CN105121412A - N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-n′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及卡博替尼(I)的代谢物以及其用途。

Description

N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物
优先权要求
本申请要求享有2013年3月15日提交的系列号为61/792,413的美国申请的优先权。上述申请的全部内容并入本文。
技术领域
本公开内容涉及N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺的代谢物，其为c-Met抑制剂。
背景技术
传统上，癌症治疗的显著改善与鉴定通过新颖机制起作用的治疗剂相关。在癌症治疗中可利用的一种机制是蛋白激酶活性的调节，因为通过蛋白激酶激活的信号转导导致肿瘤细胞的许多特性。蛋白激酶信号转导在例如甲状腺癌、胃癌、头颈癌、肺癌、乳腺癌、***癌和结肠直肠癌中以及在脑肿瘤细胞的生长和增殖中是特别相关的。
蛋白激酶可以被分类为受体型或非受体型。受体型酪氨酸激酶由具有不同生物活性的大量跨膜受体组成。关于受体型酪氨酸激酶的详细讨论，参见Plowman等，DN&P7(6)：334-339，1994。由于蛋白激酶及其配体在各种细胞活动中发挥关键作用，因此蛋白激酶酶活性的失调可导致细胞性质改变，如与癌症相关的不受控制的细胞生长。除了肿瘤指征之外，被改变的激酶信号传导牵涉到许多其它的病理疾病，包括例如免疫病症、心血管疾病、炎性疾病和退行性疾病。因此，蛋白激酶对于小分子药物研发来说是具有吸引力的目标。对关于抗血管生成及抗增殖活性的小分子调节来说特别具有吸引力的目标包括受体型酪氨酸激酶Ret、c-Met和VEGFR2。
激酶c-Met是包括Met、Ron和Sea的异源二聚受体酪氨酸激酶(RTK)的亚家族的原型成员。对于c-Met的内源性配体是肝细胞生长因子(HGF)，一种有效的血管生成诱导物。HGF与c-Met的结合诱导受体经由自磷酸化而激活，导致受体依赖性信号传导增加，其促进细胞生长和侵袭。已显示抗HGF抗体或HGF拮抗剂在体内抑制肿瘤转移(参见Maulik等，Cytokine&GrowthFactorReviews，2002，13，41-59)。已表明c-Met、VEGFR2和/或Ret在很多种肿瘤类型上过表达，包括乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑素瘤和星形细胞肿瘤(其包括胶质母细胞瘤、巨细胞胶质母细胞瘤、胶质肉瘤和具有少突神经胶质性成分的胶质母细胞瘤)。Ret蛋白是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。Ret在甲状腺髓样癌的大多数家族性形式中突变。这些突变激活Ret的激酶功能，并将其转变成致癌形式。
因此，特异性抑制、调控和/或调节激酶(特别地包括上述的Ret、c-Met和VEGFR2)的信号转导的小分子化合物作为治疗或预防与异常细胞增殖和血管生成相关的疾病状态的手段是特别可取的。一种这样的小分子是XL184，别称为N-(4-{[6，7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N′-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，且按名称是卡博替尼(cabozantinib，COMETRIQTM)，其是卡博替尼的L-苹果酸盐。卡博替尼具有如下化学结构：
在2012年十一月，卡博替尼在美国获得监管机构的批准，用于治疗进行性转移的甲状腺髓样癌。卡博替尼的其它临床试验正在进行中。
WO2005/030140描述了卡博替尼的合成(实施例48)，并且还公开了这种分子抑制、调控和/或调节激酶的信号转导的治疗活性(Assay，表4，条目289)。实施例48在WO2005/030140中的第段。
仍然需要鉴定对卡博替尼表现出类似活性曲线的化合物。
发明内容
涉及卡博替尼的代谢物的本发明满足这些及其它需求。
在这方面的一个实施方案中，所述代谢物为式Ia的化合物
具有一种或多种以下属性：
a)R1或R2之一是H、SO3H或葡萄糖醛酸部分，且另一者为Me；
b)R3是OH或OSO3H；
c)R4是O-，条件是当R4为O-时，N是N+；
d)R5是OH或OSO3H；且
e)R6是OH或OSO3H。
在这方面的另一实施方案中，所述代谢物为式Ib的化合物
其中：
a)R1或R2是Me；或者R1或R2之一是H、SO3H或葡萄糖醛酸部分，且另一者为Me；
b)R3是H、OH或OSO3H；
c)R4不存在或为O-，条件是当R4为O-时，N是N+；且
d)R6是H或Me。
在这方面的另一实施方案中，所述代谢物为式Ic的化合物
其中：
a)R5是OH或OSO3H；且
b)R6是OH或OSO3H；且
c)R7是H、SO3H或葡萄糖醛酸部分。
在一方面，本发明涉及具有式Ia、Ib或Ic的卡博替尼的分离代谢物。
在一个实施方案中，卡博替尼的代谢物选自：
其中GA是葡萄糖醛酸部分，如在例如下式中，
在另一方面，本发明涉及选自以下的化合物：
其中GA是葡萄糖醛酸部分。
在另一方面，本发明涉及治疗与不受控制、异常和/或不需要的细胞活动相关联的疾病或病症的方法，所述方法包括对有这种需要的哺乳动物施用治疗有效量的化合物，所述化合物为卡博替尼的代谢物。在一个实施方案中，所述代谢物选自：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及包含卡博替尼的治疗活性代谢物和至少一种药学上可接受的载体的药物组合物。在一个实施方案中，所述代谢物选自：
或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
在另一方面，本发明涉及鉴定卡博替尼的代谢物的方法，其包括：
对哺乳动物施用卡博替尼；
在哺乳动物中检测或测量卡博替尼的代谢物在哺乳动物的组织或体液中的水平或浓度；
其中所述代谢物选自：
其中GA是葡萄糖醛酸部分。
所述化合物可另外用在其它方法中；例如，在生物测定方法中用于测定测试化合物的激酶抑制活性或者在相关方法中用作内标。
具体实施方式
在一方面，本发明涉及卡博替尼的代谢物，特别是人体代谢物。因此，所述代谢物在下文可以被称为“人体代谢物”。卡博替尼的人体代谢物包括在根据有关给药和监测的临床方案(包括本文描述的那些)摄取或施加卡博替尼之后形成于人受试者的身体中的卡博替尼的代谢物。在各种实施方案中，该术语包括在体内形成的分子种类，而无论在特定试验中甚至是否检测到或分析了这些种类。还可预期的是，一些代谢物对于特定的个体来说是独特的，反映了不同的基因组成和各种酶的存在及活性，包括参与代谢的细胞色素P450和UGT酶。因此，人体代谢物涵盖在人体中形成的所有这类代谢物。
方案1中描述一些人体代谢物。这些人体代谢物是在卡博替尼的临床研究期间鉴定的，通过特别是来自于人血浆、尿和粪便的代谢分析，卡博替尼在方案1中呈现为化合物I。
方案1
在各种实施方案中，卡博替尼代谢物(包括方案1中描述的那些)是自身体组织和体液分离的，和/或是根据技术人员现有的方法以合成方式制备的。可以对组织和液体样本实施各种各样的分离方法以提供样本供进一步分析，如核磁共振、气相色谱(GC)、液相色谱(LC)和质谱。在此类样本中，代谢物含在基本上缺少任何其它代谢物存在的组合物中。可通过物理方法对代谢物的存在进行定量，如测量放射性同位素的核衰变、测量折射率、火焰离子化、离子化和磁场中的偏转、紫外线(UV吸收)等。
