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-S(O)vNR9R10、-CH2C(O)NR9R10、S(O)vRy和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1或2个OH取代。
E33 依据E1－E32任一项的式(I)化合物或其盐，其中当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R16在下列位置取代：
特别是
E34 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，其中R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10、-CH2CN、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10和-C(O)OCH3，特别是H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10和-CH2CN。
E35 依据E1－E31或E34任一项的式(I)化合物或其盐，其中当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R17在下列位置取代：
E36 依据E1－E31或E34任一项的式(I)化合物或其盐，其中当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R17在下列位置取代：
E37 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，其中R18选自O(C1-C4)烷基、H和-NR9R10。
E38 依据E1－E31或E37任一项的式(I)化合物或其盐，其中当R4a选自下列基团或包括下列基团时：
R18在下列位置取代：
E39 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，其中R20为CH3。
E40 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，
其中R4a选自：
E41 依据E1－E31任一项的式(I)化合物或其盐，
其中R4a选自：
E42 依据E1－E31、E37、E38、E40或E41任一项的式(I)化合物或其盐，
其中R4a选自：
E43 依据E1－E42任一项的式(I)化合物或其盐，其中R4b选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基和-C(O)OH，优选H、CN、氟、甲基和-C(O)OH，特别是H。
E44 依据E1－E43任一项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)化合物具有式(IA)中所示立体化学结构：
E45 依据E1－E43任一项的式(I)化合物或其盐，其中式(I)化合物具有式(IB)中所示立体化学结构：
在另一个实施方案中，本发明提供了一种化合物或其盐，所述化合物选自：
1：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
2：3-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
3：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
4：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
5：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
6：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
7：3-[(S)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
8：3-[(R)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
9：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
10：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
11：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
12：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
13：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
14：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
15：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
16：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
17：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
18：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
19：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
20：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
21：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
22：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
23：(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
24：(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
25：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
26：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
27：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
28：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
29：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
30：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
31：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
32：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
33：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
34：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
35：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
36：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
37：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
38：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
39：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
40：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
41：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
42：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
43：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
44：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
45：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
46：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
47：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-B]吡咯-4-酮
48：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
49：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
50：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4S-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
51：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
52：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
53：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
54：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
55：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
56：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
57：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
58：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
59：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
60：{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
61：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
62：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
63：6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
64：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
65：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
66：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
67：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
68：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
69：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
70：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
71：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
72：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
73：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
74：6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
75：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
76：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
77：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
78：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
79：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
80：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰胺
81：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺
82：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺
83：{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
84：{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸
85：2-{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
86：2-{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺
87：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
88：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
89：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
90：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
91：{3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
92：{3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
93：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
94：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
95：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
96：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
97：3-[5-(5-氯代-2-氰基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
98：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
99：2-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈
100：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
101：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
102：3-[6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
103：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
104：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
105：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
106：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-哌啶-4-基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
107：4-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺
108：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
109：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
110：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
111：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
112：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
113：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
114：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
115：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-3-氟-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
116：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
117：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
118：{3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
119：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
120：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
121：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
122：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
123：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
124：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
125：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
126：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
127：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
128：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
129：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
130：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
131：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
132：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
133：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
134：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
135：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
136：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
137：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
138：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
139：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
140：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
141：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
142：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
143：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
144：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
145：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
146：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
147：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
148：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
149：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
150：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
151：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
152：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
153：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
154：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
155：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
156：5-(5-氯代-2-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
157：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
158：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
159：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
160：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
161：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
162：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
163：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
164：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
165：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
166：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
167：4-[(S)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
168：4-[(R)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
169：4-[(S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
170：4-[(R)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
171：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
172：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
173：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
174：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
175：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
176：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
177：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
178：6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
179：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
180：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
181：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
182：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
183：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
184：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
185：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
186：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
187：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
188：(S)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
189：(R)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
190：4-[(S)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
191：4-[(R)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
192：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
193：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
194：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
195：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
196：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
197：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
198：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
199：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
200：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
201：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
202：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
203：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
204：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
205：5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
206：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
207：4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
208：6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
209：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
210：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
211：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
212：6-(4-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
213：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
214：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
215：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
216：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
217：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
218：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
219：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
220：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯
221：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
222：4-[(R,S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
223：4-[(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
224：(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
225：(R,S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
226：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
227：(S)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
228：(R)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
229：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
230：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
231：4-(2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
232：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
233：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
234：5-(3-氯代-2-氟苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
235：5-(5-氯代-2-甲基苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
236：4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
237：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
238：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
239：6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
240：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
241：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
242：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
243：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
244：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
245：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。
在以上的定义中，卤素是指氟、氯或溴，特别是氟或氯。
含必要数量的碳原子的烷基和烷氧基可以是非支链的或支链的。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
‘＝O’是指氧代取代基。
本发明的特别优选的化合物是下文实施例部分中所列的那些。
当式(I)化合物中包含一个以上的同一种类的R基团时，它们每一个可以独立选择与其它不同的基团；它们不需要是相同的基团或原子。
本文使用的术语“异构体”是指具有相同的分子式但原子排列和构型有别的不同的化合物。同样，本文使用的“旋光异构体”或“立体异构体”是指本发明给定化合物可能存在的各种立体异构构型的任一种，且包括几何异构体。应理解，取代基可连接在碳原子的手性中心。术语“手性”是指与其镜像分子对具有不重叠性的分子，而术语“非手性”是指与其镜像分子对具有可重叠性的分子。因此，本发明包括化合物的对映体、非对映体或外消旋物。“对映体”是彼此为非相互重叠的镜像的一对立体异构体。一对对映体的1:1混合物是“外消旋”混合物。适当时，该术语用作指定外消旋混合物。“非对映异构体”是具有至少两个不对称原子的立体异构体，但彼此不呈镜像。根据Cahn-lngold-Prelog R-S***指定绝对立体化学。当化合物是纯对映体时，可以通过R或S来指定每个手性碳的立体化学。根据它们在钠D线波长处旋转平面偏振光的方向(右旋或左旋)，绝对构型未知的被拆分的化合物可以被指定为(+)或(-)。本文描述的某些化合物具有一个或多个不对称中心或轴，从而可能产生对映体、非对映体和其他可被定义为绝对构型为(R)-或(S)-的立体异构形式。
根据选择的原料和工艺方法，所述化合物可以以可能的异构体形式之一存在，或者以其异构体混合物的形式存在，例如根据不对称碳原子的数目，可以是纯光学异构体或异构体混合物，诸如外消旋体和非对映异构体混合物。本发明意在包括所有可能的异构体，包括外消旋混合物，非对映异构混合物和旋光纯形式。光学活性(R)-和(S)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用传统技术拆分。如果该化合物含有双键，则取代基可以为E或Z构型。如果该化合物含有双取代的环烷基，则该环烷基取代基可以具有顺式或反式构型。还旨在包括所有互变异构形式。
本文使用的术语“盐”或“盐类”是指本发明化合物的酸加成盐或碱加成盐。“盐”特别包括“可药用盐”。术语“可药用盐”是指保留本发明化合物的生物学有效性和特性的盐，且通常不是生物学或其他方面不可取的盐。在许多情况下，本发明化合物由于存在氨基和/或羧基或与其类似的基团而能够形成酸和/或碱盐。
可以与无机酸和有机酸形成可药用的酸加成盐，例如醋酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、溴化物/氢溴酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、樟脑磺酸盐、氯化物/盐酸盐、氯茶碱盐(chlortheophyllonate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐(ethdisulfonate)、富马酸盐、葡庚糖酸盐(gluceptate)、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、马尿酸盐、氢碘化物/碘化物、羟乙磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、十二烷基硫酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘甲酸盐、萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、十八烷酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺基水杨酸盐、酒石酸盐、甲苯磺酸盐和三氟乙酸盐。
那些可由其衍生盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。
那些可由其衍生盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。可以与无机或有机碱形成可药用的碱加成盐。
可由其衍生盐的无机碱包括例如胺盐以及周期表I至XII族的金属。在某些实施方案中，盐衍生自钠、钾、铵、钙、镁、铁、银、锌和铜，特别适合的盐包括铵、钾、钠、钙和镁盐。
可由其衍生盐的有机碱包括例如伯胺、仲胺、叔胺、取代胺(包括自然存在的取代胺)、环胺和碱性离子交换树脂等。某些有机胺包括异丙胺、N,N'-双苄基乙撑二胺(benzathine)、胆碱盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺(meglumine)、哌嗪和氨丁三醇。
本发明的可药用的盐可以通过常规化学方法由碱性或酸性部分合成。通常，这种盐可以如下制备：将这些化合物的游离酸形式与化学计算量的适当的碱(例如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)反应，或将这些化合物的游离碱形式与化学计算量的适当的酸反应。此类反应通常在水或有机溶剂或两者的混合物中进行。通常，在可行的情况下，使用非水介质如***、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是可取的。更多合适的盐类列表可见于例如“Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)”，第20版，MackPublishing Company，Easton，Pa.(1985)；及Stahl和Wermuth的“药用盐手册：特性、选择和用途(Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use)”(Wiley-VCH，Weinheim，德国，2002)。
本文给出的任一通式还应当表示该化合物的未标记形式以及同位素标记形式。同位素标记的化合物具有由本文给出通式所表示的结构，但是其中一个或多个原子被具有选定的原子量或原子数的原子所替代。可以引入到本发明化合物中的同位素的例子包括下述元素的同位素：氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯，例如分别为2H、3H、11C、13C、14C、15N、18F、31P、32P、35S、36Cl、125I。本发明应当包括本文所定义的各种同位素标记的化合物，例如那些其中存在放射性同位素(例如3H和14C)的化合物或非放射性同位素(例如2H和13C)的化合物。这种同位素标记的化合物可用于代谢性研究(采用14C)、反应动力学研究(采用例如2H或3H)、检测或成像技术(如正电子放射断层造影术(PET)或单光子放射计算机断层成像术(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)，或用于患者的放射性治疗中。尤其是，18F或标记的化合物可能对于PET或SPECT研究是特别理想的。同位素标记的式(I)化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术制备，或根据下面实施例和制备方法中所述类似的方法，采用适当的同位素标记试剂代替以前使用的非标记试剂制备。
另外，由于具有较好的代谢稳定性，用较重同位素尤其是氘(例如2H或D)取代，能够提供某些治疗学优点，例如体内半衰期延长或所需剂量减少或治疗指数的改善。应理解，在上下文中，氘被认为是式(I)化合物的取代基。可以通过同位素富集因子来定义这种较重同位素(特别是氘)的浓度。本文使用的术语“同位素富集因子”是指指定同位素的同位素丰度与天然丰度的比例。当本发明化合物的取代基被指定为氘时，该化合物针对每个指定氘原子的同位素富集因子为至少3500(每个指定的氘原子具有52.5％的氘掺入)、至少4000(60％的氘掺入)、至少4500(67.5％氘的掺入)、至少5000(75％的氘掺入)、至少5500(82.5％的氘掺入)、至少6000(90％的氘掺入)、至少6333.3(95％的氘掺入)、至少6466.7(97％的氘掺入)、至少6600(99％氘的掺入)或至少6633.3(99.5％的氘掺入)。
本发明的可药用的溶剂化物包括那些其中结晶溶剂可以被同位素取代的那些，例如D2O、d6-丙酮、d6-DMSO。
本发明化合物，即含有能够作为氢键供体和/或受体的基团的式(I)化合物，可以与适合的共晶形成体形成共晶。这些共晶可以通过已知的共晶形成方法由式(I)化合物制得。这些方法包括研磨、加热、共升华、共熔、或使式(I)化合物在溶液中与共晶形成体在结晶条件下接触并分离出由此形成的共晶。合适的共晶形成体包括WO2004/078163中所述的那些。因此本发明还提供了含有式(I)化合物的共晶。
p53涉及人蛋白本身(如Matlashewski等人于EMBO J.3，3257－62(1984)中所述)或其相关家族成员(例如由Kaghad等人在Cell 90，809－19(1997)中所述的p73和Yang等人在Mol Cell 2，305－16(1998)中所述的p63)(本文也称作p53野生型)或其任意变体(例如因删除、***和/或置换一个或多个例如1至200个氨基酸形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，该任意变体仍能够保留优选至少1％、更优选为至少5％、进一步优选为至少10％、20％、30％、40％、50％或多于50％的p53的生长抑制活性，例如Pietenpol等人，Proc.Nat.Acad.Sci.USA 91，1998－2002(1994)中所述的生长抑制试验中所示，并且，如果与p53的野生型的相应序列相比，则显示相对于整个序列具有至少20％、更优选至少25％的同一性，例如与其部分序列具有至少90％同一性。在无特别说明的情况下，p53通常分别涉及TP53、p53、TP73、p73、TP63、TP73L、p63或其变体，如上述定义。
如上所述，MDM2(尤其是当提及MDM2或其变体时)通常指名称为MDM2、Mdm2、HDM2、Hdm2或其变体的所有基因和/或其编码的蛋白。MDM4(尤其是当提及MDM4或其变体时)指名称为MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX、HdmX或其变体的所有基因和/或其编码的蛋白。
MDM2特别涉及EMBO J.10,1565－9,Fakharzadeh等人,1991中描述的MDM2，其变体是指在下文所述测定***中仍与p53结合的其变体(例如因删除、***和/或置换一个或多个例如1至430个氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白，优选具有至少0.5％、更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更多的MDM2对p53的亲和力，且相对最初描述的或下面特别指出的MDM2或HDM2具有至少20％、更优选至少25％的序列同一性。在无特别说明的情况下，MDM2通常分别涉及MDM2、Mdm2、HDM2或Hdm2或其变体，如适才定义的那样。
MDM4特别涉及Genomics 43,34－42,Shvarts等人,1997中描述的MDM4，其变体是指在下文所述测定***中仍与p53结合的其变体(例如因删除、***和/或置换一个或多个例如1至430个氨基酸而形成的剪接变体、突变体、片段或同工型)，对应于最初描述的全长蛋白，优选具有至少0.5％、更优选至少5％、10％、20％、30％、40％或尤其是50％或更多的MDM4对p53的亲和力，且相对最初描述的或下面特别指出的MDM4、MDMX、HDM4或HDM2具有至少20％、更优选为至少25％序列同一性。在无特别说明的情况下，MDM4通常分别涉及MDM4、Mdm4、HDM4、Hdm4、MDMX、MdmX、HDMX或HdmX或其变体，如适才定义的那样。
蛋白质及其变体的序列同一性(通常也被称为同源性)的百分比，优选通过通常用于该目的的计算机程序来确定，例如Gap程序(Wisconsin Sequence Analysis Package，针对Unix的第8版，Genetics Computer Group,University Reseach Park,MadisonWisconsin,USA，其使用Smith和Waterman算法(Adv.Appl.Math.2：482－489(1981).)，特别是使用仿射空位检索(affine gap search)，其空位开放罚分(gap open penalty)为12且空位延伸罚分(gap extension penalty)为1。
所提及的“其变体”是指一种或多种变体。
原癌基因是可以在基因突变或增强表达后成为致癌基因的正常基因。原癌基因对有助于调节细胞生长和分化的蛋白质进行编码。原癌基因经常参与促有丝***信号的信号转导和执行，这通常通过其蛋白产物来实现。激活后，原癌基因(或其产物)成为肿瘤诱导物——致癌基因。
本文使用的术语“可药用的载体”包括任何及所有溶剂、分散介质、包衣材料(coating)、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂(如抗菌剂、抗真菌剂)、等张剂、吸收延缓剂、盐、防腐剂、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、染料等以及上述组合，这均为本领域普通技术人员所已知(参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences(雷明顿制药科学)，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289－1329页)。除非某些传统的载体与活性成分不相容，否则包括其在治疗学或药用组合物中的使用。
术语本发明化合物的“治疗有效量”是指会引起个体的生物学或医学反应的本发明化合物的量，例如减少或抑制酶或蛋白活性或改善症状、减轻状况、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等。在一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用给个体时对于下述各项有效的本发明化合物的量：(1)至少部分减轻、抑制、预防和/或改善(i)由MDM2和/或MDM4介导的或(ii)与MDM2和/或MDM4活性相关的或(iii)特征为MDM2和/或MDM4的活性(正常或异常)的病症、障碍或疾病，或(2)减少或抑制MDM2和/或MDM4的活性，或(3)减少或抑制MDM2和/或MDM4的表达。在另一个非限制性实施方案中，术语“治疗有效量”是指在施用给细胞或组织或非细胞生物学材料或培养基时对于至少部分减少或抑制MDM2和/或MDM4的活性、或者至少部分减少或抑制MDM2和/或MDM4的表达是有效的本发明化合物的量。
在另外的实施方案中，式(I)化合物尤其可用于治疗与MDM2的活性相关的障碍或疾病。
本文使用的术语“个体”是指动物。通常，所述动物是哺乳动物。个体也指例如灵长类动物(如人类，男性或女性)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是灵长类动物。在其他实施方案中，所述个体是人类。
本文使用的术语“抑制”指减轻或抑制指定的病症、症状或障碍或疾病，或显著降低生物学活性或过程的基线活性。
在一个实施方案中，本文使用的术语任何疾病或障碍的“治疗”是指减轻疾病或障碍(即减缓或阻止或减轻疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或缓解至少一个身体参数(physical parameter)，包括可能未被患者识别的身体参数。在又一个实施方案中，“治疗”指身体上地(例如稳定可识别症状)、生理上地(例如稳定身体参数)或在该两方面上调节疾病或障碍。在又一个实施方案中，“治疗”指预防或延迟疾病或障碍的发病、发展或恶化。
本文使用的个体“需要”治疗是指通过此类治疗该个体将在生物学上、医学上或生活质量上受益于此类治疗。
除非本文另行说明或上下文中有明确矛盾，本文使用的在本发明上下文中(尤其在权利要求上下文中)使用的术语“一个”、“所述”、“该”等类似术语应该理解为包括单数形式和复数形式。
除非本文另行说明或上下文中有明确矛盾，本文所述的所有方法可以以任何合适的顺序进行。本文提供的任何和所有的实例或示例性语言(例如“例如”)的使用，目的仅仅是更好地说明本发明，而不是对另外要求保护的本发明的范围加以限定。
本发明化合物的任何不对称原子(例如碳等)可以以外消旋体或对映体富集形式存在，例如(R)-、(S)-或(R,S)-构型。在某些实施方案中，每个不对称原子以(R)-或(S)-构型而言具有至少50％对映体过量、至少60％对映体过量、至少70％对映体过量、至少80％对映体过量、至少90％对映体过量、至少95％对映体过量或至少99％对映体过量。在具有不饱和双键的原子处的取代基，如果可能，可以呈现为顺(Z)-或反式(E)-形式。
因此，本文使用的本发明化合物可以为可能的异构体、旋转异构体、阻转异构体、互变异构体或其混合物之一的形式，例如，基本上纯的几何(顺式或反式)异构体、非对映体、旋光异构体(对映体)、外消旋体或其混合物。
任何得到的异构体混合物可以基于各组分的物理化学差异而分离为纯的或基本纯的几何异构体或旋光异构体、非对映异构体、外消旋物，例如，通过色谱和/或分级结晶方法分离。
由此产生的最终产物或中间体的任何外消旋体可以通过以下已知方法拆分成旋光对映体，例如通过分离用光学活性的酸或碱获得的其非对映体盐并释放该光学活性酸性或碱性化合物。尤其是，可以利用碱性部分将本发明化合物拆分为其旋光对映体，例如通过对与光学活性酸(例如酒石酸、二苯甲酰酒石酸、双乙酰酒石酸、二-O,O'-对甲苯酰酒石酸、扁桃酸、苹果酸或樟脑-10-磺酸)形成的盐进行分级结晶。外消旋产物还可以通过手性色谱法拆分，例如使用手性吸附剂的高压液相色谱法(HPLC)。
此外，本发明化合物、包括其盐还可以以其水合物的形式获得，或包含用于其结晶的其他溶剂。本发明化合物由于自身特性可以或者通过设计可以与可药用的溶剂(包括水)形成溶剂化物；因此，本发明意欲包括溶剂化物和非溶剂化物两种形式。术语“溶剂化物”是指由本发明的化合物(包括其可药用的盐)与一或多个溶剂分子形成的分子复合物。此类溶剂分子是那些制药领域中常用的，已知它们对于受体是无害的，例如水、乙醇等。术语“水合物”是指其中溶剂分子为水的复合物。本发明化合物，包括其盐、水合物和溶剂化物，由于自身特性或者通过设计可以形成多晶型物。
另一方面，本发明提供了包含本文所定义的式(I)化合物或其盐以及一或多种可药用载体的药用组合物。另一方面，本发明提供了包含治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物或其盐以及一或多种可药用载体的药用组合物。
药用组合物可被配制用于特定的给药途径，如口服给药、胃肠外给药、直肠给药等。另外，本发明的药用组合物可以制成固体形式(包括但不限于胶囊、片剂、丸剂、颗粒剂、粉末或栓剂)或液体形式(包括但不限于溶液、混悬剂或乳剂)。该药物组合物可以经受常规的制药操作例如杀菌和/或可含有常规的惰性稀释剂、润滑剂或缓冲剂以及辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂和缓冲剂等。
通常，药用组合物为片剂或明胶胶囊，其含有活性成分以及：
a)稀释剂，例如乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和/或甘氨酸；
b)润滑剂，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸、其镁或钙盐和/或聚乙二醇；对于片剂还可以含有：
c)粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮；如果需要，还可以含有：
d)崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或其钠盐，或泡腾性混合物；和/或
e)吸收剂、着色剂、矫味剂和甜味剂。
片剂可以根据本领域已知的方法进行薄膜包衣或肠包衣。
适于口服给药的组合物包含有效量的本发明化合物，其形式为片剂、锭剂、水性或油性混悬剂、分散性粉末或颗粒、乳剂、硬或软胶囊、糖浆剂或酏剂。供口服使用的组合物可以根据制备药用组合物领域已知的任何方法制备，且该组合物可以含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的成分以便提供药学上美观或可口的制剂。片剂可以包含活性成分以及适用于片剂生产的无毒的可药用的赋形剂。这些赋形剂例如为惰性稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或***胶；润滑剂，例如硬脂酸镁，硬脂酸或滑石粉。片剂是未包衣的或通过已知技术包衣以延缓在胃肠道中的崩解和吸收，从而在较长时期内提供持续作用。例如，可以采用延时材料如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。口服使用的制剂可以为硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或为软胶囊，其中活性成分与水或油性介质(如花生油，液体石蜡或橄榄油)混合。
某些可注射组合物是含水等渗溶液或混悬剂，栓剂优选由脂肪乳或混悬液制备。所述组合物可以被灭菌和/或含有辅助剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶解促进剂(solution promoter)、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。此外，它们还可包含其他治疗上有益的物质。所述组合物可以分别根据常规混合、制粒或包衣方法制备，且含有约0.1－75％或含有约1－50％的活性成分。
适用于透皮应用的组合物包含有效量的本发明化合物和合适的载体。适用于透皮递送的载体包括可吸收的药理学上可接受的溶剂以便协助穿过宿主的皮肤。例如，透皮装置呈绷带形式，其包括背衬部分、含有化合物和任选载体的贮库、任选的速控屏障以在延长的时间内以可控且预定的速度递送化合物至宿主皮肤、以及将装置固定在皮肤上的工具。
用于局部应用(例如用于皮肤和眼睛)的合适组合物包括水溶液、混悬剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂或可喷雾制剂，例如通过气溶胶等来递送。此类局部递送***特别适用于真皮应用，例如用于治疗皮肤癌，例如预防性使用的防晒霜、洗剂、喷雾剂等。因此，它们特别适合在本领域所熟知的局部制剂、包括化妆品的制剂中使用。此类制剂可以包含增溶剂、稳定剂、张力增强剂、缓冲剂和防腐剂。
本文使用的局部应用还可涉及吸入或鼻内应用。它们可适宜地如下递送：例如通过干粉吸入器以干粉形式(单独、混合物形式，例如含有乳糖的干掺混物；或例如含有磷脂的混合型组分颗粒)，或通过压力容器、泵、喷雾器、雾化器或雾化吸入器的气雾剂形式，可以使用或不使用适当的抛射剂。
用于本发明化合物的局部或透皮施用的剂型包括粉末、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶、溶液剂、贴剂和吸入剂。可以将活性成分在无菌条件下与可药用的载体以及任何防腐剂、缓冲剂或可能需要的抛射剂混合。
除本发明的活性化合物外，所述软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂还可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油类、蜡类、石蜡类、淀粉、西黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇类、硅氧烷类、皂土类、硅酸、滑石粉和氧化锌或其混合物。
除本发明的化合物外，粉末和喷雾剂还可包含赋形剂如乳糖、滑石粉、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉或这些物质的混合物。喷雾剂还可包含常规的抛射剂如氯氟烃类和未被取代的挥发性烃类，如丁烷和丙烷。
透皮贴剂具有为机体提供本发明化合物的控制递送的额外优点。该类剂型可以通过将化合物溶解或分散于适宜的介质中制备。还可以用吸收增强剂来增加通过皮肤的化合物通量。可以通过控速膜或将活性化合物分散于聚合物基质或凝胶中来控制该流通速率。
在本发明范围内也涵盖眼用制剂、眼用软膏、粉末、溶液等。
本发明还提供了包含本发明化合物作为活性成分的无水药用组合物和剂型，因为水可能促进某些化合物的降解。
本发明的无水药用组合物和剂型可以使用无水或含有低水分的成分且在低水分或低湿度条件下制备。无水药用组合物以可保持其无水性质的方式制备和存储。因此，无水组合物可以使用已知防水的材料包装，从而使它们可以盛放在合适的处方药盒内。适当包装的实例包括但不仅限于密封箔、塑料、单位剂量容器(如小瓶)、泡罩包装和条带包装(strip pack)。
本发明还提供了药用组合物和剂型，其含有一种或多种能够降低作为活性成分的本发明化合物分解速率的成分。此类成分，在本文中被称作“稳定剂”，包括但不限于抗氧化剂如抗坏血酸、pH缓冲剂或盐缓冲剂等。
对于约50－70kg的个体，本发明药用组合物或组合产品可以是含有约1－1000mg活性成分、约1－500mg或约1－250mg、约1－150mg、约0.5－100mg或约1－50mg活性成分的单位剂量。化合物、药用组合物或其组合产品的治疗有效剂量取决于个体的物种、体重、年龄和个体条件、待治疗的病症或疾病或其严重度。普通的医师、临床医生或兽医可容易地确定每种活性成分预防、治疗或抑制所述病症或疾病进程所需的有效量。
上述剂量特性可以方便地采用哺乳动物例如小鼠、大鼠、狗、猴或其离体器官、组织及其制品通过体外和体内试验证明。本发明化合物可在体外以溶液如水溶液形式施用，也可在体内经肠道、胃肠外(最好是经静脉内)给药，例如作为混悬液或水溶液给药。体外的剂量范围可以是约10-3摩尔至10-9摩尔浓度。体内的治疗有效量范围根据给药途径可以是约0.1－500mg/kg或约1－100mg/kg。
本发明化合物的活性可以通过后面的体外和体内方法评价。
游离形式或盐形式的式I化合物具有有价值的药理学特性，例如如下一部分中所提供的实验中所示的MDM2和/或MDM4调节特性，因此显示可用于治疗。
由于其对于p53/MDM2和/或p53/MDM4相互作用的抑制作用，游离形式或可药用盐形式的式(I)化合物可用于分别治疗由所述MDM2和/或MDM4或其变体的活性(包括正常活性或尤其是过度活性)所介导的病症，如增殖性和/或炎症病症，例如通过激活P53/MDM2相互作用，和/或对p53/MDM2相互作用的抑制有响应(特别是以治疗有益的方式)的病症，最特别是如下文所提及的疾病或病症。
本发明化合物可用于治疗基于细胞周期失调的疾病，诸如增殖性病症或疾病，例如癌症或肿瘤疾病。具体而言，此类疾病或病症包括良性或恶性肿瘤、软组织肉瘤或肉瘤诸如脂肉瘤、横纹肌肉瘤或骨癌如骨肉瘤、癌症，例如脑癌、肾癌、肝癌、肾上腺癌、膀胱癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌、结肠癌、直肠癌、***癌、胰腺癌、肺癌、***癌或甲状腺癌、成胶质细胞瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、尤其是结肠癌或结肠直肠腺瘤、头颈肿瘤、黑素瘤、***增生、瘤形成、具有上皮特征的瘤形成、白血病诸如急性髓性白血病或B-细胞慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤诸如B-或T-细胞来源的淋巴瘤和其他器官中的转移瘤、病毒感染(例如疱疹、***状瘤、HIV、卡波西病毒(Kaposi’s)、病毒性肝炎)。
本发明化合物还应当可用于治疗涉及免疫***的病症或疾病，特别是自身免疫性疾病或由于移植所导致的免疫疾病(诸如类风湿性关节炎、移植物抗宿主病、***性红斑狼疮、舍格伦综合症、多发性硬化、桥本甲状腺炎、多肌炎)、慢性炎性疾病(如哮喘、骨关节炎、动脉粥样硬化、克罗恩病(Morbus Crohn))或者炎性或变应性皮肤病症，例如银屑病、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白斑、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、天疱疮、获得性大疱性表皮松懈或其他炎性或变应性皮肤病症或高增殖性疾病(例如李弗劳明综合征)。
在另一个实施方案中提供了用作药物的如本文所定义的式(I)化合物或其盐。
另一个实施方案提供了如本文所定义的式(I)化合物或其盐，其用于治疗由MDM2和/或MDM4的活性介导的病症或疾病。
另一个实施方案提供了如本文所定义的式(I)化合物或其盐在制备药物中的用途，所述药物用于在个体中治疗由MDM2和/或MDM4的活性介导的病症或疾病。
作为另一个实施方案，本发明提供了式(I)化合物在治疗法中的用途。在另一个实施方案中，所述治疗法选自可通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用来治疗的疾病，特别是本文所列的疾病或病症。
在另一个实施方案中，本发明提供了通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用从而治疗疾病或病症的方法，所述方法包括给予治疗可接受量的式(I)化合物或其盐，特别是提供了治疗本文所列的疾病或病症的方法。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗由MDM2和/或MDM4活性介导的疾病或病症的方法，所述方法包括给予个体治疗可接受量的本文所定义的式(I)化合物或其盐的步骤，特别是提供了治疗本文所列的疾病或病症的方法。
另一个实施方案提供了在个体中调节MDM2和/或MDM4活性的方法，所述方法包括给予个体治疗有效量的本文所定义的式(I)化合物或其盐的步骤。
式(I)化合物具有有益的药理学性质，一方面其干扰p53与MDM2和MDM4或其变体(尤其是致癌变体)(它们仍能与p53结合)之间的相互作用，另一方面其干扰p53与MDM2或MDM4或其变体(尤其是致癌变体)之间的相互作用(本文还称为p53/MDM2和p53/MDM4相互作用，或仅称为p53/MDM2相互作用)。
