TW201620882A - 作為ｅｇｆｒ抑制劑的苯基取代的三嗪類化合物及其應用 - Google Patents

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Abstract

本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一種具有表皮生長 因子受體(EGFR)抑制作用的苯基取代的三嗪類化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌症治療藥物的用途。本發明提供的化合物對突變型EGFR激酶具有良好的抑制活性，表現出優異的選擇性，有望成為對抗藥性腫瘤，尤其是對EGFR突變導致耐藥的腫瘤具有特異療效的藥物。

Description

作為EGFR抑制劑的苯基取代的三嗪類化合物及 其應用
本發明屬於醫藥化學領域，具體涉及一種具有表皮生長因子受體抑制作用的苯基取代的三嗪類化合物、含有該化合物的藥物組合物，以及所述化合物或藥物組合物作為癌症治療藥物的用途。
表皮生長因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor,EGFR)是原癌基因C-erbB-1的表達產物，為EGFR家族成員之一。EGFR家族包括EGFR(HER-1)、ERBB2(HER-2)、ERBB3(HER-3)和ERBB4(HER-4)四個成員。EGFR分為胞外區、跨膜區和胞內區三部分，胞外區是由胺基端的621個胺基酸構成的配體結合區，當與配體結合後，發生二聚化作用，二聚化的受體進一步發生交聯磷酸化，啟動胞內區的TK亞區，引發一系列細胞內變化，最終使細胞發生分化、增殖和轉化。
當EGFR高表達或異常表達時會引起下游信號傳導的增強或突變後引起EGFR的持續活化等，最終促進細胞增殖、侵入、轉移、血管生成等，引發癌症的發生發展。針對EGFR採用EGFR-酪氨酸激酶抑制劑(TKI)治療已經成為了非小細胞肺癌治療領域裏的常規標準。不過，臨床使用發現，吉非替尼、厄洛替尼等EGFR抑制劑平均治療10個月後，患者會產生耐藥性，研究顯示耐藥與EGFR基因T790M、L858R突變和MET癌基因有關。同時，第一代EGFR抑制劑缺乏野生型EGFR與突變型EGFR的選擇性。
因此，開發對因EGFR突變產生耐藥的腫瘤患者有效的藥物，特別是開發能進一步提高對野生型EGFR與突變型EGFR選擇性，增強療效，降低副作用的藥物，將具有良好的應用前景。
第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，
其中，X選自氫、鹵素、烷基、胺基和烷基胺基；各R1獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、 烷基胺基烷基、烷基胺基醯基、胺基醯基、烷基醯基、烷基醯基胺基、硝基、氰基、芳基和雜芳基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3；R3選自胺基、烷基胺基和含氮雜環烷基，其任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代；和Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和烷基。
在一些優選的實施方案中，X選自氫、鹵素、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基和(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基，進一步優選地，X選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、胺基、甲胺基和二甲胺基。
在一些優選的實施方案中，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基醯基、胺基醯基、C1-C6烷基醯基、C1-C6烷基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接 的原子可一起構成C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基，所述的C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；進一步優選地，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、鹵素、胺基、胺基-C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基、C1-C3烷基胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基醯基、胺基醯基、C1-C3烷基醯基、C1-C3烷基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成C3-C6環烷基、C3-C6氧雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基，所述的C3-C6環烷基、C3-C6氧雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代。
在一些具體的實施方案中，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、三氟甲基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲基氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲胺基醯基、二甲胺基醯基、乙胺基醯基、二乙胺基醯基、胺基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲基醯基胺基、乙基 醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基(例如1,3-二氧環戊基)、氧雜環己基或二氧雜環己基(例如1,4-二氧環己基)、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，所述的環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基、氧雜環己基、二氧雜環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基任選被選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴和氧代基的一個或多個基團取代。
在一些優選的實施方案中，各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3；進一步優選地，各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3。
在一些具體的實施方案中，各R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟，其中n選自1、2和3。
在一些優選的實施方案中，R3選自胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、含氮五元雜環烷基和含氮六元雜環烷基，其任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6 烷氧基、胺基、羥基的一個或多個基團取代；進一步優選地，R3選自胺基、甲胺基、二甲胺基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基，其任選被選自C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代。
在一些具體的實施方案中，R3為二甲胺基。
在一些優選的實施方案中，Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和C1-C6烷基；進一步優選地，R4選自氫和C1-C3烷基；更進一步優選地，R4選自氫、甲基和乙基。
在一些具體的實施方案中，Q為N(R4)，其中R4選自氫和甲基。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了以下化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物：
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物和藥學上可接受的載體。
第四方面，本發明提供本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用。所述腫瘤可以是具有抗藥性的腫瘤，優選對EGFR抑制劑具有抗藥性的腫瘤。
除非另外定義，本文使用的所有技術和科學術語具有與本發明所屬領域的普通技術人員通常理解的相同的含義。
本發明的「異構體」包括化合物順構型構體、構象異構體和對映異構體。構型異構體是指順式或反式構型的順反異構體。構象異構體是指由於單鍵旋轉產生的立體異構體。
本發明的「藥學可接受的鹽」是指本發明所述的化合物與酸形成的藥學上可接受的鹽，所述的酸可選自：磷酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、檸檬酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、琥珀酸、富 馬酸、醋酸、乳酸、硝酸、磺酸、對甲苯磺酸、蘋果酸、甲烷磺酸等。
本發明的「溶劑合物」是指溶質(如本發明的活性化合物、所述活性化合物的鹽)和溶劑(如水)組合形成的複合物。溶劑是指本領域的技術人員所知的或容易確定的溶劑。如果是水，則溶劑合物通常被稱作水合物，例如一水合物、二水合物、三水合物等。
本發明的「結晶」是指本發明所述的化合物形成的各種固體形態，包括晶型、無定形。
本發明的「前驅藥物」是指在生物體的生理條件下，由於與酶、胃酸等反應而轉化成本發明的化合物的化合物，即通過酶的氧化、還原、水解等轉化成本發明的化合物的化合物和/或通過胃酸等的水解反應等轉化成本發明的化合物的化合物。
本發明的「藥物組合物」是指包含任何一種本文所述的化合物，包括異構體、前驅藥物、溶劑合物、藥學上可接受的鹽或其化學的保護形式，和一種或多種藥學上可接受載體的混合物。
本發明的「在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用」是指可以抑制腫瘤的生長、發展和/或轉移，主要向所需要的人或動物給治予治療有效劑量的本發明的化合物以抑制、減慢或逆轉受治療者腫瘤的生長、發展或擴撒。
本發明的「烷基」是指直鏈、支鏈或環狀的飽和烴基，優選12個碳原子以下的烷基，更優選6個碳原子以下的烷基。烷 基的實施例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、環丁基、正戊基、異戊基、新戊基、環己基、正己基、異己基、2,2,-甲基丁基和2,3-二甲基丁基。本發明的「C1-C6烷基」是指含有1-6個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的飽和烴基。本發明的「C1-C3烷基」是指含有1-3個碳原子的直鏈、支鏈或環狀的飽和烴基。該術語包括取代或未取代的烷基，所述烷基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烷氧基、芳氧基、烷胺基、芳基胺基、鹵素、羥基、胺基、硝基、氰基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、磺醯基、亞磺醯基、巰基、芳基或雜芳基。
本發明的「烷氧基」是指-O-烷基。
本發明的「鹵素」是指氟、氯、溴、碘。
本發明的「鹵代烷基」是指至少被一個鹵素原子取代的烷基。
本發明的「鹵代烷氧基」是指至少被一個鹵素取代的烷氧基，優選為至少被一個鹵素取代的C1-C6烷氧基，進一步優選為鹵代C1-C3烷氧基，合適的鹵代C1-C3烷氧基為氯甲氧基、氟甲氧基、二氯甲氧基、二氟甲氧基、三氯甲氧基、三氟甲氧基；二氯乙氧基、二氟乙氧基、三氯乙氧基、三氟乙氧基。
本發明的「烷基胺基」是指被烷基取代的胺基，包括單烷基胺基、雙烷基胺基。
本發明的「胺基烷基」是指被胺基取代的烷基。
本發明的「烷基胺基烷基」是指被烷胺基取代的烷基。
本發明的「烷基胺基醯基」是指烷基胺基-C(O)-。
本發明的「烷基醯基胺基」是指烷基-C(O)-胺基-。
本發明的「環烷基」是指環狀的烷基，包括但不限於環丙烷基、環丁烷基、環戊烷基、環己烷基。
本發明的「雜環烷基」是指至少含有一個雜原子的環狀的烷基，所述的雜原子選自N，O和S。本發明的「含氮雜環烷基」是指至少含有一個N原子的環狀的烷基。本發明的「氧雜環烷基」是指至少含有一個O原子的環狀的烷基。
本發明的「芳基」是指苯基、聯苯基或萘基，優選苯基。該術語包括取代和未取代的基團。所述芳基可任選被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥基、硝基、胺基、單烷胺基、雙烷胺基、芳基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、醯胺基、-CN、芳基或雜芳基。
本發明的「雜芳基」是指含有1-4個選自N、O和S的雜原子的3-10元雜芳族環系，優選C3-7元雜芳族環系，如噻吩、吡啶、咪唑、呋喃、吡咯、噻唑、1,2,3-三氮唑、1,2,4-三氮唑、1,2,3-噻二唑，噁唑、1,2,4-噁二唑、1,3,4-噁二唑等，合適的雜芳環包括但不限於噻吩、吡啶、咪唑。該術語包括取代和未取代的基團。所述雜芳環可任選被一個或多個選自以下的基團取代：烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳氧基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、羥 基、硝基、胺基、單烷胺基、雙烷胺基、芳基胺基、烷基醯基、胺基醯基、烷胺基醯基、醯胺基、-CN、芳基或雜芳基。
本發明的目的是提供本發明的通式I的具有表皮生長因子受體抑制作用的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物。
本發明的另一個目的是提供製備本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結晶的方法。
本發明的再一個目的是提供包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結晶和藥效可接受的載體的藥物組合物以及包含本發明的通式I的化合物或其異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結晶和另一種抗病毒藥的藥物組合物。
本發明的還一個目的是提供本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物治療和/或預防癌症的方法以及本發明的通式I的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物在製備用於治療和/或預防癌症的藥物中的應用。