在各种实施方案中，以具有相当程度的纯度的结晶或溶液形式提供人体代谢物。有机合成途径可用于制备相对纯形式的化合物，例如纯度为80％或更高、90％或更高、95％或更高，或者为99％或更高。可以实施重结晶及其它纯化方法以提供基本上100％纯的化合物。这类合成方法和纯化技术是本领域中公知的。
在各种实施方案中，以基本上纯的形式提供代谢物。“基本上纯”意指代谢物纯度足以获得FDA批准，并且基本上不含有污染物或其它物质。或者，“基本上纯”意指杂质的水平没有不利或不可接受地影响化合物在安全性、有效性、稳定性方面的性质及其它所需的性质。
在一个实施方案中，本发明涉及如方案1中描述的分离代谢物。在这一及其它实施方案中，所述代谢物选自：
其中GA是葡萄糖醛酸部分。
更具体地，所述代谢物选自：
在特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述分离代谢物是或其药学上可接受的盐。
本发明的方法包括对哺乳动物(如人)施用卡博替尼或卡博替尼代谢物，并通过测量代谢物之一在哺乳动物的组织或体液中的浓度水平来检测代谢物。体液包括但不限于血浆、胆汁、尿和粪便，而组织包括但不限于肝微粒体、肝细胞和灌注肝。在各种实施方案中，用各种同位素对代谢物进行同位素标记以协助检测或定量组织或体液中的代谢物。因此，代谢物包括用于由核衰变产物检测或鉴定特定代谢物的目的而用14C或3H(氚)标记的那些。代谢物还包括用13C或2H(氘)标记的代谢物，以便于进行化合物的核磁共振和/或质谱分析。如本文所用，氘化意指用氘取代，并且氚化意指用氚取代。在各种其它实施方案中，如方案1中描述的本发明的代谢物还包括它们的盐、互变异构体和同位素标记的变体(包括14C、13C、3H或2H)。
更具体地，在一个实施方案中，本发明提供鉴定卡博替尼的代谢物的方法，其包括：
对哺乳动物施用卡博替尼；
在哺乳动物中检测或测量卡博替尼的代谢物在哺乳动物的组织或体液中的水平或浓度；
其中所述代谢物选自：
其中GA是葡萄糖醛酸部分。在所述方法中，体液选自血浆、胆汁、尿和粪便。在这些及其它方法中，采用常规的分析技术鉴定代谢物，包括同位素标记和HPLC/MS。
更具体地，所述代谢物选自：
本发明的另一方面是调节激酶的体内活性的方法，所述方法包括对受试者施用有效量的卡博替尼代谢物，其为选自以下的化合物：
或包含这种化合物的药物组合物。
在这方面的一个实施方案中，调节激酶的体内活性包括抑制所述激酶。
在这方面的另一实施方案中，所述激酶是c-Met、RET、KDR、c-Kit、flt-3和flt-4中的至少一者。
在另一实施方案中，所述激酶是c-Met。
本发明的另一方面涉及治疗与不受控制、异常和/或不需要的细胞活动相关的疾病或病症的方法，所述方法包括对有这种需要的哺乳动物施用治疗有效量的卡博替尼代谢物，其为选自以下的化合物：
或包含这种化合物的药物组合物。
在特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一特定的实施方案中，所述化合物是或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本发明涉及筛选激酶的调节剂的方法，所述激酶选自c-Met、KDR、RET、c-Kit、flt-3和flt-4，所述方法包括使为选自以下的化合物的卡博替尼代谢物：
同至少一种候选剂结合，并确定所述候选剂对所述激酶的活性的影响。
本发明的另一方面涉及抑制细胞中的增殖活性的方法，所述方法包括对细胞或许多细胞施用有效量的包含化合物的组合物，其中所述化合物是选自以下的卡博替尼代谢物：
本发明的另一方面是筛选激酶的调节剂的方法，所述激酶选自c-Met、KDR、RET、c-Kit、flt-3和flt-4，所述方法包括使化合物同至少一种候选剂结合，并确定所述候选剂对所述激酶的活性的影响，其中所述化合物是选自以下的卡博替尼代谢物：
可将如上所述针对c-MET或其它激酶显示出抑制活性的分离代谢物配制成合适的剂型供施用于人或其它哺乳动物。在一些实施方案中，相比于常规疗法或采用卡博替尼的疗法，所述代谢物可显示出有利的毒理学曲线。
作为c-Met的抑制剂，在一些实施方案中，所述代谢物用于治疗癌症。“癌症”包括的肿瘤类型如包括以下的肿瘤类型：乳腺癌、结肠癌、肾癌、肺癌、鳞状细胞骨髓性白血病、血管瘤、黑色素瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤以及其它细胞增殖性疾病状态，包括但不限于：心脏：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺：支气管癌(鳞状细胞癌、未分化小细胞癌、未分化大细胞癌、腺癌)、肺泡(细支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤性错构瘤、间皮瘤(inesothelioma)；胃肠：食管(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺(管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、舒血管肠肽瘤)、小肠(恶性腺瘤、淋巴瘤、类癌瘤、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道：肾(腺癌、威尔姆斯瘤(Wilm′stumor)[肾母细胞瘤]、淋巴瘤、白血病、肾细胞癌)、膀胱及尿道(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、***(腺癌、肉瘤、***的小细胞癌)、睾丸(***瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、***癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝：肝癌(肝细胞癌)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨：成骨肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、恶性巨细胞瘤脊索瘤、软骨骨瘤(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤及巨细胞瘤；神经***：头骨(骨瘤、血管瘤、肉芽肿瘤、黄色瘤、畸形骨炎)、脑膜瘤(脑膜瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤)、脑(星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少枝胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇科：子宫(子宫内膜癌)、宫颈(***、前期肿瘤宫颈非典型增生)、卵巢(卵巢癌)[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、颗粒细胞卵泡膜细胞瘤、塞尔托利-莱迪希细胞瘤(SertoliLeydigcelltumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、外阴(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑色素瘤)、***(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤]、输卵管(癌)；血液***：血液(骨髓性白血病[急慢性]、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金病(Hodgkin′sdisease)、非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′slymphoma)[恶性淋巴瘤]；皮肤：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波氏肉瘤(Karposi′ssarcoma)、胎块发育不良性痣(molesdysplasticnevi)、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤、牛皮癣；和肾上腺：神经母细胞瘤；以及甲状腺的癌症，包括甲状腺髓样癌。