CN106349257A - 3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物、其制法和其药物组合物与用途。具体而言，所述的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐如通式I所述，这类双β-咔啉碱类化合物的制备是通过β-咔啉中间体和吡啶缩合。本发明还公开了一种药物组合物，包括有效剂量的式I所示双β-咔啉碱类化合物和药效学上可接受的载体，以及这类双β-咔啉碱类化合在制备抗肿瘤药物中的应用，包括黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、***、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、膀胱癌。

Description

3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其制药用途

技术领域

本发明属于医药技术领域；涉及一类3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，其制备方法，还有这类化合物的药物组合物，及其在制备抗肿瘤药物中的应用；

背景技术

Jiang等(2002)报道了通过1位亚甲基桥连接的双-3,4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物的设计和合成，发现这类双β-咔啉碱对L1210细胞系具有细胞毒性。

Cook等(2005，2010)报道了6位炔基桥连接的双β-咔啉的合成方法，随后证实该类双β-咔啉碱对苯并二氮受体(Bz)和γ-氨基丁酸(GABA)受体具有良好的亲和力。

Winckler等(2010)设计了2位亚甲基桥连接和9位亚甲基桥连接的双-3,4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物并证实这类化合物具有较好的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶抑制活性。

Zheng等(2011)根据Winckler等的合成方法，合成了9位亚甲基桥连接且¹¹C标记的双-3,4-二氢-β-咔啉和双-β-咔啉化合物，发现这类双β-咔啉化合物可作为正电放射断层摄影术的新型显像剂而用于阿尔茨海默病(AD)病人体内乙酰胆碱酯酶的成像，但是没有披露这类化合物在抗肿瘤方面的作用。

文献报道的1位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的6位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的2位桥连接的双β-咔啉碱

文献报道的9位连接的双β-咔啉碱

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一类新的抗肿瘤化合物，即3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物。

本发明要解决的技术问题是提供这类化合物的制备方法。

本发明要解决的技术问题是提供含有这类化合物的药物组合物。

本发明要解决的技术问题是提供这类化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

本发明要解决的技术问题，本发明提供如下的技术方案，本发明的3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，如通式I所示，

m选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。

优选的m选自1-10的整数；即m选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自0-12的整数；即n选自0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12的整数。

优选的n选自1-10的整数；即n选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

R₁₁和R₁₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；

R₆₁和R₆₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₇₁和R₇₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₈₁和R₈₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；

取代或非取代的六元芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。

优选的六元芳基选自

优选的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：

优选的R₁₁和R₁₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₁₁和R₁₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

优选的R₆₁和R₆₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

更优选的R₆₁和R₆₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

优选的R₇₁和R₇₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

更优选的R₇₁和R₇₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

优选的R₈₁和R₈₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

更优选的R₈₁和R₈₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IA所示：

m选自1-10的整数；即m选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-10的整数；即n选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IA化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IAa所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IA化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IAb所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

更优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IB所示：

m选自1-10的整数；即m选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-10的整数；即n选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IB化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IBa所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IB化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IBb所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式I化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式IC所示：

m选自1-10的整数；即m选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-10的整数；即n选自1,2,3,4,5,6,7,8,9,10的整数。

更优选的n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁和R₉₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IC化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式ICa所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

优选的R₉₁和R₉₂是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₉₁和R₉₂是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

根据本发明优选的式IC化合物及其生理上可接受的盐，包括但不限定于，通式ICb所示：

m选自1-5的整数；即m选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的m选自1-3的整数；即m选自1,2,3的整数。

n选自1-5的整数；即n选自1,2,3,4,5的整数。

最优选的n选自1-3的整数；即n选自1,2,3的整数。

优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

更优选的R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

更优选的R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

本发明中取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基；

本发明的C1-6直链或支链烷基，优选的是C1-4直链或支链烷基或C2-5直链或支链烷基，更优选的是C2-4直链或支链烷基或C2-4直链或支链烷基，进一步优选的是C3-4直链或支链烷基或C2-3直链或支链烷基。更优选的C1-6直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基。更优选的C1-4直链或支链烷基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基。