針對上述發明目的，本發明提供以下技術方案：第一方面，本發明提供通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，
其中，X選自氫、鹵素、烷基、胺基和烷基胺基；各R1獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基醯基、胺基醯基、烷基醯基、烷基醯基胺基、硝基、氰基、芳基和雜芳基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，所述的環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3；R3選自胺基、烷基胺基和含氮雜環烷基，其任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代；和Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和烷基。
在一些優選的實施方案中，X選自氫、鹵素、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基和(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基，進 一步優選地，X選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、胺基、甲胺基和二甲胺基。
在一些優選的實施方案中，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基醯基、胺基醯基、C1-C6烷基醯基、C1-C6烷基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基，所述的C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；進一步優選地，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3烷氧基、鹵素、胺基、胺基-C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基、C1-C3烷基胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基醯基、胺基醯基、C1-C3烷基醯基、C1-C3烷基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成C3-C6環烷基、C3-C6氧雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基，所述的C3-C6環烷基、C3-C6氧雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代。
在一些具體的實施方案中，各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、三氟甲基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲基氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲胺基醯基、二甲胺基醯基、乙胺基醯基、二乙胺基醯基、胺基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子可一起構成環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基(例如1,3-二氧環戊基)、氧雜環己基或二氧雜環己基(例如1,4-二氧環己基)、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，所述的環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基、氧雜環己基、二氧雜環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基任選被選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴和氧代基的一個或多個基團取代。
在一些優選的實施方案中，各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3；進一步優選地，各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、鹵代C1-C3 烷氧基、鹵素、胺基、胺基C1-C3烷基、C1-C3烷基胺基、硝基和氰基，其中n選自1、2和3。
在一些具體的實施方案中，各R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟，其中n選自1、2和3。
在一些優選的實施方案中，R3選自胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、含氮五元雜環烷基和含氮六元雜環烷基，其任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基的一個或多個基團取代；進一步優選地，R3選自胺基、甲胺基、二甲胺基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基，其任選被選自C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代。
在一些具體的實施方案中，R3為二甲胺基。
在一些優選的實施方案中，Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和C1-C6烷基；進一步優選地，R4選自氫和C1-C3烷基；更進一步優選地，R4選自氫、甲基和乙基。
在一些具體的實施方案中，Q為N(R4)，其中R4選自氫和甲基。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其立體異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中： X選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、胺基、甲胺基和二甲胺基；各R1獨立地選自氫、苯基、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、三氟甲基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲基氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲胺基醯基、二甲胺基醯基、乙胺基醯基、二乙胺基醯基、胺基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、硝基和氰基，其中m選自1、2、3和4；各R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟，其中n選自1、2和3；R3為二甲胺基；以及Q為N(R4)，其中R4選自氫和甲基。
在一些具體的實施方案中，本發明的化合物為通式I的化合物或其立體異構體、藥學可接受的鹽、水合物、溶劑合物或結晶，其中：X選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、胺基、甲胺基和二甲胺基；m為2，兩個R1與其連接的原子可一起構成環戊基、環己基、四氫吡咯基、1,3-二氧環戊基、1,4-二氧環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，所述的環戊基、環己基、四氫吡咯基、 1,3-二氧環戊基、1,4-二氧環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基任選被選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴和氧代基的一個或多個基團取代；各R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、氟，其中n選自1、2和3；R3選自胺基、甲胺基、二甲胺基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪基；Q為N(R4)，其中R4選自氫和甲基。
在一個具體的實施方案中，本發明提供了以下化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物：
另一方面，本發明提供本發明的通式I的化合物的製備方法，包括如下步驟：
其中：式1的原料和式2的原料發生親核反應製得式3的中間體；式3的中間體與式4的原料反應製得式5的中間體；式5的中間體與式6的原料反應製得式7的中間體；式7的中間體經過硝基還原反應製得式8的中間體；式8的中間體與烯丙醯氯反應製得通式I的化合物；上述X、R1、R2、m、n、Q、R3具有通式I中的定義。
第三方面，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物。
在一些實施方案中，本發明提供藥物組合物，其包含本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，還包含選自下列組成的一種或多種化合物：吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、阿法替尼、凡德他尼、卡奈替尼、阿帕替尼、達卡替尼(dacomitinib)、培利替尼(pelitinib)、WZ4002、AG-490、AZD8931等。
可以將本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物與藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合製備成藥物製劑，以適合於經口或胃腸外給藥。給藥方法包括，但不限於皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內和經口途徑。所述製劑可以通過任何途徑施用，例如通過輸注或推注，通過經上皮或皮膚黏膜(例如口腔黏膜或直腸等)吸收的途徑施用。給藥可以是全身的或局部的。經口施用製劑的實例包括固體或液體劑型，具體而言，包括片劑、丸劑、粒劑、粉劑、膠囊劑、糖漿、乳劑、混懸劑等。所述製劑可通過本領域已知的方法製備，且包含藥物製劑領域常規使用的載體、稀釋劑或賦形劑。
第四方面，本發明提供本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物治療和/或預防腫瘤的方法和在製備治療和/或預防腫瘤藥物中的應用，包括向腫瘤易發人群或腫瘤患者施用本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或者包含本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物的藥物組合物，以有效降低腫瘤發生率、延長腫瘤患者生命。
在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物治療具有抗藥性的腫瘤的方法，包括向具有抗藥性的腫瘤患者施用治療有效量的本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或者包含本發明的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前 驅藥物的藥物組合物。在另一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物在製備治療具有抗藥性的腫瘤的藥物中的應用。所述具有抗藥性的腫瘤可以是對多種藥物具有抗藥性的腫瘤，優選對EGFR抑制劑具有抗藥性的腫瘤，例如對第一、第二、第三代EGFR抑制劑，例如對吉非替尼、厄洛替尼和拉帕替尼具有抗藥性的腫瘤。所述腫瘤包括但不限於固態腫瘤，優選為肺癌、頭頸部腫瘤、結直腸癌、膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、***癌、胃癌、口腔癌、肝癌、卵巢癌。更優選地，所述腫瘤為非小細胞肺癌。在一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物治療具有抗藥性的腫瘤的方法，其中所述腫瘤攜帶EGFR突變基因。在一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是第20號外顯子存在T790M突變。在另一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是第21號外顯子存在L858R突變和/或缺失/***突變。在另一個實施方案中，所述腫瘤攜帶的EGFR突變基因是T790M和L858R雙重突變。在另一些實施方案中，本發明提供用於治療腫瘤的本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物，其中治療腫瘤作用表現在突出的療效，高度的選擇性和/或較少的副作用。在再一些實施方案中，本發明提供本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物治療腫瘤的方法，所述方法包括給予需要其的 患者治療有效量的本發明的通式I的化合物、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或本發明的藥物組合物，所產生的治療腫瘤方面的作用表現在突出的療效，高度的選擇性和/或較少的副作用。
下面代表性的實施例是為了更好地說明本發明，而非用於限制本發明的保護範圍。
實施例1 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基 -5-(4-(3-(1-甲基胺基甲醯基苯基))-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
步驟1：4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在100ml反應瓶中，依次加入4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺(4.0g，21.5mmol)和DIPEA(8.32g，64.5mmol)，用60ml四氫呋喃溶解，冷卻至0-2℃，分批加入2,4-二氯-1,3,5-三嗪(3.14g，21.08mmol)，加畢，反應5h，停止反應，加入60ml水，攪拌，過濾，濾餅用水洗，乾燥得標題化合物，直接用於下一步。
步驟2：N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(1-N-甲基-苯甲醯 基)-1,3,5-三嗪-2-胺的合成