因此，如本文所提供的术语“癌细胞”包括被上文确定的病况中的任一种所侵袭的细胞。
在一个实施方案中，所述癌症选自卵巢癌、***癌、肺癌、甲状腺髓样癌、肝癌、胃肠癌、胰腺癌、骨癌、血液癌、皮肤癌、肾癌、乳腺癌、结肠癌和输卵管癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是卵巢癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是***癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是肺癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是甲状腺髓样癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是肝癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是胃肠癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是胰腺癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是骨癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是血液癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是皮肤癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是肾癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是乳腺癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是结肠癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是输卵管癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是肝癌，其中所述肝癌是肝细胞癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤或血管瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是胃肠癌，其中所述胃肠癌是：食管的癌症，其为鳞状细胞癌、腺癌或平滑肌肉瘤；胃的癌症，其为癌瘤或淋巴瘤；胰腺的癌症，其为管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或舒血管肠肽瘤；小肠的癌症，其为腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤，或大肠的癌症，其为腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤或平滑肌瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是胰腺的癌症，其中所述胰腺的癌症是管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤或舒血管肠肽瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是骨癌，其中所述骨癌是骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性网状细胞肉瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨性外生骨疣、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤或骨样骨瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是血液癌，其中所述血液癌是骨髓性白血病、急性成淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤或骨髓增生异常综合征。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是皮肤癌，其中所述皮肤癌是恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌或卡波氏肉瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是肾肿瘤或肾细胞癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是乳腺癌。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是结肠癌肿瘤。
在另一实施方案中，所述疾病或病症是输卵管癌。
或者或另外，对不具有任何上文提到的疾病状态的受试者或测试动物施用所述代谢物，用于研究非药理作用的目的，如研究副作用、毒性、代谢、吸收、生物利用度及***的途径。
在各种实施方案中，通过任意合适的途径施用所述代谢物，包括经口、直肠、鼻内、肺内(例如，通过吸入)或肠胃外(例如皮内、经皮、皮下、肌内或静脉内)途径。经口施用在一些实施方案中是优选的，并且可以与食物或不与食物一起给予剂量，即以空腹或非空腹状态。剂型的非限制性例子包括未包衣或包衣的片剂、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液、膏剂、霜剂和喷雾剂。
以分立的单位制备适合于经口施用的本发明制剂，如：胶囊、扁囊或片剂，每一者含有预定量的活性成分；作为粉末或颗粒；作为在含水液体或非水液体中的溶液或混悬液；或作为水包油型液体乳剂；或为油包水型液体乳剂。也可以将活性成分呈现为团剂、药糖剂或糊剂。
任选与一种或多种辅助成分一起通过压制或成型制成片剂。可以通过在合适的机器中压制自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)来制备片剂，任选与粘结剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合。可以通过在合适的机器中使用惰性液体稀释剂润湿的粉状活性成分的混合物成型制出成型的片剂。片剂可任选地被包衣或刻痕，并且任选地进行配制，以便提供活性成分从其中的缓慢或受控释放。在一个实施方案中，通过使用肠溶包衣避免药剂的酸水解。