本发明还涉及式(I)化合物(或包含式(I)化合物的药物制剂)在治疗一种或多种上下文所述疾病中的用途，其中所述疾病响应于(以有益的方式，例如部分或全部消除其一种或多种症状直至完全治愈或减轻)MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用的抑制，尤其是其中所涉及的MDM2或MDM4和/或变体表现出(例如在其它调节机制的情况下，由于过表达、突变等)不适当高的或比正常活性更高的活性。
本发明还涉及式(I)化合物用于在含有p53或其仍具有功能的变体的细胞中诱导细胞周期减速或优选停滞和/或细胞凋亡的用途，用于使得细胞对一种或多种另外的药学活性剂如细胞凋亡和/或细胞周期减速或停滞的诱导剂敏感的用途；用于在采用一种或多种其他化疗剂治疗之前诱导细胞周期减速或停滞而对正常细胞进行化学保护的用途；用于使正常细胞对化疗剂和/或治疗具有抗性的用途；和/或用于保护细胞不受化疗剂或治疗的毒副作用影响的用途，如导致粘膜炎、口炎、口干燥症、胃肠障碍和/或脱发的副作用。
式(I)化合物也可以有利地与其它抗增殖化合物组合使用。所述抗增殖化合物包括但不限于芳香酶抑制剂；抗***药；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性化合物；烷基化化合物；组蛋白脱乙酰酶抑制剂；诱导细胞分化过程的化合物；环加氧酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂，如RAD001；抗肿瘤抗代谢物；铂化合物；靶向/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物和其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；促性激素释放素激动剂；抗雄激素药；甲硫氨酸氨基-肽酶抑制剂；双膦酸盐类；生物反应调节物；抗增殖抗体，如HCD122；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同工型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；用于治疗恶性血液病的化合物，如氟达拉滨；靶向、降低或抑制Flt-3活性的化合物，如PKC412；Hsp90抑制剂，如17-AAG(17-烯丙基氨基-格尔德霉素，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基-乙基氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010(来自Conforma Therapeutics)和AUY922；替莫唑胺(TEMODALTM)；纺锤体驱动蛋白抑制剂，如来自GlaxoSmithKline的SB715992或SB743921，或来自CombinatoRx的喷他脒(pentamidine)/氯丙嗪；PI3K抑制剂，如BEZ235；RAF抑制剂，如RAF265；MEK抑制剂，如来自Array PioPharma的ARRY142886、来自AstraZeneca的AZD6244、来自Pfizer的PD181461、甲酰四氢叶酸、EDG结合剂、抗白血病化合物、核苷酸还原酶抑制剂、S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂、细胞凋亡调节剂、抗增殖抗体或其他化学治疗化合物。而且，作为选择或除此之外，它们还可以与其他肿瘤治疗方法组合使用，包括手术、电离放射、光动力疗法、植入剂例如皮质类固醇、激素，或者它们可以用作放射致敏剂。另外，在抗炎和/或抗增殖治疗中，包括与抗炎药的组合。与抗组胺药物、支气管扩张药、NSAID或趋化因子受体拮抗剂的组合也是可能的。
本文所用的术语“芳香酶抑制剂”涉及抑制***生成(即将雄甾烯二酮和睾酮底物分别转化为雌酮和***)的化合物。该术语包括但不限于：类固醇类，尤其是阿他美坦、依西美坦和福美坦；特别是非类固醇类，尤其是氨鲁米特、罗谷亚胺、吡鲁米特、曲洛司坦、睾内酯、酮康唑、伏氯唑、法倔唑、阿那曲唑和来曲唑。依西美坦可以例如以其市售形式例如商标为AROMASIN的形式给药。福美坦可以例如以其市售形式例如以商标为LENTARON的形式给药。法倔唑可以例如以其市售形式例如以商标为AFEMA的形式给药。阿那曲唑可以例如以其市售形式例如以商标为ARIMIDEX的形式给药。来曲唑可以例如以其市售形式例如以商标为FEMARA或FEMAR的形式给药。氨鲁米特可以例如以其市售形式例如以商标为ORIMETEN的形式给药。包含为芳香酶抑制剂的化疗剂的本发明的组合产品特别可用于治疗激素受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗***药”涉及在***受体水平上拮抗***效应的化合物。该术语包括但不限于他莫昔芬、氟维司群、雷洛昔芬和盐酸雷洛昔芬。他莫昔芬可以以例如其市售形式、例如以商标NOLVADEX市售的形式给药。盐酸雷洛昔芬可以例如以其市售形式例如以商标为EVISTA的形式给药。氟维司群可以如US 4,659,516中所公开的方法进行配制，或者可以例如以其市售形式例如以商标为FASLODEX的形式给药。包含为抗***药的化疗剂的本发明的组合产品特别可用于治疗***受体阳性肿瘤，例如***肿瘤。
本文所用的术语“抗雄激素药”涉及任何能抑制雄性激素生物效应的物质，包括但不限于比卡鲁胺(CASODEXTM)，其可以例如如US 4,636,505中所公开的方法进行配制。
本文所用的术语“促性激素释放素激动剂”包括但不限于阿巴瑞克、戈舍瑞林和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林公开在US 4,100,274中，可以例如以其市售形式例如以商标为ZOLADEX的形式给药。阿巴瑞克可以例如如US5,843,901中所公开的方法进行配制。
本文所用的术语“拓扑异构体I抑制剂”包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康、喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148(WO 99/17804中的化合物A1)。伊立替康可以例如以其市售形式例如以商标为CAMPTOSAR的形式给药。拓扑替康可以例如以其市售形式例如以商标为HYCAMTIN的形式给药。
本文所用的术语“拓扑异构酶II抑制剂”包括但不限于：蒽环类，如阿霉素(包括脂质体制剂，例如CAELYX)；柔红霉素；表柔比星；伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，米托蒽醌和洛索蒽醌；鬼臼毒素类，依托泊苷和替尼泊苷。依托泊苷可以以例如其市售形式、例如以商标ETOPOPHOS市售的形式给药。替尼泊苷可以例如以其市售形式例如以商标为VM26-BRISTOL的形式给药。阿霉素可以例如以其市售形式例如以商标为ADRIBLASTIN或ADRIAMYCIN的形式给药。表柔比星可以例如以其市售形式例如以商标为FARMORUBICIN的形式给药。伊达比星可以例如以其市售形式例如以商标为ZAVEDOS的形式给药。米托蒽醌可以例如以其市售形式例如以商标为NOVANTRON的形式给药。
术语“微管活性剂”涉及微管稳定化合物、微管去稳定化合物和微管蛋白聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类(taxanes)，例如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，例如长春花碱，尤其是硫酸长春花碱、长春花新碱，尤其硫酸长春花新碱和长春瑞滨；浙皮海绵内酯类(discodermolides)；秋水仙碱；埃坡霉素类及其衍生物，例如埃坡霉素B或D或其衍生物。紫杉醇可以例如以其市售形式例如以商标为TAXOLTM的形式给药。多西他赛可以例如以其市售形式例如以商标为TAXOTERE的形式给药。硫酸长春花碱可以例如以其市售形式例如以商标为VINBLASTIN R.P.的形式给药。硫酸长春花新碱可以例如以其市售形式例如以商标为FARMISTIN的形式给药。海绵内酯可以例如如US 5,010,099中所公开的方法得到。还包括WO98/10121、US 6,194,181、WO 98/25929、WO 98/08849、WO 99/43653、WO 98/22461和WO 00/31247中所公开的埃坡霉素衍生物。特别优选的是埃坡霉素A和/或B。
本文所用的术语“烷化剂”包括但不限于环磷酰胺、异环磷酰胺、苯丙氨酸氮芥或亚硝基脲(BCNU或Gliadel)。环磷酰胺可以例如以其市售形式例如以商标为CYCLOSTIN的形式给药。异环磷酰胺可以例如以其市售形式例如以商标为HOLOXAN的形式给药。
术语“抗肿瘤性抗代谢物”包括但不限于5-氟尿嘧啶或5-FU；卡培他滨；吉西他滨；DNA去甲基化剂如5-氮杂胞苷和地西他滨；甲氨蝶呤和依达曲沙；以及叶酸拮抗剂如培美曲塞。卡培他滨可以例如以其市售形式例如以商标为XELODA的形式给药。吉西他滨可以例如以其市售形式例如以商标为GEMZAR的形式给药。
本文所用的术语“铂化合物”包括但不限于卡铂、顺铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。卡铂可以例如以其市售形式例如以商标为CARBOPLAT的形式给药。奥沙利铂可以例如以其市售形式例如以商标为ELOXATIN的形式给药。
本文所用的术语“靶向于/降低蛋白激酶或脂质激酶活性的化合物；或者靶向于/降低蛋白磷酸酶或脂质磷酸酶活性的化合物；或者其它抗血管生成性化合物”包括但不限于蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或者脂质激酶抑制剂，例如：
a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)活性的化合物，例如靶向于、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其是抑制PDGF受体的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SU101、SU6668和GFB-111；
b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)活性的化合物；
c)靶向、降低或抑制***受体I(IGF-IR)活性的化合物，例如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其是抑制IGF-I受体激酶活性的化合物，例如WO 02/092599中公所开的那些化合物，或靶向IGF-I受体或其生长因子的胞外结构域的抗体；
d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，或ephrin B4抑制剂；
e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；
f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；
g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶活性的化合物，例如C-Kit受体酪氨酸激酶(PDGFR家族的一部分)，例如靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶家族活性的化合物，尤其是抑制c-Kit受体的化合物，例如伊马替尼；
h)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、它们的基因-融合产物(例如BCR-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Abl家族成员和它们的基因-融合产物活性的化合物，例如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼或尼洛替尼(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；或来自ParkeDavis的PD173955；或达沙替尼(BMS-354825)；
I)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和Raf家族的丝氨酸/苏氨酸激酶的成员、MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt和Ras/MAPK家族成员和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)成员的活性的化合物，尤其是在US 5,093,330中所公开的那些星形孢菌素衍生物，例如米哚妥林；另外的化合物的实例包括例如UCN-01、沙芬戈(safinggol)、BAY 43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物，如WO 00/09495中公开的那些；FTIs；BEZ235(P13K抑制剂)或AT7519(CDK抑制剂)；
j)靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂活性的化合物，例如靶向、降低或抑制蛋白酪氨酸激酶抑制剂的活性的化合物包括甲磺酸伊马替尼(GLEEVECTM)或酪氨酸磷酸化抑制剂(tyrphostin)。酪氨酸磷酸化抑制剂优选是低分子量(Mr<1500)化合物或其可药用的盐，尤其是选自亚苄基丙二腈类的化合物或S-芳基苯丙二腈或双底物喹啉类化合物，更尤其是选自下组的任意化合物：Tyrphostin A23/RG-50810；AG 99；Tyrphostin AG213；Tyrphostin AG 1748；Tyrphostin AG 490；Tyrphostin B44；Tyrphostin B44(+)对映体；Tyrphostin AG 555；AG 494；Tyrphostin AG 556，AG957和adaphostin(4-{[(2,5-二羟基-苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，adaphostin)；
k)靶向、降低或抑制表皮生长因子家族受体酪氨酸激酶(同源二聚体或异源二聚体形式的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，例如靶向、降低或抑制表皮生长因子家族活性的化合物特别是能够抑制EGF受体酪氨酸激酶家族成员如EGF受体、ErbB2、ErbB3和ErbB4或结合于EGF或EGF相关配体的化合物、蛋白或抗体，特别是一般或具体地公开于以下的那些化合物、蛋白质或单克隆抗体：WO97/02266，例如实施例39化合物；或EP 0564409、WO 99/03854、EP0520722、EP 0566226、EP 0787722、EP 0837063、US 5,747,498、WO98/10767、WO 97/30034、WO 97/49688、WO 97/38983和尤其是WO96/30347(例如称为CP 358774的化合物)、WO 96/33980(例如化合物ZD1839)和WO 95/03283(例如化合物ZM105180)；例如曲妥单抗(HERCEPTINTM)、西妥昔单抗(ErbituxTM)、吉非替尼(Iressa)、埃罗替尼(Tarceva)、OSI-774、CI-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3和WO 03/013541中公开的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；和
l)靶向、降低或抑制c-Met受体活性的化合物，例如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其是抑制c-Met受体激酶活性的化合物，或靶向c-Met的胞外域或与HGF结合的抗体；
m)靶向、降低或抑制PI3K活性的化合物，例如BEZ235或BKM120；
n)靶向、降低或抑制细胞周期蛋白依赖性激酶家族活性的化合物，例如PD0332991。
其它抗血管生成性化合物包括具有其它活性机理的化合物，例如与蛋白或脂质激酶抑制无关的机理，例如沙利度胺(THALOMID)和TNP-470。
靶向、降低或抑制蛋白或脂质磷酸酶活性的化合物包括例如磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸(okadaic acid)或其衍生物。
诱导细胞分化过程的化合物包括例如视黄酸、α-、γ-或δ-生育酚或者α-、γ-或δ-生育三烯酚。
本文所用的术语“环加氧酶抑制剂”包括但不限于例如COX-2抑制剂；5-烷基取代的2-芳基氨基苯乙酸与衍生物，如塞来考昔(CELEBREXTM)、罗非考昔(VIOXXTM)、艾托考昔、伐地考昔；或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯基乙酸，芦米考昔(lumiracoxib)。
本文所用的术语“双膦酸盐类”包括但不限于依替膦酸、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。“依替膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为DIDRONEL的形式施用。“氯膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为BONEFOS的形式施用。“替鲁膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为SKELID市售的形式施用。“帕米膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为AREDIA市售的形式施用。“阿仑膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为FOSAMAX市售的形式施用。“伊班膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为BONDRANAT市售的形式施用。“利塞膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为ACTONEL市售的形式施用。“唑来膦酸”可以例如以其市售形式例如以商标为ZOMETA市售的形式施用。
术语“mTOR抑制剂”涉及能够抑制雷帕霉素的哺乳动物靶点(mTOR)并且具有抗增殖活性的化合物，例如西罗莫司(RapamuneTM)、依维莫司(CerticanTM或AfinitorTM)、CCI-779和ABT578。
本文所用的术语“类肝素酶抑制剂”是指能够靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物。该术语包括但不限于PI-88。
本文所用的术语“生物响应调节剂”是指淋巴因子或干扰素，例如干扰素γ。
本文所用的术语“Ras致癌同工型抑制剂”如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如“法尼基转移酶抑制剂”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra)。
本文所用的术语“端粒酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物特别是指能够抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素。
本文所用的术语“甲硫氨酸氨肽酶抑制剂”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物。能够靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨肽酶活性的化合物为例如bengamide或其衍生物。
本文所用的术语“蛋白酶体抑制剂”是指靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物。能够靶向、降低或抑制蛋白酶体活性的化合物包括例如Bortezomid(VelcadeTM)和MLN341。
本文所用的术语“基质金属蛋白酶抑制剂”或“MMP抑制剂”包括但不限于胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四唑衍生物，例如异羟肟酸拟肽抑制剂巴马司他和其口服可生物利用的类似物马立马司他(BB-2516)、普啉司他(prinomastat/AG3340)、美他司他(metastat/NSC683551)BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
本文所用的术语“用于治疗恶性血液病的药物”包括但不限于FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，例如靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物；干扰素、1-b-D-***呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；ALK抑制剂，例如靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)活性的化合物特别是指抑制Flt-3R受体激酶家族成员的化合物、蛋白质或抗体，例如PKC412、TKl258、米哚妥林、星孢素衍生物、SU11248和MLN518。
本文所用的术语“HSP90抑制剂”包括但不限于靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物；经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白(client protein)的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的内源性ATP酶活性的化合物特别是能够抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基,17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)—格尔德霉素衍生物；其它与格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。HSP90抑制剂的一个例子是AUY922。
本文使用的术语“细胞凋亡调节剂”包括但不限于：靶向、降低或抑制Bcl2家族成员(例如ABT-263)和IAP家族成员(例如AEG40826)活性的化合物；或通过已知或未知作用机制(例如TRAIL抗体，DR5抗体)诱导细胞凋亡的化合物。
本文所用的术语“抗增殖性抗体”包括但不限于曲妥单抗(HerceptinTM)、曲妥单抗-DM1、爱必妥(erbitux)、贝伐单抗(AvastinTM)、利妥昔单抗PRO64553(抗-CD40)、2C4抗体和HCD122抗体(抗-CD40)。“抗体”是指例如完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少2个完整抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出所需的生物学活性即可。
对于急性髓性白血病(AML)的治疗而言，式(I)化合物可以与标准白血病疗法组合使用，尤其是与用于治疗AML的疗法组合使用。具体而言，式(I)化合物可以与例如法尼基转移酶抑制剂和/或其它可用于治疗AML的药物组合施用，例如柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂和PKC412。
术语“抗白血病化合物”包括例如Ara-C；嘧啶类似物，其是脱氧胞苷的2′-α-羟基-核糖(阿糖胞苷)衍生物。还包括次黄嘌呤(hypoxanthine)的嘌呤类似物、6-巯基嘌呤(6-MP)和磷酸氟达拉滨。
靶向、降低或抑制组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂活性的化合物例如丁酸钠和辛二酰苯胺异羟肟酸(SAHA)能够抑制被称为组蛋白脱乙酰酶的酶的活性。具体的HDAC抑制剂包括MS275、SAHA、FK228(以前称作FR901228)、曲古抑菌素(Trichostatin)A、WO 02/22577公开的LDH589和US 6,552,065公开的化合物，特别是N-羟基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐，和N-羟基-3-[4-[(2-羟基-乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其可药用的盐，尤其是乳酸盐。
本文使用的促生长素抑制素受体拮抗剂是指靶向、治疗或抑制促生长素抑制素受体的化合物，如奥曲肽和SOM230(帕瑞肽)。
肿瘤细胞损伤方法是指如电离辐射等方法。上下文中所提及的术语“电离辐射”意指以电磁射线(如X-射线和γ射线)或粒子(如α和β粒子)发生的电离辐射。电离辐射在放射疗法中提供，但不限于此，且是本领域已知的。参见Hellman，Principles of RadiationTherapy，Cancer，Principles and Practice of Oncology，Devita等人编辑，第4版，第1卷，第248-275页(1993)。
本文使用的术语“EDG结合剂”是指调节淋巴细胞再循环的一类免疫抑制剂，如FTY720。
本文使用的术语“核苷酸还原酶抑制剂”是指嘧啶或嘌呤核苷类似物，包括但不限于氟达拉滨和/或胞嘧啶***糖苷(ara-C)、6-硫鸟嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈滨、6-巯基嘌呤(尤其与ara-C组合使用对抗ALL)和/或喷托他丁。核苷酸还原酶抑制剂特别是指羟基-脲或2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物，如Nandy等人,Acta Oncologica,第33卷,第8期,第953-961页(1994)中提及的PL-1、PL-2、PL-3、PL-4、PL-5、PL-6、PL-7或PL-8。
本文使用的术语“S-腺苷甲硫氨酸脱羧酶抑制剂”包括但不限于US5,461,076中公开的化合物。
还包括特别是以下文献中所公开的那些化合物、蛋白质或VEGF单克隆抗体：WO98/35958，例如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其可药用的盐，如琥珀酸盐，或者WO 00/09495、WO 00/27820、WO 00/59509、WO 98/11223、WO 00/27819和EP 0769947；Prewett等人,Cancer Res,第59卷,第5209－5218页(1999)中所述的那些；Yuan等人,ProcNatl Acad Sci U S A,第93卷,第14765－14770页(1996)；Zhu等人,Cancer Res,第58卷,第3209－3214页(1998)；和Mordenti等人，Toxicol Pathol,第27卷,第1期,第14－21页(1999)；WO 00/37502和WO 94/10202；ANGIOSTATIN，由O’Reilly等人,Cell,第79卷,第315－328页(1994)所述；ENDOSTATIN，由O’Reilly等人,Cell,第88卷,第277－285页(1997)所述；邻氨基-苯甲酸酰胺类；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；贝伐单抗；或者抗-VEGF抗体或抗-VEGF受体抗体，例如rhuMAb和RHUFab；VEGF适体，例如Macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgG1抗体、Angiozyme(RPI 4610)和贝伐单抗(AvastinTM)。
本文使用的光动力学疗法是指使用某些已知为光敏化合物的化学品来治疗或预防癌症的疗法。光力学疗法的实例包括使用化合物如VISUDYNETM和卟吩姆钠(porfimersodium)的治疗。
本文使用的血管生成抑制性类固醇是指能够阻止或抑制血管生长的化合物，例如阿奈可他(anecortave)、去炎松(triamcinolone)、氢化可的松、11-α-表氢化皮质醇(11-α-epihydrocotisol)、去氧可的松、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮和***。
含有皮质类固醇的植入物是指化合物如氟轻松、***等。
“其他化疗化合物”包括但不限于植物生物碱类、激素化合物和拮抗剂；生物反应调节物，优选淋巴因子或干扰素；反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或者混杂化合物或具有其它作用机理或作用机理未知的化合物。
由编码、通用名或商标名确定的活性化合物的结构可以从现行版的标准汇编“TheMerck Index(默克索引)”或者从数据库例如Patents International(国际专利申请)(例如IMS World Publications)获得。
本申请中对参考文献的引用均不应当被理解为承认所引用文献是对本发明专利性产生不利影响的现有技术。
上文所提及的能与式(I)化合物组合使用的化合物可以根据现有技术所述那样制备和施用，例如上述提及的文献中所述。
式(I)化合物可单独施用或与一种或多种其他治疗化合物组合施用，可能的组合治疗可以采取固定组合的形式，或者交错或彼此独立地施用本发明化合物和一种或多种其他治疗(包括预防)化合物，或组合施用固定组合和一种或多种其他治疗化合物。此外，式(I)化合物可以特别与化疗、放疗、免疫疗法、光疗、外科手术或这些方法的组合一起组合用于肿瘤疗法。如上所述，与其他治疗策略的情况中的辅助治疗一样，长期治疗同样也是可能的。其它可能的治疗是在肿瘤消退后维持患者状态的治疗，或甚至是化学预防疗法，例如对于处于危险状态的患者的化学预防疗法。
在另一个实施方案中，本发明提供了与一种或多种治疗活性药物组合使用的如本文所定义的式(I)化合物或其盐。
本发明化合物可以与一种或多种其它治疗药物同时施用，或在其之前或之后施用。本发明化合物可以与其它治疗药物通过相同或不同的施用途径分别施用，或者与其它治疗药物在同一药物组合物中一起施用。
在一个实施方案中，本发明提供了包含式(I)化合物和至少一种其它治疗药物的产品，其是组合制剂的形式，用于在治疗中同时、分别或相继使用。在一个实施方案中，所述治疗是通过对MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用的抑制介导的疾病或病症的治疗。以组合制剂的形式提供的产品包括在同一药物组合物中包含式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物的组合物，或者式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物为分开的形式，例如套盒形式。
在一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式(I)化合物和一种或多种其它治疗药物。任选地，所述药物组合物可以包含上文所述的可药用赋形剂。
在一个实施方案中，本发明提供了套盒，其包含两种或更多种分开的药物组合物，其中至少一种药物组合物含有式(I)化合物。在一个实施方案中，该套盒包含分别盛装所述组合物的器具，例如容器、分开的瓶或分开的箔袋。这类套盒的实例为泡罩包装，其通常用于包装片剂、胶囊剂等。
本发明的套盒可用于施用不同的剂型，例如口服和肠胃外剂型，用于以不同的给药间隔给予不同的组合物，或者用于针对彼此逐步增加不同的组合物的剂量。为了有助于依从性，本发明的套盒通常包含给药说明书。
在本发明的组合治疗中，本发明化合物和其它治疗药物可以由相同或不同的制造商制备和/或配制。此外，本发明化合物和其它治疗药物可以通过下列方式一起用于组合治疗：(i)在将组合产品发放给医师之前(例如，在包含本发明的化合物和其它治疗药物的药盒的情况下)、(ii)在给药前即刻由医师本身(或在医师指导下)、(iii)由患者自身，例如在按顺序给予本发明的化合物和其它治疗药物的期间。
因此，本发明提供了式(I)化合物在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用所介导的疾病或病症中的用途，其中制备药物用于与其它治疗药物一起施用。本发明还提供了其它治疗药物在治疗通过抑制MDM2/p53和/或MDM4/p53相互作用所介导的疾病或病症中的用途，其中所述药物与式(I)化合物一起被施用。
本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法中的式(I)化合物，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中所述式(I)化合物被制备用于与其它治疗药物一起施用。本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法中的其它治疗药物，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中所述其它治疗药物被制备用于与式(I)化合物一起施用。本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法中的式(I)化合物，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中所述式(I)化合物与其它治疗药物一起施用。本发明还提供了用于治疗疾病或病症的方法中的其它治疗药物，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中所述其它治疗药物与式(I)化合物一起施用。
本发明还提供了式(I)化合物在治疗疾病或病症中的用途，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中患者之前(例如在24小时内)已经采用其它治疗药物治疗。本发明还提供了其它治疗药物用于治疗疾病或病症的用途，所述疾病或病症由MDM2/P53和/或MDM4/P53相互作用的抑制所介导，其中患者之前(例如在24小时内)已经采用式(I)化合物治疗。
在本发明的另一方面中，提供了本文中命名的或者根据本文中结构所定义的化合物或其盐。
通用流程：
下面通用流程中R基团仅仅是说明性的，可以与本文中本发明实施方案中所定义的R基团相同或不同。
流程1
流程1阐述了一种制备本发明化合物的方法(例如实施例1)。将2-甲基吡咯-3-酯衍生物采用硝酸铈铵(CAN)氧化，获得醛衍生物，可以将其与有机金属试剂(M＝Mg或Li)反应，获得相应的仲醇加合物。例如，(a)在有机碱例如吡啶(与催化量的4-二甲基氨基吡啶一起)或三乙胺存在下，采用甲磺酰氯或甲磺酸酐，或(b)采用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺，将上述醇转化为离去基团，然后在-30℃至50℃之间与胺反应，引入含有R1的胺。通过(a)采用三甲基氯化铝、二甲基氯化铝或二乙基氯化铝可以直接自氨基-酯，将上述内酰胺环化；或者(b)在两步反应中，于20℃－100℃(优选30℃－80℃)，在溶剂例如含水环烷醚或醇(例如二氧六环/水或甲醇/水)中，通过采用碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)处理，首先将酯基团皂化，将上述内酰胺环化。将反应混合物采用酸(例如无机酸例如盐酸，或弱有机酸例如柠檬酸)中和后获得的游离的氨基-酸中间体萃取并蒸发至干，然后采用肽偶合试剂进行分子内环化，上述肽偶合试剂例如O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐(HATU)、O-苯并***基四甲基异脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)或1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺。于0℃－40℃，优选0℃至室温，在溶剂例如四氯化碳、二氯甲烷或四氢呋喃中，将获得的吡咯并吡咯烷酮采用N-溴代琥珀酰亚胺处理。2-溴-吡咯并-吡咯烷酮中间体与芳基-或杂芳基硼酸酯或-酸的交联偶合反应在Suzuki-类反应条件下进行，即在过量无机碱(例如K3PO4)存在下、在溶剂***例如二氧六环/水中、于80℃－100℃的温度范围内采用催化剂例如Pd(PPh3)4、(Ph3P)2PdCl2或Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2复合物。或者，在乙酸钾存在下、在溶剂例如二氧六环中，于80℃－100℃的温度范围内，采用催化剂例如PdCl2(dppf)-CH2Cl2复合物，利用联(频哪醇)-乙硼烷处理，可以将2-溴-吡咯并-吡咯烷酮中间体转化为相应的硼酸酯类，然后在上述Suzuki-类反应条件下与相应的芳基-或杂芳基-溴化物偶合。于低温下(-78℃)、在四氢呋喃中，采用碱例如六甲基二硅基氨化锂、钠或钾，例如通过吡咯烷酮环的sp3C(4)的烷基化反应，可以引入R3。通过(a)直接采用例如(i)氯代磺酰基异氰酸酯(R6＝CN)或(ii)1-氟-2,4,6-三甲基-吡啶(R6＝F)，或者(b)通过多个步骤，例如(i)溴化反应(采用N-溴代琥珀酰亚胺或溴/乙酸)，随后通过金属取代和羧基化，或(ii)氰化反应，随后水解反应/皂化反应(R6＝CO2H)，可以引入R6。
流程2
流程2描述了用于制备本发明化合物的流程1中所示的方法的变通方法(例如实施例53－58)。该方法与流程1中所述的方法相似，但是引入各种取代基的顺序和/或方式进行了轻微的修改。将吡咯-3-酯衍生物采用碱处理，例如(a)采用氢化钠，在N,N-二甲基甲酰胺中、于0℃至室温，或(b)采用氢氧化钾，在离子液体例如1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐中、于50℃－80℃，随后与卤代试剂R4-Hal反应，其中Hal是指卤素，优选碘或溴，例如异丙基碘化物。采用N-溴代琥珀酰亚胺进行溴化反应后，5-溴-吡咯-3-酯衍生物可以采用碱例如二异丙基氨化锂、在四氢呋喃中、于-78℃进行金属酸盐化(metallated)，通过加入醛(R2-CHO)骤冷。或者，5-溴-吡咯-3-酯衍生物可以首先与芳基-或杂芳基硼酸酯或-酸在Suzuki-类反应条件下偶合，然后进行金属酸盐化，与R2-CHO醛反应。在两种情况下，获得的仲醇产物可以根据流程1中所述方法进一步处理。
流程3
流程3描述了流程2中所示的方法的变通方法，用作制备R6＝CO2R或CO2H的本发明化合物的可供选择的方法(例如实施例220－221)。该方法与流程2中所述方法相似，但是采用吡咯-3,4-二酯衍生物作为原料。在该合成的过程中，随后的自氨基-二酯中间体向内酰胺的环化优选直接采用三甲基氯化铝、二甲基氯化铝或二乙基氯化铝进行，从而防止3-酯的(过早)伴随水解(即在随后的步骤中易于处理)。在最后的步骤中(对于R6＝CO2H而言)，3-酯基团的皂化可以通过采用碱例如碱金属氢氧化物(例如氢氧化锂或氢氧化钠)、在溶剂例如含水环烷基醚或醇(例如二氧六环/水或甲醇/水)中、于20℃－100℃(优选30℃－80℃)进行。
流程4
流程4描述了流程1中所示的方法的变通方法，用于制备本发明化合物(例如实施例222－225)。该方法与流程1中所述方法相似，但是R4-基团可以改变，从而包括那些无法使用或者不易获自商业的2-甲基-吡咯-3-酯衍生物。R4-基团可以在生成吡咯时直接引入，或者在吡咯***形成(例如悬挂的醇与碱例如氢化钠在N,N-二甲基甲酰胺中烷基化)以后引入。
温度以摄氏度测定。除非另有说明，该反应在氩气环境中、于室温下进行，MS采用ESI获得。1H-NMR的测定采用Bruker UltrashieldTM 400(400MHz)、Bruker UltrashieldTM600(600MHz)或500MHz DRX Bruker CryoProbe(500MHz)光谱仪进行，可以采用或不采用四甲基硅烷作为内标。化学位移(δ-值)以四甲基硅烷低场ppm表示，耦合常数(J)表示为Hz，光谱***模式(spectra splitting pattern)指定为单峰(s)、双峰(d)、双双峰(dd)、三重峰(t)、四重峰(q)、多重峰或多重叠峰(m)和宽峰(br)。溶剂在括号中给出。下面的HPLC和LC-MS方法用于中间体和实施例的制备和分析：
HPLC方法：
HPLC 1：
柱：HP Hypersil BDS C18,4×125mm,5微米。流速：1.5mL/min。柱温：25℃。梯度洗脱：10％－100％B 5min，100％B 2.5min，100％－10％B 1min；A＝0.1％v/v TFA的水溶液，B＝0.1％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 2：
柱：Nucleosil 100-3C18HD,4×125mm,3微米。流速：1.0mL/min。柱温：30℃。梯度洗脱：2％－100％B 7min，100％B 2min，100％－2％B1min；A＝0.1％v/v TFA的水溶液，B＝0.1％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 3：
柱：Acquity UPLC,BEH,C18,2.1×50mm,1.7微米。流速：1.0mL/min。柱温：40℃。梯度洗脱：0.1min 2％B，2％－100％B 1.5min，0.4min 100％B，100％－2％B 0.2min和0.3min 2％B；A＝0.1％v/v TFA的水溶液，B＝0.1％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 4：
柱：Nucleosil 100-3C18HD,4.0×70mm。流速：1.0mL/min。柱温：30℃。梯度洗脱：2％－100％B 5min，100％B 1.5min，100％－2％B 0.5min；A＝0.1％v/v TFA的水溶液，B＝0.1％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 5：
柱：Acquity UPLC,BEH,C18,2.1×50mm,1.7微米。流速：0.6mL/min。柱温：35℃。梯度洗脱：0.5min 5％B，5％－100％B 3.5min，1.5min 100％B，100％－5％B 1min；A＝0.1％v/v TFA的水溶液，B＝0.1％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 6：
柱：Zorbax Eclipse XDB-C18,4.6×50mm,1.8微米。流速：1.0mL/min。柱温：35℃。梯度洗脱：5％－100％B 6min，100％B 1.5min，100％－5％B0.5min；A＝0.05％v/v TFA的水溶液，B＝0.05％v/v TFA的CH3CN溶液
HPLC 7：
柱：Waters Chromolith Performance RP-18e 100-4,6。流速：2mL/min。柱温：rt。梯度洗脱：2％B 1min，2％－100％B 8min，100％B 2min，A＝0.1％HCOOH的水溶液，B＝0.1％HCOOH的CH3CN溶液
LC-MS方法：
LC-MS 1：
柱：Acquity HSS T3,2.1×50mm,1.8微米。流速：1.2mL/min。柱温：50℃。梯度洗脱：2％－98％B 1.4min，98％B 0.75min，98％－2％B 0.04min，2％B 0.01min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸
LC-MS 2：
柱：Acquity HSS T3,2.1×50mm,1.8微米。流速：1.2mL/min。柱温：50℃。梯度洗脱：2％－98％B 1.4min，98％B 0.75min，98％－2％B 0.04min，2％B 0.01min；A＝水+0.05％甲酸+0.05％乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸
LC-MS 3：
柱：Ascentis Express C18,2.1×30mm,2.7微米。流速：1.2mL/min。柱温：50℃。梯度洗脱：2％－98％B 1.4min，98％B 0.75min，98％－2％B0.04min，98％B 0.01min；A＝水+0.05％甲酸+0.05％乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸
LC-MS 4：
柱：Acquity HSS T32.1×50mm,1.8μm。流速：1.2mL/min。柱温：50℃。梯度洗脱：2％－98％B 1.7min，98％B 0.45min，98％－2％B 0.05min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸
LC-MS 5：
柱：Waters Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm，箱温50℃。流速：1.2mL/min。梯度洗脱：2％－98％B 1.40min，然后98％B 0.40min，98％－2％B 0.10min，2％B 0.10min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD),ESI(+/-)。质谱范围：100-1600Da。
LC-MS 6：
柱：Waters Acquity HSS T3,1.8μm,2.1×50mm,箱温60℃。流速：1.0mL/min。梯度洗脱：5％－98％B 1.40min，然后98％B 0.40min，98％－5％B 0.10min，5％B 0.10min；A＝水+0.05％甲酸+3.75mM乙酸铵，B＝CH3CN+0.04％甲酸。检测UV/VIS(DAD),ESI(+/-)。质谱范围：100-1200Da。
MS方法：
MS 1：
ESI+/-：120-750m/z。流速：0.050mL/min等速。洗脱液：水:甲醇3:7+2％的25％氢氧化铵溶液。
制备性Chiral-HPLC方法：
Chiral-HPLC 1：柱：Chiralpak IC 5μm,250×20mm。流速15mL/min。庚烷/EtOH/CH3OH 50:25:25。检测：UV 210nm
Chiral-HPLC 2：柱：Chiralcel OD-H 5μm,250×20mm。流速15mL/min。
庚烷/EtOH/MeOH 90:5:5。检测：UV 210nm
Chiral-HPLC 3：柱：Chiralpak AS-H 5μm,250×30mm。流速80mL/min。
scCO2/EtOH 60:40.检测：UV 220nm
Chiral-HPLC 4：柱：Lux Cel25μm,250×21.2mm。流速80mL/min。
scCO2/MeOH 50:50。检测：UV 215nm
Chiral-HPLC 5：柱：Chiralcel Oz i 20μm,420×50mm。流速60mL/min。
庚烷/EtOH 50:50。检测：UV 235nm
Chiral-HPLC 6：柱：Chiralpak AD-H 5μm,250×20mm。流速6mL/min。
EtOH。检测：UV 220nm
Chiral-HPLC 7：柱：Chiralcel IC,250×30mm。流速80mL/min。
scCO2/EtOH 60:40。检测：UV 215nm
Chiral-HPLC 8：柱：Chiralpak IA,250×20mm。流速10mL/min。
EtOH。检测：UV 240nm
Chiral-HPLC 9：柱：Chiralpak AY,237×50mm。流速45mL/min。
1:1EtOH/MeOH。检测：UV 220nm
Chiral-HPLC 10：柱：Chiralpak IC 20μm,375×76.5mm。流速90-200mL/min。EtOH。检测：UV 255nm
制备性HPLC方法：
Gilson gx-281.柱：sunfire C18,30×100mm，流速：30mL/min。溶剂：A＝0.1％TFA的H2O溶液，B＝CH3CN。检测UV。
缩写
API 大气压离子化
aq. 含水的
Ar 氩气
Boc 叔-丁氧基羰基
brine 饱和的(于室温下)氯化钠溶液
CAN 硝酸铈铵
CH2Cl2 二氯甲烷
CH3CN 乙腈
CCl4 四氯化碳
CPS 在1L的水中：10g的Ce(SO4)2*4H2O，25g的磷钼酸和60ml的100％硫酸
DIEA 二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DME 二甲氧基乙烷
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDC.HCl 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐
EDCI 1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺
ES-MS 电喷雾质谱
Et 乙基
Et3N 三乙胺
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HATU O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓-六氟磷酸盐
HCl 氯化氢
HOBt 1-羟基苯并***
HPLC 高效液相色谱
KHMDS 六甲基二硅基氨化钾
K2CO3 碳酸钾
K3PO4 磷酸钾
LDA 二异丙基氨化锂
LiOH 氢氧化锂
Me 甲基
MeOH 甲醇
MgSO4 硫酸镁
min 分钟
mL 毫升
MS 质谱
Ms2O 甲烷磺酸酐
MTBE 甲基叔-丁基醚
MW 微波
NaH 氢化钠
NaHCO3 碳酸氢钠
NaOH 氢氧化钠
Na2SO4 硫酸钠
Na2S2O3 硫代硫酸钠
NBS N-溴代琥珀酰亚胺
NH4Cl 氯化铵
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振谱
Pd(PPh3)4 四(三苯膦)钯(0)
PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物 1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物
Ph 苯基
Rf 比移值(ratio of fronts)
rt(或RT) 室温
Rochelle’s salts 酒石酸钾钠的水溶液
SFC 超临界流体色谱
tR 保留时间
TBAF 四丁基氟化铵
TBME 叔-丁基甲基醚
TBTU O-苯并***基四甲基异脲鎓四氟硼酸盐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱
TurboGrignard 1.3M异丙基氯化镁氯化锂复合物的THF溶液
中间体A：2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将NBS(1.926mmol)加至5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤A1)(1.965mmol)的CCl4(65mL)混合物中。1.5h后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.69min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.39min，[M+H]+495/497/499(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.12(CH2Cl2)。
步骤A1：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤A2)(2.257mmol)、HATU(2.482mmol)和NMM(6.77mmol)的DMF(30mL)混合物于80℃加热18h。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.31min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.29min，[M+H]+417/419(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.13(1:3EtOAc/庚烷)。
步骤A2：2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
将2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A3)(2.154mmol)和1N LiOH水溶液(8.62mmol)的二氧六环(25mL)混合物于100℃加热26h。冷却至室温后，将反应混合物在EtOAc和10％w/w柠檬酸水溶液之间分配。水相用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物，为浅黄色固体，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。tR：5.48min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.33min，[M-H]433/435(LC-MS 1)。
步骤A3：2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将甲磺酰氯(10.62mmol)加至2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A4)(4.09mmol)、吡啶(14.01mmol)和DMAP(1.226mmol)的CH2Cl2(70mL)混合物中。搅拌20h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的NH4Cl水溶液洗涤(2×)。合并的水相用CH2Cl2再次萃取。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将粗品中间体和3-氯代-2-氟-苯基胺[2106-04-9](11.64mmol)的二氧六环(90mL)混合物于90℃搅拌11h。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用10％w/w柠檬酸水溶液和盐水顺序洗涤。合并的水相用EtOAc再次萃取。干燥(Na2SO4)合并的有机相，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为黄色固体。tR：9.08min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.54min，[M]+318/320(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.45(1:4EtOAc/己烷)。
步骤A4：2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
于0℃，将4-氯代-2-甲基苯基溴化镁[480438-47-9](68.8mmol)(0.5M的THF溶液)加至2-甲酰基-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A5)(68.8mmol)的THF(160mL)混合物中。搅拌2h后，将反应混合物采用饱和的氯化铵水溶液骤冷，用MTBE萃取(2×)。合并的有机相用水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将残留物悬浮于己烷，搅拌30min，然后过滤获得目标化合物，为白色固体。tR：7.74min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M]+318/320(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(1:6EtOAc/己烷)。
步骤A5：2-甲酰基-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
于15℃，将CAN(979mmol)加至1-异丙基-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯[224180-70-5](218mmol)的CH3CN(1800mL)和水(360mL)的混合物中。10min后，将反应混合物用冰骤冷，用MTBE萃取。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液(2×)和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，获得目标化合物，为黄色油状物。tR：4.43min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+210(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(1:9EtOAc/庚烷)。
中间体B：2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是在步骤A3和步骤A4的相应步骤中，采用5-氯代-2-甲基-苯基胺[95-79-4]代替3-氯代-2-氟-苯基胺，采用4-氯代-苯基溴化镁[873-77-8]代替4-氯代-2-甲基苯基溴化镁。获得目标化合物，为浅粉色固体。tR：5.60min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.42min，[M+H]+477/479/481/483(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.33(1:2EtOAc/己烷)。
中间体C：2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是在步骤A3的相应的步骤中，采用5-氯代-2-甲基-苯基胺[95-79-4]代替3-氯代-2-氟-苯基胺。获得目标化合物，为米色固体。tR：5.72/5.81min(旋转异构体)(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.43min，[M+H]+491/493/495(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.47(99:1CH2Cl2/MeOH)。
中间体D：2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤D1)(1.483mmol)、HATU(1.632mmol)和NMM4.45mmol)的二氧六环(75mL)混合物于80℃加热17h。冷却至室温后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤。水相用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为浅黄色固体。tR：5.31min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.40min，[M+H]+481/483/485(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(1:3EtOAc/己烷)。
步骤D1：5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
将2N NaOH水溶液(32mmol)加至5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D2)(1.517mmol)的1:1THF/MeOH(32mL)溶液中，将混合物于80℃搅拌10h。蒸发MeOH后，通过加入10％w/w柠檬酸水溶液(35mL)将pH调节至5，用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得浅棕色固体。tR：8.05min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.38min，[M-H]497/499/501(LC-MS 2)。
步骤D2：5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将吡啶(5.59mmol)、DMAP(0.486mmol)、然后是Ms2O(4.22mmol)加至5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D3)(1.622mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中，将反应混合物于室温下搅拌17.5h。反应混合物用水/盐水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物用二氯甲烷稀释(20mL)，加入3-氯代-4-氟苯胺[367-21-5](1.865mmol)，将混合物于室温下搅拌20.5h。将反应混合物用水/盐水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为黄色泡沫状物。tR：6.29min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.57min，[M+H]+513/515/517(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.45(1:6EtOAc/庚烷)。
步骤D3：5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
于-78℃，将LDA(6.20mmol)滴加至5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D4)(2.066mmol)的THF(15mL)溶液中，将混合物搅拌2h。加入4-氯代苯甲醛[104-88-1](6.20mmol)的THF(5mL)溶液中，将混合物搅拌1h。将混合物温热至-20℃，用HOAc骤冷，于室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为灰白色固体。tR：5.57min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.36min，[M+H]+368/370/372(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.23(1:6EtOAc/庚烷)。
步骤D4：5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将NBS(36.6mmol)加至1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D5)(37.4mmol)的CCl4(250mL)混合物中。4h后，反应混合物用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为浅黄色-粉色油状物。tR：4.56min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+246/248(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.35(1:6EtOAc/庚烷)。
步骤D5：1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
于0℃，将NaH(58.1mmol)加至1H-吡咯-3-甲酸甲酯[2703-17-5](38.8mmol)的DMF(80mL)溶液中，将混合物搅拌1.5h。加入2-碘-丙烷(78mmol)，将混合物于室温下搅拌4h。反应混合物用1N KHSO4水溶液骤冷，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为橙色-棕色油状物。tR：3.80min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.92min，[M+H]+168(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.22(1:6EtOAc/庚烷)。
中间体E：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤E1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，采用THF代替CCl4。获得为米色固体的目标化合物。tR：4.62min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.10min，[M+H]+494/496/498(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.24(EtOAc)。
步骤E1：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-乙基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤E2)(2.59mmol)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸。获得为棕色泡沫状物的目标化合物。tR：6.25min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+416/418(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.16(EOAc)。