在30ml微波反應瓶中，依次加入3-(N-甲基甲醯氨)苯基硼酸(900mg，5.03mmol)、步驟1所得物4-氯-N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(1.50g，5.03mmol)、四三苯基膦鈀(231mg，0.04eq)和碳酸銫(4.9g，15mmol)，用1,4-二氧六環/H2O(8ml/1ml)溶解，氬氣置換，110℃微波反應45min，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
步驟3：3-(4-((4-((2-(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺的合成
在50ml單口瓶中依次加入步驟2所得物N-(4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯基)-3-(1-N-甲基-苯甲醯基)-1,3,5-三嗪-2-胺(230mg，0.58mmol)、N,N,N’-三甲基乙二胺(117.0mg，1.16mmol)和DIPEA(224mg，1.74mmol)，用10ml二氧六環溶解，110℃回流反應3h，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
步驟4：3-(4-((4-((2-(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺的合成
在50ml單口瓶中依次加入步驟3所得物3-(4-((4-((2-(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-硝基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(146mg，0.30mmol)、10% Pd-C(15mg，0.1eq)和10ml甲醇，1個標準大氣壓下，H2還原1h，過濾，得標題化合物。
步驟5：N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3-(1-甲基胺基甲醯基苯基))-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺的合成：
在50ml單口瓶中，加入步驟4所得物3-(4-((4-((2-(二甲基胺基)乙基(甲基)胺基)-2-甲氧基-5-胺基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)-N-甲基苯甲醯胺(98mg，0.22mmol)和二異丙基乙胺(71.0mg，0.55mmol)，用15ml無水二氯甲烷溶解，滴入烯丙基醯氯(22mg，0.24mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液，反應10min，濃縮，柱層析純化得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.25(6H,d),2.37-2.41(m,2H),2.72(3H,s),2.80(3H,s),2.92(2H,m),3.81(3H,s),5.75-5.77(1H,d),6.24-6.(1H,d),6.42-6.48(1H,m),7.02(1H,s),7.62(1H,s),8.02-8.03(1H,d),8.27(1H,s),8.59(2H,s),8.77(1H,s),8.83,(1H,s),9.27(1H,s),10.11(1H,s)。
ESI-Ms m/z：505.3[M+H]。
實施例2 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(3,4-(亞甲基二氧基)苯基))-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-(亞甲基二氧基)苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.25(6H,d),2.40(2H,s),2.70(4H,s),2.91(2H,m),3.81(3H,s),5.74-5.76(1H,d),6.12(2H,s),6.27-6.30(1H,m),6.40-6.45(1H,m),7.02(2H,s),7.90(1H,s),8.09-8.14(1H,d),8.66(1H,s),8.90-8.95(1H,s),10.02(1H,s)。
ESI-Ms m/z：492.3[M+H]。
實施例3 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：2.21(s,6H),2.36-2.39(t,2H),2.68(s,3H),2.88-2.89(t,2H),3.80(s,3H),3.82(s,3H),5.73-5.77(d,1H),6.23-6.29(d,1H),6.39-6.48(dd,1H),6.99-7.04(m,3H),8.28(s,1H),8.39-8.42(m,2H),8.64(s,1H)，8.96(brs,1H),10.10(s,1H)。
ESI-Ms m/z：478.3[M+H]。
實施例4 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-胺基甲醯基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-胺基甲醯基苯硼酸酯、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：2.28(s,6H),2.35-2.39(t,2H),2.73(s,3H),2.89-2.91(t,2H),3.81(s,3H),5.75-5.79(d,1H),6.24-6.27(d,1H),6.39-6.44(dd,1H),7.03(s,1H),7.42(s,1H),7.60(s,1H),8.06-8.17(m,3H),8.59(s,1H),8.76(s,1H),8.64(s,1H),9.25(s,1H),10.10(s,1H)。
ESI-Ms m/z：491.4[M+H]。
實施例5 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氫苯並[1,4]二噁英-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙 烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯並-1,4-二氧六環-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),8.65(s,2H),8.35(s,1H),7.96(s,1H),7.86(s,1H),7.02(s,1H),6.96(s,1H),6.43-6.38(m,2H),5.77-5.75(d,1H),4.32-4.28(d,4H),3.80(s,3H),2.88(s,2H),2.73(s,4H),2.34-2.32(s,2H),2.09(s,5H)。
ESI-Ms m/z：506.3[M+H]。
實施例6 N-(2-((2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.34(s,1H),8.66(s,1H),8.39(s,4H),7.04(s,2H),6.96(s,1H),6.15-6.59(s,1H),6.28(s,1H),5.76 -5.61(d,1H),3.84-3.82(s,6H),3.57-3.48(m,3H),2.70(s,4H),2.50(s,4H),2.39-2.29(m,3H),2.13-2.08(s,4H)。
ESI-Ms m/z：533.4[M+H]。
實施例7 N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氫苯並[1,4]二噁英-6-基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯並-1,4-二氧六環-6-硼酸、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.37(s,1H),9.01(bs,1H),8.64(s,1H),8.29(s,1H),7.95-7.94(m,1H),7.84(s,1H),6.95(s,2H),6.62-6.56(m,1H),6.26-6.23(m,1H),5.75-5.73(d,1H),4.31-4.27(m,4H),3.80(s,3H),2.98(m,2H),2.69(s,3H),2.35-2.32(m,6H),1.47(m,4H),1.36(m,2H)。
ESI-Ms m/z：546.5[M+H]。
實施例8 N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.40(s,1H),9.01(bs,1H),8.66(s,1H),8.40(m,2H),8.17(s,1H),7.04(m,2H),6.96(s,1H),6.64-6.58(m,1H),6.28-6.25(m,1H),5.77-5.75(d,1H),3.84-3.82(s,6H),3.00-2.99(m,2H),2.70(s,3H),2.5(m,2H),2.40-2.36(m,4H),1.49(m,4H),1.37(m,2H)。
ESI-Ms m/z：518.4[M+H]。
實施例9 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲基-4-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.33(9H,m),2.54-2.56(2H,t),2.67-2.70(3H,s),2.98(2H,t),3.84(3H,s),5.76-5.78(1H,d),6.26-6.30(1H,d),6.52-6.57(1H,m),7.03(1H,s),7.27-7.28(1H,m), 8.16(1H,d),8.31-8.32(1H,s),8.43-8.47(1H,s),8.73(1H,s),8.86-9.39(1H,s),10.00(1H,s)。
ESI-Ms m/z：480.4[M+H]。
實施例10 N-(2-((2-(哌啶-1-基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2,3-二氫-1-茚酮-5-基)-1,3,5-三嗪-2-胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-溴-1-茚酮、N-甲基-2-(哌啶-1-基)乙胺、烯丙基醯氯為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.39(s,1H),8.79(s,1H),8.46-7.43(d,1H),8.30(m,3H),7.75(m,1H),6.98(m,1H),6.67-6.57(m,1H),6.3.-6.25(m,1H),5.79-5.75(m,1H),3.83(s,3H),2.99(m,4H),2.71(s,3H),2.35-2.27(m,8H),1.47(m,4H),1.37(m,2H)。
ESI-Ms m/z：541.64[M+H]。
實施例11 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-5-叔丁基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-叔丁基-5-甲基-苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.90(s,1H),9.13(s,1H),8.72(s,1H),8.19(s,1H),8.09(s,1H),8.05(s,1H),7.44(s,1H),7.02(s,1H),6.66(s,1H),6.22-6.66(d,1H),5.73-5.76(d,1H),3.83(s,3H),3.30(s,3H),2.50(s,3H),2.67(t,2H),2.48(t,2H),2.22(s,6H),1.29(s,9H)。
ESI-Ms m/z：518.3[M+H]。
實施例12 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2,2-二氟-1,3-苯並二噁茂-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、5-溴-2,2-二氟-1,3-苯並二噁茂、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯 和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ：10.20(s,1H),9.69(s,1H),9.02(s,1H),8.76(s,1H),8.52(s,1H),8.37-8.39(d,1H),7.54-7.57(d,1H),6.99-7.08(d,2H),6.35-6.38(d,1H),5.74-5.77(d,1H),3.86(s,3H),3.31(t,2H),2.75(t,2H),2.62(s,3H),2.41(s,6H)。
ESI-Ms m/z：528.0[M+H]。
實施例13 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-4,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ：10.07(s,1H),9.12(s,1H),8.73(s,1H),8.28(s,1H),7.84-7.88(d,2H),7.03(s,1H),6.39-6.44(m,1H),6.23-6.27(m,1H),5.74-5.76(m,1H),3.89(s,6H),3.82(s,3H),2.90(t,2H),2.71(s,3H),2.36(t,2H),2.22(s,6H)。
ESI-Ms m/z：526.1[M+H]。
實施例14 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5-二氟-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-溴-2,6-二氟苯甲醚、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ：9.89(s,1H),9.00(s,1H),8.76(s,1H),8.13(s,3H),7.02(s,1H),6.58(s,1H),6.29-6.32(d,1H),5.75-5.77(d,1H),4.04(s,3H),3.84(s,3H),3.27(s,3H),3.04(s,2H),2.68(s,2H),2.42(s,6H)。
ESI-Ms m/z：514.3[M+H]。
實施例15 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基 乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.36(s,1H),8.30(s,2H),7.52-7.50(d,1H),7.03(s,1H),6.45-6.24(m,2H),5.78-5.74(d,1H),3.81(s,3H),2.90-2.87(t,2H),2.73(s,3H),2.42(s,3H),2.35-2.31(m,2H),2.21(s,6H).