肠溶包衣是保护本发明的化合物的一种手段，以免使胃肠道的一部分(通常是上胃肠道，特别是胃和食管)暴露于本发明的化合物。按这种方式，针对暴露于产生诸如恶心的不良反应的本发明化合物的速率方面，胃粘膜组织得到保护；以及或者，本发明的化合物避开了存在于胃肠道的一个或多个部分(通常是上胃肠道)中的条件。
适合于口中局部施用的制剂包括：锭剂，其在通常是蔗糖和***胶或黄蓍胶的调味的基质中包含活性成分；软锭剂，其在诸如明胶和甘油或蔗糖和***胶的惰性基质中包含活性成分；和漱口剂，其在合适的液体载体中包含活性成分。
供直肠施用的制剂可呈现为具有包含例如可可脂或水杨酸酯的合适基底的栓剂。
虽然有可能单独施用活性成分，但可能优选将它们作为药物制剂提供。制剂(供兽用以及供人用两者)包含至少一种如上所定义的活性成分，连同一种或多种可接受的载体，并且任选包含其它的治疗成分。载体必须是“可接受的”，这是要它们与制剂的其它成分相容，并且在生理学方面对其接受者无害。
在各种实施方案中，将化合物配制在载体***中。这类***是已知的，并且包括粘结剂、填料、防腐剂、崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、乳化剂、分散剂、润滑剂、溶剂、释放延缓剂(包括肠溶包衣)、抗氧化剂和气体推进剂。特别是当用于对人施用进行配制时，优选将活性剂与至少一种药学上可接受的载体结合。这类载体是已知的，并且包括但不限于纤维素衍生物、聚乙二醇和N-乙烯基吡咯烷酮聚合物。施用形式包含有效量的所述化合物，其构成剂型的0.1重量％至约90重量％。
本发明的化合物与按符合通常做法选择的常规载体和赋形剂一起配制。片剂将包含赋形剂、助流剂、填料、粘结剂等。以无菌形式制备含水制剂，并且当拟用于通过经口施用以外的方式递送时，其通常将是等渗的。所有的制剂都将任选含有赋形剂，如在“HandbookofPharmaceuticalExcipients”(1986)中列出的那些。赋形剂包括抗坏血酸及其它抗氧化剂、螯合剂(如EDTA)、碳水化合物(如糊精)、羟烷基纤维素、羟烷基甲基纤维素、硬脂酸等。
所述制剂包括适合于前述施用途径的那些。制剂可方便地以单位剂型提供，并且可以通过药学领域中的任何公知的方法进行制备。技术及制剂通常可见于Remington′sPharmaceuticalSciences(MackPublishingCo.，Easton，Pa.)。这类方法包括使活性成分与构成一种或多种辅助成分的载体结合的步骤。一般来说是通过以下方式制备制剂，即，使活性成分与液体载体或细碎的固体载体或这两者均匀且紧密地结合，并且然后如果需要的话，对产品进行成形。
在特定的实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含卡博替尼代谢物，其为选自以下的化合物：
或其药学上可接受的盐，和至少一种药学上可接受的载体。
可以根据技术人员现有的方法来制备本文公开的化合物。例如，如方案2中所描述的那样，肽化学可用于由相应的胺和羧酸制备酚C-1和C-2。多种方法及试剂可用于实现这类转化，并且例如描述于Tetrahedron61(2005)10827-10852中。方案2中描述了代表性的例子，其中活化剂为亚硫酰氯、草酰氯等。相应的酰氯分别与化合物A或B反应以得到酚C-1或C-2。酚C-1或C-2与硫酸化剂(如氯磺酸或三氧化硫-三甲胺络合物)在碱(如三乙胺、碱金属氢氧化物等)存在下的后续反应可分别得到相应的硫酸氢盐2b或2a。
方案2
根据方案3制备化合物A。使用苄基卤等苄化A-1得到苄基保护的A-2。使用硝酸和硫酸的混合物硝化A-2得到A-3。可以采用标准的硝基还原条件(如乙酸铁和乙酸铵)完成将A-3中的硝基还原成胺A-4。用甲酸乙酯和醇盐(如甲醇钠)环化A-4得到A-5。使用***将A-5转化成相应的氯化物得到A-6。A-6与4-氨基苯酚反应得到A-7，其用甲磺酸脱保护以得到化合物A。
方案3
类似地，根据方案4制备化合物B。B-1脱甲基化得到B-2。使用苄基卤BnX(其中X是Br、Cl或I等)苄化B-2得到苄基保护的B-3。使用硝酸和硫酸的混合物硝化B-3得到B-4。可以采用标准的硝基还原条件(如乙酸铁和乙酸铵)完成将B-4中的硝基还原成胺B-5。用甲酸乙酯和醇盐(如甲醇钠)环化B-5得到B-6。使用***将B-6转化成相应的氯化物得到B-7。B-7与4-氨基苯酚反应得到B-8，其用甲磺酸脱保护以得到化合物B。
方案4
酚13和16可由化合物7类似地制备，后者的合成公开于WO2005/030140中(作为实施例73)。因此，在方案5中，7与2-氨基-5-氟苯酚(CAS登记号53981-24-1)偶联得到13。7与5-氨基-2-氟苯酚(CAS登记号100367-48-4)偶联得到16。
方案5
可以很容易地将酚13和16转化成方案1中描述的相应硫酸盐9和12，使用例如硫酸化剂(如三氧化硫三甲胺络合物)，在强氢氧化物(如氢氧化钾、氢氧化钠等)存在下进行，或者使用氯磺酸在胺碱(如三乙胺)存在下进行。
可采用与WO2005/030140中公开的用于实施例43的制备的类似的方法制备酚15a和5b。因此，在方案6中，酚C(WO2005/030140中的实施例38)与三氟甲磺酸酯D(WO2005/030140中的实施例33)或氯化物A-6(WO2005/030140中的实施例32)偶联得到E，然后将其在Pd催化的氢解条件下脱保护以得到化合物15。类似地，酚C与三氟甲磺酸酯F或氯化物B-7反应得到G，使其经受O-苄基脱保护以得到化合物15b。
方案6
可通过卡博替尼与氧化剂(如例如过氧化物、过酸等)反应来制备N-氧化物19。在一个实施方案中，氧化剂为四水合过硼酸钠。
以下非限制性实施例旨在例示本发明。
实施例
卡博替尼代谢物的鉴定
本研究的目的是剖析和鉴定人血浆、尿和粪便中的卡博替尼的代谢物。在健康男性受试者中单次175mg经口施用卡博替尼(L-苹果酸盐)(含[14C]卡博替尼(100μCi))后，从卡博替尼的质量平衡研究中收集血浆、尿和粪便样本。
研究设计及血浆、尿和粪便取样
八名男性受试者参与研究，并且每名受试者接受175mg卡博替尼(L-苹果酸盐)的单次口服剂量(含[14C]-卡博替尼(100μCi))。收集8名受试者的血浆、尿和粪便样本用于代谢物剖析。
血浆样本收集时间为：给药前，给药后0.5、1、2、3、4、5、8、14、24、72、168、336、504和648小时；尿样本收集时间为：给药前，给药后0-8小时、8-24小时、以24小时的间隔到480小时，和给药后以超过48小时的间隔从504小时到1152小时；并且粪便样本收集时间为：给药前，给药后以24小时的间隔到480小时，和给药后以超过48小时的间隔从504小时到1152小时。将所有样本运到QPSLLC(Newark，DE)并在-70℃下储存。与放射流通式检测器(RFD)联接的HPLC/串联MS用于代谢物剖析和鉴定具有足够放射性水平的样本。
采用HPLC级分收集接着用TopCountNXTTM计数来进行具有足够放射性水平的血浆样本的放射定量。本研究中采用三(3)种HPLC方法分离卡博替尼及其代谢物。HPLC方法1用于分析取自不同时间点的汇集的尿和粪便样本以及个别血浆样本。HPLC方法2用于分析药物-药物相互作用研究中的血浆样本以寻找可与硫酸卡博替尼共流出的可能的代谢物。HPLC方法3用于汇集的血浆样本。