步骤E2：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-乙基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤E3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得为棕色泡沫状物的目标化合物。tR：6.26min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+434/436(LC-MS1)。
步骤E3：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤E4)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.36min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+462/464(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.31(EtOAc)。
步骤E4：2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤A4所述类似工艺制备，但是采用4-氯代-2-苯基溴化镁[873-77-8](1M的***溶液)代替4-氯代-2-甲基苯基溴化镁。获得为浅棕色固体的目标化合物。tR：7.58min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.29min，[M+H]+304/306(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.30(1:4EtOAc/己烷)。
步骤E5：5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将Ra-Ni(EtOH)(230mmol)加至3-氯代-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(步骤E6)(136mmol)的MeOH(400mL)溶液中，将混合物于室温下、氢气环境中搅拌97h。将反应混合物通过硅藻土过滤并浓缩。产物经快速色谱纯化，获得为黑色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.33min，[M+H]+159/161(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.28(9:1CH2Cl2/MeOH)。
步骤E6：3-氯代-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
于0℃，向3-氯代-2-羟基-5-硝基吡啶[22353-38-4](143mmol)和K2CO3(286mmol)的DMF(250mL)溶液中加入甲基碘(215mmol)，将反应混合物于室温下搅拌3h。浓缩反应混合物，用H2O稀释，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得目标化合物，为黄色固体。tR：2.90min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.63min，[M+H]+189/191(LC-MS1)。
中间体F：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤F1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，采用THF代替CCl4。获得目标化合物，为灰白色固体。tR：4.48min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.10min，[M+H]+451/453/455(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.28(EtOAc)。
步骤F1：6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将三甲基氯(2M的甲苯溶液)[75-24-1](16.75mmol)加至2-[(4-氯代-苯基)-(反式-4-羟基-环己基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤F2)(5.58mmol)的甲苯(25mL)溶液中，将混合物于75℃搅拌25h。将混合物冷却至室温，倒入搅拌的冰冷的饱和Rochelle盐溶液中，然后用EtOAc稀释。分离各相。水层用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为米色固体。tR：3.99min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+373/375(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。
步骤F2：2-[(4-氯代-苯基)-(反式-4-羟基-环己基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤E3所述类似工艺制备，但是采用反式-4-氨基环己醇[27489-62-9](4当量)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，取代反应于50℃进行。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：4.40min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.92min，[M+H]+419/421(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.22(1:1EtOAc/庚烷)。
中间体G：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤G1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，THF代替CCl4。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.07min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.15min，[M+H]+437/439/441(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.38(EtOAc)。
步骤G1：6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤G2)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.31min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+359/361(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.26(EOAc)。
步骤G2：2-[(4-氯代-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤G3)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为白色固体的目标化合物(Li-甲酸盐)。tR：3.82min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.73min，[M+H]+377/379(LC-MS 1)。
步骤G3：2-[(4-氯代-苯基)-(四氢-吡喃-4-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤F2所述类似工艺制备，但是采用四氢-吡喃-4-基胺[38041-19-9]代替反式-4-氨基环己醇。获得为黄色油状物的目标化合物。tR：4.58min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+405/407(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.28(1:3EtOAc/庚烷)。
中间体H：4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(步骤H1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色-紫色泡沫状物。tR：5.57min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+472/474(LC-MS 1)。
步骤H1：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据步骤F1所述类似工艺制备，但是采用2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤H2)代替2-[(4-氯代-苯基)-(4-羟基-环己基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为白色泡沫状物。tR：5.29min(HPLC 4)；ESI-MS：[M+H]+394/396(MS 1)。
步骤H2：2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将3-氯代-4-氟苯胺(6.40mmol)于0℃加至2-[氯代-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤H3)(3.20mmol)溶液中。然后加入Et3N(9.60mmol)，将混合物于室温下搅拌1h。将混合物用EtOAc稀释。有机层用H2O(2×)、盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。产物经快速色谱纯化，获得目标化合物。tR：5.96min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.35min，[M+H]+440/442(LC-MS 1)。
步骤H3：2-[氯代-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺[26189-59-3](4.80mmol)加至2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸基酯(步骤H4)(3.20mmol)的CH2Cl2(15mL)溶液中，将混合物于室温下搅拌2.5h。加入CH2Cl2，将反应混合物浓缩至干(2×)，获得目标化合物，为黄色-橙色油状物。tR：5.71min(样品在MeOH中)(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.26min(LC-MS1)。
步骤H4：2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤A4所述类似工艺制备，但是反应于-60℃进行，采用4-氰基苯基氯化镁(步骤H5)代替4-氯代-2-甲基苯基溴化镁，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.17min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+313(LC-MS 1)。
步骤H5：4-氰基苯基氯化镁
将1.3M异丙基氯化镁.LiCl的THF溶液[807329-97-1](19.78mmol)于0℃滴加至4-溴代苄腈[623-00-7](16.48mmol)的THF(8.5mL)溶液中，将混合物于0℃－5℃搅拌2h。产物无需进一步纯化可以直接使用。tR：4.25min(样品在MeOH中)(HPLC 4)。
中间体I：4-[2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(步骤I1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色-紫色泡沫状物。tR：5.57min(HPLC 4)；ESI-MS：[M+H]+472/474(MS 1)。
步骤I1：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二甲基氯化铝(1M的己烷溶液)[1184-58-3]代替三甲基氯化铝，2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤I2)代替2-[(4-氯代-苯基)-(4-羟基-环己基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为黄色泡沫状物。tR：5.18min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+394/396(LC-MS 1)。
步骤I2：2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H2所述类似工艺制备，但是采用3-氯代-2-氟苯胺代替3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为白色泡沫状物。tR：6.06min(HPLC 4)；ESI-MS：[M-H]438/440(MS 1)。
中间体J：4-[2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(步骤J1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色-紫色固体。tR：5.50min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+468/470(LC-MS 1)。
步骤J1：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据步骤I1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤J2)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为黄色固体。tR：5.22min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+390/392(LC-MS 1)。
步骤J2：2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H2所述类似工艺制备，但是采用5-氯代-2-甲基苯胺代替3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为白色-黄色泡沫状物。tR：6.12min(HPLC 4)；ESI-MS：[M-H]434/436(MS 1)。
中间体K：2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤K1)(3.11mmol)、TBTU(4.36mmol)和DIEA(9.33mmol)于80℃搅拌1h。反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用H2O和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物经色谱柱纯化，获得目标化合物，为无色油状物。tR：5.90min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.35min，[M+H]+未电离的(LC-MS 1)。
步骤K1：5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤K2)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为无色油状物。tR：5.97min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.41min，[M-H]479/481/483(LC-MS 1)。
步骤K2：5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H2所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[氯代-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤K3)代替2-[氯代-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为无色油状物。tR：6.69min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.57min，[M+H]+511(LC-MS1)。
步骤K3：5-溴-2-[氯代-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H3所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤K4)代替2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物。tR：6.52min(HPLC 4)。
步骤K4：5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用5-溴-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤K5)代替5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为米色固体。ESI-MS：tR＝1.34min，[M]+368/370/372(“吡咯鎓”离子)(LC-MS 1)。
步骤K5：5-溴-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D4所述类似工艺制备，但是采用1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤K6)代替1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为无色油状物。tR：5.24min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+未电离的(LC-MS 1)。
步骤K6：1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将1H-吡咯-3-甲酸[931-03-3](22.50mmol)加至KOH(67.5mmol)的DMSO(45mL)溶液中，于室温下搅拌30min。然后滴加碘乙烷[74-88-4]，将溶液于60℃搅拌1.5h。将混合物冷却至室温，用1N KHSO4溶液骤冷，用EtOAc萃取(4×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。产物经色谱柱纯化，获得目标化合物。tR：4.57min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+168(LC-MS 1)。
中间体L：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤L1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+494/496/498(LC-MS 1)。
步骤L1：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体K所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤L2)代替5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为灰白色固体。ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+416/418(LC-MS 1)。
步骤L2：2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤L3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+434/436(LC-MS1)。
步骤L3：2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将Ms2O(18.65mmol)于-30℃加至2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤E4)(9.32mmol)和Et3N(46.6mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中，于-30℃搅拌15min。加入3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤L4)(11.19mmol)，将混合物于-10℃搅拌30min。将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。合并的有机相用H2O和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物经快速色谱纯化，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.37min，[M+]+462/464(LC-MS 1)。
步骤L4：3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据步骤E5所述类似工艺制备，但是采用5-氯代-1-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(步骤L5)代替3-氯代-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮，获得目标化合物，为灰色固体。ESI-MS：tR＝0.54min，[M+H]+159/161(LC-MS 1)。
步骤L5：5-氯代-1-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮
将NaH(52.6mmol)于5℃缓慢加至5-氯代-2-羟基-3-硝基吡啶溶液中[21427-61-2](43.8mmol)，将混合物于5℃搅拌30min。加入甲基碘(65.7mmol)，将混合物于室温下搅拌20h。将混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝0.55min，[M+H]+189/191(LC-MS 1)。
中间体M：2-溴-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤M1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+480/482/484(LC-MS 1)。
步骤M1：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体K所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤M2)代替5-溴-2-[(5-氯代-2-甲基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-乙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为灰白色固体。ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+402/404(LC-MS 1)。
步骤M2：2-[(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤M3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+420/422(LC-MS 1)。
步骤M3：2-[(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是采用3-氨基-5-氯代-1H-吡啶-2-酮[98027-36-2]代替3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，该反应于-78℃进行，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+420/422(LC-MS 1)。
中间体N：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤N1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，THF代替CCl4，获得目标化合物，为棕色固体。tR：6.96min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+508/510/512(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.24(EtOAc)。
步骤N1：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤N2)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为棕色固体。tR：6.41min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+430/432(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(EtOAc)。
步骤N2：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤N3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得化合物(部分环化的)，为深紫色泡沫状物。tR：4.36min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.04min，[M+H]+448/450/452(LC-MS 1)。
步骤N3：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A4)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为深蓝色-绿色泡沫状物。tR：5.19min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+476/478/480(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.53(EtOAc)。
中间体O：2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体N所述类似工艺制备，但是采用5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤O1)代替5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为粉红色固体。tR：7.33min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+600/602/604(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.31(1:2EtOAc/己烷)。
步骤O1：5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺[26189-59-3](2.90mmol)于0℃加至2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤O2)(1.943mmol)的CH2Cl2(20mL)溶液中。搅拌2h后，反应混合物用二氯甲烷稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为浅棕色固体。tR：6.81min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+522/524/526(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.48(EtOAc)。
步骤O2：2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤O3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物(部分环化的)，为棕色泡沫状物。tR：6.75min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+540/542/544(LC-MS 1)。
步骤O3：2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤E4)和5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤O4)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为绿色-蓝色泡沫状物。tR：5.47min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.33min，[M+H]+568/570/572(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.30(1:1EtOAc/庚烷)。
步骤O4：5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
将NH4Cl饱和水溶液(99mL)加至3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(步骤O5)(6.8g,23.0mmol)的EtOH(300mL)溶液中。搅拌15min后，加入铁粉(6.4g,115mmol)，将获得的混合物加热至回流，搅拌1h，冷却至室温并浓缩。残留物用EtOH稀释，将混合物通过硅藻土垫过滤。浓缩滤液。残留物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH,100:0→96.5:3.5)。ESI-MS：tR＝0.61min，[M+H]+265/267(LC-MS 1)；Rf＝0.53(9:1CH2Cl2/MeOH)。
步骤O5：3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
将4-甲氧基苄基溴(5.0mL,34.4mmol)加至冷的(0℃)3-氯代-2-羟基-5-硝基吡啶(5g,28.6mmol)和K2CO3(7.9g,57.3mmol)的DMF(25mL)混合物中。将反应混合物冷却至室温，搅拌2h，通过加入饱和的NaHCO3水溶液骤冷，用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残留物通过在EtOAc中研磨纯化。ESI-MS：tR＝0.98min(LC-MS 1)。
中间体P：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体N所述类似工艺制备，但是采用6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤P1)代替5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得为固体的化合物。tR：3.19min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+479/481/483(LC-MS 1)。
步骤P1：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤P2)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为黄色油状物。tR：2.88min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+401/403(LC-MS 1)。
步骤P2：2-[(4-氯代-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤P3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为米色固体。tR：2.54min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.81min，[M+H]+419/421(LC-MS 1)。
步骤P3：2-[(4-氯代-苯基)-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤M3所述类似工艺制备，但是采用5-氨基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(步骤P4)代替3-氨基-5-氯代-1H-吡啶-2-酮，获得目标化合物。tR：2.85min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+447/449(LC-MS 1)。
步骤P4：5-氨基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
将5-叠氮基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(步骤P5)(2.5g,11.1mmol)和Pd/C10％(500mg)的EtOH(70mL)混合物于室温下、氢气环境中搅拌13.5h。反应混合物通过硅藻土垫过滤，用THF和MeOH洗涤并浓缩。将残留物溶于EtOAc，用冷的1N HCl萃取。水相用饱和的NaHCO3水溶液碱化。获得的水相用CH2Cl2/异丙醇3:1萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：[M+H]+144.1(MS 1)。
步骤P5：5-叠氮基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
于室温下，向甲烷磺酸1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基酯(步骤P6)(3.2g,14.3mmol)的DMF(75mL)溶液中加入叠氮化钠(1.9g,28.7mmol)，将混合物于70℃搅拌13h。混合物用二氯甲烷/异丙醇3:1稀释，用饱和的NaHCO3水溶液萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：[M+H]+170.1(MS 1)。
步骤P6：甲烷磺酸1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基酯
目标化合物根据步骤L3所述的甲磺酰化工艺制备，但是采用5-羟基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮(步骤P7)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。反应混合物用水、饱和的NaHCO3水溶液稀释，用CH2Cl2/异丙醇3:1萃取(3×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：223.1[M+H]+(MS 1)。
步骤P7：5-羟基-1,3-二甲基-四氢-嘧啶-2-酮
向1,3-二甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮(步骤P8)(9.1g,28mmol)的EtOH(70mL)溶液中加入1M HCl(140mL,140mmol)，将混合物于70℃搅拌3h。将混合物浓缩，采用饱和的碳酸氢钠水溶液将获得的水相的pH调节至5。水层用NaCl饱和，用CH2Cl2/异丙醇3:1萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝0.33min，[M+H]+145.1(LC-MS 1)。
步骤P8：1,3-二甲基-5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮
将NaH(141mmol)于0℃滴加至5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮(步骤P9)(28.2mmol)的DMF(200mL)溶液中。15min后，将反应物温热至室温。2h后，将混合物冷却至0℃，用甲基碘(197mmol)处理，然后温热至室温过夜。反应混合物通过加入水骤冷，用甲苯萃取。水层用EtOAc萃取。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。残留物无需进一步纯化可以直接使用。ESI-MS：tR＝1.33min，[M+H]+301.3(LC-MS 1)。
步骤P9：5-三异丙基硅烷基氧基-四氢-嘧啶-2-酮
向2-三异丙基硅烷基氧基-丙烷-1,3-二胺(步骤P10)(27.8g,113mmol)的MeOH(450mL)溶液中加入S,S-二甲基二硫代碳酸酯(17.7mL,169mmol)，将混合物于60℃搅拌20h。浓缩反应混合物。残留物经快速色谱纯化(CH2Cl2/MeOH,100:0→5:1)，获得化合物。ESI-MS：[M+H]+273.3(LC-MS 1-流动注射)。
步骤P10：2-三异丙基硅烷基氧基-丙烷-1,3-二胺
于0℃向1,3-二氨基丙-2-醇(19.4g,215mmol)的CH2Cl2(250mL)溶液中加入TIPS-Cl(50.2mL,237mmol)和Et3N(90mL,646mmol)，将反应混合物于室温下搅拌20h。将混合物用二氯甲烷稀释。有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。产物无需进一步纯化可以直接使用。ESI-MS：[M+H]+247.3(LC-MS 1流动注射)。
中间体Q：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤Q1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为米色固体的目标化合物。tR：3.20min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+464/466/468(LC-MS1)。
步骤Q1：6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤Q2)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物。tR：2.88min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+386/388(LC-MS 1)。
步骤Q2：2-[(4-氯代-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤Q3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得为固体的目标化合物。tR：2.50min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.77min，[M+H]+404/406(LC-MS1)。
步骤Q3：2-[(4-氯代-苯基)-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤E4)和5-氨基-1-甲基哌啶-2-酮[1228838-10-5](自购买的HCl盐制备的游离碱)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物(非对映异构体混合物)，为灰白色固体。tR：4.31min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.13/1.15min，[M+H]+432/434(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(EtOAc)。
中间体R：5-N-甲基-甲酰氨基-2-甲氧基-苯基硼酸
将5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸[730971-32-1](1mmol)溶于DMF(6mL)，加入甲基胺(2M的THF溶液,2mmol)，随后加入HATU(1.1mmol)和NMM(4mmol)。将反应混合物于室温下搅拌2天并浓缩。残留物用EtOAc溶解，有机溶液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得粗品产物，将其在CH2Cl2中结晶，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.47min，[M+H]+210(LC-MS 1)。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)8.23(b s,1H),8.00(s,1H),7.83-7.85(d,1H),6.98-7.00(d,1H),3.81(s,3H),2.72-2.73(s,3H)。
中间体S：5-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸
目标化合物根据中间体R所述类似工艺制备，但是采用二甲基胺(2M的THF溶液)代替甲基胺。ESI-MS：tR＝0.56min，[M+H]+224(LC-MS 1)。1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)7.77(s,2H),7.55(d,1H),7.43(dd,1H),6.97(d,1H),3.81(s,3H),2.93(s,6H)。
中间体T：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶
将5-溴-4-甲氧基-嘧啶(步骤T1)(15.9mmol)、联(频哪醇)二硼(17.5mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.794mmol)和乙酸钾(47.6mmol)的DMSO(2mL)化合物于100℃搅拌2h，将其冷却至室温，用EtOAc/水稀释，用EtOAc萃取。有机层用水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4),过滤并浓缩。将残留物在***中沸腾并过滤。浓缩滤液，在己烷中研磨并过滤，获得目标化合物，为黄色固体。ESI-MS：tR＝0.36min，[M+H]+155(硼酸)(LC-MS 2)。
步骤T1：5-溴-4-甲氧基-嘧啶
将5-溴-3H-嘧啶-4-酮(步骤T2)(17.9mmol)和POCl3(179mmol)的混合物于80℃搅拌1h并浓缩。将残留物溶于CH2Cl2(30mL)并冷却至5℃。加入MeOH(20mL)，将混合物于室温下搅拌1h并浓缩。将残留物在CH2Cl2中研磨，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：[M+H]+189/191(MS 1)。
步骤T2：5-溴-3H-嘧啶-4-酮
将5-溴-4-羟基嘧啶[19808-30-1](114mmol)、溴(126mmol)和乙酸钾(343mmol)的乙酸(100mL)混合物于室温下搅拌30min。过滤获得的沉淀物。将固体溶于CH2Cl2/水，用9:1CH2Cl2/MeOH萃取(5×)。将合并的有机层干燥(Na2SO4),过滤并浓缩，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.35min，[M+H]+175/177(LC-MS 2)。
中间体U：4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺
将2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶[36082-45-8](11.1mmol)、联(频哪醇)二硼(12.2mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.555mmol)和乙酸钾(33.3mmol)的二氧六环(60mL)混合物于115℃、氩气环境中搅拌20h，将其冷却至室温，用甲苯(60mL)稀释，通过硅藻土过滤。滤饼用热甲苯洗涤(2×)。浓缩滤液，获得目标化合物(30％的纯度)，其无需纯化可以直接使用。ESI-MS：tR＝0.22min；[M+H]+170(硼酸)(LC-MS 1)。
中间体V：[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基-甲基-胺(步骤V1)代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶。该反应于105℃进行16h，获得目标化合物(50％的纯度)，为棕色油状物。ESI-MS：tR＝0.35min；[M+H]+184(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤V1：5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基-甲基-胺
将5-溴-2-氯代-4-甲氧基嘧啶[57054-92-9](8.68mmol)和甲基胺(2M的THF溶液)(19.54mmol)的THF(15mL)溶液于室温下搅拌32h，浓缩反应混合物。残留物经快速色谱纯化，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.81min，[M+H]+218/220(LC-MS 2)。
中间体W：4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺
目标化合物根据中间体V所述类似工艺制备，但是采用(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺(步骤W1)代替5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基-甲基-胺，获得化合物(50％的纯度)，为棕色固体。ESI-MS：tR＝0.40min，[M+H]+198(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤W1：(5-溴-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-二甲基-胺
目标化合物根据步骤V1所述类似工艺制备，但是采用二甲基胺(2M的THF溶液)代替甲基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.04min，[M+H]+232/234(LC-MS 1)。
中间体X：5-(吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基硼酸
目标化合物根据中间体R所述类似工艺制备，但是采用吗啉代替甲基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.53min，[M+H]+266(LC-MS 1)。
中间体Y：2-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸[774-81-2]代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶。该反应于100℃进行17h。获得为棕色油状物的目标化合物(50％的纯度)。tR：4.18min(HPLC2)；ESI-MS：[M-H]-291(MS 1)。
中间体Z：4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用3-溴-4-甲氧基苯甲酰胺[200956-55-4]代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶，获得目标化合物(77％的纯度)，为棕色固体。tR：3.50min(HPLC 2)；ESI-MS：[M+H]+278(MS 1)。
中间体AA：4-甲氧基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用3-溴-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺[358665-54-0]代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶，获得目标化合物(61％的纯度)，为棕色固体。tR：4.10min(HPLC 2)；ESI-MS：[M+H]+328(MS 1)。
中间体AB：2-[2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈
目标化合物根据中间体N所述类似工艺制备，但是采用4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈(步骤AB1)代替5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为灰白色固体。tR：5.32min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.28min，[M+H]+488/490/492(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.15(CH2Cl2)。
步骤AB1：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
将丙基膦酸酐(T3P/PPA)溶液(50％的EtOAc溶液)(7.13mmol)于45℃滴加至4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苯甲酰胺(步骤AB2)(3.10mmol)和Et3N(3.41mmol)的EtOAc(25mL)溶液中。23h后，将反应混合物冷却至室温，在EtOAc和H2O之间分配。有机相用饱和的碳酸氢钠水溶液、水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.97min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+410/412/414(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.16(1:3EtOAc/庚烷)。
步骤AB2：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苯甲酰胺
目标化合物根据步骤A1所述类似工艺制备，但是采用2-[(2-氨基甲酰基-5-氯代-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤AB3)代替2-[(3-氯代-2-氟-苯基氨基)-(4-氯代-2-甲基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为浅黄色泡沫状物。tR：4.36min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.04min，[M+H]+428/430/432(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.46(EtOAc)。
步骤AB3：2-[(2-氨基甲酰基-5-氯代-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(5-氯代-2-氰基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤AB4)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为浅黄色固体。tR：4.57min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+446/448/450(LC-MS1)。
步骤AB4：2-[(5-氯代-2-氰基-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是采用2-氨基-4-氯代-苄腈[38487-86-4]代替3-氯代-4-氟苯胺，获得目标化合物，为浅黄色固体。tR：5.98min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.50min，[M-H]454/456(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.43(1:6EtOAc/庚烷)。
中间体AC：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体N所述类似工艺制备，但是采用6-(4-氯代-苯基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤AC1)代替5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为浅黄色油状物。tR：3.16min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.04min，[M+H]+474/476/478(LC-MS 1)。
步骤AC1：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤O1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤AC2)代替2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸，获得目标化合物，为米色固体。tR：2.86min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.93min，[M+H]+396/398(LC-MS 1)。
步骤AC2：2-[(4-氯代-苯基)-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氯代-苯基)-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤AC3)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯，获得目标化合物，为米色固体。tR：2.92min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+414/416(LC-MS 1)。
步骤AC3：2-[(4-氯代-苯基)-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤D2所述类似工艺制备，但是采用5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤AC4)代替3-氯代-4-氟苯胺，获得为棕色泡沫状物的目标化合物。tR：5.03min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.20min，[M-H]442/444(LC-MS 1)。
步骤AC4：5-氨基-1,4-二甲基-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据步骤E5所述类似工艺制备，但是采用1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮(步骤AC5)代替3-氯代-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮，获得目标化合物，为深绿色固体。tR：1.56min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.26min，[M+H]+139(LC-MS 1)。
步骤AC5：1,4-二甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据步骤E6所述类似工艺制备，但是采用4-甲基-5-硝基-吡啶-2-醇[21901-41-7]代替3-氯代-2-羟基-5-硝基吡啶，获得目标化合物，为浅棕色固体。tR：4.18min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.55min，[M+H]+169(LC-MS 1)。
中间体AD：(S)-2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体G所述类似工艺制备，但是在步骤G3的相应的步骤中，采用反式-4-甲氧基-环己基胺[121588-79-2]代替四氢-吡喃-4-基胺。另外，在步骤G1的相应的步骤中，采用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺如步骤O1所述用于环化。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.10min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+465/467/469(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(1:1EtOAc/己烷)。
中间体AE：4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体G所述类似工艺制备，但是在步骤G3的相应的步骤中，分别采用5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)和2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤H4)代替四氢-吡喃-4-基胺和2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。另外，内酰胺环化如步骤F1所述进行，但是采用二甲基氯化铝[1184-58-3](1M/己烷)代替三甲基铝。获得为棕色固体的目标化合物。tR：3.16min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+485/487/489(LC-MS 1)。
中间体AF：4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用4-{5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈(步骤AF1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为红色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+591/593(LC-MS1)。
步骤AF1：4-{5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈
目标化合物根据步骤F1所述类似工艺制备，但是采用2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤AF2)代替2-[(4-氯代-苯基)-(4-羟基-环己基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，采用二甲基氯化铝[1184-58-3](1M/己烷)代替三甲基铝。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+513/515(LC-MS 1)。
步骤AF2：2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤H4)和5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤O4)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+559/561(LC-MS 1)。
中间体AG：4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体AF所述类似工艺制备，但是在步骤AF2的相应步骤中，采用3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤L4)代替5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+485/487(LC-MS1)。
中间体AH：4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈
目标化合物根据中间体AF所述类似工艺制备，但是在步骤AF2的相应步骤中，采用3-氨基-5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤AH1)代替5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮。获得为红色固体的目标化合物ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+591/593/595(LC-MS 1)。
步骤AH1：3-氨基-5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据步骤L4所述类似工艺制备，但是采用5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡啶-2-酮(步骤AH2)代替5-氯代-1-甲基-3-硝基-1H-吡啶-2-酮，获得为米色固体的化合物。ESI-MS：tR＝0.86min，[M+H]+265/267(LC-MS 1)。
步骤AH2：5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-3-硝基-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据步骤L5所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基苄基氯代替甲基碘，获得为深黄色固体的化合物。ESI-MS：tR＝0.92min，[M+H]+295/297(LC-MS 1)。
中间体AI：4-[2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
目标化合物根据中间体L所述类似工艺制备，但是在步骤L3的相应步骤中，采用4-氨基-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯代替3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。另外，在步骤L1的相应步骤中，采用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺如步骤O1所述用于环化。获得为白色泡沫状物的目标化合物。tR：6.01min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.34min，[M+H]+536/538/540(LC-MS1)。
中间体AJ：2-溴-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体G所述类似工艺制备，但是在步骤G3的相应步骤中，分别采用反式-4-氨基环己醇和2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A4)代替四氢-吡喃-4-基胺和2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.90min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+465/467/469(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.24(EtOAc)。
中间体AK：2-溴-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体G所述类似工艺制备，但是在步骤G3的相应步骤中，采用2-[(4-氯代-2-甲基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤A4)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.97min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+451/453/455(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.33(1:1EtOAc/己烷)。