ESI-Ms m/z：496.4[M+H]。
實施例16 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.14-8.99(m,1H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.47(s,1H),8.21(s,1H),7.56(s,1H),7.04(s,1H),6.45-6.39(m,1H),6.30-6.27(m,1H),5.77-5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.90(s,2H),2.73(s,3H),2.36(s,2H),2.23(s,6H).
ESI-Ms m/z：500.2[M+H]。
實施例17 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.11(s,1H),9.04(s,1H),8.67(s,1H),8.27(s,1H),8.10-8.07(d,1H),7.89(s,1H),7.09-7.00(m,2H),6.46-6.37(m,1H),6.27-6.21(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.84(s,6H),3.12(s,2H),2.90(s,3H),2.72(s,3H),2.37-2.24(m,2H),2.22(s,6H).
ESI-Ms m/z：508.2[M+H]。
實施例18 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-聯苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-聯苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.10(s,1H),8.75(s, 1H),8.53(s,2H),7.83-7.76(m,5H),7.53-7.50(m,2H),7.44-7.41(m,1H),7.03(s,1H),6.48-6.43(m,1H),6.30-6.27(m,1H),5.78-5.76(m,1H),3.82(s,3H),2.92(s,2H),2.73(s,3H),2.40(s,2H),2.25(s,6H).
ESI-Ms m/z：524.2[M+H]。
實施例19 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4-二甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),9.14(s,1H),8.90(s,1H),8.71(s,1H),8.27(s,1H),8.19-8.16(d,1H),7.29-7.27(d,1H),7.04(s,1H),6.47-6.40(m,1H),6.29-6.25(d,1H),5.79-5.76(d,1H),3.83(s,3H),2.91(s,2H),2.73(s,3H),2.36-2.34(s,2H),2.30(s,6H),2.23(s,6H).
ESI-Ms m/z：476.2[M+H]。
實施例20 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.99(s,1H),9.73(s,1H),9.23(s,1H),8.72(s,1H),7.68(s,2H),6.98(s,2H),6.28-6.23(s,1H),5.76-5.73(d,1H),3.84(s,9H),3.74(s,3H),2.90-2.86(m,2H),2.75(s,6H),2.34-2.31(m,2H),2.21(s,3H).
ESI-Ms m/z：538.0[M+H]。
實施例21 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-4-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.08(s,1H),9.00(s,1H),8.73(s,1H),8.27-8.11(m,3H),7.44(s,1H),7.03(s,1H),6.45-6.26(m,2H),5.78-5.75(d,1H),3.81(s,3H),2.90-2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.35-2.32(m,5H),2.21(s,6H).
ESI-Ms m/z：480.0[M+H]。
實施例22 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-氯-3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.94(s,1H),9.39(s,1H),8.71(s,1H),8.14(s,1H),7.17(s,1H),6.94(s,1H),6.54-6.49(m,1H),6.22-6.19(s,1H),5.74-5.72(d,1H),3.83(s,9H),2.68(s,3H),2.55(s,2H),2.50(s,5H),2.33(s,6H)。
ESI-Ms m/z：571.9[M+H]。
實施例23 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙 胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.08(s,1H),9.21(s,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.38(s,1H),8.20(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.03(s,1H),6.47-6.38(m,1H),6.28-6.22(d,1H),5.77-5.74(m,1H),3.81(s,3H),2.99-2.90(m,5H),2.72(s,3H),2.37(t,2H),2.23(s,6H)。
ESI-Ms m/z：478.3[M+H]。
實施例24 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N,N,-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.71(s,1H),9.03(brs,1H),8.64(s,1H),8.37-8.32(m,3H),7.05-7.03(m,2H),6.93(s,1H),6.52-6.47(m,1H),6.26-6.23(d,1H),5.74-5.72(d,1H),4.12(m,2H),3.82(m,6H),2.64-2.62(m,2H),2.28(s,6H).
ESI-Ms m/z：465.2[M+H]。
實施例25 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.11(s,1H),9.06(s,1H),8.76(s,1H),8.22-8.17(m,3H),7.50(s,1H),7.04(s,1H),6.45-6.40(m,1H),6.27-6.24(d,1H),5.77-5.75(d,1H),3.82(s,3H),2.89(t,2H),2.72(s,3H),2.40(s,3H),2.36(t,2H),2.23(s,6H).
ESI-Ms m/z：496.2[M+H]。
實施例26 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-氟苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),9.20(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.22-8.17(m,2H),7.70(s,1H),7.04(s,1H),6.43-6.38(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.77-5.75(d,1H),3.82(s, 3H),2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.33(t,2H),2.21(s,6H).
ESI-Ms m/z：500.2[M+H]。
實施例27 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-氟苯硼酸、N,N,-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.68(s,1H),9.27(s,1H),8.80(s,1H),8.78-8.70(m,1H),8.25-8.11(m,2H),7.68(s,1H),6.95(s,1H),6.49-6.48(m,1H),6.27-6.263(m,1H),5.74-5.72(d,1H),4.21(t,2H),3.81(s,3H),2.63(t,2H),2.28(s,6H).
ESI-Ms m/z：487.2[M+H]。
實施例28 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-三氟甲基-5-氯-苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3- 氯-5-三氟甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.41(s,1H),8.78-8.70(m,4H),7.90(s,1H),7.04(s,1H),6.45-6.36(m,1H),6.26-6.20(m,1H),5.77-5.73(d,1H),3.80(s,3H),2.88(t,2H),2.73(s,3H),2.34(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Ms m/z：550.2[M+H]。
實施例29 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.18(s,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.36(s,1H),8.10(m,1H),7.65-7.63(m,2H),7.03(s,1H),6.60-6.58(m,1H),6.33-6.30(d,1H),5.81-5.79(m,1H),3.81(s,3H),3.10(m,2H),2.73(s,3H),2.38(t,2H),2.30(s,3H),2.26(s,6H).
ESI-Ms m/z：462.3[M+H]。
實施例30 N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(N,N-二甲基胺基甲醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯 基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲胺基甲醯基)苯硼酸、N-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.76(s,1H),9.22(brs,1H),8.75(s,1H),8.48(m,1H),8.38(s,1H),8.23(s,1H),7.61-7.58(m,2H),7.02(s,1H),6.53-6.44(m,1H),6.27-6.21(d,1H),5.77-5.73(m,1H),3.85(s,3H),2.98(s,6H),2.94-2.91(m,4H),2.71(s,3H),2.55-2.53(m,4H),1.73(m,4H).
ESI-Ms m/z：545.4[M+H]。
實施例31 N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基苯硼酸、N-甲基-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.75(s,1H),9.64(brs,1H),8.67(s,1H),8.43-8.40(m,2H),8.19(s,1H),7.06-7.00(m,3H),6.58-6.49(m,1H),6.30-6.25(d,1H),5.78-5.75(m,1H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.06-3.02(m,2H),2.70-2.67(m,9H),1.77(m,4H).
ESI-Ms m/z：504.3[M+H]。
實施例32 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-(N,N-二甲基胺基甲醯基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲胺基甲醯基)苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.07(s,1H),9.22(brs,1H),8.75(s,1H),8.50-8.49(m,1H),8.37(s,1H),8.20-8.16(m,1H),7.61-7.58(m,2H),7.03(s,1H),6.46-6.37(m,1H),6.28-6.22(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.80(s,3H),2.98-2.90(m,8H),2.72(s,3H),2.36(t,2H),2.23(s,6H).