对取自6名受试者的血浆、尿和粪便的选定样本进行卡博替尼及代谢物的分析并记录。
取自2名受试者的样本用于探索研究。
测试制品
用于本研究的测试制品为[14C]卡博替尼和卡博替尼的混合物。星号指示[14C]标记的位置。如WO2005/030140中所提供的那样制备[14C]标记的卡博替尼，所不同的是使用[14C]标记的4-氨基苯酚代替未标记的4-氨基苯酚。[14C]标记的4-氨基苯酚市售形式为盐酸盐，例如购自HartmannAnalytic、AmericanRadiolabeledChemicals或FisherScientific。
一般化学品及参考标准物
甲酸和乙酸铵得自Sigma-AldrichChemicalCo.(St.Louis，MO)。乙腈(B&J牌，无羰基，用于对痕量醛和酮敏感的应用)、水(B&J牌，用于GC、HPLC和分光光度法)和甲醇(HPLC级)购自FisherScientific(Pittsburgh，PA)。使用ElgastatUHQPS水纯化***产生I型水。非放射性标记的代谢物标准物(氟苯胺裂解产物、硫酸卡博替尼和卡博替尼N-氧化物)由Exelixis，Inc提供。
生物样本收集
在健康男性受试者中单次175mg经口施用卡博替尼(L-苹果酸盐)(含[14C]卡博替尼(100μCi))后，从卡博替尼的质量平衡研究中收集血浆、尿和粪便样本。将样本在干冰上从Celerion(Lincoln，NE)运到QPSLLC(Newark，DE)，并且于分析之前在-70℃下储存。取自6名受试者的样本用于代谢物剖析、鉴定及放射定量。取自2名受试者的血浆样本仅用于作为探索共流出代谢物的一部分的关联研究。
人血浆的样本制备及放射性回收率
对于代谢物剖析、鉴定及放射定量，处理并分析对6名受试者在给药后0.5、1、2、3、4、5、8、14、24、72、168和336小时收集的个别放射性标记血浆样本。对于探索共流出代谢物，汇集、处理并分析给药前、给药后1-7、8-96和120-336小时六名受试者的非放射性标记血浆样本。为将来自人质量平衡研究中的代谢物数据从非放射性标记的血浆样本到放射性标记的血浆样本进行关联，还采用Hamilton汇集方法对六名受试者中的每一名汇集给药后0-168小时的[14C]血浆样本，进行处理并通过放射定量进行分析。对两名受试者汇集给药后1-168小时的[14C]血浆样本(等体积)、进行处理并分析。
血浆提取和回收的初始方法
将来自受试者(给药后4和72小时)的两个血浆样本用于初始提取和回收测定。质量平衡研究中的每个血浆样本的总放射性由Exelixis，Inc.提供并规定为100％。将样本在生物实验箱(biologicalhood)下解冻后，将每个血浆样本的两个0.5mL等分试样添加到3体积(1.5mL)的MeOH∶ACN(20∶80，v/v)中并涡旋(5分钟)。将混合物以2000rpm离心10分钟，并将上清液转移到干净的管中。用两个另外3体积的MeOH∶CAN(20∶80，v/v)提取团粒。将混合物离心且合并上清液。通过2900TR液体闪烁计数器(LSC)(PackardInstruments，Meridian，CT)分析等分试样。提取回收率计算如下：
提取回收率(％)＝(上清液中的DPM/血浆样本中的DPM)x100
在环境水浴中于氮气流下将来自提取的上清液蒸发至干。然后将残留物在0.35-0.5mL的MeOH∶ACN∶水(10∶20∶70，v/v/v)中复水。将复水样本以15,000rpm离心10分钟，并通过LSC对等分试样进行复水回收率分析。
复水回收率(％)＝(复水溶液中的DPM/上清液中的DPM)x100
血浆样本制备
根据样本的可用体积及放射性水平情况，使用1.0-2mL血浆样本，采用相同的方法提取放射性标记及非放射性标记的血浆样本。在环境水浴中于氮气流下将上清液蒸发至干，并且将残留物在0.35-0.5mL的MeOH∶ACN∶水(10∶20∶70，v/v/v)中复水。将复水样本以15,000rpm离心10分钟。将上清液的等分试样注射到HPLC***上面用于分析。
人尿的样本制备及放射性回收率
将来自受试者(给药后0-72、168-192和312-336小时)的汇集尿样本一式三份冻干(各4mL)，并将残留物在1mL的水∶ACN∶FA(80∶20∶0.1，v/v/v)中复水。采用LSC对汇集的尿和复水溶液中的放射性进行计数并计算复水回收率。对于代谢物剖析、鉴定及放射定量，对来自六名受试者中的每一名的给药前及3个汇集的尿样本(给药后0-72小时、168-192小时和312-336小时)进行分析。将每个汇集的尿样本冻干，将残留物在水∶ACN∶FA(80∶20∶0.1，v/v/v)中复水，并且在分析前将复水样本以15,000rpm离心10分钟。
人尿的样本制备及放射性回收率
为估计粪便样本的提取回收率，将来自受试者的两个粪便匀浆样本在生物实验箱下解冻。精确地称出大约5.5-6g粪便匀浆用于提取。对粪便匀浆添加十五mL的ACN∶MeOH(80∶20)。将混合物涡旋3分钟并以3000rpm离心10分钟。将上清液转移到干净的管中。再重复两次提取程序。将三次提取的上清液合并。通过LSC确定合并的上清液中的放射性。使用下式计算提取回收率：
提取回收率(％)＝(上清液中的DPM/粪便匀浆中的DPM)x100
在环境温度和氮气流下浓缩上清液，并将残留物在MeOH∶ACN∶水(10∶20∶70)中复水。用LSC对复水溶液的等分试样进行用于复水回收率的计数。
复水回收率(％)＝(复水溶液中的DPM/上清液中的DPM)x100
总回收率(％)＝提取回收率(％)x复水回收率(％)/100
对于代谢物剖析、鉴定及放射定量，采用相同的程序对来自六名受试者中的每一名的给药前及3个汇集的粪便样本(给药后0-72、168-192和312-336小时)进行用于提取回收率的提取。将上清液在氮气流下干燥，并将残留物在水∶ACN∶FA(80∶20∶0.1，v/v/v)中复水。在分析之前将复水样本以15,000rpm离心10分钟。
HPLC柱回收率
实施HPLC柱回收以显示采用HPLC方法1从柱中有效地流出放射性组分。将尿样本的等分试样(受试者给药后1042、24-48小时)注射到有或没有柱的HPLC***上面，并且将0-30分钟的流出物收集到干净的50mL离心管里。收集后得到每次注射的流出物的重量，并采用LSC对一式两份等分试样(1mL)进行计数。使用计数的平均值计算在安装或没安装柱的情况下在收集的流出物中所含有的总放射性。
柱回收率(％)＝(有柱情况下流出物中的DPM/没有柱情况下流出物中的DPM)x100
HPLC方法3仅用于汇集的血浆，由于可用的样本体积有限，没有进行柱回收。
HPLC/MS/RFD和HPLC放射分析***
用于代谢物剖析和鉴定的***(HPLC/MS/RFD)由HTCPAL自动进样器、SurveyorHPLC泵、LTQ线性离子阱质谱仪和β-RAM3型RFD构成。分别由Xcalibur和LauraLite3软件处理通过质谱法和RFD得到的数据。将HPLC流出物以3比1的比例在RFD与质谱仪之间拆分。以下是HPLC、质谱仪和RFD条件的汇总。
HPLC/MS/RFD方法1
用于高分辨率MS的HPLC-MS***由MichromBioresourcesParadigmMS4BHPLC和ThermoLTQOrbitrapDiscovery质谱仪构成。色谱条件和离子源参数与HPLC方法1的LTQ***相同。以质心模式获得分辨率为30000的数据。