中间体AL：[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙腈
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用(4-溴-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙腈(步骤AL1)，获得目标化合物(60％的纯度)。1H-NMR(DMSO,400MHz)δppm：8.33(s,1H),7.92(s,1H),4.10(s,2H),3.84(s,3H),1.27(s,6H),1.14(s,6H)。
步骤AL1：(4-溴-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙腈
将4-溴-2-溴代甲基-5-甲氧基-吡啶(步骤AL2)(1.2g,4.3mmol)、KCN(417mg,6.4mmol)和季铵氯化物(aliquat)336(35mg,0.085mmol)的H2O悬浮液于50℃搅拌2h。将反应混合物溶于CH2Cl2，用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc,100:0→1:1)。tR：3.83min(HPLC 7)。
步骤AL2：4-溴-2-溴代甲基-5-甲氧基-吡啶
将4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶(步骤AL3)(1.9g,9.4mmol)、NBS(1.8g,9.9mmol)、AIBN(15mg,0.094mmol)和苯甲酰基过氧化物(23mg,0.094mmol)的CCl4(2mL)溶液于室温下搅拌18h。将反应混合物溶于EtOAc，用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc,100:0→70:30)。ESI-MS：tR＝0.90min，[M+H]+281.9(LC-MS 1)。
步骤AL3：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶
于10℃，向4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物(步骤AL4)(150mg,0.7mmol)的CHCl3(2mL)溶液中滴加PBr3(78μL,0.826mmol)。将混合物于室温下搅拌4h，然后于50℃搅拌1h。将反应混合物溶于CH2Cl2，用饱和的碳酸氢钠水溶液萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将产物结晶(CH2Cl2/TBME)。ESI-MS：tR＝0.69min，[M+H]+202.0/204.0(LC-MS1)。
步骤AL4：4-溴-5-甲氧基-2-甲基-吡啶1-氧化物
将5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物(步骤AL5)(1.9g,10.3mmol)和乙酰基溴(22.9mL,310mmol)加至乙酸(40mL)中，将反应物于80℃搅拌1h。将混合物浓缩(1/3)，加入NaOH溶液。获得的混合物用EtOAc萃取,用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。将产物结晶(EtOAc/TBME)。ESI-MS：tR＝0.54min，[M+H]+218.1/220.1(LC-MS 1)。
步骤AL5：5-甲氧基-2-甲基-4-硝基-吡啶-1-氧化物
将5-甲氧基-2-甲基吡啶-1-氧化物[35392-66-6](6g,43.1mmol)和硝酸(18.4mL,431mmol,1.48g/mL)加至乙酸(50mL)中，将反应物于90℃搅拌6h。将混合物浓缩(1/4)，于0℃加入氢氧化铵中和。混合物用EtOAc萃取，用盐水和水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。产物在浓缩过程中结晶。ESI-MS：tR＝0.50min，[M+H]+185.1(LC-MS 1)。
中间体AM：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙腈
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(步骤AM1)，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+275.1(LC-MS 1)。
步骤AM1：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈
向3-溴-5-溴代甲基-2-甲氧基-吡啶(步骤AM2)(3.9g,14.0mmol)的H2O悬浮液中加入NaCN(750mg,15.3mmol)，将混合物于50℃搅拌1.5h。加入CH2Cl2和饱和的NaHCO3水溶液，分离各相。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc,80:20→0:100)。tR：0.88min(LC-MS 1)。
步骤AM2：3-溴-5-溴代甲基-2-甲氧基-吡啶
向3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶(步骤AM3)溶液(3.0g,14.7mmol)中加入NBS(3.1g,17.6mmol)和AIBN(121mg,0.7mmol)，将混合物于80℃搅拌1h。加入H2O和CH2Cl2，分离各相。将有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/EtOAc,95:5→0:100)。tR：1.10min(LC-MS 1)。
步骤AM3：3-溴-2-甲氧基-5-甲基-吡啶
向3-溴-2-氯代-5-甲基吡啶[17282-03-0](5g,24.2mmol)的MeOH(80mL)溶液中加入甲醇钠溶液(5.4M的MeOH溶液)(25mL,135mmol)，将混合物于65℃搅拌32h。过滤获得的悬浮液，浓缩母液。加入Et2O和H2O，过滤各相。有机相用水和盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc：90:10→0:100)，获得目标化合物。tR：1.03min(LC-MS 1)。
中间体AN：[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯(步骤AN1)，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+322.3(LC-MS 1)。
步骤AN1：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸乙酯
向(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸(步骤AN2)(400mg,1.6mmol)的CH2Cl2(0.8mL)溶液中加入DCC(18mg,0.09mmol)、DMAP(一铲)和EtOH(4.88mmol)，将混合物于室温下搅拌15h。加入H2O和EtOAc，分离各相。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物经快速色谱纯化(庚烷/EtOAc,85:15→0:100)。ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+274.1/276.1(LC-MS 1)。
步骤AN2：(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸
向(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈(步骤AM1)(6.61mmol)的EtOH(19mL)悬浮液中加入KOH(26.7mmol)的H2O(19mL)溶液，将混合物于80℃搅拌45min。冷却至室温后，采用1M HCl水溶液将pH调节至3-4，将混合物用CH2Cl2萃取(2×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝0.75min，[M+H]+246/248(LC-MS 1)。
中间体AO：[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙酸乙酯
目标化合物根据中间体U制备，但是采用(4-氯代-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯(步骤AO1)代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶，获得目标化合物，为棕色油状物。ESI-MS：tR＝0.53min，[M+H]+240(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤AO1：(4-氯代-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸乙酯
目标化合物根据步骤AN1所述类似工艺制备，但是采用(4-氯代-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸(步骤AO2)代替(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙酸，获得为黄色胶状物的化合物。ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+230/232(LC-MS1)。
步骤AO2：(4-氯代-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙酸
目标化合物根据步骤AN2所述类似工艺制备，但是采用(4-氯代-5-甲氧基-吡啶-2-基)-乙腈[204862-71-5]代替(5-溴-6-甲氧基-吡啶-3-基)-乙腈，获得目标化合物，为浅棕色固体。ESI-MS：tR＝0.60min，[M+H]+202/204(LC-MS 1)。
中间体AP：2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷
目标化合物根据中间体T所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-4-甲磺酰基-1-甲氧基-苯[20951-42-2]和DME代替5-溴-4-甲氧基-嘧啶和DMSO，获得目标化合物(85％的纯度)，为棕色固体。tR：3.92min(HPLC2)。
中间体AQ：[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯
目标化合物根据中间体T所述类似工艺制备，但是分别采用(3-溴-4-甲氧基-苯基)-乙酸乙酯[100125-96-0]和DME代替5-溴-4-甲氧基-嘧啶和DMSO，获得目标化合物(82％的纯度)，为黄色油状物。tR：4.89min(HPLC2)；TLC：Rf＝0.47(1:2EtOAc/己烷)。
中间体AR：5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮
目标化合物根据中间体U所述类似工艺制备，但是采用4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤AR1)代替2-氨基-5-溴-4-甲氧基嘧啶，获得目标化合物(28％的纯度)，为棕色固体。ESI-MS：tR＝0.33min，[M+H]+184(硼酸)(LC-MS 1)。
步骤AR1：4-溴-5-甲氧基-1-甲基-1H-吡啶-2-酮
将4-溴-2-氯代-5-甲氧基吡啶[1020253-15-9](1g,4.5mmol)的硫酸二甲基酯(1.9mL,19.5mmol)溶液于120℃、在密封试管中搅拌16h。冷却至室温后，加入CH3CN和饱和的碳酸氢钠水溶液，将混合物于室温下搅拌过周末。加入CH2Cl2，分离各相。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得目标化合物，为白色粉末。
ESI-MS：tR＝0.57min；[M+H]+218/220(LC-MS 1)。
中间体AS：4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体A所述类似工艺制备，但是采用4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(步骤AS1)代替5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，采用THF代替CCl4。获得为棕色固体的目标化合物。tR：2.89min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+485/487/489(LC-MS 1)。
步骤AS1：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二甲基氯化铝(1M的己烷溶液)代替三甲基氯化铝，采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤AS2)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为棕色油状物。tR：2.57min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.86min，[M+H]+407/409(LC-MS 1)。
步骤AS2：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤E3所述类似工艺制备，但是采用2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤H4)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为紫色固体。tR：3.23min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+453/455(LC-MS 1)。
中间体AT：2-溴-5-(5-氯代-2-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将1-氟-2,4,6-三甲基-吡啶鎓三氟甲磺酸盐[107264-00-6](1.476mmol)加至2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)(0.738mmol)的1,2-二氯乙烷(12mL)溶液中，然后将混合物在黑暗中加热至80℃。12h后，将反应混合物冷却至室温，倒入2％亚硫酸钠水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用1M柠檬酸水溶液、1M NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为粉色泡沫状物。ESI-MS：tR＝1.16min，[M]+512/514/516(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.10(1:1EtOAc/庚烷)。
中间体AU：4-[2-溴-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体AS所述类似工艺制备，但是在步骤AS2的相应步骤中，采用四氢-吡喃-4-基胺(4当量)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，取代反应于50℃进行。获得为黄色固体的目标化合物。tR：1.07min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+428/430(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.08(1:1EtOAc/庚烷)。
中间体AV：4-[2-溴-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体AS所述类似工艺制备，但是在步骤AS2的相应步骤中，采用反式-4-氨基环己醇(4当量)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮，取代反应于50℃进行。获得为黄色固体的目标化合物。tR：5.98min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.93min，[M+H]+442/444(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.32(EtOAc)。
中间体AW：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤O1所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤AW1)代替2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸。获得为固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+447/449/451(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.28(1:1CH2Cl2/EtOAc)。
步骤AW1：5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤D1所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤AW2)代替5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。获得为固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+465/467/469(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.16(4:1CH2Cl2/THF)。
步骤AW2：5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D3)和2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺[3524-32-1]代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为泡沫状物的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.29min，[M+H]+479/481/483(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.31(1:1CH2Cl2/EtOAc)。
中间体AX：4-[2-溴-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)[96-10-6]代替三甲基氯化铝，采用5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤AX1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得为固体的化合物。ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+438/440(LC-MS 1)。
步骤AX1：5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基氨基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤AW2所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤AX2)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。获得为浅黄色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+470/472(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(1:1CH2Cl2/EtOAc)。
步骤AX2：5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用4-甲酰基-苄腈[105-07-7]代替4-氯代苯甲醛。获得为固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.15min，[M]+359/361(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.08(9:1庚烷/THF)。
中间体AY：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体O1所述类似工艺制备，但是在步骤O3的相应步骤中，分别采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D3)和1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺(自盐酸盐[1147222-02-3]制备的游离碱)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮。另外，在该步骤中，采用步骤L3所述工艺，采用Ms2O和Et3N。获得为米色固体的目标化合物。tR：1.18min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.22min，[M+H]+415/417(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.24(2:1EtOAc/己烷)。
中间体AZ：2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体AW所述类似工艺制备，但是在步骤AW2的相应步骤中，分别采用5-溴-2-[(4-氯代-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤AZ1)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2所述工艺。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为白色泡沫状物。tR：1.18min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.10min，[M+H]+512/514/516(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(EtOAc)。
步骤AZ1：5-溴-2-[(4-氯代-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用4-氯代-3-氟-苯甲醛[5527-95-7]代替4-氯代苯甲醛。获得目标化合物，为黄色固体。tR：1.41min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.33min，[M]+386/388/390(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.35(CH2Cl2)。
中间体BA：2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体AZ所述类似工艺制备，但是采用3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤L4)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为白色泡沫状物。tR：1.24min(HPLC 3)；TLC：Rf＝0.50(EtOAc)。
中间体BB：2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体D所述类似工艺制备，但是采用相应于步骤D2的步骤，分别采用5-溴-2-[(4-氯代-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤AZ1)和3-氨基-5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤AH1)代替5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和3-氯代-4-氟苯胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2的工艺。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为黄-棕色固体。tR：7.83min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.36min，[M+H]+618/620/622(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.50(98:2CH2Cl2/MeOH)。
中间体BC：4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据中间体AX所述类似工艺制备，但是在相应于步骤AX1的步骤中，分别采用5-溴-2-[(4-氰基-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BC1)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2的工艺。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为黄色固体。tR：1.08min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+503/505/507(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.18(EtOAc)。
步骤BC1：5-溴-2-[(4-氰基-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用2-氟-4-甲酰基-苄腈[101048-76-4]代替4-氯代苯甲醛。获得目标化合物，为黄色固体。tR：1.27min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.20min，[M]+377/379(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(CH2Cl2)。
中间体BD：4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据中间体BC所述类似工艺制备，但是采用3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤L4)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为黄色固体。tR：1.11min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+503/505/507(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.18(2:1EtOAc/庚烷)。
中间体BE：4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-2-氟-苄腈
目标化合物根据中间体BC所述类似工艺制备，但是采用3-氨基-5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤AH1)代替5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)，为浅黄色固体。tR：7.22min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M-H]+607/609/611(LC-MS 1)。
中间体BF：2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体D所述类似工艺制备，但是在相应于步骤D2的步骤中，采用5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基胺[886373-70-2]代替3-氯代-4-氟苯胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2的工艺。另外，在相应于步骤D1的步骤中，采用使用LiOH的步骤A2的工艺。获得固体目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)。ESI-MS：tR＝1.33min，[M+H]+494/496/498(LC-MS 1)。
中间体BG：4-[2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体AX所述类似工艺制备，但是在相应于步骤AX1的步骤中，采用5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基胺[886373-70-2]代替2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2工艺。获得固体目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)。ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+485/487/489(LC-MS1)。
中间体BH：2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体D所述类似工艺制备，但是在相应于步骤D2的步骤中，采用4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(步骤BH1)代替3-氯代-4-氟苯胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2的工艺。获得固体目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)。ESI-MS：tR＝1.20/1.21min，[M+H]+465/467/469(LC-MS1)。
步骤BH1：4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺
于室温下，将TFA(170mmol)加至(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯(步骤BH2)(22.68mmol)的CH2Cl2(50mL)溶液中。搅拌24h后，反应混合物采用2N NaOH水溶液骤冷，用CH2Cl2萃取(3×)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩，获得为浅黄色固体的目标化合物，其无需进一步纯化可以直接用于下一步骤。ESI-MS：tR＝0.38min，[M+H]+130(LC-MS 1)。
步骤BH2：(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯
将[140681-55-6](66mmol)于0℃滴加至(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-氨基甲酸叔-丁基酯[1246552-45-3](32.7mmol)的CH2Cl2(800mL)和DMF(800mL)溶液中，然后将反应物温热至室温。1h后，将混合物用水骤冷，用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物。ESI-MS：tR＝0.83min，[M+H]+230(LC-MS 1)。
中间体BI：2-溴-6-(4-氯代-2-氟-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体D所述类似工艺制备，但是在相应于步骤D2的步骤中，分别采用2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺[3524-32-1]和5-溴-2-[(4-氯代-2-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BI1)代替3-氯代-4-氟苯胺和5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯。另外，在该步骤中，采用使用Ms2O和Et3N的步骤L3所述工艺。获得固体目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)。ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+465/467/469(LC-MS 1)。
步骤BI1：5-溴-2-[(4-氯代-2-氟-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用4-氯代-2-氟-苯甲醛[61072-56-8]代替4-氯代苯甲醛。ESI-MS：tR＝1.30min，[M]+386/388/390(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)。
中间体BJ：4-[2-溴-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体AX所述类似工艺制备，但是在相应于步骤AX1的步骤中，采用4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺(步骤BH1)代替2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺。另外，在该步骤中，采用使用1-氯代-N,N,2-三甲基丙烯基胺和Et3N的步骤H3和H2所述工艺。获得固体目标化合物(含有某些相应的2-氯代类似物)。ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+456/458(LC-MS 1)。
中间体BK：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤O1所述类似工艺制备，但是采用5-溴-2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(5-氯代-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤BK1)代替2-[[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基]-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸。获得目标化合物，为黄色固体。ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+495/497/499(LC-MS 1)。
步骤BK1：5-溴-2-[(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基氨基)-(5-氯代-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤L2所述类似工艺制备，但是在相应于步骤L3的步骤中，采用5-溴-2-[(5-氯代-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BK2)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为橙色-米色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.15min，[M+H]+513/515/517(LC-MS 1)。
步骤BK2：5-溴-2-[(5-氯代-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是采用5-氯代-吡啶-2-甲醛[31181-89-2]代替4-氯代苯甲醛。获得为黄色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+387/389/391(LC-MS 1)。
中间体BL：2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)代替三甲基氯化铝，采用5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(5-氯代-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BL1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得为黄色固体的化合物。ESI-MS：tR＝1.30min，[M+H]+482/484/486(LC-MS 1)。
步骤BL1：5-溴-2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(5-氯代-吡啶-2-基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用5-溴-2-[(5-氯代-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BK2)和3-氯代-4-氟苯胺[367-21-5]代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为米色泡沫状物的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.51min，[M+H]+514/516/518(LC-MS 1)。
中间体BM：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)代替三甲基氯化铝，采用2-溴-5-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(步骤BM1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得为米色固体的化合物。tR：1.16min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+566/568/570(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.14(EtOAc)。
步骤BM1：2-溴-5-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯(步骤BM2)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为蓝色泡沫状物的目标化合物。tR：1.28min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+612/614/616(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.17(2:1EtOAc/庚烷)。
步骤BM2：2-溴-5-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是在相应于步骤D5的步骤中，采用1H-吡咯-3,4-二甲酸二乙酯[41969-71-5]代替1H-吡咯-3-甲酸甲酯。获得为黄色油状物的目标化合物。tR：1.35min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.37min，[M+H]+472/474/476(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.06(CH2Cl2)。
中间体BN：2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体AX所述类似工艺制备，但是在相应于步骤AX1的步骤中，分别采用5-溴-2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D3)和3-氨基-5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮(步骤AH1)代替5-溴-2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.38min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.35min，[M+H]+600/602/604(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.46(1:1EtOAc/庚烷)。
中间体BO：(R,S)-2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体H所述类似工艺制备，但是在相应于步骤H1的步骤中，采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)代替三甲基氯化铝，采用2-[(R,S)-(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤BO1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为白色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR：7.61/7.75min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.29/1.32min，[M+H]+511/513/515(LC-MS 1)。
步骤BO1：2-[(R,S)-(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氯代-苯基)-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤H2和步骤H3所述类似工艺制备，但是采用2-[(R,S)-(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤BO2)代替2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为红-棕色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物。tR：8.30/8.47min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.44/1.47min，[M+H]+479/481(LC-MS 1)。
步骤BO2：2-[(R,S)-(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤A4所述类似工艺制备，但是分别采用4-氯代-苯基溴化镁[873-77-8]和2-甲酰基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤BO3)代替4-氯代-2-甲基苯基溴化镁和2-甲酰基-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为浅黄色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR：7.09/7.20min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.19/1.21min，[M]+334/336(即碎片吡咯鎓离子)(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19/0.22(1:4EtOAc/己烷)。
步骤BO3：2-甲酰基-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据步骤A5所述类似工艺制备，但是采用1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯代替2-甲酰基-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为黄色油状物的目标化合物。tR：6.08min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+240(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.24(1:4EtOAc/己烷)。
步骤BO4：1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将NaH(49mmol)于0℃加至1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(步骤BO5)(40.9mmol)的DMF(150mL)溶液中。搅拌1h后，通过滴管滴加甲基碘(53.1mmol)的DMF(10mL)溶液。搅拌1h后，将反应混合物温热至室温。18h后，将混合物冷却至0℃，用1N KHSO4水溶液骤冷，用EtOAc萃取(5×)。合并的有机层用饱和的碳酸氢钠水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为黄色油状物。tR：4.16min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+226(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.37(1:3EtOAc/庚烷)。
步骤BO5：1-((R)-2-羟基-1-甲基-乙基)-2-甲基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
将溴(126mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液于0℃滴加至乙酸乙烯基酯(126mmol)的CH2Cl2(25mL)溶液中。搅拌15min后，将混合物温热至室温，搅拌45min，采用乙酰乙酸乙酯(126mmol)处理，然后再-冷却至0℃。在1H内滴加D-丙氨醇[35320-23-1](253mmol)。搅拌30min后，将混合物温热至室温。2.5h后，将反应混合物倒入冰/H2O/盐水中，分离各相。水相用CH2Cl2萃取(2×)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，为橙色-棕色固体的获得目标化合物。tR：3.32min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.76min，[M+H]+212(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.32(1:1EtOAc/庚烷)。
中间体BP：(R,S)-2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体BO所述类似工艺制备，但是在相应于步骤BO1的步骤中，采用5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替3-氯代-4-氟苯胺。获得为绿色泡沫状物的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR：6.34/6.52min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.02/1.06min，[M+H]+524/526/528(LC-MS 1)。
中间体BQ：(R,S)-4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体BO所述类似工艺制备，但是在相应于步骤BO2的步骤中，采用4-氰基苯基氯化镁(步骤H5)代替4-氯代-苯基溴化镁。获得为白色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)s。tR：6.88/6.99min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.15/1.17min，[M+H]+502/504/506(LC-MS 1)。
中间体BR：(R,S)-4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据中间体BP所述类似工艺制备，但是在相应于步骤BO2的步骤中，采用4-氰基苯基氯化镁(步骤H5)代替4-氯代-苯基溴化镁。获得为绿色泡沫状物的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR：5.79/5.90min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.90/0.93min，[M+H]+515/517/519(LC-MS1)。
中间体BS：2,4-d6-二甲氧基嘧啶硼酸
将n-BuLi(1.6M)(4.6mmol)于-78℃加至5-溴-2,4-d6-二甲氧基-嘧啶(步骤BS1)(4mmol)的THF(30mL)溶液中，搅拌5min，冷却至-100℃，然后通过滴加硼酸三乙基酯(5mmol)处理。将反应混合物缓慢温热(2h以上)至室温，然后浓缩。残留物用H2O(10mL)稀释并过滤。滤液采用0.2N HCl水溶液酸化(pH 3)，用CH2Cl2萃取。将有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物在CH2Cl2/己烷中重结晶，获得为白色固体的化合物。tR：2.38min(HPLC 7)；ESI-MS：tR＝0.48min，[M+H]+191(LC-MS 1)。
步骤BS1：5-溴-2,4-d6-二甲氧基-嘧啶
将钠(54.9mmol)加至d3-MeOH(11.63mL)中，搅拌直到所有的金属溶解，于0℃加入5-溴-2,4-二氯代-嘧啶[36082-50-5](21.94mmol)的THF(100mL)溶液，然后将混合物温热至室温。18h后，反应混合物采用饱和的NaHCO3水溶液骤冷，用EtOAc萃取。将有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物在MTBE/己烷中重结晶，获得为白色固体的化合物。tR：4.79min(HPLC 7)；ESI-MS：tR＝0.84min，[M+H]+225/227(LC-MS 1)。
中间体BT：2-溴-5-(3-氯代-2-氟苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)代替三甲基氯化铝，采用5-溴-2-(((3-氯代-2-氟苯基)氨基)(5-氯代吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BT1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得为绿色固体的化合物。ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+482/484/486(LC-MS 1)。
步骤BT1：5-溴-2-(((3-氯代-2-氟苯基)氨基)(5-氯代吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用5-溴-2-[(5-氯代-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BK2)和3-氯代-2-氟苯胺[367-21-5]代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为白色泡沫状物的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.59min，[M+H]+514/516/518(LC-MS1)。
中间体BU：2-溴-5-(5-氯代-2-甲基苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)代替三甲基氯化铝，采用5-溴-2-(((5-氯代-2-甲基苯基)氨基)(5-氯代吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BT1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯，获得目标化合物，为黄色固体。ESI-MS：tR＝1.28min，[M+H]+478/480/482(LC-MS 1)。
步骤BU1：5-溴-2-(((5-氯代-2-甲基苯基)氨基)(5-氯代吡啶-2-基)甲基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤L3所述类似工艺制备，但是分别采用5-溴-2-[(5-氯代-吡啶-2-基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤BK2)和5-氯代-2-甲基-苯基胺代替2-[(4-氯代-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氨基-5-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮。获得为黄-棕色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.59min，[M+H]+510/512/514(LC-MS 1)。
中间体BV：2-溴-6-(4-氯代苯基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据中间体O所述类似工艺制备，但是在相应于步骤O3的步骤中，采用3-氨基-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤BV1)代替5-氨基-3-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-1H-吡啶-2-酮，获得目标化合物，为米色固体。ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+474/476/478(LC-MS 1)。
步骤BV1：3-氨基-1,5-二甲基吡啶-2(1H)-酮
目标化合物根据步骤E5所述类似工艺制备，但是采用1,5-二甲基-3-硝基吡啶-2(1H)-酮[507473-21-4]代替3-氯代-1-甲基-5-硝基-1H-吡啶-2-酮，获得目标化合物，为棕色固体。ESI-MS：tR＝0.43min，[M+H]+139(LC-MS1)。
实施例1：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体A)(0.392mmol)、2-甲氧基苯基硼酸[5720-06-9](0.549mmol)、(Ph3P)2PdCl2(0.039mmol)和K3PO4(1.569mmol)的DMF(4mL)脱气混合物于100℃加热8h。冷却至室温后，浓缩反应混合物。残留物用饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物溶于MeOH，通过PL-thiol MP SPE短柱(StratoSpheres)过滤，用另外的MeOH洗涤。将滤液再次浓缩，残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为浅黄色固体。tR：8.55min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.43min，[M+H]+523/525(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.41(98:2CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.56(d,0.5H),7.50-7.56(m,1.5H),7.45-7.49(m,1.5H),7.30(d,1H),7.27(m,1H),7.19-7.25(m,2H),7.14(d,1H),7.05(m,1H),6.92(d,0.5H),6.51/6.67(s,1H),6.25/6.27(s,1H),3.93/3.97(m,1H),3.77(s,3H),1.87/2.36(s,3H),1.27(m,3H),0.48(m,3H)。
实施例2：3-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.53min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+580/582(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.28(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.42(m,1H),7.98(dd,1H),7.82(dd,1H),7.57(d,0.5H),7.53(m,1H),7.43/7.47(m,1H),7.27(m,1H),7.23-7.26(m,1.5H),7.19-7.23(m,1.5H),6.90(d,0.5H),6.53/6.58(s,1H),6.31/6.33(s,1H),3.91/3.94(m,1H),3.83(s,3H),2.78(m,3H),1.89/2.36(s,3H),1.28(m,3H),0.48(m,3H)。
实施例3：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸[179897-94-0]代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为灰白色固体的目标化合物。tR：5.81min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.44min，[M+H]+541/543(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(1:2EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.56(d,0.5H),7.53(m,1H),7.43/7.47(m,1H),7.32(m,1H),7.27(m,1H),7.22-7.25(m,1.5H),7.18-7.22(m,1.5H),7.14/7.15(d,1H),6.91(d,0.5H),6.67(s,0.5H),6.51(s,0.5H),6.32/6.33(s,1H),3.93/3.98(m,1H),3.76/3.76(s,3H),1.88/2.35(s,3H),1.28(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例4：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用5-(羟基甲基)-2-甲氧基苯基硼酸[1137339-94-6]代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为棕色固体的目标化合物。tR：7.57min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.54(d,0.5H),7.51(m,1H),7.35-7.47(m,2H),7.18-7.27(m,4H),7.07(m,1H),6.88(d,0.5H),6.49/6.64(s,1H),6.21/6.23(s,1H),4.46(s,2H),3.91/3.95(m,1H),3.73/3.74(s,3H),1.85/2.33(s,3H),1.25(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例5：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基吡啶-3-硼酸[163105-90-6]代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：8.12min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.39min，[M+H]+524/526(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.30(1:1EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.29(m,1H),7.76(m,1H),7.57(d,0.5H),7.53(m,1H),7.43/7.47(m,1H),7.18-7.30(m,3H),7.13(m,1H),6.91(d,0.5H),6.52/6.68(s,1H),6.35/6.37(s,1H),3.92/3.96(m,1H),3.87(s,3H),1.88/2.36(s,3H),1.28(m,3H),0.51(m,3H)。
实施例6：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基吡啶-3-硼酸[163105-89-3]代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.29min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+524/526(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.18(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz,100℃)：(旋转异构体)8.65(m,1H),8.48(s,1H),7.51(d,0.5H),7.30-7.47(m,3H),7.13-7.29(m,3H),6.93(d,0.5H),6.40(m,1H),6.38/6.54(s,1H),3.96(m,1H),3.96(s,3H),1.92/2.34(s,3H),1.27(m,3H),0.62(m,3H)。
实施例7：3-[(S)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例2)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.17min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.38min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+580/582(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.40(m,1H),7.96(m,1H),7.80(s,1H),7.55(d,0.5H),7.51(m,1H),7.41/7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.16-7.24(m,3H),6.89(d,0.5H),6.51/6.66(s,1H),6.29/6.31(s,1H),3.89/3.93(m,1H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),1.87/2.33(s,3H),1.26(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例8：3-[(R)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例2)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：11.70min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.38min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+580/582(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.40(m,1H),7.96(m,1H),7.80(s,1H),7.55(d,0.5H),7.51(m,1H),7.41/7.45(m,1H),7.25(m,1H),7.17-7.24(m,3H),6.89(d,0.5H),6.51/6.66(s,1H),6.29/6.31(s,1H),3.89/3.93(m,1H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),1.87/2.34(s,3H),1.26(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例9：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体B)代替2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。tR：8.32min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.46min，[M+H]+505/507(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.19(1:2EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.80(bs,1H),7.46(m,1H),7.39(m,2H),7.30(m,1H),7.28(m,2H),7.17(m,1H),7.14(d,1H),7.13(m,1H),7.05(m,1H),6.51(s,1H),6.22(s,1H),3.95(m,1H),3.77(s,3H),1.95(s,3H),1.32(d,3H),0.47(m,3H)。