ESI-Ms m/z：519.4[M+H]。
實施例33 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基 -5-((4-(3-(N,N-二甲基胺基)苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-(N,N-二甲胺基)苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.07(s,1H),9.20(brs,1H),8.76(s,1H),8.50-8.48(m,1H),8.37(s,1H),8.22-8.18(m,1H),7.63-7.59(m,2H),7.03(s,1H),6.46-6.40(m,1H),6.28-6.23(d,1H),5.78-5.75(d,1H),3.83(s,3H),3.00-2.95(m,8H),2.73(s,3H),2.35(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Ms m/z：491.2[M+H]。
實施例34 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲基-5-((4-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.58(s,1H),8.67(s,1H),8.17(s, 1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.19(s,1H),7.08-7.06(s,1H),6.45-6.37(m,1H),6.25-6.19(d,1H),5.78-5.74(d,1H),3.83(s,4H),3.75(s,3H),2.84(s,2H),2.68(s,3H),2.38(m,2H),2.24(s,6H),2.18(s,3H)。
ESI-Ms m/z：492.3[M+H]。
實施例35 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲基-5-((4-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4,5-三甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.68(s,1H),8.69(s,1H),8.18(s,1H),7.64(s,2H),7.19(s,1H),6.47-6.37(m,1H),6.24-6.18(d,1H),5.77-5.74(d,1H),3.78(s,5H),3.73(s,5H),2.85(s,2H),2.67(s,3H),2.39(m,2H),2.24(s,6H),2.19(s,3H)。
ESI-Ms m/z：522.0[M+H]。
實施例36 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.23(6H,s),2.39-2.35(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.8(2H,m),3.81(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.30-6.24(1H,m),6.48-6.39(1H,m),7.02(1H,s),7.54-7.49(2H,m),7.63-7.58(1H,m),8.22(1H,m),8.46-8.44(2H,m),8.73(1H,s),9.09(1H,bs),10.07(1H,s)。
ESI-Ms m/z：447.5[M+H]。
實施例37 N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-(4-苯基-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯硼酸、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.72(4H,m),2.50(6H,m),2.70(3H,s),3.07-3.03(2H,m),3.82(3H,s),5.77-5.73(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.53-6.44(1H,m),7.01(1H,s),7.54-7.49(2H,m),7.63-7.58(1H,m),8.22(1H,m),8.46-8.43(2H,m),8.73(1H,s),9.09(1H,bs),9.76(1H,s)。
ESI-Ms m/z：474[M+H]。
實施例38 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.25(6H,s),2.39-2.35(2H,m),2.71(3H,s),2.92-2.89(2H,m),3.80(3H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.24(1H,m),6.48-6.42(1H,m),7.03(1H,m),7.66-7.60(1H,m),8.27-8.24(2H,m),8.46(1H,s),8.77(1H,s),8.89-8.88(1H,s),9.36(1H,bs),10.07(1H,s)。
ESI-Ms m/z：532.3[M+H]。
實施例39 N-(2-((2-(1-吡咯烷基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-三氟甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲氧基苯硼酸、N-甲基-2-(吡咯烷-1-基)乙胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.73(4H,m),2.39-2.35(6H,m), 2.71(3H,s),2.98(2H,m),3.81(3H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.24(1H,m),6.50-6.44(1H,m),7.03(1H,m),7.66-7.61(2H,m),8.20(1H,m),8.27(1H,m),8.46(1H,s),8.77(1H,s),9.22(1H,bs),9.77(1H,s)。
ESI-Ms m/z：558.3[M+H]。
實施例40 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-甲氧基-3-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.21(9H,s),2.34-2.31(2H,m),2.72(3H,s),2.90-2.86(2H,m),3.82(3H,s),3.87(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.28-6.23(1H,m),6.46-6.41(1H,m),7.06-7.03(2H,m),8.32-8.26(2H,m),8.66(1H,s),8.85(2H,m),10.11(1H,s)。
ESI-Ms m/z：492.5[M+H]。
實施例41 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.27(6H,s),2.50-2.39(2H,m),2.72(3H,s),2.93(2H,m),3.81(3H,s),5.78-5.74(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.48-6.39(1H,m),7.04(1H,s),8.02(1H,br),8.14(1H,s),8.45(1H,m),8.57(1H,s),8.81(1H,s),9.34(1H,m),10.04(1H,m)。
ESI-Ms m/z：550.2[M+H]。
實施例42 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-5-三氟甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.27(6H,s),2.50-2.39(2H,m),2.72(3H,s),2.93(2H,m),3.81(3H,s),5.74-5.69(1H,dd), 6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),6.99(1H,s),7.86(2H,m),8.16-8.10(1H,m),8.30(1H,s),8.77-8.74(1H,m),9.64(1H,s),10.04(1H,m)。
ESI-Ms m/z：550.2[M+H]。
實施例43 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-三氟甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-三氟甲基苯基硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.27(6H,s),2.60(2H,m),3.81(3H,s),4.20(2H,m),5.74-5.72(1H,dd),6.24(1H,m),6.49(1H,m),6.95(1H,s),8.09-7.98(1H,m),8.54-8.41(3H,m),8.81(1H,m),9.39(1H,s),9.66(1H,s)。
ESI-Ms m/z：537.2[M+H]。
實施例44 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4- 甲氧基-3-甲基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.21(6H,s),2.27(3H,s),3.79(2H,m),3.86(6H,s),4.54(2H,m),5.67-5.65(1H,dd),6.22-6.19(1H,m),6.76(1H,m),6.94(1H,s),7.04(1H,m),8.25-8.20(2H,m),8.35(1H,s),8.63(1H,s),9.05(1H,br),10.31(1H,s)。
ESI-Ms m/z：479.2[M+H]。
實施例45 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.22(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.70(3H,s),2.90-2.86(2H,m),3.72(6H,s),3.78(3H,s),5.75-5.72(1H,dd),6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),7.08-7.04(2H,m),7.18-7.17(1H,m),8.17(1H,m),8.38(1H,s),8.65(1H,s),9.24(1H,s),10.03(1H,m)。
ESI-Ms m/z：508.2[M+H]。
實施例46 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(2,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2,5-二甲氧基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.29(6H,s),2.72-2.67(2H,m),3.72(6H,s),3.78(3H,s),4.19(2H,m),5.75-5.72(1H,dd),6.23-6.17(1H,m),6.41-6.35(1H,m),7.08-7.04(2H,m),7.18-7.17(1H,m),8.17(1H,m),8.38(1H,s),8.65(1H,s),9.24(1H,s),10.03(1H,m)。
ESI-Ms m/z：495.2[M+H]。
實施例47 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.33(6H,s),2.54(2H,m),2.70(3H,s),2.98(2H,m),3.81(9H,s),5.76-5.72(1H,dd),6.04(1H,s),6.26-6.20(1H,m),6.57-6.48(1H,m),6.70(1H,s),7.01(1H,s),7.52(2H,s),8.72(1H,s),9.26(1H,s),10.01(1H,s)。
ESI-Ms m/z：508.2[M+H]。
實施例48 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.33(6H,s),2.72(2H,m),3.80-3.76(9H,s),4.23-4.21(2H,m),5.73-5.71(1H,dd),6.22-6.19(1H,m),6.55-6.50(1H,m),6.70(1H,br),6.93(1H,s),7.48(2H,m),8.21(1H,s),8.70(1H,bs),9.26(1H,s),9.70(1H,m)。
ESI-Ms m/z：495.2[M+H]。
實施例49 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-4-氟苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-氟-3-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.21(6H,s),2.32-2.26(2H,m),2.72(3H,s),2.88(2H,m),3.81(3H,s),3.87(3H,s),5.77-5.74(1H,dd),6.29-6.21(1H,m),6.39-6.35(1H,m),6.90(1H,s),7.37-7.35(1H,m),8.06(2H,m),8.73-8.67(2H,m),9.21-9.12(1H,br),10.08(1H,s)。
ESI-Ms m/z：496.0[M+H]。
實施例50 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-異丙基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-異丙基-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：1.16-1.14(6H,s),2.23(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.90(2H,m),3.28-3.23(1H,s),3.81(3H,s),3.87(3H,s),5.76-5.73(1H,dd),6.26-6.20(1H,m),6.46-6.37(1H,m),7.07-7.03(2H,m),8.30-8.22(3H,m),8.66(1H,s),9.01(1H,s),10.09(1H,s)。
ESI-Ms m/z：520.1[M+H]。
實施例51 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-甲氧基-5-甲基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯4-甲氧基-5-甲基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.36(3H,s),2.50(6H,s),2.39-2.37(2H,m),2.72(3H,s),2.92-2.90(2H,m),3.821(3H,s),3.85(3H,s),5.73-5.69(1H,dd),6.29-6.23(1H,m),6.97(1H,s),7.18-7.17(1H,br),8.26(2H,m),8.72(1H,s),9.07-9.04(1H,br),9.80(1H,s),10.60(1H,s)。
ESI-Ms m/z：526.3[M+H]。
實施例52 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-5-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-5-甲氧基苯基硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.34(6H,s),2.56(2H,m),2.69(3H,s),2.98(2H,m),3.82-3.81(6H,s),5.75-5.73(1H,dd),6.27-6.23(1H,m),6.55-6.50(1H,m),7.02(1H,s),7.25(1H,s),7.83(1H,s),7.96(1H,s),8.15(1H,s),8.74(1H,s),9.32-9.28(1H,br),9.97(1H,s)。