HPLC/TopCountNXTTM***用于血浆样本的放射定量。该***由HTCPAL自动进样器、两个岛津HPLC泵和FoxyJr.级分收集器(Isco，Lincoln，NE)构成。使用EZ-2plus私人蒸发器(Genevac，ValleyCottage，NewYork)对收集在LumaPlateTM96孔板中的HPLC级分进行干燥，并且通过TopCountNXTTM微型板闪烁及发光计数器对干燥的样本进行计数。使用ProFSA软件处理数据。HPLC方法与如上所述的相同。
代谢物鉴定
根据以下方法鉴定基质中代表超过总放射性的5％或总AUC的5％的代谢物。在离子阱质谱仪上获得由Exelixis，Inc.提供的卡博替尼及其代谢物标准物的质谱(MS、MS/MS和MS/MS/MS)。建议大碎片模式。通过质谱(MS和MS/MS)和保留时间与真实参考标准的匹配确认这些代谢物的鉴定。对于其它未知的代谢物，在与LC-放射色谱图上所见相同的保留时间下以全扫描正以及负电离模式操作，在LC/MS色谱图上搜索分子离子。然后对于相应的分子离子获得产物离子质谱和高分辨率质谱。基于其质量碎片模式的分析提出推定代谢物结构。
卡博替尼及其代谢物的定量
由各基质在不同的时间点或时间间隔定量汇集或个别样本中的卡博替尼及其代谢物是基于在它们的放射色谱图上所见的相应峰的整合。对于血浆样本，针对每个峰在每个时间点计算样本中总放射性的百分比并转换成ng/mL。
对于血浆中的卡博替尼及其代谢物的定量：
ng/mL＝(总放射性的％)×(总ng当量/该时间点的mL)/100
由人质量平衡研究的结果得到总ng当量/mL的值。
对于汇集的尿样本，针对每个峰将汇集样本中的总放射性的百分比计算为汇集的样本中总非母峰的％：
汇集的样本中总非母峰的％＝(峰的总放射性/非母峰的总放射性)x100
对于汇集的粪便样本，针对每个峰将汇集的样本中的总放射性的百分比计算为汇集的样本中总非母峰加母峰的％：
汇集的样本中总非母峰加母峰的％＝(峰的总放射性/母峰和非母峰的总放射性)x100
针对每个峰将汇集的样本中总放射性的百分比转换成汇集的样本中母峰的百分比：
汇集的样本中母峰的％＝(峰的总放射性/母峰的总放射性)x100
放射性检测器的定量极限定义为放射色谱图上的信噪比(3比1)。对于TopCount和β-RAM放射流通式检测器，定量下限分别为10和500dpm。
结果与讨论
放射性回收率
使用来自受试者在给药后4小时和72小时用三体积的MeOH∶ACN(20∶80)提取三次的血浆样本测定初始提取回收率。4和72小时样本的放射性的平均回收率分别为98.43％和94.99％。全部干燥并复水到MeOH∶ACN溶液当中后，复水回收率分别为92.73％和85.90％。总回收率分别为91.27％和81.60％。
使用来自受试者给药后0-8、24-48、72-96和120-144小时样本的尿离心回收率范围在102％与104％之间。使用来自受试者的汇集样本，冻干后尿复水回收率为94.7％。
对于来自给药后0-48小时的汇集粪便样本，提取、复水及总回收率分别为98.48％、88.80％和87.37％。对于给药后120-168小时的汇集粪便样本，提取、复水及总回收率分别为85.85％、87.69％和75.24％。
对于尿样本来自HPLC柱的放射性回收率为97.05％。
对血浆、尿及粪便放射定量未应用校正因子解决回收率。
代谢物剖析
在受试者中，卡博替尼化合物9(硫酸卡博替尼)和化合物19(卡博替尼N-氧化物)是放射色谱图上的主峰。化合物2(脱甲基化和硫酸化氟苯胺裂解产物)是给药后72小时后血浆样本中的主要代谢物。代谢物化合物7(氟苯胺裂解产物)对应的是次峰之一。采用HPLC方法1，代谢物化合物7、3(脱甲基葡糖苷酸卡博替尼B)、9和10(氟苯胺裂解产物的甲酯)共流出。
从受试者中收集给药后0-72小时、144-192小时和288-336小时的人尿样本的代表性人尿代谢物曲线，即放射色谱图(采用HPLC方法1)。代谢物化合物6是给药后0-72小时、144-192小时和288-336小时汇集的尿样本中的主要代谢物。除了化合物6外，在给药后0-72小时汇集的样本中观察到代谢物化合物1、4、5、7和19。在给药后144-192小时汇集的样本中观察到代谢物化合物1、4、5和7。在给药后288-336小时汇集的样本中检测到代谢物化合物1和5。在尿样本中未观察到母体化合物卡博替尼。
从受试者中收集给药后0-72小时、144-192小时和288-336小时的人粪便样本的代表性人粪便代谢物曲线，即放射色谱图(采用HPLC方法1)。在给药后0-72小时汇集的样本中观察到母体卡博替尼及代谢物化合物4、7、11和15(包括化合物16)。在给药后144-192小时汇集的样本中观察到代谢物化合物4、7、11、15、16和18。在给药后288-336小时汇集的样本中观察到代谢物化合物4和11。
采用HPLC/MS分析鉴定代谢物
采用HPLC方法1对真实标准物进行HPLC/MS分析显示卡博替尼、氟苯胺裂解产物(化合物7)、硫酸盐(化合物9)和N-氧化物(化合物19)的保留时间分别为20.3、14.4、16.5和23.1分钟。
接下来通过HOPLC/MS分析血浆、尿和粪便样本，并基于化合物的质子化的分子离子和碎片模式对其进行鉴定。
人血浆中的卡博替尼及其代谢物的代谢物鉴定
XIC中在大约19.1分钟处的质谱峰显示出m/z502的质子化分子离子。其产物离子谱显示出m/z391、323和297的大碎片，这与卡博替尼标准物的情况是一致的。MS数据汇总于表1和2中。
表1.HPLC放射色谱图来自单次口服剂量的[14C]卡博替尼的样本中的代谢物的保留时间
化合物 HPLC方法 保留时间(分钟)
7 3 19.32
8 3 19.32(肩)
19 3 25.20
I 3 37.52
表2.采用HPLC的代谢物的MS数据
卡博替尼代谢物的激酶活性
激酶稀释
测量激酶活性并通过EMDMillipore根据KinaseProfilerServiceAssayProtocolsProtocolGuide第57卷进行剖析。结果汇总于下表3。将抑制表示为具有以下要点的IC50：A＝IC50小于50nM，B＝IC50大于50nM但小于500nM，C＝IC50大于500nM但小于5000nM，且D＝IC50大于5,000nM。取决于有关喹唑啉或喹啉的官能性，本发明的示例性化合物表现出对c-Met、KDR、c-Kit、flt-3和flt-4中任一者的选择性。表3中所列酶的缩写定义如下：c-Met是指肝细胞生长因子受体激酶；RET是指RET原癌基因激酶；KDR是指激酶***结构域受体酪氨酸激酶；flt-1α、flt-3和flt-4、fms样酪氨酸激酶代表受体酪氨酸激酶的FLK家族；且AuroraBMP是指AuroraB激酶。当列出百分比而非IC50值时，其表示在1uM时的抑制百分比。表中的空单元仅表示缺乏数据。