实施例10：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用5-N-甲基-甲酰胺基-2-甲氧基苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.36min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.17(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.41(m,1H),7.98(m,1H),7.82(m,2H),7.40(m,2H),7.27(m,2H),7.21(d,1H),7.10-7.20(m,2H),6.53(s,1H),6.28(s,1H),3.93(m,1H),3.84(s,3H),2.77(d,3H),1.95(s,3H),1.32(d,3H),0.47(m,3H)。
实施例11：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用5-羟基甲基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得的目标化合物为米色固体。tR：7.49min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+535/537(LC-MS1)。
实施例12：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基吡啶3-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：8.02min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.38min，[M+H]+506/508(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.32(1:1EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.27(m,1H),7.78(s,1H),7.73(m,1H),7.38(m,2H),7.26(m,2H),7.15(m,1H),7.08-7.13(m,2H),6.51(s,1H),6.30(s,1H),3.92(m,1H),3.85(s,3H),1.92(s,3H),1.31(m,3H),0.47(m,3H)。
实施例13：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基吡啶-3-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.26min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.15min，[M+H]+506/508(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz,100℃)：8.68(m,1H),8.51(s,1H),7.33-7.44(m,4H),7.25(m,2H),7.18(s,2H),6.39(s,1H),6.29(br s,1H),3.98(s,3H),3.98(m,1H),2.03(s,3H),1.32(m,3H),0.62(m,3H)。
实施例14：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸[89641-18-9]代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR:5.31min(HPLC1)；ESI-MS：tR＝1.33min，[M+H]+537/539(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(1:1EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.38(m,2H),7.25(m,2H),7.11(m,1H),7.16(m,1H),6.50(s,1H),6.33(s,1H),3.94(m,1H),3.94(s,3H),3.91(s,3H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例15：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用5-二甲基氨基甲酰基-2-甲氧基苯基硼酸(中间体S)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.32min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.17(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.78(s,1H),7.54(m,1H),7.37(m,2H),7.33(m,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.50(s,1H),6.25(s,1H),3.93(m,1H),3.80(s,3H),2.96(m,6H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例16：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例9所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶(中间体T)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为灰白色固体的目标化合物。tR：5.08min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.28min，[M+H]+507/509/511(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.12(1:1EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.88(s,1H),8.54(s,1H),7.78(s,1H),7.39(m,2H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),7.10(m,1H),6.53(s,1H),6.42(s,1H),3.95(s,3H),3.93(m,1H),1.92(s,3H),1.31(m,3H),0.50(m,3H)。
实施例17：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
将2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体B)(0.337mmol)、5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸612833-37-1](0.675mmol)、Pd(PPh3)4(0.067mmol)和K3PO4(1.350mmol)的2:1二氧六环/H2O(4.5mL)脱气混合物于100℃加热4h。冷却至室温后，将反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(3×)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)并浓缩。将残留物溶于CH2Cl2，通过PL-thiol MP SPE短柱(StratoSpheres)过滤，通过另外的CH2Cl2洗涤。将滤液再次浓缩，残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为黄色固体。tR：5.43min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.37min，[M+H]+530/532/534(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.29(1:1EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.15(br s,1H),7.95(m,1H),7.77(m,2H),7.37(m,2H),7.31(d,1H),7.24(m,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.51(s,1H),6.31(s,1H),3.85(m,1H),3.85(s,3H),1.91(s,3H),1.29(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例18：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例10)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：6.14min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH/MeOH50:25:25)；tR：7.32min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.39(m,1H),7.95(dd,1H),7.76-7.84(m,2H),7.39(m,2H),7.25(m,2H),7.19(d,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.51(s,1H),6.26(s,1H),3.91(m,1H),3.81(s,3H),2.76(m,3H),1.93(s,3H),1.31(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例19：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例10)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：8.53min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH/MeOH50:25:25)；tR：7.32min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.39(m,1H),7.95(dd,1H),7.76-7.83(m,2H),7.39(m,2H),7.25(m,2H),7.19(d,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.51(s,1H),6.26(s,1H),3.92(m,1H),3.81(s,3H),2.76(m,3H),1.93(s,3H),1.30(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例20：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(实施例15)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：11.77min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.49min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.78(s,1H),7.54(dd,1H),7.37(m,2H),7.33(d,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.16(m,1H),7.11(m,1H),6.50(s,1H),6.25(s,1H),3.93(m,1H),3.80(m,3H),2.96(s,6H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例21：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺(实施例15)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：17.88min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.49min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.78(s,1H),7.53(dd,1H),7.37(m,2H),7.33(d,1H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.50(s,1H),6.25(s,1H),3.93(m,1H),3.80(s,3H),2.96(s,6H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例22：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用2,6-二甲氧基-3-吡啶硼酸[221006-70-8]代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为灰白色固体的目标化合物。tR：5.88min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.46min，[M+H]+536/538/540(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(1:3EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.77(s,1H),7.61(d,1H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.48(s,1H),6.47(d,1H),6.21(s,1H),3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.86(s,3H),1.92(s,3H),1.29(m,3H),0.47(m,3H)。
实施例23：(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例14)通过手性色谱(Chiral-HPLC1)纯化，获得目标化合物，为浅黄色固体。tR：7.98min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.64min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.35min，[M+H]+537/539(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.38(m,2H),7.26(m,2H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.51(s,1H),6.33(s,1H),3.95(s,3H),3.93(m,1H),3.91(s,3H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例24：(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例14)通过手性色谱(Chiral-HPLC1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：13.36min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 50:25:25)；tR：7.64min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.35min，[M+H]+537/539(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.31(s,1H),7.77(s,1H),7.38(m,2H),7.26(m,2H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.51(s,1H),6.33(s,1H),3.95(s,3H),3.93(m,1H),3.91(s,3H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例25：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体B)(0.314mmol)、4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)(0.627mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2加合物(0.047mmol)和K3PO4(1.255mmol)的3:1二氧六环/H2O(4mL)的脱气混合物于100℃加热30min。冷却至室温后，反应混合物用水稀释，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机相用水和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。残留物通过制备性HPLC(prep-HPLC 1)纯化，然后在Et2O中研磨，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+522/524/526(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.93(s,1H),7.76(s,1H),7.37(m,2H),7.24(m,2H),7.14(m,1H),7.10(m,1H),6.89(s,2H),6.47(s,1H),6.22(s,1H),3.94(m,1H),3.80(s,3H),1.92(s,3H),1.29(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例26：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.30min，[M+H]+536/538/540(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.95/8.02(s,1H),7.76(s,1H),7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.24(m,2H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.47(s,1H),6.22(s,1H),3.94(m,1H),3.80/3.86(s,3H),2.82(br s,3H),1.91(s,3H),1.29(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例27：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.45min，[M+H]+550/552(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.05(s,1H),7.76(s,1H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.48(s,1H),6.22(s,1H),3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.15(s,6H),1.92(s,3H),1.29(m,3H),0.48(m,3H)。
实施例28：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用5-吗啉-羰基-2-甲氧基苯基硼酸(中间体X)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.38min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.28min，[M+H]+618/620/622(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.79(s,1H),7.54(m,1H),7.37(m,2H),7.33(s,1H),7.25(m,2H),7.19(d,1H),7.15(m,1H),7.11(m,1H),6.50(s,1H),6.28(s,1H),3.93(m,1H),3.80(s,3H),3.41-3.68(m,8H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例29：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯酚[269409-97-4]代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。处理后，产物通过制备性HPLC(prep HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.28min，[M+H]+491/493(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：9.69(s,1H),7.75(br s,1H),7.36(m,2H),7.20-7.29(m,3H),7.18(m,1H),7.14(m,1H),7.10(m,1H),6.91(d,1H),6.86(t,1H),6.46(br s,1H),6.17(s,1H),4.05(m,1H),1.91(s,3H),1.29(m,3H),0.49(m,3H)。
实施例30：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例1所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体C)代替2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。tR：8.44/8.57min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.49/1.50min，[M+H]+519/521(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.22(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.86/7.94(s,1H),7.44(m,1H),7.28(m,1H),7.22(m,1H),7.16-7.20(m,2H),7.12(m,1H),7.10(m,1H),7.03(m,1H),6.96(m,1H),6.51/6.73(s,1H),6.20/6.23(s,1H),3.94(m,1H),3.75(s,3H),1.99/2.29(s,3H),1.86(s,3H),1.22/1.24(m,3H),0.46/0.54(m,3H)。
实施例31：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例30所述类似工艺制备，但是采用5-N-甲基-甲酰胺基-2-甲氧基-苯基硼酸(中间体R)代替4-甲氧基苯基硼酸，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.45/7.60min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.27/1.29min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.40(m,1H),7.95(m,1.5H),7.80(m,1H),7.23(m,1H),7.17-7.21(m,3.5H),7.10(m,1H),6.93(m,1H),6.54/6.75(s,1H),6.24/6.26(s,1H),3.92(m,1H),3.81(s,3H),2.75(m,3H),2.30(s,3H),1.87(m,3H),1.22/1.25(m,3H),0.47/0.54(m,3H)。
实施例32：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例31)通过手性色谱(Chiral-HPLC 2)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：11.05min(柱：ChiralcelOD-H,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 90:5:5)；tR：7.43/7.57min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.28/1.30min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.40(m,1H),7.95/7.96(m,1.5H),7.81/7.83(m,1H),7.08-7.41(m,5.5H),6.94(m,1H),6.54/6.75(s,1H),6.24/6.26(m,1H),3.92(m,1H),3.82(s,3H),2.76(m,3H),2.00/2.30(s,3H),1.87/1.88(s,3H),1.23/1.26(m,3H),0.47/0.55(m,3H)。
实施例33：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺(实施例31)通过手性色谱(Chiral-HPLC 2)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：16.83min(柱：ChiralcelOD-H,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH/MeOH 90:5:5)；tR：7.42/7.56min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.28/1.30min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.40(m,1H),7.95/7.96(m,1.5H),7.80/7.83(m,1H),7.08-7.41(m,5.5H),6.94(m,1H),6.54/6.75(s,1H),6.24/6.26(s,1H),3.92(m,1H),3.81(s,3H),2.76(m,3H),2.00/2.30(s,3H),1.87/1.88(s,3H),1.23/1.26(m,3H),0.47/0.55(m,3H)。
实施例34：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈(实施例17)(0.126mmol)、叠氮化钠(0.534mmol)和氯化铵(0.534mmol)的DMF(2mL)溶液于120℃搅拌36h。将混合物冷却至室温，倒入冰-H2O中，采用1N HCl水溶液酸化。将获得的混悬液过滤。固体用水洗涤并干燥。残留物通过SFC纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.98min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+573/575(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(9:1CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.14(d,1H),7.96(s,1H),7.80(s,1H),7.35-7.47(m,3H),7.26(m,2H),7.16(m,1H),7.11(m,1H),6.53(s,1H),6.33(s,1H),3.97(m,1H),3.86(s,3H),1.94(s,3H),1.33(m,3H),0.48(s,3H)。
实施例35：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.05min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+549/551/553(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.50(9:1CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：12.80(br s,1H),8.03(dd,1H),7.80(d,1H),7.79(m,1H),7.37(m,2H),7.26(m,2H),7.23(d,1H),7.16(m,1H),7.10(m,1H),6.50(s,1H),6.28(s,1H),3.90(m,1H),3.84(s,3H),1.92(s,3H),1.29(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例36：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
向3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸(实施例35)(0.147mmol)的DMF(1mL)溶液中加入2-甲磺酰基-乙基胺[49773-20-8](0.183mmol)、EDC.HCl(0.183mmol)、HOBT.H2O(0.109mmol)和Et3N(0.513mmol)，将混合物于室温下搅拌30h。将混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(3×)。合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.84min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+654/656/658(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.22(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.69(m,1H),7.96(m,1H),7.82(s,1H),7.79(s,1H),7.38(m,2H),7.25(m,2H),7.22(d,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.52(s,1H),6.26(s,1H),3.92(m,1H),3.82(s,3H),3.64(m,2H),3.36(m,2H),3.02(s,3H),1.93(s,3H),1.31(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例37：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例36所述类似工艺制备，但是采用2-(氨基氧基)乙醇[3279-95-6]代替2-甲磺酰基-乙基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.71min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+608/610/612(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.20(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：11.73(br s,1H),7.90(dd,1H),7.81(s,1H),7.73(d,1H),7.40(m,2H),7.27(m,2H),7.22(d,1H),7.17(m,1H),7.13(m,1H),6.52(s,1H),6.28(s,1H),3.94(m,1H),3.91(t,2H),3.84(s,3H),3.61(t,2H),1.95(s,3H),1.32(m,3H),0.48(m,3H)。
实施例38：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基苯基硼酸[133730-34-4]代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：8.18min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.42min，[M+H]+535/537/539(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.18(1:2EtOAc/己烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.77(s,1H),7.36(m,2H),7.25(m,2H),7.17(d,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),6.65(s,1H),6.60(m,1H),6.47(s,1H),6.14(s,1H),3.92(m,1H),3.80(s,3H),3.74(s,3H),1.92(s,3H),1.28(m,3H),0.44(m,3H)。
实施例39：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体H)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色泡沫状物的目标化合物。tR＝4.58min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+517/519(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.91(s,1H),7.86(m,1H),7.81(m,2H),7.52-7.62(m,3H),7.32(m,1H),6.91(br s,2H),6.72(s,1H),6.27(s,1H),3.94(m,1H),3.78(s,3H),1.35(m,3H),0.39(m,3H)。
实施例40：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例39所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.41min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.15min，[M+H]+532/534(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.30(s,1H),7.86(m,1H),7.82(m,2H),7.53-7.63(m,3H),7.33(m,1H),6.76(s,1H),6.39(s,1H),3.94(m,1H),3.94(s,3H),3.89(s,3H),1.36(m,3H),0.39(m,3H)。
实施例41：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-[2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体I)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色泡沫状物的目标化合物。tR＝4.50min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+517/519(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.93(s,1H),7.81(m,2H),7.46(m,2H),7.38-7.45(m,2H),7.17(m,1H),6.90(br s,2H),6.47(s,1H),6.28(s,1H),3.96(m,1H),3.79(s,3H),1.30(m,3H),0.44(m,3H)。
实施例42：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体I)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。该反应于75℃进行2h，然后产物经快速色谱纯化。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.27min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+532/534(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.31(s,1H),7.82(m,2H),7.47(m,2H),7.39-7.46(m,2H),7.18(m,1H),6.51(s,1H),6.40(s,1H),3.95(m,1H),3.94(s,3H),3.90(s,3H),1.31(m,3H),0.43(m,3H)。
实施例43：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-[2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体J)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色泡沫状物的目标化合物。tR＝4.57min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+513/515(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.94(s,1H),7.73-7.86(m,3H),7.44(m,2H),7.16(m,1H),7.10(m,1H),6.89(br s,2H),6.56(s,1H),6.25(s,1H),3.95(m,1H),3.80(s,3H),1.90(s,3H),1.29(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例44：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例43所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。该反应于110℃进行1h，产物通过制备性HPLC(prep HPLC1)纯化。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.33min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+528/530(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.31(s,1H),7.73-7.88(m,3H),7.45(m,2H),7.16(m,1H),7.10(m,1H),6.60(s,1H),6.36(s,1H),3.95(s,3H),3.94(m,1H),3.91(s,3H),1.90(s,3H),1.29(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例45：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体K)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。产物经快速色谱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.69min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.30min，[M+H]+523/525(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz,100℃)：(旋转异构体)8.31(s,1H),7.40(m,2H),7.30(m,1H),7.26(m,2H),7.15-7.23(m,2H),6.37(s,1H),6.29(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H),3.38/3.59(m,2H),2.07(s,3H),0.86(m,3H)。
实施例46：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.13min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+522/524/526(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.35(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.91(m,1H),7.88(m,1H),7.44(m,1H),7.43(m,2H),7.33(m,2H),7.25(m,1H),7.11(m,1H),7.02(m,1H),6.34(s,1H),6.21(s,1H),3.92(m,1H),3.74(s,3H),3.44(s,3H),1.33(m,3H),0.39(m,3H)。
实施例47：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-B]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例46所述类似工艺制备，但是采用5-(吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基硼酸(中间体X)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.13min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+635/637(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.91(m,1H),7.89(m,1H),7.53(m,1H),7.44(m,2H),7.26-7.36(m,3H),7.18(m,1H),6.35(s,1H),6.29(s,1H),3.92(m,1H),3.79(s,3H),3.44(s,3H),3.42-3.65(m,8H),1.33(m,3H),0.41(m,3H)。
实施例48：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例46所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.38min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+554/556(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.07(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.29(s,1H),7.91(m,1H),7.88(m,1H),7.44(m,2H),7.32(m,2H),6.35(s,1H),6.34(s,1H),3.94(s,3H),3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.44(s,3H),1.33(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例49：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例46所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.07min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+579/581(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.22(95:5CH2Cl2/MeOH)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.38(m,1H),7.95(m,1H),7.93(m,1H),7.90(m,1H),7.78(m,1H),7.44(m,2H),7.32(m,2H),7.18(m,1H),6.36(s,1H),6.26(s,1H),3.90(m,1H),3.80(s,3H),3.44(s,3H),2.75(m,3H),1.35(m,3H),0.40(m,3H)。
实施例50：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4S-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
目标化合物根据实施例46所述类似工艺制备，但是采用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：6.15min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+566/568/570(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.07(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例51：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.87min，[M+H]+539/541(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.89-7.93(m,2H),7.87(m,1H),7.43(m,2H),7.31(m,2H),6.89(br s,2H),6.32(s,1H),6.23(s,1H),3.93(m,1H),3.79(s,3H),3.43(s,3H),1.33(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例52：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例51所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为灰白色固体。ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+567/569/571(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.03(s,1H),7.91(m,1H),7.87(m,1H),7.43(m,2H),7.32(m,2H),6.32(s,1H),6.23(s,1H),3.93(m,1H),3.84(s,3H),3.44(s,3H),3.15(s,6H),1.33(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例53：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体D)和2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.27min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+566/568/570(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.07(98:2CH2Cl2/MeOH)。
实施例54：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例53所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.63min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.34min，[M+H]+541/543/545(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(98:2CH2Cl2/MeOH)。
实施例55：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例53所述类似工艺制备，但是采用5-(吗啉-4-羰基)-2-甲氧基苯基硼酸(中间体X)代替2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.36min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+622/624(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.12(98:2CH2Cl2/MeOH)。
实施例56：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
目标化合物根据实施例53所述类似工艺制备，但是采用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.31min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.02(98:2CH2Cl2/MeOH)。
实施例57：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体D)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+526/528/530(LC-MS 1)。
实施例58：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例57所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.44min，[M+H]+554/556(LC-MS 1)。
实施例59：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
将氯代磺酰基异氰酸酯[1189-71-5](0.453mmol)于0℃加至5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例9)(0.302mmol)的CH3CN(2mL)混合物中。于室温下搅拌2.5h后，加入另一份氯代磺酰基异氰酸酯(0.226mmol)。再过4h后，将反应混合物冷却至0℃，采用DMF(0.4mL)处理，搅拌15min，然后温热至50℃。30min后，将反应混合物冷却至室温，倒入冰-H2O中，用EtOAc萃取。有机层用1N NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，获得目标化合物，为灰白色固体。tR：5.59min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.39min，[M+H]+530/532/534(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.12(1:3EtOAc/庚烷)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)7.79/7.83(s,1H),7.58(m,1H),7.35-7.46(m,3H),7.31(m,2H),7.25(m,1H),7.21(m,1H),7.09-7.17(m,2H),6.61(s,1H),3.97/4.01(m,1H),3.77/3.83(s,3H),1.93(s,3H),1.26/1.35(m,3H),0.42/0.58(m,3H)。
实施例60：{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用2-(4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯基)乙酸(中间体Y)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.35min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+563/565/567(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：12.29(br s,1H),7.78(s,1H),7.37(m,2H),7.32(m,1H),7.25(m,2H),7.16(m,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.48(s,1H),6.18(s,1H),3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.55(s,2H),1.92(s,3H),1.29(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例61：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯甲酰胺(中间体Z)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.11min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+548/550(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(EtOAc)。
实施例62：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯磺酰胺(中间体AA)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.41min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+598/600(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.48(EtOAc)。
实施例63：6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体F)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.99min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.18min，[M+H]+479/481(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.10(EtOAc)。
实施例64：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例63所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.89min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+536/538(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.31(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例65：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
目标化合物根据实施例63所述类似工艺制备，但是采用5-羧基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.97min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+523/525(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例66：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例63所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.16min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+511/513(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.15(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.23(s,1H),7.46(m,2H),7.15-7.57(m,2H),6.17(s,1H),5.72(s,1H),4.49(m,1H),3.92(s,3H),3.86(s,3H),3.84(m,1H),3.52(m,1H),3.17(m,1H),1.88(m,1H),1.78(m,1H),1.67(m,1H),1.48(m,1H),1.33(m,1H),1.26(m,3H),1.16(m,1H),1.01-1.11(m,2H),0.35(m,3H)。
实施例67：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
目标化合物根据实施例63所述类似工艺制备，但是采用5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.52min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+504/506(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.16(EtOAc)。
实施例68：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体F)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.85min，[M+H]+496/498(LC-MS 1)。
实施例69：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例68所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+524/526(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.97(s,1H),7.45(m,2H),7.12-7.55(m,2H),6.06(s,1H),5.69(s,1H),4.49(m,1H),3.84(m,1H),3.81(s,3H),3.52(m,1H),3.17(m,1H),3.13(s,6H),1.88(m,1H),1.78(m,1H),1.66(m,1H),1.48(m,1H),1.32(m,1H),1.26(m,3H),1.15(m,1H),1.01-1.10(m,2H),0.34(m,3H)。
实施例70：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体L)和2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+554/556/558(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：8.29(s,1H),7.87(m,1H),7.36-7.43(m,3H),7.22(m,2H),6.65(s,1H),6.34(s,1H),3.94(m,1H),3.93(s,3H),3.89(s,3H),3.42(s,3H),1.29(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例71：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例70所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺代替2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+539/541(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：7.91(s,1H),7.86(m,1H),7.35-7.42(m,3H),7.21(m,2H),6.85(br s,2H),6.63(s,1H),6.22(s,1H),3.94(m,1H),3.78(s,3H),3.42(s,3H),1.28(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例72：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例70所述类似工艺制备，但是采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)。
实施例73：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例70所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.22min，[M+H]+567/569(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：8.03(s,1H),7.86(m,1H),7.36-7.42(m,3H),7.21(m,2H),6.64(s,1H),6.23(s,1H),3.93(m,1H),3.84(s,3H),3.42(s,3H),3.14(s,6H),1.29(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例74：6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体G)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝7.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+465/467(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.40(EtOAc)。
实施例75：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例74所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝6.25min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+522/524(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.11(EtOAc)。
实施例76：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例74所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝6.56min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+497/499(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.24(s,1H),7.48(m,2H),7.18-7.59(m,2H),6.19(s,1H),5.80(s,1H),3.92(s,3H),3.87(s,3H),3.79-3.87(m,3H),3.71(m,1H),3.14-3.25(m,2H),2.08(m,1H),1.45(m,1H),1.28-1.37(m,2H),1.28(m,3H),0.36(m,3H)。
实施例77：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