ESI-Ms m/z：512.2[M+H]。
實施例53 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氟-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.26(s,1H),9.72(s,1H),8.99(s,1H),8.70(m,1H),8.82-8.19(m,2H),7.29(m,1H),6.98-6.95(m,2H),6.32-6.29(m,1H),5.75-5.72(m,1H),3.93(s,3H),3.85(s,3H),3.28-3.18(m,4H),2.71(s,6H),2.63(s,3H)。
ESI-Ms m/z：496.2[M+H]。
實施例54 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.45(s,1H),9.25(s,1H),8.71(s,1H),8.13(m,1H),7.88-7.86(m,1H),7.10(s,1H),7.03-7.01(m,1H),6.91(s,1H),6.64-6.58(m,1H),6.32-6.28(m,1H),5.80-5.78(d,1H),3.84(s,6H),3.31-3.25(m,4H),2.81(s,6H),2.62(s,3H)。
ESI-Ms m/z：512.2[M+H]。
實施例55 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(4-氯-3,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、4-氯-3,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.50(s,1H),9.31(s,1H),9.22(s,1H),8.77(s,1H),7.73(m,2H),7.02(s,1H),6.65-6.59(m,1H),6.31-6.21(d,1H),5.81-5.79(d,1H),3.90(s,6H),3.85(s,3H),3.31-3.30(t,2H),3.27-3.26(t,2H),2.81(s,6H),2.62(s,3H)。
ESI-Ms m/z：543.2[M+H]。
實施例56 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-甲基-5-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲基-5甲氧基苯硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3-d6)δ：10.07(s,1H),9.23(s,1H),8.73(s,2H),8.02(s,1H),7.85(s,1H),7.04(s,1H),6.44-6.37(m,1H),6.25-6.22(m,1H),5.76-5.74(m,1H),3.85(s,3H),3.81(s,3H),2.988(s,2H),2.72(s,3H),2.33(t,2H),2.27(s,3H),2.22(s,6H)。
ESI-Ms m/z：527.2[M+H]。
實施例57 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4,5-二甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4,5-二甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和 二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：10.03(s,1H),9.34(s,1H),8.71(s,1H),8.20(s,1H),7.42(s,1H),7.07(s,1H),6.99(s,1H),6.39-6.44(m,1H),6.19-6.23(m,1H),5.73-5.75(m,1H),3.83(s,3H),3.79-3.81(d,6H),2.89-2.90(t,2H),2.70(s,3H),2.39(t,2H),2.24(s,6H)。
ESI-Ms m/z：542.3[M+H]。
實施例58 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：10.02(s,1H),9.10(s,1H),8.69(s,1H),8.40(s,2H),8.16(s,1H),7.27-7.29(d,1H),7.03(s,1H),6.46-6.52(m,1H),6.25-6.30(m,1H),5.74-5.77(m,1H),3.95(s,3H),3.82(s,3H),2.95(t,2H),2.71(s,3H),2.48(t,2H),2.30(s,6H)。
ESI-Ms m/z：512.3[M+H]。
實施例59 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-氯-噻吩並[2,3-B]吡啶基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙 烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、噻吩並[2,3-B]吡啶-3-硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：10.11(s,1H),9.40(s,1H),9.11-9.16(d,1H),8.75(s,1H),8.62(s,2H),8.27(s,1H),7.34(s,1H),7.07(s,1H),6.44-6.49(m,1H),6.21-6.24(m,1H),5.74-5.76(m,1H),3.79(s,3H),2.95(t,2H),2.76(s,3H),2.43(t,2H),2.26(s,6H)。
ESI-Ms m/z：505.3[M+H]。
實施例60 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(苯並[b]噻吩-3-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯並噻吩-3-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.94(s,1H),9.36(s,1H),9.03(s,1H),8.73(s,2H),8.48(s,1H),8.07-8.05(m,1H),7.42(s,2H),7.04(s,1H),6.70-6.66(d,1H),6.27-6.21(d,1H),5.76-5.72(d,1H),3.81(s,3H),3.12(s,2H),2.80(s,2H),2.71(s,3H),2.25(s,6H).
ESI-Ms m/z：504.1[M+H]。
實施例61 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3,5-二氯-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,5-二氯-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：10.07(s,1H),9.69(s,1H),9.42(s,1H),8.76(s,1H),8.40(s,2H),6.70(s,2H),6.27-6.33(m,1H),5.73-5.76(m,1H),3.92(s,3H),3.84(s,3H),3.16(t,2H),2.71(s,3H),2.40(t,2H),2.26(s,6H)。
ESI-Ms m/z：546.0[M+H]。
實施例62 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-甲氧基-4-環丙基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯 醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲氧基-4-環丙基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：9.52(s,1H),9.32(s,1H),9.10(s,1H),8.71(s,1H),7.93-7.95(d,1H),7.87(s,1H),7.09(m,1H),6.92-6.94(m,1H),6.65-6.70(m,1H),6.29-6.32(m,1H),5.79-5.81(m,1H),3.68(s,6H),3.27(s,2H),2.81(s,6H),2.63(s,3H),2.51(t,2H),2.19(m,1H),0.96-1.00(m,2H),0.71-0.72(m,2H)。
ESI-Ms m/z：518.2[M+H]。
實施例63 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(3-三氟甲基-4-甲氧基苯基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-三氟甲基-4-甲氧基苯硼酸、N,N,N，-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3-d6)δ：10.07(s,1H),9.24(s,1H),8.70(s,2H),8.56(s,2H),7.42(d,1H),7.03(s,1H),6.41-6.47(m,1H),6.21-6.27(m,1H),5.73-5.77(m,1H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),2.89-2.92(t,2H),2.72(s,3H),2.38-2.40(t,2H),2.41(s,6H)。
ESI-Ms m/z：546.2[M+H]。
實施例64 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(苯並[b]呋喃-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、苯並呋喃-5-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.12(s,1H),8.91(d,2H),8.74(s,1H),8.45(s,2H),8.25(s,1H),8.09(s,1H),7.70(s,1H),7.05(s,1H),6.43-6.45(m,1H),6.32(d,1H),5.78-5.80(d,1H),3.84(s,3H),3.36(t,2H),3.13(s,3H),2.35(t,2H),2.23(s,6H)。
ESI-Ms m/z：488.3[M+H]。
實施例65 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯並[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),9.06(s,1H),8.78(s,1H),8.70(s,1H),8.23(s,2H),8.13(s,1H),7.86(s,1H),7.05(s,1H),6.42-6.47(m,1H),6.23-6.26(d,1H),5.76-5.78(d,1H),4.11(s,3H),3.84(s,3H),2.91(t,2H),2.73(s,3H),2.37(t,2H),2.24(s,6H)。
ESI-Ms m/z：502.2[M+H]。
實施例66 N-(2-((2-(甲氧基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯並[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N-甲基-2-甲氧基乙胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.29(s,2H),9.05(s,1H),8.77(s,1H),8.69(s,1H),8.21-8.23(s,1H),8.14(s,1H),7.86(s,1H),7.00 (s,1H),6.44-6.49(m,1H),6.23-6.26(d,1H),5.76-5.78(d,1H),4.12(s,3H),3.83(s,3H),3.51(t,2H),3.35(s,3H),2.97(t,2H),2.76(s,3H)。
ESI-Ms m/z：489.2[M+H]。
實施例67 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-苯並[d]吡唑-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、1-甲基吲唑-6-硼酸、N,N-二甲基乙醇胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.71(s,1H),8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.47(s,2H),8.18-8.20(s,1H),8.13(s,1H),7.85(s,1H),6.97(s,1H),6.48-6.53(m,1H),6.21-6.25(d,1H),5.74-5.76(d,1H),4.22(t,2H),4.20(s,3H),3.84(s,3H),2.63(t,2H),2.28(s,6H)。
ESI-Ms m/z：489.2[M+H]。
實施例68 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(異喹啉-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、6-異喹啉硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.10(s,1H),9.42(s,1H),9.39(s,1H),9.29(s,1H),9.16(s,1H),8.86(s,1H),8.60(s,1H),8.21(s,1H),8.17(s,1H),8.10(s,1H),7.05(s,1H),6.58(s,1H),6.35(s,1H),5.82(d,1H),3.86(s,3H),2.98(t,2H),2.72(s,3H),2.36(t,2H),2.32(s,6H)。
ESI-Ms m/z：499.4[M+H]。
實施例69 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲基-5-((4-(喹啉-5-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-5-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.14(s,1H),9.78(s,1H),9.26(s,1H),8.96-8.75(t,2H),8.47-8.38(m,2H),8.20(s,2H),7.23(s,1H),7.21(s,1H),6.49-6.44(m,1H),6.28-6.24(d,1H),5.79-5.78(d,1H),2.85(s,2H),2.68(s,3H),2.50(s,2H),2.39(s,6H),2.19(s,3H).
ESI-Ms m/z：483.3[M+H]。
實施例70 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(2-藥基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.13(s,1H),9.20(brs,2H),8.80(s,1H),8.52-8.49(m,1H),8.22-8.16(m,2H),8.05-7.99(m,2H),7.66-7.56(m,2H),7.06(s,1H),6.54-6.31(m,2H),5.83-5.80(d,1H),3.86(s,3H),2.93(t,2H),2.73(s,3H),2.41(t,2H),2.26(s,6H).
ESI-Ms m/z：498.4[M+H]。
實施例71 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)氧基)-4-甲氧基-5-((4-(2-萘基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.75(s,1H),9.13(brs,2H),8.77(s,1H),8.48-8.45(m,1H),8.25-8.15(m,2H),8.01-7.99(m,2H),7.66-7.58(m,2H),6.97(s,1H),6.54-6.31(m,2H),5.81-5.79(m,1H),3.90-3.85(m,5H),2.73-2.63(m,2H),2.30(s,6H).