在容器中，于20℃下将4-(4-氨基苯氧基)-7-甲氧基喹啉-6-醇(15.0g；53.3mmol)(根据方案4制备)和碳酸钾(29.5g；213.3mmol；4当量)悬浮在THF(210mL；14体积)和水(90mL；6体积)中。在单独的容器中，将1-(甲氧羰基)环丙烷羧酸钠(17.71g；106.6mmol；2当量)悬浮于THF(90mL；6体积)中。添加DMF(120μL；3摩尔％)并冷却到低于15℃。经90分钟添加草酰氯(9.34mL；106.6mmol；2当量)，并在10-15℃下使反应老化2小时。在20-25℃下经2小时对卡博替尼悬浮液添加酰氯浆料并老化至少3小时，届时HPLC分析显示超过99％转化为单和二羰基化材料的混合物。反应混合物经过滤，用THF(30mL；2体积)洗涤并分离各层。对上部THF层添加1MNaOH(150mL；10体积)并将混合物在40℃下加热1小时，届时HPLC分析显示皂化产物超过99％。将混合物冷却到25℃并移除上部THF层。用1MHCl将含水层酸化到pH3-4以沉淀产物并老化1小时。过滤沉淀物，用水(90mL，6体积)洗涤并在50℃下氮泄放的情况下真空干燥(大于20psig)，得到灰色至褐色的粉末。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.8-11.0(brs，1H)，10.7(s，1H)，8.65(d，J＝6.9Hz，1H)，7.81(d，J＝9.3Hz，2H)，7.67(s，1H)，7.58(s，1H)，7.32(d，J＝9.3Hz，2H)，6.69(d，J＝6.9Hz，1H)，4.01(s，3H)，2.48-2.53(m，4H).MS(ESI-)m/z393[M-H]-。
6-硫酸氢盐6-脱甲基酸
将6-脱甲基酸(120mg；0.30mmol)、氢氧化钾(118mg；2.1mmol；7当量)和三氧化硫三甲胺络合物(292mg；2.1mmol；7当量)溶于水(3mL；25体积)并加热到70℃达2小时，届时通过HPLC分析显示转化率超过99％。然后在冰浴中冷却反应混合物并用1N的H2SO4水溶液逐滴酸化至大约pH1。使浆料在25℃下老化1小时，过滤，用水(3mL；25体积)洗涤并脱液。然后用丙酮(3mL；25体积)洗涤湿滤饼，并在氮泄放的情况下于35℃下真空(大于20psig)干燥24小时，得到米色粉末。
或者，将6-脱甲基酸(120mg；0.30mmol)悬浮于MeCN(50体积，6mL)中，添加三乙胺(1.27mL，9.12mmol，30当量)并然后在冰浴中冷却。滴加氯磺酸(101μL，1.52mmol，5当量)并然后加热反应到70℃达1小时，届时通过HPLC分析显示转化率超过98％。然后将反应混合物在冰浴中冷却2小时，其中形成了沉淀物。以过滤方式移除沉淀物，用冷的MeCN(50体积)冲洗。然后将MeCN溶液浓缩至大约20体积(大约2mL)并用100体积的1NHCl猝灭且在冰浴中冷却，得到细沉淀物，将该沉淀物过滤，用50体积的水和50体积的丙酮洗涤，并在氮泄放的情况下于35℃下真空(大于20psig)干燥24小时，得到米色粉末。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.8(s，1H)，8.83(d，J＝5.9Hz，1H)，8.5(s，1H)，7.85(d，J＝8.5Hz，2H)，7.52(s，1H)，7.40(d，J＝8.5Hz，2H)，6.84(d，J＝5.9Hz，1H)，4.04(s，3H)，3.20-3.70(brs，1H)，1.39-1.48(brs，4H).MS(ESI-)m/z473[M-H]-，236。
邻羟基-卡博替尼
向烧瓶中装入羧酸(0.84g；2.1mmol)、THF(1.2mL)和DMF(5μL)并冷却到15℃。经大约20分钟对此浆料滴加草酰氯(0.17mL；2.1mmol)。2小时后，经大约15分钟将酰氯浆料添加到另一容器中，该容器含有苯胺(0.2g，1.6mmol)、碳酸钾(0.63g，4.6mmol)在THF(2.8mL)中的搅拌悬浮液和水(1mL)。3小时后，HPLC分析显示完全转化成产物。停止搅拌，移除下部含水层并添加水(30mL)以沉淀产物。然后通过过滤收集产物并用1∶1THF-水溶液(2x10mL)洗涤以得到浅灰色固体。然后使用甲醇/二氯甲烷作为流动相通过硅胶上的快速色谱法将其进一步纯化。
或者，用EDAC(2.30g；12mmol)和HOBt(0.5g；3mmol)处理羧酸(4.08g；10mmol)、苯胺(1.52g；12mmol)和三乙胺(2.7mL；20mmol)在乙腈(100mL)中的悬浮液。在室温下过夜搅拌浆料，并且通过HPLC监测反应进程。在反应结束时，添加150mL水，并且通过过滤收集沉淀的产物，用水洗涤，且然后通过快速色谱法纯化。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.46(brs，1H)，10.29(brs，1H)，10.0(brs，1H)，8.47(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.73(dd，2H)，7.51(s，1H)，7.40(s，1H)，7.28(dd，2H)，6.68(dd，1H)，6.62(dt，1H)，6.45(d，1H)，3.95(s，3H)，3.94(s，3H)，1.60-1.55(m，4H).13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ169.82，167.67，159.91，157.51，152.58，149.97，149.35，149.09，148.98，148.86，146.49，135.72，123.00，122.97，122.91，122.43，121.30，115.17，107.86，105.10，104.87，103.16，102.43，102.19，99.08，55.74，55.71，55.66，30.02，16.51。
MS(APCI+)m/z518.3[M+H]+，500.3。
羟基硫酸卡博替尼
向羟基-卡博替尼(0.95g；1.9mmol)在THF(20mL)中的悬浮液添加三乙胺(5mL；36mmol)并冷却到低于5℃。经大约15分钟滴加氯磺酸(1mL；15mmol)，使得温度保持低于10℃。在室温下过夜搅拌后，HPLC分析显示剩下大约5％的起始材料。用1NHCl水溶液(25mL)处理反应混合物。通过过滤收集沉淀的产物，用水(4x25mL)洗涤并真空干燥，得到灰白色固体(937mg；82％粗产率)。通过AN-HPLC分析显示产物纯度为90.8％，主要杂质为起始材料。使用乙酸铵水溶液/乙腈流动相体系，通过C18柱上的制备型HPLC将产物纯化到超过99％(AN-HPLC)。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.39(s，1H)，9.69(s，1H)，8.81(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.85(d，2H)，7.77(s，1H)，7.51(s，1H)，7.11(s，1H)，7.08(dd，1H)，6.93(dd，1H)，6.45(d，1H)，4.05(s，3H)，4.04(s，3H)，1.53(s，4H).MS(ESI-)m/z596.0[M-H]-。
间羟基-卡博替尼