目标化合物根据实施例74所述类似工艺制备，但是采用5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝6.88min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+490/492(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.31(EtOAc)。
实施例78：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体G)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+482/484(LC-MS1)。
实施例79：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例78所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+510/512(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：7.96(s,1H),7.46(m,2H),7.24-7.46(m,2H),6.07(s,1H),5.75(s,1H),3.81(s,3H),3.77-3.89(m,3H),3.70(m,1H),3.13-3.25(m,2H),3.12(s,6H),2.07(m,1H),1.43(m,1H),1.27-1.39(m,2H),1.26(m,3H),0.35(m,3H)。
实施例80：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰胺
将{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(实施例60)(0.177mmol)、EDC.HCl(0.222mmol)、HOBt(0.131mmol)和Et3N(0.621mmol)的CH2Cl2(1.3mL)混合物于室温下采用氨溶液(0.4N/THF)(0.52mmol)处理。搅拌16h后，将反应混合物用水稀释，用CH2Cl2萃取(2×)。合并的有机层用H2O和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.08min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.16min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.14(EtOAc)。
实施例81：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺
目标化合物根据实施例80所述类似工艺制备，但是采用甲基胺.HCl代替氨溶液，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.22min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+576/578/580(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.15(EtOAc)。
实施例82：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺
目标化合物根据实施例80所述类似工艺制备，但是采用二甲基胺.HCl代替氨溶液，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.47min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+590/592(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(EtOAc)。
实施例83：{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
目标化合物根据实施例41所述类似工艺制备，但是采用[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙酸乙酯(中间体AN)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.47min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+587/589(LC-MS 1)。
实施例84：{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸
将2N NaOH水溶液(0.906mmol)于0℃加至{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸乙酯(步骤84.1)(0.227mmol)的MeOH(0.4mL)和THF(0.4mL)溶液中。搅拌30min后，将反应混合物用水稀释，采用1N HCl水溶液酸化至pH 3－4，然后用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机层干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.51min(HPLC4)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+559/561(LC-MS 1)。
步骤84.1：{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸乙酯
目标化合物根据实施例41所述类似工艺制备，但是采用[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙酸乙酯(中间体AO)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝4.88min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+587/589(LC-MS 1)。
实施例85：2-{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
将{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸(步骤85.1)(0.054mmol)、HATU(0.161mmol)、NMM(0.215mmol)和甲基胺.HCl(0.081mmol)的DMF(0.5mL)混合物于室温下搅拌2h。反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(2×)和盐水顺序洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.96min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+572/574(LC-MS 1)。
步骤85.1：{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸
目标化合物根据实施例85所述类似工艺制备，但是采用{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯(实施例83)代替{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸乙酯，获得化合物。tR＝4.95min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+559/561(LC-MS1)。
实施例86：2-{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺
目标化合物根据实施例85所述类似工艺制备，但是采用{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸(实施例84)代替{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸，获得目标化合物，为白色固体。tR＝4.51min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+572/574(LC-MS 1)。
实施例87：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例41所述类似工艺制备，但是采用[5-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-2-基]-乙腈(中间体AL)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.09min(HPLC 4)。
实施例88：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例41所述类似工艺制备，但是采用[6-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-吡啶-3-基]-乙腈(中间体AM)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.24min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+540/542(LC-MS 1)。
实施例89：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸(实施例35)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：2.44min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH/IPAm50:50:0.5)；tR：7.29min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+549/551/553(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.02(m,1H),7.72-7.86(m,2H),7.37(m,2H),7.25(m,2H),7.20(m,1H),7.16(m,1H),7.10(m,1H),6.49(s,1H),6.27(s,1H),3.91(m,1H),3.83(s,3H),1.92(s,3H),1.30(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例90：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
将3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸(实施例35)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为浅棕色固体。tR：2.95min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH/IPAm50:50:0.5)；tR：7.27min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+549/551/553(LC-MS 1)。
实施例91：{3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
将{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(实施例60)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：3.00min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH/IPAm50:50:0.5)；tR：7.28min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.22min，[M+H]+563/565/567(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：12.35(br s,1H),7.78(m,1H),7.37(m,2H),7.31(m,1H),7.25(m,2H),7.16(m,1H),7.15(m,1H),7.10(m,1H),7.06(m,1H),6.48(s,1H),6.18(s,1H),3.94(m,1H),3.74(s,3H),3.54(s,2H),1.92(s,3H),1.28(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例92：{3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
将{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸(实施例60)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1纯化)，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.65min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH/IPAm50:50:0.5)；tR：7.28min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.22min，[M+H]+563/565(LC-MS 1)。
实施例93：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例39所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝4.82min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.03(s,1H),7.85(m,1H),7.81(m,2H),7.51-7.65(m,3H),7.32(m,1H),6.73(s,1H),6.28(s,1H),3.94(m,1H),3.84(s,3H),3.14(s,6H),1.36(m,3H),0.39(m,3H)。
实施例94：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例41所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝4.73min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.05(s,1H),7.82(m,2H),7.47(m,2H),7.37-7.45(m,2H),7.17(m,1H),6.48(s,1H),6.29(s,1H),3.95(m,1H),3.85(s,3H),3.15(s,6H),1.30(m,3H),0.43(m,3H)。
实施例95：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例43所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得的目标化合物为米色固体。tR＝4.79min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+541/543(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.05(s,1H),7.73-7.86(m,3H),7.44(m,2H),7.16(m,1H),7.09(m,1H),6.57(s,1H),6.25(s,1H),3.95(m,1H),3.86(s,3H),3.15(s,6H),1.90(s,3H),1.29(m,3H),0.46(m,3H)。
实施例96：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-[2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈(中间体AB)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅棕色固体的目标化合物。tR：7.83min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.32min，[M+H]+516/518(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.26(1:4EtOAc/己烷)。
实施例97：3-[5-(5-氯代-2-氰基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例96所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.97min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+573/575(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。
实施例98：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
目标化合物根据实施例96所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.25min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+548/550/552(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.26(1:1EtOAc/己烷)。
实施例99：2-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-[2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈(中间体AB)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为浅棕色固体的目标化合物。tR：6.09min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+533/535(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.41(EtOAc)。
实施例100：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
目标化合物根据实施例99所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得为灰色-棕色固体的化合物。tR：6.33min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.33min，[M+H]+561/563/565(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.59(EtOAc)。
实施例101：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AJ)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.15min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.18min，[M+H]+494/495(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.18(EtOAc)。
实施例102：3-[6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例101所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.06min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.95min，[M+H]+550/552(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.06(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例103：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例101所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+525/527(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.10(EtOAc)。
实施例104：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AK)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.52min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝1.25min，[M+H]+479/481(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.36(EtOAc)。
实施例105：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例104所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.75min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+511/513(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。
实施例106：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-哌啶-4-基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将TFA(32.4mmol)于0℃加至4-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(步骤106.1)(0.755mmol)的CH2Cl2(4mL)溶液中。1h后，反应混合物采用饱和的碳酸氢钠水溶液骤冷，用EtOAc、THF和NaCl稀释。分离的水相用EtOAc/THF萃取(2×)。将合并的有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得为白色固体的目标化合物(TFA-盐)。tR：4.34min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.82min，[M+H]+496/498(LC-MS 1)。
步骤106.1：4-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸叔-丁基酯(中间体AI)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色泡沫状物的目标化合物。tR＝5.79min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+596/598(LC-MS 1)。
实施例107：4-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺
将对-硝基苯基氯代甲酸酯[7693-46-1](0.339mmol)加至6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-哌啶-4-基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例106)(0.242mmol)和Et3N(0.726mmol)的CH2Cl2(2mL)溶液中。于室温下搅拌30min后，将反应混合物采用甲基胺(2M/THF)(3.63mmol)处理，温热至35℃。20h后，反应混合物用EtOAc稀释，用饱和的碳酸氢钠水溶液洗涤(3×)。将有机相干燥(MgSO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.93min(HPLC4)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)。
实施例108：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体Q)和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得的目标化合物为米色固体。tR：2.35min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.81min，[M+H]+509/511(LC-MS 1)。
实施例109：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例108所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR：2.92/2.94min(HPLC5)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+524/526(LC-MS 1)。
实施例110：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体P)和2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：2.95min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+539/541(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：8.26(s,1H),7.51(m,2H),7.24-7.48(m,2H),6.25(s,1H),5.85(s,1H),4.08(m,1H),3.95(s,3H),3.90(m,1H),3.89(s,3H),3.81(m,1H),3.23(m,1H),3.11(m,1H),2.93(m,1H),2.70(s,3H),2.61(s,3H),1.28(m,3H),0.40(m,3H)。
实施例111：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AC)和2,4-二甲氧基吡啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR＝2.94min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+534/536(LC-MS 1)
实施例112：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例111所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR＝2.52min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+547/549(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.05(s,1H),7.42/7.45(m,2H),7.24(m,2H),6.77/8.01(s,1H),6.22(s,1H),6.04/6.28(s,1H),5.86/6.08(s,1H),3.94(m,1H),3.86(s,3H),3.15(s,6H),3.12/3.38(s,3H),1.63/2.06(s,3H),1.26(m,3H),0.49/0.54(m,3H)。
实施例113：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-3-甲氧基-吡啶[24100-18-3]和5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(步骤113.1)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得的目标化合物为浅棕色固体。tR：6.54min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.27min，[M+H]+506/508/510(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(98:2CH2Cl2/MeOH)。
步骤113.1：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据中间体T所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体B)和DME代替5-溴-4-甲氧基-嘧啶和DMSO。该反应于100℃进行16h，获得为深棕色固体的化合物(20％的纯度)。tR：8.52min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.46min；[M+H]+525/527(LC-MS 1)。
实施例114：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(中间体AP)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：7.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+583/585/587(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(98:2CH2Cl2/MeOH)。
实施例115：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-3-氟-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将1-氟-2,4,6-三甲基-吡啶鎓三氟甲磺酸盐(0.902mmol)加至5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例9)(0.301mmol)的1,2-二氯乙烷(4mL)溶液中，然后在黑暗中将混合物加热至80℃。16h后，将反应混合物冷却至室温，倒入2％亚硫酸钠水溶液中，用EtOAc萃取(2×)。合并的有机层用1M柠檬酸水溶液、1M NaHCO3水溶液和盐水顺序洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得为米色泡沫状物的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.40min，[M]+523/525(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(1:2EtOAc/庚烷)。
实施例116：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将KHMDS(1M/THF)(0.237)于-78℃加至5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例9)(0.198mmol)的THF(2mL)溶液中，将混合物于-78℃搅拌15min。加入甲基碘(0.594mmol)，将混合物冷却至室温。2.5h后，反应混合物用EtOAc稀释，用5％柠檬酸水溶液洗涤。有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：1.49min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.43min，[M]+519/521/523(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.41(1:1EtOAc/庚烷)。
实施例117：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例116所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例48)代替5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+568/570/572(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.07(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.32(s,1H),7.45(m,2H),7.37(m,1H),7.23(m,2H),7.04(m,1H),6.32(s,1H),3.96(m,1H),3.95(s,3H),3.89(s,3H),3.41(s,3H),1.97(s,3H),0.91(m,3H),0.86(m,3H)。
实施例118：{3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
将{3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯(步骤118.1)(0.338mmol)和LiOH(0.675mmol)在MeOH(1.6mL)和H2O(0.4mL)中的混合物于室温下搅拌。4h后，将反应混合物采用10％柠檬酸水溶液酸化至pH 4，用EtOAc萃取(2×)。将合并的有机相干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物采用硅胶柱纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：6.18min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M]+580/582/584(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.24(9:1CH2Cl2/MeOH)。
步骤118.1：{3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸乙酯
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)和[4-甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-苯基]-乙酸乙酯(中间体AQ)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得目标化合物(部分水解为酸)，为黄色泡沫状物。tR：6.78min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.12min，[M+H]+594/596(LC-MS 1)。
实施例119：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例114所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.07min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+600/602(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.07(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.98(m,1H),7.90(m,1H),7.88(m,1H),7.75(m,1H),7.43(m,2H),7.35(m,1H),7.32(m,2H),6.35(s,1H),6.34(m,1H),3.89(m,1H),3.85(s,3H),3.44(s,3H),3.20(s,3H),1.34(m,3H),0.43(m,3H)。
实施例120：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
目标化合物根据实施例59所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例48)代替5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为米色固体的目标化合物。tR：4.33min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+579/581(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.16(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz,100℃)：(旋转异构体)8.47(s,1H),7.75-7.79(m,2H),7.45(m,2H),7.36(m,2H),6.36(s,1H),4.11(m,1H),4.05(s,3H),4.00(s,3H),3.47(s,3H),1.35(m,3H),0.63(m,3H)。
实施例121：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例48)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.73min(柱：ChiralpakAD-H,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH 50:50)；tR：6.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+554/556(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：8.29(s,1H),7.91(m,1H),7.87(m,1H),7.44(m,2H),7.32(m,2H),6.35(s,1H),6.34(s,1H),3.94(s,3H),3.93(m,1H),3.90(s,3H),3.44(s,3H),1.34(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例122：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例48)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：17.38min(柱：Chiralpak AD-H,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/EtOH 50:50)；tR：6.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+554/556/558(LC-MS 1)。
实施例123：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体M)和4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+553/555(LC-MS1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：12.15(br s,1H),8.02(s,1H),7.44(s,1H),7.35-7.42(m,3H),7.22(m,2H),6.66(s,1H),6.23(s,1H),3.93(m,1H),3.84(s,3H),3.14(s,6H),1.28(m,3H),0.45(m,3H)。
实施例124：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例123所述类似工艺制备，但是采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+539/541(LC-MS 1)。
实施例125：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-{2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈(步骤125.1)(0.137mmol)的TFA(1mL)溶液于100℃搅拌30min，然后浓缩反应混合物。残留物经快速色谱纯化，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.75min，[M+]+516/518(LC-MS 1)。
步骤125.1：4-{2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈(中间体AH)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+636/638(LC-MS 1)。
实施例126：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.93min，[M+H]+531/533(LC-MS 1)。
实施例127：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：12.18(br s,1H),8.03(s,1H),7.81(m,2H),7.33-7.51(m,4H),6.73(s,1H),6.25(s,1H),3.94(m,1H),3.83(s,3H),3.14(s,6H),1.27(m,3H),0.42(m,3H)。
实施例128：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.83min，[M+H]+530/532(LC-MS 1)。
实施例129：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AG)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.80min，[M+H]+530/532(LC-MS1)。
实施例130：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例129所述类似工艺制备，但是采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：7.96(m,1H),7.87(m,1H),7.80(m,2H),7.38-7.46(m,3H),7.30(m,1H),6.70(s,1H),6.25(s,1H),3.95(m,1H),3.80(m,3H),3.41(s,3H),2.81(m,3H),1.27(m,3H),0.42(m,3H)。
实施例131：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例129所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+558/560(LC-MS 1)。
实施例132：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例129所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.63(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例133：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AE)和[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.83min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.38(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例134：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈(中间体AF)代替4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.70min，[M+H]+516/518(LC-MS 1)。
实施例135：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例134所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.86min，[M+H]+531/533(LC-MS 1)。
实施例136：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例134所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)。
实施例137：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例134所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。ESI-MS：tR＝0.79min，[M+H]+530/532(LC-MS 1)。
实施例138：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体O)代替4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈，获得为灰色-棕色固体的化合物。tR：4.92min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.80min，[M+H]+516/518(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.34(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例139：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例138所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：6.05min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+540/542(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.09(EtOAc)。
实施例140：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例138所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.24min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.07(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：12.20(br s,1H),8.02(s,1H),7.88(m,1H),7.37-7.51(m,3H),7.31(m,2H),6.35(s,1H),6.22(s,1H),3.92(m,1H),3.84(s,3H),3.14(s,6H),1.32(m,3H),0.44(m,3H)。
实施例141：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用(S)-2-溴-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AD)和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅米色固体的目标化合物。tR：4.08min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+510/512(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.10(EtOAc)。
实施例142：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例141所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：1.06min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.26min，[M+H]+538/540(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.35(EtOAc)。
实施例143：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例141所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.72min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.16min，[M+H]+525/527(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.33(EtOAc)。
实施例144：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体N)和2-甲氧基苯基硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：7.25min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.21min，[M+H]+536/538(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(EtOAc)。
实施例145：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
目标化合物根据实施例144所述类似工艺制备，但是采用2-甲氧基-5-[(甲基氨基)羰基]苯基硼酸(中间体R)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.21min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+593/595(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.15(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例146：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例144所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：6.54min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+568/570(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.11(EtOAc)。
实施例147：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例144所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.61min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+581/583/585(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.11(EtOAc)。
实施例148：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例144所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.29min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.15(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例149：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是采用5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(中间体AR)代替5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为灰色固体的目标化合物。tR：1.22min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+536/538/540(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.38(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例150：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例46所述类似工艺制备，但是采用5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(中间体AR)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为灰色固体的目标化合物。tR：0.95min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.83min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.16(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例151：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例144所述类似工艺制备，但是采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替2-甲氧基苯基硼酸。获得为浅黄色固体的目标化合物。tR：5.49min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+567/569/571(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例152：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例138所述类似工艺制备，但是采用在相应于步骤125.1的步骤中，采用[4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基]-甲基-胺(中间体V)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得为浅灰色固体的化合物。tR：5.14min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.90min，[M+H]+539/541/543(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.13(95:5CH2Cl2/MeOH)。
实施例153：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AS)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得的目标化合物为米色固体。tR：2.69min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.90min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例154：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例41)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物。tR：33.44min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/(98:2EtOH/CH3CN)75:25)；tR：4.52min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+517/519(LC-MS 1)。
实施例155：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例41)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物。tR：39.70min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/(98:2EtOH/CH3CN)75:25)；tR：4.52min(HPLC 4)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+517/519(LC-MS 1)。
实施例156：5-(5-氯代-2-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AT)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为浅粉色泡沫状物的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+572/574/576(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.14(4:1EtOAc/庚烷)。
实施例157：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AU)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.98min(HPLC3)；ESI-MS：tR＝0.92min，[M+H]+488(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.20(EtOAc)。
实施例158：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例157所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.86min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+501(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.13(EtOAc)。
实施例159：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例110所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：2.41min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+552/554(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：7.99(s,1H),7.50(m,2H),7.35(m,2H),6.13(s,1H),5.82(s,1H),4.07(m,1H),3.88(m,1H),3.83(s,3H),3.80(m,1H),3.23(m,1H),3.15(s,6H),3.10(m,1H),2.92(m,1H),2.69(s,3H),2.60(s,3H),1.27(m,3H),0.39(m,3H)。
实施例160：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例146)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：1.64min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 30-50％)；tR：6.51min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+568/570(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.31(m,1H),7.75/7.98(s,1H),7.75/7.90(s,1H),7.25/7.35(d,1H),7.23/7.31(s,1H),6.82/7.69(d,1H),6.42/6.49(s,1H),6.34/6.36(s,1H),3.95(s,3H),3.94(m,1H),3.90(s,3H),3.43/3.45(s,3H),1.79/2.42(s,3H),1.26(m,3H),0.48/0.52(m,3H)。
实施例161：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例146)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.57min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 30-50％)；tR：6.51min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+568/570(LC-MS 1)。
实施例162：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例117)通过手性色谱(Chiral-HPLC 4)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：6.00min(柱：Lux Cel2,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH 50:50)；tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+568/570(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：8.30(s,1H),7.44(m,2H),7.35(m,1H),7.22(m,2H),7.03(m,1H),6.30(s,1H),3.95(m,1H),3.93(s,3H),3.88(s,3H),3.39(s,3H),1.96(s,3H),0.89(m,3H),0.85(m,3H)。
实施例163：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例117)通过手性色谱(Chiral-HPLC 4)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：8.28min(柱：Lux Cel2,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH 50:50)；tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+568/570(LC-MS 1)。
实施例164：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
目标化合物根据实施例59所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例52)代替5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.09min(HPLC 1)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+592/594/596(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.26(EtOAc)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：(旋转异构体)8.18/8.20(s,1H),7.89(m,2H),7.45(m,2H),7.32-7.41(m,2H),6.42/6.44(s,1H),4.05(m,1H),3.85/3.91(s,3H),3.43(s,3H),3.18(s,6H),1.30/1.37(m,3H),0.43/0.55(m,3H)。