ESI-Ms m/z：485.3[M+H]。
實施例72 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(7-甲氧基-2-萘基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、7-甲氧基-2-萘硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：10.15(s,1H),9.14-9.11(brs,2H),8.77(s,1H),8.48-8.45(m,1H),8.30(s,1H),8.14-8.12(m,1H),7.92-7.90(m,1H)，7.41(s,1H),7.23-7.21(m,1H),7.06(s,1H),6.52-6.30(m,2H),5.83-5.80(m,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),2.91(t,2H),2.74(s,3H),2.34(t,2H),2.22(s,6H).
ESI-Ms m/z：528.2[M+H]。
實施例73 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-6-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-6-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)δ：9.78(s,1H),9.13(brs,1H),8.83(s,1H),8.77(s,1H),8.47-8.44(m,1H),8.26-8.15(m,2H)，8.01-7.99(m,1H),7.66-7.58(m,2H),6.87(s,1H),6.54-6.34(m,2H),5.81-5.78(m,1H),3.92-3.87(m,5H),2.75-2.65(s,3H),2.41(t,2H),2.30(s,6H).
ESI-Ms m/z：499.3[M+H]。
實施例74 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(1H-吲哚-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、吲哚-7-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.25(6H,s),2.40(2H,m),2.74(3H,s),2.93(2H,m),3.86(3H,s),5.76-5.73(1H,dd),6.26-6.20(1H,m), 6.49-6.40(1H,m),6.60(1H,s),7.06(1H,s),7.20-7.15(1H,m),7.86-7.83(1H,m),8.22(1H,s),8.34-8.32(1H,m),8.64(1H,s),8.75(1H,s),9.67(1H,bs),10.08(1H,s),11.83(1H,s)。
ESI-Ms m/z：487.2[M+H]。
實施例75 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-8-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-8-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.22(6H,s),2.37(2H,m),2.69(3H,s),2.87(2H,m),3.79(3H,s),5.80-5.73(1H,dd),6.25-6.22(1H,m),6.43-6.37(1H,m),7.02(1H,s),7.57(1H,s),7.69(1H,s),7.91-7.90(1H,m),8.12-8.10(1H,m),8.49-8.40(2H,m),8.71(1H,s),8.96(1H,s),9.32(1H,s),9.98(1H,s)。
ESI-Ms m/z：499.2[M+H]。
實施例76 N-(2-((2-(二甲基胺基)乙基)(甲基)胺基)-4-甲氧基-5-((4-(喹啉-7-基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)苯基)丙烯醯胺
以4-氟-2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、喹啉-7-硼酸、N,N,N’-三甲基乙二胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：2.20(6H,s),2.35(2H,m),2.69(3H,s),2.87(2H,m),3.80(3H,s),5.79-5.71(1H,dd),6.25-6.22(1H,m),6.43-6.37(1H,m),7.02(1H,s),7.57(1H,s),7.70(1H,s),7.91-7.90(1H,m),8.11-8.09(1H,m),8.49-8.40(2H,m),8.73(1H,s),8.95(1H,s),9.32(1H,s),9.95(1H,s)。
ESI-Ms m/z：499.2[M+H]。
比較例1 N-(3-(((4-(3,4,5-三甲氧基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
以2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3,4,5-三甲氧基苯胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照類似於實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.00(s,1H),9.50(s,1H),8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.80(s,1H),7.57-7.54(d,1H),7.06-7.01(m,3H),6.44-6.35(m,1H),6.23-6.18(m,1H),5.72-5.68(m,1H),3.75(s,3H), 3.58(s,9H)。
ESI-Ms m/z：453.0[M+H]。
比較例2 N-(3-(((4-(3-甲基-4-甲氧基苯基)胺基)-1,3,5-三嗪-2-基)胺基)-4-甲氧基苯基)丙烯醯胺
以2-甲氧基-5-硝基苯胺、2,4-二氯-1,3,5-三嗪、3-甲基-4-甲氧基苯胺、烯丙基醯氯和二異丙基乙胺為原料，按照類似於實施例1的方法製得標題化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.02(s,1H),9.46(s,1H),8.64-8.61(s,1H),8.23(s,1H),7.89(s,1H),7.56-7.53(d,1H),7.43-7.38(m,2H),7.04-7.01(d,1H),6.74-6.72(s,1H),6.46-6.37(m,1H),6.24-6.18(m,1H),5.72-5.69(m,1H),3.77(s,3H),3.70(s,3H),2.02-1.98(m,3H)。
ESI-Ms m/z：407.2[M+H]。
實驗例1 體外激酶活性評價 1實驗材料
1.1酶
EGFRWT激酶，購於Carna公司；EGFRT790M/L858R激酶，購於Invitrogen公司。
1.2試劑
三磷酸腺苷(ATP)，購於Sigma公司；二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，DMSO)，購於Sigma公司；縮氨酸(Peptide FAM-P22)，購於GL Biochem公司；乙二胺四乙酸(EDTA)，購於Sigma公司
1.3儀器
Caliper EZ reader微流控晶片儀器，購於Caliper Life Sciences,Inc.
2實驗方法 準備1×激酶基礎緩衝液和終止緩衝液
A．1×激酶基礎緩衝液(對於EGFRWT)
50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT。
B．1×激酶基礎緩衝液(對於EGFRT790M/L858R)
50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT。
C．終止緩衝液
100mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，0.2% Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2)準備化合物
A．本發明的化合物：
用100% DMSO將根據以上實施例製備的化合物分別溶解至10mM。用完全培養基稀釋至50μM，然後用含0.1% DMSO的完全 培養基稀釋至5μM後，依次3倍稀釋，共10個濃度(對於EGFRWT)；用100% DMSO將根據以上實施例製備的化合物分別溶解至10mM。用完全培養基稀釋至50μM，然後用含0.1% DMSO的完全培養基稀釋至1μM後，依次3倍稀釋，共10個濃度(對於EGFRT790M/L858R)。
B．在空的孔中加入100μl 100% DMSO用於配製無激酶
無化合物對照組以及有激酶無化合物對照組；標記所用96孔板為來源板。
C．準備媒介板
從來源板中轉移10μl化合物到新的96孔板中，作為媒介板。
在媒介板每孔中加入90μl 1×激酶緩衝液。
振盪混勻10min。
3)準備實驗板
A．從96孔媒介板中，每孔轉移5μl到384孔板中。
4)激酶反應
A．準備2.5×激酶溶液
將EGFRWT激酶和EGFRT790M/L858R激酶原液分別加入1×基礎緩衝液中，配製成2.5×激酶溶液。
B．準備2.5×縮氨酸溶液
將FAM標記的縮氨酸和ATP加到1×基礎緩衝液中，配製成2.5×縮氨酸溶液。
C．轉移10μl 2.5×激酶溶液到384孔實驗板中。
D．室溫反應10min。
E．轉移10μl 2.5×縮氨酸溶液到384孔實驗板中。
同時設置無激酶無化合物對照組(包含2% DMSO、1×基礎緩衝液和2.5×縮氨酸溶液和有激酶無化合物對照組(包括2% DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×縮氨酸溶液)。
F．激酶反應和終止
在28℃條件下反應一段時間。
加入25μl終止緩衝液終止反應。
5)Caliper儀器讀數
在Caliper儀器上讀取資料。
6)擬合曲線
A．從Caliper程式中獲得各組conversion資料。
B．計算抑制率
抑制率%=(max-com)/(max-min)×100，其中“max”代表有激酶無化合物對照組，“min”代表無激酶無化合物對照組，“com”代表受試化合物組。
C．採用Graphpad 5.0資料處理軟體計算IC50值。結果見表1。
以上實驗結果表明，本發明的化合物對突變型EGFR激酶，例如突變型EGFRT790M/L858R激酶具有良好的抑制活性，表現出優異的選擇性，有望成為對抗藥性腫瘤，尤其是對EGFR突變導致耐藥的腫瘤具有特異療效的藥物。
實驗例2 體外細胞活性評價 1實驗材料
1.1細胞
實驗用細胞株NCI-H1975(EGFR雙突變細胞，具有L858R和T790M突變)和A431(EGFR野生型細胞)，購自於ATCC。
1.2試劑
Cell Titer-Glo luminescent cell viability assay，購自於Promega公司；RPMI1640 medium，購自於Invitrogen公司；DMEM medium，購自於Invitrogen公司；胎牛血清，購自於Invitrogen公司；NCI-H1975細胞培養於含10%滅活的胎牛血清(GIBCO)的RPMI1640培養基中，含青黴素100IU/mL和鏈黴素100μg/mL； A431細胞培養於含10%滅活的胎牛血清(GIBCO)的DMEM培養基中，含青黴素100IU/mL和鏈黴素100μg/mL。
2實驗方法 1)CTG測定法
A．將對數生長期的NCI-H1975和A431細胞分別消化後，吹打成單細胞懸液，接種於96孔培養板，每孔培養基100μL，每個細胞株各種3塊96孔板，其中NCI-H1975細胞每孔接種3X 103個細胞，A431細胞每孔接種4 X 103個細胞。