向烧瓶中装入羧酸(0.84g；2.1mmol)、THF(1.2mL)和DMF(5μL)并冷却到15℃。经大约20分钟对此浆料滴加草酰氯(0.17mL；2.1mmol)。2小时后，经大约15分钟将酰氯浆料添加到另一容器中，该容器含有苯胺(0.2g，1.6mmol)、碳酸钾(0.63g，4.6mmol)在THF(2.8mL)中的搅拌悬浮液和水(1mL)。90分钟后，HPLC分析显示完全转化成产物。停止搅拌，移除下部含水层并用乙酸乙酯(15mL)提取。将有机层合并，经无水MgSO4干燥，过滤并浓缩以得到棕色固体。然后使用乙酸乙酯/庚烷作为流动相，通过硅胶上的快速色谱法将固体进一步纯化。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.15(brs，1H)，9.96(brs，1H)，9.89(brs，1H)，8.46(d，1H)，7.76(d，1H)，7.50(s，1H)，7.41(d，2H)，7.39(s，1H)，7.22(d，2H)，7.07-6.98(m，2H)，6.42(d，1H)，3.94(s，3H)，3.93(s，3H)，1.46(brs，4H).13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ168.27，167.95，160.02，152.56，149.48，149.33，148.86，148.56，146.46，146.21，144.52，144.39，136.45，135.33，135.31，122.23，121.22，115.63，115.44，115.15，111.29，111.23，110.26，107.85，103.04，99.08，55.73，55.71，31.66，15.40.MS(APCI+)m/z518.3[M+H]+，502.3。
卡博替尼N-氧化物
向烧瓶中装入卡博替尼(3.21g；6.4mmol)、乙酸(32.1mL)和四水合过硼酸钠(1.98g，12.8mmol)并加热到65℃且过夜搅拌。24小时后，HPLC分析显示出约38∶62的起始材料∶产物。添加更多的氧化剂(1.98g；12.8mmol)并过夜继续加热。在真空下移除溶剂并使用二氯甲烷-甲醇梯度液(二氯甲烷至10％甲醇-二氯甲烷)通过快速色谱法纯化残留物，得到为白色固体的产物0.95g。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ10.20(brs，1H)，10.08(brs，1H)，8.28(d，1H)，7.90(s，1H)，7.74(d，2H)，7.64(dd，2H)，7.48(s，1H)，7.23(d，2H)，7.15(t，2H)，6.45(d，1H)，3.97(s，3H)，3.94(s，3H)，1.47(brs，4H).13CNMR(DMSO-d6，100MHz)δ172.11，168.18，168.13，159.49，157.09，153.34，150.72，150.57，149.98，137.41，136.32，135.24，135.21，134.06，122.44，122.36，122.19，120.65，117.23，11.17，114.95，104.37，100.34，99.12，56.09，56.03，31.59，15.42.MS(APCI+)m/z518.3[M+H]+。
1-[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基氨甲酰基]-环丙烷羧酸
对THF(3.5mL)中的环丙基二羧酸(449mg，3.45mmol)添加TEA(485μL，3.45mmol)。将所得到的溶液在室温和氮气氛下搅拌40分钟，之后才添加亚硫酰氯(250μL，3.44mmol)。通过LCMS监测反应中单酰氯的形成(用MeOH猝灭样本并寻找相应的单甲酯)。在室温下搅拌3小时后，添加作为固体的4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基胺(1.02g，3.44mmol)，接着添加更多的THF(1.5mL)。反应继续在室温下搅拌16小时。将所得到的稠浆料用EtOAc(10mL)稀释并用1NNaOH提取。过滤该双相浆料，并用浓HCl将含水相酸化至pH为大约6并过滤。将两固体合并且用EtOAc洗涤，然后真空干燥。得到所需产物1-[4-(6，7-二甲氧基-喹啉-4-基氧基)-苯基氨甲酰基]-环丙烷羧酸(962mg，68.7％产率，97％纯度)，为白色固体。1HNMR(D2O/NaOH)：7.97(d，1H)，7.18(d，2H)，6.76(m，4H)，6.08(d，1H)，3.73(s，3H)，3.56(s，3H)，1.15(d，4H)。
为清楚和理解起见，已经借助于图示和实施例在一些细节方面描述了前述的公开内容。已经参考各种具体及优选的实施方案和技术对本发明进行了描述。然而，应当理解的是，可以在本发明的实质和范围之内做出许多变化和修改。本领域技术人员显而易见的是，可以在所附权利要求的范围内实施变化和修改。因此，要理解的是，上面的描述旨在为说明性而非限制性的。因此应当不是参考上面的描述而是应当参考以下所附的权利要求连同与这些权利要求标称等效物的全部范围来确定本发明的范围。

Claims (19)

1.一种卡博替尼的分离代谢物或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的分离代谢物，其为选自以下的化合物：
其中GA是葡萄糖醛酸部分，或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求2所述的分离代谢物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
5.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
6.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
7.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
8.权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
9.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
10.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
11.如权利要求2所述的分离代谢物，其为或其药学上可接受的盐。
12.一种治疗疾病的方法，其治疗与不受控制、异常和/或不需要的细胞活动相关联的疾病或病症，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用治疗有效量的如权利要求1-11所述的化合物或其药学上可接受的盐。
13.一种药物组合物，其包含：
或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。
14.如权利要求13所述的组合物，其适用于经口施用。
15.一种化合物，其选自：
其中GA是葡萄糖醛酸部分，或其药学上可接受的盐。
16.如权利要求15所述的化合物，其选自：
或其药学上可接受的盐。
17.一种鉴定卡博替尼的代谢物的方法，其包括：
向哺乳动物施用卡博替尼；
在哺乳动物中检测或测量N-(4-{[6,7-双(甲基氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N'-(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺的代谢物在所述哺乳动物的组织或体液中的水平或浓度；
其中所述代谢物选自由以下组成的组：
其中GA是葡萄糖醛酸部分。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述代谢物选自：
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述体液选自由血浆、胆汁、尿和粪便组成的组。
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