实施例165：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例130)通过手性色谱(Chiral-HPLC 5)纯化，获得目标化合物，为灰白色固体。tR：13.26min(柱：Chiralcel Oz i,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH 50:50)；ESI-MS：tR＝0.88min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：7.90-8.04(m,1H),7.86(m,1H),7.79(m,2H),7.43(s,1H),7.41(m,2H),7.25-7.36(m,1H),6.70(s,1H),6.24(s,1H),3.94(m,1H),3.73-3.88(m,3H),3.41(s,3H),2.81(m,3H),1.27(m,3H),0.42(m,3H)。
实施例166：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例130)通过手性色谱(Chiral-HPLC 5)纯化，获得目标化合物，为灰白色固体。tR：28.74min(柱：Chiralcel Oz i,4.6×250mm。流速1.4mL/min。庚烷/EtOH 50:50)；ESI-MS：tR＝0.88min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)。
实施例167：4-[(S)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例127)通过手性色谱(Chiral-HPLC 6)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：11.01min(柱：Chiralpak AD-H,4.6×250mm。流速0.5mL/min。EtOH)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,400MHz)：12.16(br s,1H),8.02(s,1H),7.80(m,2H),7.44(m,2H),7.42(m,2H),6.73(s,1H),6.25(s,1H),3.94(m,1H),3.83(s,3H),3.13(s,6H),1.26(m,3H),0.42(m,3H)。
实施例168：4-[(R)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例127)通过手性色谱(Chiral-HPLC 6)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：17.94min(柱：Chiralpak AD-H,4.6×250mm。流速0.5mL/min。EtOH)；ESI-MS：tR＝0.98min，[M+H]+544/546(LC-MS 1)。
实施例169：4-[(S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例93)通过手性色谱(Chiral-HPLC 7)纯化，获得目标化合物。tR：3.31min(柱：Chiralcel IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 50:50)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例170：4-[(R)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例93)通过手性色谱(Chiral-HPLC 7)纯化，获得目标化合物。tR：4.23min(柱：Chiralcel IC,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 50:50)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例171：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例39)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物。tR：8.75min(柱：Chiralpak IC5μm,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/CH2Cl2/异丙醇50:30:20)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+517/519(LC-MS 1)；1H-NMR(d6-DMSO,600MHz)：7.92(s,1H),7.86(m,1H),7.81(m,2H),7.51-7.62(m,3H),7.32(m,1H),6.90(s,2H),6.73(s,1H),6.27(s,1H),3.95(m,1H),3.79(s,3H),1.36(m,3H),0.40(m,3H)。
实施例172：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例39)通过手性色谱(Chiral-HPLC 1)纯化，获得目标化合物。tR：12.31min(柱：Chiralpak IC5μm,4.6×250mm。流速1mL/min。庚烷/CH2Cl2/异丙醇50:30:20)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+517/519(LC-MS 1)。
实施例173：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AV)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.54min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.86min，[M+H]+502(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.11(EtOAc)。
实施例174：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例173所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：4.85min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+515(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.11(EtOAc)。
实施例175：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AW)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.91min，[M+H]+492/494(LC-MS 1)。
实施例176：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例175所述类似工艺制备，但是采用2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+507/509(LC-MS 1)。
实施例177：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例175所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.17min，[M+H]+520/522(LC-MS 1)。
实施例178：6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例175所述类似工艺制备，但是采用5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(中间体AR)代替4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.89min，[M+H]+506/508(LC-MS 1)。
实施例179：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体AX)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+498(LC-MS 1)。
实施例180：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例179所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.04min，[M+H]+511(LC-MS1)。
实施例181：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AY)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.06min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+507/509(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.22(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例182：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例181所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.92min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.10min，[M+H]+520/522(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.04(EtOAc)。
实施例183：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例181所述类似工艺制备，但是采用2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷(中间体AP)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.04min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.96min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.17(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例184：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例181所述类似工艺制备，但是采用5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(中间体AR)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为米色固体的目标化合物。tR：0.93min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.82min，[M+H]+506/508(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.37(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例185：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例153所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为米色固体的目标化合物。tR：2.30min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+558/560(LC-MS 1)。
实施例186：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例153)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为米色固体。tR：1.84min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 60:40)；tR：2.70min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.90min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例187：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例153)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为米色固体。tR：4.13min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 60:40)；tR：2.69min(HPLC 5)；ESI-MS：tR＝0.90min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例188：(S)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例140)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为浅棕色固体。tR：6.04min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 80:20)；tR：5.25min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.06min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)。
实施例189：(R)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例140)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3)纯化，获得目标化合物，为浅棕色固体。tR：8.06min(柱：Chiralpak AS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH 80:20)；tR：5.26min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+553/555(LC-MS 1)。
实施例190：4-[(S)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例158)通过手性色谱(Chiral-HPLC 7，65:35:0.35scCO2/MeOH/2-丙基胺)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.04min(柱：Chiralpak AD-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH/2-丙基胺80:20:0.2)；tR：0.84min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+501(LC-MS 1)。
实施例191：4-[(R)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例158)通过手性色谱(Chiral-HPLC 7，65:35:0.35scCO2/MeOH/2-丙基胺)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.63min(柱：Chiralpak AD-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/EtOH/2-丙基胺80:20:0.2)；tR：0.84min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+501(LC-MS 1)。
实施例192：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体AZ)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+572/574/576(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.08(EtOAc)。
实施例193：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例192所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.95min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+585/587/589(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.53(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例194：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈(中间体BC)和4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.93min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+576/578(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.07(EtOAc)。
实施例195：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据步骤H1所述类似工艺制备，但是采用二乙基氯化铝(1.8M的甲苯溶液)[96-10-6]代替三甲基氯化铝，采用2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤195.1)代替2-[(3-氯代-4-氟-苯基氨基)-(4-氰基-苯基)-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.07min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.93min，[M+H]+563/565(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.06(EtOAc)。
步骤195.1：2-[(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基氨基)-(4-氰基-3-氟-苯基)-甲基]-5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤H2和步骤H3所述类似工艺制备，但是分别采用2-[(4-氰基-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤195.2)和5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)代替2-[(4-氰基-苯基)-羟基-甲基]-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯和3-氯代-4-氟苯胺。获得为蓝色固体的目标化合物。tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+595/597(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.29(EtOAc)。
步骤195.2：2-[(4-氰基-3-氟-苯基)-羟基-甲基]-5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤D3所述类似工艺制备，但是分别采用5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤195.3)和2-氟-4-甲酰基-苄腈[101048-76-4]代替5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯和4-氯代苯甲醛。获得的目标化合物为黄色固体。tR：1.12min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+455(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.30(1:1EtOAc/庚烷)。
步骤195.3：5-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用5-溴-1-异丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤D4)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得的目标化合物为黄色固体。tR：0.97min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+306(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.43(1:1EtOAc/庚烷)。
实施例196：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BA)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.15min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+572/574/576(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.25(EtOAc)。
实施例197：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例196所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.01min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+585/587/589(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。
实施例198：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈(中间体BD)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺，获得目标化合物，为白色固体。tR：1.04min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.01min，[M+H]+563/565(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.27(EtOAc)。
实施例199：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据实施例198所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：0.92min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+576/578(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.21(EtOAc)。
实施例200：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据实施例125所述类似工艺制备，但是在相应于步骤125.1的步骤中，分别采用4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-2-氟-苄腈(中间体BE)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-苄腈和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。另外，在该步骤中，采用Pd(PPh3)4代替PdCl2(dppf).CH2Cl2加成物。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.84min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝0.94min，[M+H]+549/551(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.19(EtOAc)。
实施例201：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
目标化合物根据实施例200所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.19min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)。
实施例202：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例200所述类似工艺制备，但是采用2-溴-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BB)代替4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-2-氟-苄腈。获得为白色固体的目标化合物。tR：6.37min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+558/560/562(LC-MS 1)。
实施例203：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例202所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.60min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.14min，[M+H]+571/573/575(LC-MS1)。
实施例204：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例200所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BN)代替4-{2-溴-5-[5-氯代-1-(4-甲氧基-苄基)-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基]-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基}-2-氟-苄腈。获得为白色固体的目标化合物。tR：1.15min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+540/542/544(LC-MS1)；TLC：Rf＝0.43(EtOAc)。
实施例205：5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BF)和5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮(中间体AR)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。ESI-MS：tR＝1.09min，[M+H]+553/555/557(LC-MS 1)。
实施例206：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BF)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。ESI-MS：tR＝1.11min，[M+H]+539/541/543(LC-MS 1)。
实施例207：4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体BG)和4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。ESI-MS：tR＝1.20min，[M+H]+558/560(LC-MS 1)。
实施例208：6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例205所述类似工艺制备，但是采用2-溴-6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BH)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮。ESI-MS：tR＝0.95min，[M+H]+524/526(LC-MS 1)。
实施例209：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例208所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮。ESI-MS：tR＝1.24min，[M+H]+538/540(LC-MS 1)。
实施例210：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例208所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)代替5-甲氧基-1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡啶-2-酮。ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+510/512(LC-MS 1)。
实施例211：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用4-[2-溴-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体BJ)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+516(LC-MS 1)。
实施例212：6-(4-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代-2-氟-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BI)和4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。ESI-MS：tR＝1.19min，[M+H]+538/540(LC-MS 1)。
实施例213：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BK)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得的目标化合物为黄色固体。ESI-MS：tR＝0.99min，[M+H]+555/557/559(LC-MS 1)。
实施例214：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BL)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+542/544(LC-MS 1)。
实施例215：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例132)通过手性色谱(Chiral-HPLC 8)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.28min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1mL/min。EtOH；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例216：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例132)通过手性色谱(Chiral-HPLC 8)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：10.38min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1mL/min。EtOH；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+545/547(LC-MS 1)。
实施例217：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体E)和2,4-d6-二甲氧基嘧啶硼酸(中间体BS)代替2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。tR：5.52min(HPLC 7)；ESI-MS：tR＝1.03min，[M+H]+560/562/564(LC-MS 1)。
实施例218：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例217)通过手性色谱(Chiral-HPLC 9)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：3.89min(柱：Chiralpak AY,4.6×250mm。流速1.3mL/min。1:1EtOH/MeOH；tR：5.53min(HPLC 7)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+560/562/564(LC-MS 1)。
实施例219：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例217)通过手性色谱(Chiral-HPLC 9)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：7.13min(柱：Chiralpak AY,4.6×250mm。流速1.3mL/min。1:1EtOH/MeOH；tR：5.53min(HPLC 7)；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+560/562/564(LC-MS 1)。
实施例220：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯(中间体BM)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝1.05min，[M+H]+626/628(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.05(EtOAc)。
实施例221：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
将2N NaOH水溶液(0.208mmol)加至5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯(实施例220)(0.104mmol)的1:1THF/MeOH(2mL)溶液中，将混合物于80℃搅拌1h。蒸发MeOH后，通过加入10％w/w柠檬酸水溶液将pH调节至5，用EtOAc萃取(3×)。合并的有机相用H2O和盐水依次洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩。残留物通过SFC纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：1.10min(HPLC 3)；ESI-MS：tR＝0.97min，[M+H]+598/600/602(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.31(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例222：4-[(R,S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例17所述类似工艺制备，但是分别采用(R,S)-4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(中间体BQ)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸。获得为白色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR＝6.60/6.70min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.11/1.12min，[M+H]+562/564(LC-MS 1)。
实施例223：4-[(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
目标化合物根据实施例222所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺(中间体U)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为灰白色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR＝5.74min(HPLC2)；ESI-MS：tR＝0.97/0.99min，[M+H]+547/549(LC-MS 1)。
实施例224：(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例223所述类似工艺制备，但是采用(R,S)-2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BO)代替(R,S)-4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈。获得为浅黄色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR＝6.15/6.26min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.11/1.13min，[M+H]+556/558/560(LC-MS 1)。
实施例225：(R,S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
目标化合物根据实施例222所述类似工艺制备，但是采用(R,S)-2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(中间体BP)代替(R,S)-4-[2-溴-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈。获得为白色固体的目标化合物(非对映异构体的混合物)。tR＝6.07/6.22min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.02/1.04min，[M+H]+584/586/588(LC-MS 1)。
实施例226：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
目标化合物根据实施例220和实施例221所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得为白色固体的目标化合物。tR＝5.34min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.08min，[M+H]+611/613(LC-MS 1)；TLC：Rf＝0.38(9:1CH2Cl2/MeOH)。
实施例227：(S)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例203)通过手性色谱(Chiral-HPLC 4)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：3.68min(柱：Lux Cel2,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH 50:50)；tR：5.55min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.16min，[M+H]+571/573(LC-MS 1)。
实施例228：(R)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例203)通过手性色谱(Chiral-HPLC 4)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：6.39min(柱：Lux Cel2,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/MeOH 50:50)；tR：5.59min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.16min，[M+H]+571/573(LC-MS 1)。
实施例229：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例224)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3，70:30scCO2/(MeOH+1％异丙基胺))纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：2.16min(柱：ChiralpakAS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/(MeOH+1％异丙基胺)70:30)；tR：6.24min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.16min，[M+H]+556/558(LC-MS1)。
实施例230：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
将(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮(实施例224)通过手性色谱(Chiral-HPLC 3，70:30scCO2/(MeOH+1％异丙基胺))纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：4.01min(柱：ChiralpakAS-H,4.6×250mm。流速3mL/min。scCO2/(MeOH+1％异丙基胺)70:30)；tR：6.17min(HPLC 2)；ESI-MS：tR＝1.15min，[M+H]+556/558(LC-MS1)。
实施例231：4-(2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
目标化合物根据实施例211所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。ESI-MS：tR＝1.13min，[M+H]+529(LC-MS 1)。
实施例232：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例185)通过手性色谱(Chiral-HPLC 10)纯化，获得目标化合物，为米色固体。tR：11.14min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。1:1EtOH/MeOH；ESI-MS：tR＝1.00min，[M+H]+558/560(LC-MS 1)。
实施例233：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈(实施例185)通过手性色谱(Chiral-HPLC 10)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：14.38min(柱：Chiralpak IC,4.6×250mm。流速1mL/min。1:1EtOH/MeOH；ESI-MS：tR＝1.02min，[M+H]+558/560(LC-MS 1)。
实施例234：5-(3-氯代-2-氟苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(3-氯代-2-氟苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(中间体BT)和4-甲氧基-N,N-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)嘧啶-2-胺(中间体W)代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得的目标化合物为棕色固体。ESI-MS：tR＝1.32min，[M+H]+555/557/559(LC-MS1)。
实施例235：5-(5-氯代-2-甲基苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-5-(5-氯代-2-甲基苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(中间体BU)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.23min，[M+H]+538/540(LC-MS 1)。
实施例236：4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
目标化合物根据实施例153所述类似工艺制备，但是采用4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶(中间体T)代替2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸。获得的目标化合物为米色固体。ESI-MS：tR＝0.84min，[M+H]+515/517(LC-MS 1)。
实施例237：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈(实施例195)通过手性色谱(Chiral-HPLC 8，采用70:15:15庚烷/EtOH/MeOH洗脱,12mL/min)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：5.28min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1mL/min。60:20:20庚烷/EtOH/MeOH；ESI-MS：tR＝0.95min，[M+H]+563/565(LC-MS 1)。
实施例238：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
将4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈(实施例195)通过手性色谱(Chiral-HPLC 8，采用15:15庚烷/EtOH/MeOH洗脱12mL/min)纯化，获得目标化合物，为白色固体。tR：8.47min(柱：Chiralpak IA,4.6×250mm。流速1mL/min。60:20:20庚烷/EtOH/MeOH；ESI-MS：tR＝0.95min，[M+H]+563/565(LC-MS 1)。
实施例239：6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例25所述类似工艺制备，但是分别采用2-溴-6-(4-氯代苯基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(中间体BV)和2,4-二甲氧基嘧啶-5-硼酸代替2-溴-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮和4-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂环戊硼烷-2-基)-嘧啶-2-基胺。获得为白色固体的目标化合物。ESI-MS：tR＝1.07min，[M+H]+534/536(LC-MS 1)。
实施例240：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
于80℃，将[1,1′-联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(39mg,0.032mmol)加至搅拌的2-溴-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤240.1)(150mg,0.317mmol)和磷酸三钾(269mg,1.269mmol)(3在二氧六环(3mL)和水(1mL)中)溶液中。然后，于110℃加入(88mg,0.476mmol)。将反应物于110℃搅拌15min。加入2,4-二甲氧基嘧啶-5-基硼酸(88mg,0.476mmol)。将反应混合物于110℃搅拌15min，在CH2Cl2/水中稀释，用CH2Cl2萃取二次。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。将粗品产物上样于Varian PL-ThiolMP SPE短柱上(除去残留的痕量金属)，用MeOH洗脱。浓缩后，残留物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)，获得黄色固体。将该固体通过SFC纯化(Thar100,柱CN-Diol,25cm,5μm,流速100mL/min；梯度洗脱：15％B 1min，15-20％B 6min，20-50％B 1min，50％B 1.5min，50％－15％B 1min，15％0.5min；A：scCO2,B：MeOH)，随后在***中研磨，获得目标化合物(54mg,34％的收率)，为白色固体。tR：1.00min(LC-MS 6)；ESI-MS：532.2[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.28；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.08-0.26(m,1H)0.46-0.70(m,2H)0.95-1.08(m,1H)1.92(s,3H)2.74-2.90(m,1H)3.34(s,3H)3.92(s,3H)3.87(s,3H)6.24(s,1H)6.37(s,1H)7.22-7.34(m,2H)7.34-7.45(m,3H)7.62(d,J＝2.74Hz,1H)8.31(s,1H)。
步骤240.1：2-溴-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将NBS(0.497g,2.79mmol)于0℃加至6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤240.2)(1.1g,2.79mmol)的CCl4(40mL)混合物中。将反应混合物于室温下搅拌40h，浓缩，用EtOAc/水稀释，用EtOAc萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 95:5)，获得白色固体和混合成分。该混合成分通过SFC纯化(柱2-EP 250×30mm,5μm,Princeton；流速100mL/min；梯度洗脱：等度5％B 25min；A：scCO2,B：MeOH)，获得白色固体。将两种固体溶于CH2Cl2并浓缩，获得目标化合物(935mg,70.8％的收率)，为白色固体。tR：1.07min(LC-MS 6)；ESI-MS：472.1/474.1[M+H]+(LC-MS6)；TLC(CH2Cl2/MeOH 95:5)：Rf＝0.27。
步骤240.2：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
将1-氯代-N,N-2-三甲基-1-丙烯基胺(0.899mL,6.80mmol)于5℃加至2-((4-氯代苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤240.3)(2g,4.86mmol)的CH2Cl2(40mL)溶液中。将反应混合物于室温下搅拌30min，用CH2Cl2和饱和的碳酸氢钠水溶液稀释，用CH2Cl2萃取二次。合并的有机萃取液用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品产物通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 95:5)，获得红色泡沫状物。将该泡沫状物在Et2O中回流3hrs。过滤收集获得目标化合物(1.35g,70.6％的收率)，为灰白色固体。tR：0.95min(LC-MS 6)；ESI-MS：394.2[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH 95:5)：Rf＝0.30.
步骤240.3：2-((4-氯代苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸
将2-((4-氯代苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤240.4)(2.2g,5.17mmol)和2MNaOH(20.7mL,41.3mmol)在THF(20mL)和MeOH(20mL)中的混合物于70℃搅拌2hr并浓缩。水残留物采用2N HCl酸化至pH 5，用EtOAc萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，获得目标化合物(2g,89％的收率)，为红色泡沫状物。tR：0.94min(LC-MS 6)；ESI-MS：412.2[M+H]+(LC-MS 6)。
步骤240.4：2-((4-氯代苯基)((1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将甲磺酸酐(3.42g,19.62mmol)于-40℃加至搅拌的2-((4-氯代苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤240.5)(3g,9.81mmol)和三乙胺(6.84mL,49.1mmol)的CH2Cl2(60mL)溶液中。于-40℃15min后，加入5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮(步骤240.7)(1.762g,12.76mmol)。将获得的混合物在18hr内在搅拌下自-40℃温热至室温，用CH2Cl2//水稀释，用CH2Cl2萃取二次。将合并的有机萃取液干燥并浓缩。将粗品通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH 97.5:2.5)，获得目标化合物(2.2g,51.6％的收率)，为棕色泡沫状物。tR：1.13min(LC-MS 6)；ESI-MS：426.2[M+H]+(LC-MS6)；TLC(CH2Cl2/MeOH 97.5:2.5)：Rf＝0.29.
步骤240.5：2-((4-氯代苯基)(羟基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将LDA(1.8M,18.97mL,34.2mmol)于-78℃滴加至1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤240.6)(4.03g,24.40mmol)的THF(80mL)溶液中，将混合物搅拌30min。于-78℃加入4-氯代苯甲醛(3.77g,26.8mmol)的THF(20mL)溶液。将混合物在2hrs内温热至-50℃，采用饱和的氯化铵水溶液骤冷，溶于EtOAc/饱和的氯化铵溶液中。分离水层，用EtOAc萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc4:1)，获得目标化合物(6.1g,79％的收率)，为黄色固体。TLC(己烷/EtOAc 4:1)：Rf＝0.21.
步骤240.6：1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
将1H-吡咯-3-甲酸甲酯(500mg,4.00mmol)、环丙基硼酸(686mg,7.99mmol)、乙酸铜(II)(726mg,4.00mmol)、2,2'-联吡啶(624mg,4.00mmol)、碳酸钠(847mg,7.99mmol)的混合物于70℃搅拌16hr，浓缩，用EtOAc/水稀释，用EtOAc萃取二次。合并的有机萃取液用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化(己烷/EtOAc 4:1)，获得目标化合物(377mg,57％的收率)，为黄色油状物。TLC(己烷/EtOAc 4:1)：Rf＝0.26。
步骤240.7：5-氨基-1,3-二甲基吡啶-2(1H)-酮
将1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮(8.315g,49.4mmol)和Pd/C 10％(1g)在MeOH(100mL)和THF(100mL)中的混合物在H2气压下、于室温下搅拌1.5hr，通过硅藻土过滤并浓缩。将残留物在Et2O中研磨，获得目标化合物(6.12g,90％的收率)，为米色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.94(s,3H)3.31(s,被水信号掩盖的3H)4.15(br s,2H)6.70(s,1H)6.95(s,1H)。
步骤240.8：1,3-二甲基-5-硝基吡啶-2(1H)-酮
目标化合物根据步骤E6所述类似工艺制备，采用3-甲基-5-硝基吡啶-2-醇作为起始原料。tR：0.59min(LC-MS 6)；ESI-MS：169.1[M+H]+(LC-MS 6)。
实施例241：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例240中所述类似工艺制备，但是采用(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸[628692-15-9]。tR：0.94min(LC-MS 6)；ESI-MS：502.2[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.32；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.15-0.40(m,1H)0.61-0.86(m,2H)1.12-1.27(m,1H)1.92(s,3H)3.11-3.21(m,1H)3.35(s,3H)3.94(s,3H)6.28(s,1H)6.63(s,1H)7.26-7.36(m,2H)7.36-7.48(m,3H)7.65(d,J＝2.34Hz,1H)8.82(s,2H)。
实施例242：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例240中所述类似工艺制备，但是采用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(步骤242.1)。tR：0.80min(LC-MS6)；ESI-MS：501.2[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.18；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.36-0.46(m,1H)0.68-0.89(m,2H)1.15-1.28(m,1H)1.91(s,3H)3.07-3.17(m,1H)3.34(s,3H)3.39(s,3H)6.25(s,1H)6.49(dd,J＝7.04,1.96Hz,1H)6.58(d,J＝1.96Hz,1H)6.71(s,1H)7.21-7.34(m,2H)7.34-7.44(m,3H)7.56-7.70(m,2H)。
步骤242.1：1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮
将4-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(1.11g,5.90mmol)、联(频哪醇)二硼(1.799g,7.08mmol)、[1,1′-联(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(579mg,0.708mmol)和乙酸钾(1.738g,17.71mmol)在二氧六环(20mL)中的混合物于110℃搅拌2hr，用甲苯稀释，于40℃超声30min，过滤(用热甲苯洗涤滤饼)并浓缩，获得棕色油状物，其无需进一步纯化可以直接使用。tR：0.29min(LC-MS 6)；ESI-MS：154.1(硼酸)[M+H]+(LC-MS 6)。
实施例243：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例240中所述类似工艺制备，但是采用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(步骤242.1)和2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤250.1)。tR：0.83min(LC-MS 6)；ESI-MS：521.2/523.2[M+H]+(LC-MS6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.18；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.35-0.450(m,1H)0.74-0.84(m,2H)1.12-1.25(m,1H)3.06-3.18(m,1H)3.41(s,3H)3.37(s,3H)6.30(s,1H)6.47(dd,J＝7.04,1.95Hz,1H)6.52-6.61(m,1H)6.71(s,1H)7.30(m,J＝8.21Hz,2H)7.38(m,J＝8.60Hz,2H)7.62(d,J＝7.04Hz,1H)7.80-7.95(m,2H)。
步骤243.1：2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据步骤240.1中所述类似工艺制备，但是采用5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤243.2)。浓缩反应混合物，然后用EtOAc/水稀释。过滤获得目标化合物，为白色固体。tR：1.11min(LC-MS 6)；ESI-MS：492.0/494.0[M+H]+(LC-MS 6)。
步骤243.2：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据步骤240.2中所述类似工艺制备，但是采用2-(((5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯代苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸(步骤243.3)，搅拌反应混合物2hr。tR：0.99min(LC-MS 6)；ESI-MS：414.1[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH 95:5)：Rf＝0.32.
步骤243.3：2-(((5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯代苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸
目标化合物根据步骤240.3中所述类似工艺制备，但是采用2-(((5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯代苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(步骤243.4)。tR：0.98min(LC-MS 6)；ESI-MS：432.1[M+H]+(LC-MS 6)。
步骤243.4：2-(((5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)氨基)(4-氯代苯基)甲基)-1-环丙基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯
目标化合物根据步骤240.4中所述类似工艺制备，但是采用5-氨基-3-氯代-1-甲基-1H-吡啶-2-酮(步骤E5)。tR：1.16min(LC-MS 6)；ESI-MS：446.1[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH 97.5:2.5)：Rf＝0.38.