B．將96孔板在37度、5% CO2培養箱中培養16-24小時，待細胞貼壁後，按以下濃度要求加入受試化合物(化合物在NCI-H1975細胞上的最高測試濃度為4μM，3倍稀釋，共9個濃度；在A431細胞上的最高測試濃度為10μM，3倍稀釋，共9個濃度)。
C.在培養箱中再培養72小時。
D．加入100μL的CTG溶液，避光振盪2min，反應10min。
E．將培養板放入Enspire®多模式微孔板檢測儀讀板。
F．記錄螢光(luminescence)讀值結果，按下列公式計算抑制率： 抑制率(%)=(1-(RLUcom-RLUblank)/(RLUDMSO-RLUblank))×100%， 其中RLUcom為化合物組的螢光值，RLUDMSO為DMSO對 照組的螢光值，RLUblank為無DMSO對照組的螢光值。
利用XLFit曲線擬合軟體繪製藥效抑制率曲線並計算IC50值。結果見表2。
以上實驗結果表明，本發明的化合物對EGFR突變型細胞的抑制作用好，相對於EGFR野生型細胞，對突變型細胞具有較好的選擇性。
實驗例3 體外IGF1R激酶和INSR激酶激酶活性評價 1實驗材料
1.1酶
IGF1R激酶(胰島素樣生長因數1受體)，購於Invitrogen公司；INSR激酶(胰島素受體)，購於Carna公司。
1.2試劑
三磷酸腺苷(ATP)，購於Sigma公司；二甲基亞碸(Dimethyl sulfoxide，DMSO)，購於Sigma公司；縮氨酸(Peptide FAM-P22)，購於GL Biochem公司；縮氨酸(Peptide FAM-P13)，購於GL Biochem公司；乙二胺四乙酸(EDTA)，購於Sigma公司。
2實驗方法 1)準備1×激酶基礎緩衝液和終止緩衝液
A．1×激酶基礎緩衝液(對於INSR)
50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，10mM MnCl2，2mM DTT。
B．1×激酶基礎緩衝液(對於IGF1R)
50mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，10mM MgCl2，2mM DTT。
C．終止緩衝液
100mM HEPES，pH7.5，0.0015% Brij-35，0.2% Coating Reagent#3，50mM EDTA。
2)準備化合物
A．本發明的化合物：
對於IGF1R激酶和INSR激酶測定，用100% DMSO將根據本發明以上實施例製備的化合物分別溶解至10mM。用完全培養基稀釋至500μM，然後用含0.1% DMSO的完全培養基稀釋至10μM後，依次3倍稀釋，共10個濃度。
B．在空的孔中加入100μl 100% DMSO用於配製無激酶
無化合物對照組以及有激酶無化合物對照組；標記所用96孔板為來源板。
C．準備媒介板
從來源板中轉移10μl化合物到新的96孔板中，作為媒介板。
在媒介板每孔中加入90μl 1×激酶緩衝液。
振盪混勻10min。
3)準備實驗板
從96孔媒介板中，每孔轉移5μl到384孔板中。
4)激酶反應
A．準備2.5×激酶溶液
將IGF1R激酶和INSR激酶原液分別加入1×基礎緩衝液中，配製成2.5×激酶溶液。
B．準備2.5×縮氨酸溶液
將FAM標記的縮氨酸(Peptide FAM-P22)和ATP加到1×基礎緩衝液中，配製成2.5×縮氨酸溶液(對於INSR)； 將FAM標記的縮氨酸(Peptide FAM-P13)和ATP加到1×基礎緩衝液中，配製成2.5×縮氨酸溶液(對於IGF1R)。
C．轉移10μl 2.5×激酶溶液到384孔實驗板中。
D．室溫反應10min。
E．轉移10μl 2.5×縮氨酸溶液到384孔實驗板中。
同時設置無激酶無化合物對照組(包含2% DMSO、1×基礎緩衝液和2.5×縮氨酸溶液和有激酶無化合物對照組(包括2% DMSO、2.5×激酶溶液和2.5×縮氨酸溶液)。
F．激酶反應和終止
在28℃條件下反應一段時間。
加入25μl終止緩衝液終止反應。
5)Caliper儀器讀數
在Caliper儀器上讀取資料。
6)擬合曲線
從Caliper程式中獲得conversion資料。
B．計算抑制率
抑制率%=(max-com)/(max-min)×100，其中“max”代表有激酶 無化合物對照，“min”代表無激酶無化合物對照，“com”代表受試化合物組。
C．採用Xlfit add4.3.1資料處理軟體計算IC50值。結果見表3。
已知EGFR抑制劑對IGF1R和INSR的抑制作用強，可能會導致在體高血糖以及受損的胰島素信號傳導等副作用。根據實驗報導，阿斯利康公司的不可逆性EGFR抑制劑AZD9291對IGF1R激酶的IC50約為2900nM(參見Discovery of a Potent and Selective EGFR Inhibitor(AZD9291)of Both Sensitizing and T790M Resistance Mutations That Spares the Wild Type Form of the Receptor,M.Raymond V.Finlay,et al.J Med Chem.2014 Oct 23；57(20)：8249-67)。本發明的以上實驗結果表明， 本發明的化合物對激酶IGF1R和INSR的抑制作用較弱，IC50值多大於5000nM，預測其對血糖影響較弱，安全性較高。另外，在體實驗也表明，本發明的化合物對小鼠血糖水準無影響。
儘管以上已經對本發明作了詳細描述，但是本領域技術人員理解，在不偏離本發明的精神和範圍的前提下可以對本發明進行各種修改和改變。本發明的申請專利範圍並不限於上文所作的詳細描述，而應歸屬於申請專利範圍。

Claims (10)

  1. 一種通式I所示的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物， 其中，X選自氫、鹵素、烷基、胺基和烷基胺基；各R1獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、烷基胺基烷基、烷基胺基醯基、胺基醯基、烷基醯基、烷基醯基胺基、硝基、氰基、芳基和雜芳基；m選自1、2、3和4；當m為2時，各R1與其連接的原子一起構成環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，其中環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、烷基、鹵代烷基、羥基烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、鹵素、胺基、胺基烷基、烷基胺基、硝基和氰基；n選自1、2和3； R3選自胺基、烷基胺基和含氮雜環烷基，胺基、烷基胺基和含氮雜環烷基任選被選自烷基、鹵代烷基、烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代；以及Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和烷基。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中：X選自氫、鹵素、C1-C6烷基、胺基、C1-C6烷基胺基和(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基；各R1獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵素、胺基、胺基-C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、C1-C6烷基胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基醯基、胺基醯基、C1-C6烷基醯基、C1-C6烷基醯基胺基、硝基、氰基和苯基；m選自1、2、3和4；當m為2時，各R1與其連接的原子一起構成C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基，C3-C6環烷基、C3-C6雜環烷基、苯基或C5-C6雜芳基任選被選自C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、胺基、羥基、鹵素和氧代基的一個或多個基團取代；各R2獨立地選自氫、羥基、羧基、C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、鹵 素、胺基、胺基C1-C6烷基、C1-C6烷基胺基、硝基和氰基；n選自1、2和3；R3選自胺基、C1-C6烷基胺基、(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)胺基、含氮五元雜環烷基和含氮六元雜環烷基；以及Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫和C1-C6烷基。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中：X選自氫、氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、異丙基、胺基、甲胺基和二甲胺基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中：各R1獨立地選自氫、羥基、羧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、三氟甲基、羥甲基、羥乙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、三氟甲基氧基、氟、氯、溴、碘、胺基、胺基甲基、胺基乙基、胺基丙基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、二甲胺基、二乙胺基、甲基乙基胺基、甲胺基醯基、二甲胺基醯基、乙胺基醯基、二乙胺基醯基、胺基醯基、甲基醯基、乙基醯基、甲基醯基胺基、乙基醯基胺基、硝基、氰基和苯基，其中m選自1、2、3和4，當m為2時，各R1與其連接的原子一起構成環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基、氧雜環 己基、二氧雜環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基，環戊基、環己基、四氫吡咯基、氧雜環戊基、二氧雜環戊基、氧雜環己基、二氧雜環己基、苯基、呋喃基、吡唑基、吡啶基或吡咯基任選被選自甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、氟、氯、溴和氧代基的一個或多個基團取代。
  5. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中：各R2獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基和氟，其中n選自1、2和3。
  6. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中：R3選自胺基、甲胺基、二甲胺基、四氫吡咯基、哌啶基、哌嗪基和4-甲基哌嗪基，其任選被選自C1-C3烷基、鹵代C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、胺基和羥基的一個或多個基團取代。
  7. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中Q選自O和N(R4)，其中R4選自氫、甲基和乙基。
  8. 如申請專利範圍第1項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物，其中所述化合物選自以下化合物：
  9. 一種藥物組合物，其包含申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物和藥學上可接受的載體。
  10. 申請專利範圍第1項至第8項中任一項所述的化合物或其藥學可接受的鹽、異構體、溶劑合物、結晶或前驅藥物或申請專利範圍第9項所述的藥物組合物在製備用於治療和/或預防腫瘤的藥物中的應用，優選地，所述腫瘤為具有抗藥性的腫瘤，更優選地，所述腫瘤為對EGFR抑制劑具有抗藥性的腫瘤。
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