实施例244：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例240中所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤243.1)。tR：1.03min(LC-MS 6)；ESI-MS：552.2[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.44；1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.09-0.25(m,1H)0.45-0.69(m,2H)0.91-1.06(m,1H)2.75-2.85(m,1H)3.41(s,3H)3.91(s,3H)3.86(s,3H)6.29(s,1H)6.38(s,1H)7.30(m,J＝8.60Hz,2H)7.40(m,J＝8.60Hz,2H)7.76-7.96(m,2H)8.30(s,1H)。
实施例245：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
目标化合物根据实施例240中所述类似工艺制备，但是采用2-溴-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮(步骤243.1)和(2-甲氧基嘧啶-5-基)硼酸。tR：0.97min(LC-MS 6)；ESI-MS：522.1[M+H]+(LC-MS 6)；TLC(CH2Cl2/MeOH/NH394:5:1)：Rf＝0.38；1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.18-0.40(m,1H)0.60-0.85(m,2H)1.09-1.19(m,1H)3.10-3.20(m,1H)3.42(s,3H)3.92(s,3H)6.33(s,1H)6.62(s,1H)7.32(m,J＝8.60Hz,2H)7.40(m,J＝8.60Hz,2H)7.80-7.97(m,2H)8.81(s,2H)。
生物学数据：
时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)试验
通过时间分辨荧光能量转移(TR-FRET)测定p53-MDM2和p53-MDM4相互作用的抑制。荧光能量转移(或Foerster共振能量转移)描述了供体和受体荧光分子之间的能量转移。为了进行该试验，将标记有C-末端生物素部分的人MDM2蛋白(氨基酸2-188)和人MDM4蛋白(氨基酸2-185)与用作供体荧光团的铕标记的链霉抗生物素(Perkin Elmer，Inc.，Waltham，MA，USA)组合使用。p53衍生的Cy5标记的肽Cy5-TFSDLWKLL(p53aa18-26)是能量受体。在340nm激发供体分子后，MDM2或MDM4与p53肽之间的结合作用能够诱导能量转移并且在665nm受体发射波长的响应增强。由于抑制剂分子结合于MDM2或MDM4的p53结合位点，破坏了p53-MDM2或p53-MDM4复合物的形成，导致620nm的供体发射增加。由在时间分辨模式(荧光665nm/荧光620nm×1000)测定的两个不同荧光信号的原始数据计算比率FRET测定读数。
该试验在白色384-孔板(Greiner Bio-One，reference 781207)中、以60μL的总体积如下进行：将1μL不同浓度的稀释于100％DMSO(1.7％最终DMSO浓度)中的测试化合物加入反应缓冲液中，所述缓冲液组成如下：PBS、125mM NaCl、0.001％Novexin(由碳水化合物聚合物组成，旨在用于增加蛋白质的溶解度和稳定性；Expedeon Ltd.，Cambridgeshire,United Kingdom)、0.01％明胶、0.01％0.2％Pluronic F-127(环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物)、1mM DTT。加入1.25nM生物素化的MDM2或2.5nM生物素化的MDM4(内部制剂)和0.625nM铕标记的链霉抗生物素(Perkin Elmer)后，将该溶液在室温预温育15分钟，然后加入10nM Cy5-p53肽(内部制剂)，随后于室温温育15分钟，之后读板。对于样品测定而言，使用具有以下设置的Victor II微量板读数仪(Perkin Elmer)：激发340nm、发射供体620nm和发射受体665nm。通过使用Xlfit的曲线拟合计算IC50值。如果没有具体说明，则试剂购自Sigma-Aldrich Chemie GmBH，Buchs，瑞士。
该试验可用于评价显示IC50为0.005至50μM的抑制p53-MDM2相互作用和p53-MDM4相互作用的化合物(分别为p53-MDM2试验1和p53-MDM4试验1)。对于对MDM2显示0.05至5nM的IC50的所选择的化合物而言，使用具有以下调整的略微修改的试验:将0.1nM MDM2、0.1nM铕链霉抗生物素以及Tecan genios Pro用于微量板读数仪用于荧光测定(p53-MDM2试验2)。
n.d.：未测定
还有其它能够在细胞层面用于确定本发明化合物作用的试验。
在SJSA-1和SAOS-2细胞中基于碘化物染色的细胞增殖试验
在基于碘化物染色的增殖试验(J Immunol Method.1995；185(2):249-58)中评价PPI(蛋白质-蛋白质相互作用)抑制剂对p53野生型或突变细胞的细胞生长的作用。该试验的原理是使用DNA-嵌入染料碘化物，其在一旦结合DNA后，即发出强荧光信号。另外，所述染料是膜-非通透性的，因此，在同一试验期间凋亡细胞可以与活细胞群体区别开。在没有细胞透化的情况下，该染料仅进入正开始经历细胞凋亡的细胞。使用裂解缓冲液处理细胞后，可以估测总细胞数量。
为测试作用于细胞生长的PPI抑制剂，将SJSA-1细胞(p53野生型细胞)和SAOS-2细胞(p53裸细胞)涂布于96-孔微量滴定板中，并用浓度递减的化合物进行处理。72小时孵育期后，将2.5μM碘化物直接加入细胞中，使用标准荧光读板仪(滤波器设置485/530nm)进行首次读取，显示凋亡细胞的相对数量。之后，通过直接添加含洗涤剂NP40、EDTA和EGTA的裂解缓冲液对细胞进行透化，分别得到0.01％和5mM的最终浓度。透化完成后，在第二次读取期间使用相同设置的荧光读板仪定量测定总细胞数量。
本发明还包括本发明的方法的任意变通方式，其中将在其任意阶段可获得的中间体产物用作原料并进行剩余的步骤，或者其中原料在反应条件下原位形成，或者其中反应成分以其盐或旋光纯的物质的形式使用。
还可以根据本领域技术人员公知的方法将本发明的化合物和中间体彼此进行转化。
以下实施例用于解释本发明，而不应理解为限制本发明。温度以摄氏度给出。若无另外说明，所有蒸发均在减压下、优选在约15mmHg至100mmHg(＝20-133毫巴)下进行。终产物、中间体和原料的结构通过标准分析方法如微量分析和光谱特征如MS、IR、NMR来确定。所用缩略语是本领域常规的那些。
用于合成本发明化合物的所有原料、结构单元、试剂、酸、碱、脱水剂、溶剂和催化剂可以自商业途径获得，或者可以通过本领域技术人员已知的有机合成方法获得(Houben-Weyl，第4版，1952，Methods of Organic Synthesis(有机合成方法)，Thieme，第21卷)。而且，本发明化合物还可以通过本领域普通技术人员已知的有机合成方法如以下实施例中所示的方法来制备。
体内试验
还存在能证明式(I)化合物在体内抗肿瘤活性的实验。
例如，可以采用具有皮下移植的人骨肉瘤SJSA-1肿瘤的雌性Harlan(Indianapolis，Indiana，USA)无胸腺nu/nu小鼠测定p53/MDM2相互作用抑制剂的抗肿瘤活性。在第0天，将动物用经口给予(1-氯-2,2,2-三氟乙基二氟甲基醚，Abbot，Wiesbaden，Germany)麻醉，在动物左肋皮下注射3×106个细胞。当肿瘤体积达到100mm3时，将小鼠每组6－8只动物随机分组并开始治疗。每天两次(或更低频率地)经口、静脉内或腹膜内以规定剂量给予在适当介质中的式(I)化合物，进行为期2－3周的治疗。每周用卡尺对肿瘤测量两次并计算肿瘤体积。
作为细胞系SJSA-1的替代选择，也可以以相同方式使用其它细胞系，例如，
·HCT116结肠癌细胞系(ATCC号CCL-247)；
·LNCaP克隆FGC***癌细胞系(ATCC号CRL-1740)；
·RKO结肠癌细胞系(ATCC No.CRL-2577)；
·HT1080纤维肉瘤细胞系(ATCC号CCL-121)；
·A375恶性黑素瘤细胞系(ATCC号CRL-1619),
·NCI-H460大细胞肺癌细胞系(ATCC号HTB-177)；
·JEG-3绒膜癌(choriocarcinoma)(ATCC号HTB-36)
·ZR-75-1乳腺导管癌(ATCC号CRL-1500)。

Claims (8)

1.式(I)化合物或其盐：
其中：
A选自：
B选自：
R3选自乙基和异丙基：
R5选自H和(C1-C2)烷基：
每个R9独立选自H、甲基或乙基；
每个R10独立选自H、(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷氧基和(C1-C4)烷基分别独立任选被1或2个独立选自下列的取代基取代：甲氧基、乙氧基、羟基、卤素和S(O)vRy；
或者R9和R10与它们所连接的N原子一起可以结合形成饱和的5或6元杂环，该杂环另外包含环碳原子和任选的独立选自N、O和S的一个环杂原子；
R4a选自：
R15独立选自OCH3、OCD3、OH、CH2CH3、OCF3和H；
R16选自H、-C(O)NR9R10、卤素、CN、-O-(C1-C4)烷基、-C(O)-吗啉-4-基、四唑基、-C(O)OH、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10、S(O)vRy、OCF3、羟基-氮杂环丁烷-1-基-羰基、-CH2NR9R10、-CH2NR9-C(O)R10、CH2CN、甲基-咪唑基-、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-N(R9)-C(O)-(C1-C4)烷基、-NR9R10和(C1-C4)烷基，其中所述(C1-C4)烷基任选被1或2个OH取代；
R17选自H、O(C1-C4)烷基、-CH2C(O)O-(C1-C4)烷基、-CH2C(O)OH、-CH2C(O)NR9R10、-CH2CN、-NR9R10、-C(O)NR9R10、-CH2NR9R10和-C(O)O-(C1-C4)烷基；
R18选自O(C1-C4)烷基、H和-NR9R10；
R20选自CH3、H和-CH2CH3；
R4b选自H、CN、卤素、(C1-C4)烷基和-C(O)OH；
Ry选自H、(C1-C4)烷基和NR9R10；并且
v为0、1或2；
其中*表示与分子其余部分的连接点。
2.权利要求1所定义的式(I)化合物或其盐，其中B选自：
3.权利要求1或2所定义的式(I)化合物或其盐，其中R3为异丙基。
4.权利要求1或2所定义的式(I)化合物或其盐，其中R4a选自：
5.权利要求1或2所定义的式(I)化合物或其盐，其中R4b为H。
6.化合物或其盐，该化合物选自：
1：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
2：3-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
3：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-氟-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
4：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
5：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
6：5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
7：3-[(S)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
8：3-[(R)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
9：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
10：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
11：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(5-羟基甲基-2-甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
12：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
13：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-吡啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
14：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
15：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
16：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
17：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
18：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
19：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
20：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
21：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲酰胺
22：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
23：(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
24：(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
25：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
26：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
27：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
28：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
29：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-羟基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
30：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
31：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
32：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
33：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
34：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
35：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
36：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-甲磺酰基-乙基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
37：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-N-(2-羟基-乙氧基)-4-甲氧基-苯甲酰胺
38：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
39：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
40：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
41：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
42：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
43：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
44：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
45：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-乙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
46：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
47：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
48：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
49：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
50：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
51：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
52：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
53：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
54：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
55：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-[2-甲氧基-5-(吗啉-4-羰基)-苯基]-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
56：3-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
57：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
58：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
59：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
60：{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
61：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酰胺
62：3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯磺酰胺
63：6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
64：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
65：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
66：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
67：3-[6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
68：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
69：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
70：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
71：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
72：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
73：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
74：6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
75：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
76：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
77：3-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苄腈
78：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
79：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
80：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酰胺
81：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N-甲基-乙酰胺
82：2-{3-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-N,N-二甲基-乙酰胺
83：{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-乙酸乙酯
84：{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-乙酸
85：2-{5-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-6-甲氧基-吡啶-3-基}-N-甲基-乙酰胺
86：2-{4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-6-(4-氰基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-5-甲氧基-吡啶-2-基}-N-甲基-乙酰胺
87：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-氰基甲基-5-甲氧基-吡啶-4-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
88：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(5-氰基甲基-2-甲氧基-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
89：3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
90：3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯甲酸
91：{3-[(S)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
92：{3-[(R)-5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
93：4-[5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
94：4-[5-(3-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
95：4-[5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
96：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
97：3-[5-(5-氯代-2-氰基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
98：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
99：2-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-4-氯代-苄腈
100：4-氯代-2-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-苄腈
101：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
102：3-[6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
103：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
104：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
105：6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(四氢-吡喃-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
106：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-哌啶-4-基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
107：4-[6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-4,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-5-基]-哌啶-1-甲酸甲基酰胺
108：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
109：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(1-甲基-6-氧代-哌啶-3-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
110：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
111：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
112：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
113：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(3-甲氧基-吡啶-2-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
114：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
115：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-3-氟-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
116：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
117：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
118：{3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-苯基}-乙酸
119：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
120：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
121：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
122：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
123：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
124：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
125：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
126：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
127：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
128：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
129：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
130：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
131：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
132：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
133：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
134：4-[2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
135：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
136：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
137：4-[5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
138：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
139：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
140：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
141：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
142：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
143：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5-(反式-4-甲氧基-环己基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
144：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
145：3-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-2-基]-4-甲氧基-N-甲基-苯甲酰胺
146：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
147：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
148：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
149：5-(5-氯代-2-甲基-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
150：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
151：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
152：5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
153：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
154：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
155：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-2-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
156：5-(5-氯代-2-氟-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
157：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
158：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
159：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-2-氧代-六氢-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
160：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
161：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-2-甲基-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
162：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
163：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-6-甲基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
164：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲腈
165：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
166：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基-2-甲基氨基-嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
167：4-[(S)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
168：4-[(R)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
169：4-[(S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
170：4-[(R)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
171：4-[(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
172：4-[(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
173：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
174：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(反式-4-羟基-环己基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
175：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
176：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
177：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
178：6-(4-氯代-苯基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
179：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
180：4-[2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
181：6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
182：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
183：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲磺酰基-2-甲氧基-苯基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
184：6-(4-氯代-苯基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
185：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
186：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
187：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
188：(S)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
189：(R)-5-(5-氯代-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
190：4-[(S)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
191：4-[(R)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-5-(四氢-吡喃-4-基)-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
192：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
193：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
194：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
195：4-[5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
196：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
197：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
198：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
199：4-[5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
200：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
201：4-[5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-2-氟-苄腈
202：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
203：6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
204：5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
205：5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
206：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
207：4-[5-(5-氯代-2-甲氧基-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
208：6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-2-(5-甲氧基-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-4-基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
209：6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
210：2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-6-(4-氯代-苯基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
211：4-[2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(4-氟-2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
212：6-(4-氯代-2-氟-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
213：5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
214：5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(5-氯代-吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
215：4-[(S)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
216：4-[(R)-5-(5-氯代-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
217：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
218：(S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
219：(R)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-d6-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
220：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸乙酯
221：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
222：4-[(R,S)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
223：4-[(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基]-苄腈
224：(R,S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
225：(R,S)-5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2,4-二甲氧基-嘧啶-5-基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
226：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢-吡啶-3-基)-6-(4-氯代-苯基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢-吡咯并[3,4-b]吡咯-3-甲酸
227：(S)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
228：(R)-6-(4-氯代-3-氟-苯基)-5-(5-氯代-2-氧代-1,2-二氢-吡啶-3-基)-2-(2-二甲基氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
229：(S)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
230：(R)-2-(2-氨基-4-甲氧基-嘧啶-5-基)-5-(3-氯代-4-氟-苯基)-6-(4-氯代-苯基)-1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5,6-二氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡咯-4-酮
231：4-(2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-5-(4-氟-1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
232：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
233：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
234：5-(3-氯代-2-氟苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2-(二甲基氨基)-4-甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
235：5-(5-氯代-2-甲基苯基)-6-(5-氯代吡啶-2-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
236：4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-2-(4-甲氧基嘧啶-5-基)-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)苄腈
237：(S)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
238：(R)-4-(5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-1-异丙基-4-氧代-1,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-b]吡咯-6-基)-2-氟苄腈
239：6-(4-氯代苯基)-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1-异丙基-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
240：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
241：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
242：6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-5-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
243：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
244：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2,4-二甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮
245：5-(5-氯代-1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(4-氯代苯基)-1-环丙基-2-(2-甲氧基嘧啶-5-基)-5,6-二氢吡咯并[3,4-b]吡咯-4(1H)-酮。
7.权利要求1－6中任一项所定义的化合物或其盐在生产药物中的用途，所述药物用于治疗个体由MDM2和/或MDM4活性所介导的病症或疾病。
8.药用组合物，该药用组合物包含权利要求1－6中任一项所定义的化合物或其盐和一或多种可药用载体。
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Families Citing this family (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease
WO2014191894A1 (en) 2013-05-27 2014-12-04 Novartis Ag Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease
EA028175B1 (ru) 2013-05-28 2017-10-31 Новартис Аг Производные пиразолопирролидин-4-она в качестве ингибиторов вет и их применение при лечении заболевания
AU2014272700B2 (en) 2013-05-28 2016-12-01 Novartis Ag Pyrazolo-pyrrolidin-4-one derivatives and their use in the treatment of disease
GB201311888D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compounds
GB201311891D0 (en) 2013-07-03 2013-08-14 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Novel compound
KR20160086930A (ko) * 2013-11-21 2016-07-20 노파르티스 아게 피롤로피롤론 유도체 및 bet 억제제로서의 그의 용도
CN103724256A (zh) * 2013-12-13 2014-04-16 成都丽璟科技有限公司 一种合成2-烷氧基-4-取代吡啶类衍生物的方法
US20170327469A1 (en) 2015-01-20 2017-11-16 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of androgen receptor
AU2016209349B2 (en) 2015-01-20 2020-05-07 Arvinas, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of the Androgen Receptor
WO2016197114A1 (en) 2015-06-05 2016-12-08 Arvinas, Inc. Tank-binding kinase-1 protacs and associated methods of use
US10772962B2 (en) 2015-08-19 2020-09-15 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of bromodomain-containing proteins
WO2017201449A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Genentech, Inc. Protac antibody conjugates and methods of use
CA3042260C (en) 2016-11-01 2023-10-03 Arvinas, Inc. Tau-protein targeting protacs and associated methods of use
EP3689868B1 (en) 2016-12-01 2023-09-27 Arvinas Operations, Inc. Tetrahydronaphthalene and tetrahydroisoquinoline derivatives as estrogen receptor degraders
RU2019121527A (ru) 2016-12-23 2021-01-15 Эрвинэс Оперейшнс, Инк. Химерные молекулы, нацеливающиеся на протеолиз egfr, и связанные с ними способы применения
US11173211B2 (en) 2016-12-23 2021-11-16 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of rapidly accelerated Fibrosarcoma polypeptides
KR102564201B1 (ko) 2016-12-23 2023-08-07 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 급속 진행성 섬유육종 폴리펩티드의 표적화 분해를 위한 화합물 및 방법
EP3559006A4 (en) 2016-12-23 2021-03-03 Arvinas Operations, Inc. COMPOUNDS AND METHODS FOR TARGETED DEGRADATION OF FETAL LIVER KINASE POLYPEPTIDES
US11191741B2 (en) 2016-12-24 2021-12-07 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of enhancer of zeste homolog 2 polypeptide
KR20230140606A (ko) 2017-01-26 2023-10-06 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 에스트로겐 수용체 단백질 분해 조절제 및 관련 사용 방법
TWI782056B (zh) * 2017-07-14 2022-11-01 日商鹽野義製藥股份有限公司 具有ｍｇａｔ２抑制活性的縮合環衍生物
EP3710443A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Arvinas Operations, Inc. Compounds and methods for the targeted degradation of interleukin-1 receptor-associated kinase 4 polypeptides
CN112041320B (zh) * 2017-12-29 2023-05-23 甘李药业股份有限公司 一种可用作肿瘤抑制剂的化合物及其制备方法与应用
EP3766883B1 (en) * 2018-03-12 2022-09-28 Luoxin Pharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd. Imidaxopyrolone compound and application thereof
KR20210006356A (ko) 2018-04-04 2021-01-18 아비나스 오퍼레이션스, 인코포레이티드 단백질분해 조절제 및 연관된 사용 방법
WO2020041331A1 (en) 2018-08-20 2020-02-27 Arvinas Operations, Inc. Proteolysis targeting chimeric (protac) compound with e3 ubiquitin ligase binding activity and targeting alpha-synuclein protein for treating neurodegenerative diseases
US10610280B1 (en) 2019-02-02 2020-04-07 Ayad K. M. Agha Surgical method and apparatus for destruction and removal of intraperitoneal, visceral, and subcutaneous fat
CN112898200A (zh) * 2021-01-20 2021-06-04 都创(上海)医药科技股份有限公司 5-溴-6-甲氧基吡啶-2-羧酸酯的合成方法
CN112876409A (zh) * 2021-01-20 2021-06-01 都创(上海)医药科技股份有限公司 一种2-(5-溴-6-甲氧基吡啶-2-基)乙腈及其衍生物的合成方法
WO2023056069A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 Angiex, Inc. Degrader-antibody conjugates and methods of using same
US11957759B1 (en) 2022-09-07 2024-04-16 Arvinas Operations, Inc. Rapidly accelerated fibrosarcoma (RAF) degrading compounds and associated methods of use

Family Cites Families (122)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR901228A (fr) 1943-01-16 1945-07-20 Deutsche Edelstahlwerke Ag Système d'aimant à entrefer annulaire
US3829420A (en) 1970-07-13 1974-08-13 Sumitomo Chemical Co 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof
US4099002A (en) 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
JPS4822715B1 (zh) 1970-12-28 1973-07-07
JPS5427356B2 (zh) 1972-03-31 1979-09-10
GB1524747A (en) 1976-05-11 1978-09-13 Ici Ltd Polypeptide
US4258187A (en) 1977-06-16 1981-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing quinazolinone oxides
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
LU88769I2 (fr) 1982-07-23 1996-11-05 Zeneca Ltd Bicalutamide et ses sels et esters pharmaceutiquement acceptables (Casodex (R))
GB8327256D0 (en) 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
DE3420799A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromogene 4,4-diaryl-dihydrochinazolone, ihre herstellung und verwendung
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
US5010099A (en) 1989-08-11 1991-04-23 Harbor Branch Oceanographic Institution, Inc. Discodermolide compounds, compositions containing same and method of preparation and use
US5395855A (en) 1990-05-07 1995-03-07 Ciba-Geigy Corporation Hydrazones
NZ243082A (en) 1991-06-28 1995-02-24 Ici Plc 4-anilino-quinazoline derivatives; pharmaceutical compositions, preparatory processes, and use thereof
AU2436792A (en) 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
TW225528B (zh) 1992-04-03 1994-06-21 Ciba Geigy Ag
ES2278663T3 (es) 1992-10-28 2007-08-16 Genentech, Inc. Antagonistas del factor de crecimiento de celulas endoteliales vasculares vegf.
GB9314893D0 (en) 1993-07-19 1993-09-01 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
ES2332984T3 (es) 1995-03-30 2010-02-16 Pfizer Products Inc. Derivados de quinazolinas.
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
US5747498A (en) 1996-05-28 1998-05-05 Pfizer Inc. Alkynyl and azido-substituted 4-anilinoquinazolines
US5843901A (en) 1995-06-07 1998-12-01 Advanced Research & Technology Institute LHRH antagonist peptides
US5880141A (en) 1995-06-07 1999-03-09 Sugen, Inc. Benzylidene-Z-indoline compounds for the treatment of disease
DK0836605T3 (da) 1995-07-06 2002-05-13 Novartis Ag Pyrrolopyrimidiner og fremgangsmåder til deres fremstilling
US5760041A (en) 1996-02-05 1998-06-02 American Cyanamid Company 4-aminoquinazoline EGFR Inhibitors
GB9603095D0 (en) 1996-02-14 1996-04-10 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
NZ332119A (en) 1996-04-12 2001-08-31 Warner Lambert Co Quinazoline compounds which are irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ATE308527T1 (de) 1996-06-24 2005-11-15 Pfizer Phenylamino-substituierte triicyclische derivate zur behandlung hyperproliferativer krankheiten
NZ333609A (en) 1996-07-05 2000-08-25 Cancer Res Campaign Tech Peptide inhibitors of the interaction between P35 and MDM2 and the treatment of tumor cells
NZ334821A (en) 1996-08-30 2000-12-22 Novartis Ag Method for producing epothilones
EP0938597B1 (en) 1996-09-06 2003-08-20 Obducat Aktiebolag Method for anisotropic etching of structures in conducting materials
DE19638745C2 (de) 1996-09-11 2001-05-10 Schering Ag Monoklonale Antikörper gegen die extrazelluläre Domäne des menschlichen VEGF - Rezeptorproteins (KDR)
CA2265630A1 (en) 1996-09-13 1998-03-19 Gerald Mcmahon Use of quinazoline derivatives for the manufacture of a medicament in the treatment of hyperproliferative skin disorders
EP0837063A1 (en) 1996-10-17 1998-04-22 Pfizer Inc. 4-Aminoquinazoline derivatives
WO1998019362A1 (en) 1996-10-28 1998-05-07 Abb Power System Ab Sea electrode for a high voltage direct current transmission system
WO1998022461A1 (de) 1996-11-18 1998-05-28 GESELLSCHAFT FüR BIOTECHNOLOGISCHE FORSCHUNG MBH (GBF) Epothilone c, d, e und f, deren herstellung und deren verwendung als cytostatische mittel bzw. als pflanzenschutzmittel
US6441186B1 (en) 1996-12-13 2002-08-27 The Scripps Research Institute Epothilone analogs
CO4950519A1 (es) 1997-02-13 2000-09-01 Novartis Ag Ftalazinas, preparaciones farmaceuticas que las comprenden y proceso para su preparacion
HRP980143A2 (en) 1997-04-09 1999-02-28 Soo Sung Ko 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2 (1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
CO4940418A1 (es) 1997-07-18 2000-07-24 Novartis Ag Modificacion de cristal de un derivado de n-fenil-2- pirimidinamina, procesos para su fabricacion y su uso
GB9721069D0 (en) 1997-10-03 1997-12-03 Pharmacia & Upjohn Spa Polymeric derivatives of camptothecin
US6194181B1 (en) 1998-02-19 2001-02-27 Novartis Ag Fermentative preparation process for and crystal forms of cytostatics
IL138113A0 (en) 1998-02-25 2001-10-31 Sloan Kettering Inst Cancer Synthesis of epothilones, intermediates thereto and analogues thereof
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
GB9824579D0 (en) 1998-11-10 1999-01-06 Novartis Ag Organic compounds
UA71587C2 (uk) 1998-11-10 2004-12-15 Шерінг Акцієнгезелльшафт Аміди антранілової кислоти та їхнє застосування як лікарських засобів
IL143069A0 (en) 1998-11-20 2002-04-21 Kosan Biosciences Inc Recombinant methods and materials for producing epothilone and epothilone derivatives
IL143596A0 (en) 1998-12-22 2002-04-21 Genentech Inc Vascular endothelial cell growth factor antagonists and uses thereof
WO2000059509A1 (en) 1999-03-30 2000-10-12 Novartis Ag Phthalazine derivatives for treating inflammatory diseases
DE19918211A1 (de) * 1999-04-22 2000-10-26 Basf Ag Cycloalkylsubstituierte Benzimidazole, deren Herstellung und Anwendung
WO2000066560A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
NZ524475A (en) 2000-08-10 2004-11-26 Pharmacia Italia S Bicyclo-pyrazoles active as kinase inhibitors, process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
PE20020354A1 (es) 2000-09-01 2002-06-12 Novartis Ag Compuestos de hidroxamato como inhibidores de histona-desacetilasa (hda)
AR035885A1 (es) 2001-05-14 2004-07-21 Novartis Ag Derivados de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutilpirrolo (2,3-d)pirimidina, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos derivados para la preparacion de una composicion farmaceutica
GB0119249D0 (en) 2001-08-07 2001-10-03 Novartis Ag Organic compounds
DE60225719T2 (de) 2001-12-18 2009-04-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazoline und ihre verwendung bei der behandlung von tumoren
JP2005519915A (ja) 2002-01-18 2005-07-07 セレテック・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｅｄｇ受容体に関連する症状の処置方法
WO2003095625A2 (en) 2002-05-13 2003-11-20 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
WO2004014916A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US20040214856A1 (en) 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040213264A1 (en) 2003-04-25 2004-10-28 Nortel Networks Limited Service class and destination dominance traffic management
WO2005019188A1 (ja) 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20100087413A1 (en) 2003-09-22 2010-04-08 Thomas Wilckens Prevention and treatment of inflammation-induced and/or immune-mediated bone loss
ES2376552T3 (es) 2003-11-25 2012-03-14 Novartis Ag Compuestos de quinazolinona como agentes antic�?ncer.
ES2314660T3 (es) 2004-05-18 2009-03-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Nuevas cis-imidazolinas.
US8178545B2 (en) 2004-06-01 2012-05-15 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
US20060069085A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
CA2589830A1 (en) 2005-01-05 2006-07-13 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
WO2006097337A2 (en) 2005-03-18 2006-09-21 Onepharm Gmbh 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASES
WO2006100038A1 (en) 2005-03-23 2006-09-28 Syngenta Participations Ag Triazolopyrimidine derivatives useful as fungicides
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
US7968583B2 (en) 2005-12-12 2011-06-28 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2007096334A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Pfizer Italia Srl Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors
DE102006016426A1 (de) 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
WO2007144384A1 (en) 2006-06-14 2007-12-21 4Sc Ag Pyrazolopyrimidones
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
WO2008034039A2 (en) 2006-09-15 2008-03-20 Nexuspharma Inc. Novel tetrahydro-isoquinolines
US20090286779A1 (en) * 2006-09-29 2009-11-19 Novartis Ag Pyrazolopyrimidines as lipid kinase inhibitors
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
CA2682473A1 (en) 2007-03-30 2008-10-09 Shionogi & Co., Ltd. Novel pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
CA2727036C (en) * 2008-06-20 2017-03-21 Genentech, Inc. Triazolopyridine jak inhibitor compounds and methods
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
WO2010035727A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
JP2012505231A (ja) 2008-10-08 2012-03-01 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー アゾロピロロンメラニン凝集ホルモン受容体−１アンタゴニスト
US9040508B2 (en) 2008-12-08 2015-05-26 Vm Pharma Llc Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
WO2010141738A2 (en) 2009-06-03 2010-12-09 President And Fellows Of Harvard College Compositions and method for inhibiting tumor growth
EA201200321A1 (ru) * 2009-08-26 2012-09-28 Новартис Аг Тетразамещенные гетероарильные соединения и их применение в качестве модуляторов mdm2 и/или mdm4
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) * 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
ES2526671T3 (es) 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
GB201016880D0 (en) 2010-10-07 2010-11-17 Riotech Pharmaceuticals Ltd Phosphodiesterase inhibitors
NZ611866A (en) 2010-11-12 2015-04-24 Univ Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US8859535B2 (en) 2011-06-20 2014-10-14 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
EP2721007B1 (en) 2011-06-20 2015-04-29 Novartis AG Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033268A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same
JP5992054B2 (ja) 2011-11-29 2016-09-14 ノバルティス アーゲー ピラゾロピロリジン化合物
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
UY34591A (es) 2012-01-26 2013-09-02 Novartis Ag Compuestos de imidazopirrolidinona
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
EP2838881B1 (en) 2012-04-20 2018-08-08 AbbVie Inc. Isoindolone derivatives
US9365576B2 (en) 2012-05-24 2016-06-14 Novartis Ag Pyrrolopyrrolidinone compounds
EP2948453B1 (en) 2013-01-22 2017-08-02 Novartis AG Pyrazolo[3,4-d]pyrimidinone compounds as inhibitors of the p53/mdm2 interaction
EP2948451B1 (en) 2013-01-22 2017-07-12 Novartis AG Substituted purinone compounds
US8975417B2 (en) 2013-05-27 2015-03-10 Novartis Ag Pyrazolopyrrolidine derivatives and their use in the treatment of disease

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