最优选的化合物包括但不限定于下表所述的化合物：

本发明还提供了如下所示的关键中间体：β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph。

本发明还提供了制备本发明化合物的方法，包括如下步骤：

R₁₁、R₆₁、R₇₁、R₈₁、R₉₁、R₁₂、R₆₂、R₇₂、R₈₂、R₉₂、m和n的定义和上面相同。

将式1和2所示的β-咔啉化合物和哌嗪缩合制备获得式I所示的化合物。

反应优选在无水条件下进行。

缩合反应优选的溶剂选自DMF、DMSO、甲醇；最优选的溶剂选自无水甲醇。

反应分两个阶段进行：

第一阶段：反应的温度从0℃到溶剂回流的温度；优选是室温到溶剂回流的温度；最优选是溶剂回流的温度。

反应时间是0.5-8.0小时，优选的反应时间是1.0-5小时，最优选的反应时间是1.5-2.5小时。

第二阶段：反应体系中加入NaBH₃CN。

反应的温度从0℃到溶剂回流的温度；优选是室温到溶剂回流的温度；最优选是室温。

反应时间是0.5-8.0小时，优选的反应时间是1.0-5小时，最优选的反应时间是1.5-2.5小时。

反应产物使用本领域常规的方法纯化，例如重结晶或柱层析；优选是硅胶柱层析纯化；常规的方法洗脱，洗脱剂的极性从小到大，例如流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8。

本发明还提供了一种药物组合物，包括有效剂量本发明化合物和药效学上可接受的载体。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。

本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、***、直肠等。

给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。

本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药***。

为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、***胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。

还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。

为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。

为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。

此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。

为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。

本发明的化合物可用于制备抗肿瘤药物。所述肿瘤包括但不限定于黑色素瘤、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、口腔表皮癌、***、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、膀胱癌。所述的胃癌包括胃腺癌；所述的肺癌包括肺腺癌；所述的结肠癌包括结肠腺癌；所述的卵巢癌包括卵巢腺癌；所述的肾癌包括肾透明细胞腺癌。

本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。

本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。

具体实施方式

以下通过合成双β-咔啉碱类化合物优选实施例具体说明本发明的各个方面和特征。本领域的技术人员应该理解，这些实施例只是用于说明目的，而不限制本发明的范围。本发明的保护范围只受权利要求书的限制。在不背离权利要求书范围的条件下，本领域的技术人员可以对本发明的各个方面进行各种修改和改进，这些修改和改进也属于本发明的保护范围。

另外，需要注意的是，除非特别指明，下面实施例中所用的各种材料和试剂都是本领域中常用的材料和试剂，可以通过常规的商业途径获得；所用的中间体可以通过常规的商业途径获得或通过公知的方法制备；所用方法均为本领域技术人员公知的常规方法。

制备例：中间体的制备

制备例1

化合物1根据文献方法合成。

一、中间体2a-c的制备

取乙基1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯1(10mmol)于100毫升的圆底烧瓶中，加入60毫升的DMF摇匀尽可能使其溶解，再加入卤代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力搅拌。TLC监测反应进程，每隔30分钟测一次，待原料完全反应后，停止反应。将反应液倒入适量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠液洗涤2次以除乳化，加入适量乙醇和浓盐酸，静置，浓缩至干，加入适量丙酮结晶，冷却析出晶体，过滤得固体，用水溶解，碳酸氢钠碱化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，放置约5小时后将萃取液过硅胶G除去杂质，浓缩至有少量晶体析出，冷藏放置，析出晶体，过滤，洗涤，干燥，即得产物2a-c。

乙基9-甲基-1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯(2a)

得白色固体。Mp 134.1-135.0℃.ESI-MS m/z:331(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.88(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.9Hz,1H,ArH),7.67-7.63(m,3H,ArH),7.56-7.44(m,4H,ArH),7.38(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃),3.48(s,NCH₃),1.48(t,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.1,143.9,143.0,139.1,137.2,136.3,129.8(2C),128.7,128.6,128.1,121.5,121.3,120.6,116.4,110.0,61.4,32.9,14.4.

乙基9-乙基-1-苯基-β-咔啉-3-羧酸酯(2b)

得白色固体。Mp 127.6-129.8℃.ESI-MS m/z:345.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)：δ8.89(s,1H,ArH),8.26(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.65-7.60(m,3H,ArH),7.52–7.47(m,4H,ArH),7.37(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃),4.00(d,J＝7.1Hz,NCH₂CH₃),1.47(t,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃),1.00(t,J＝7.1Hz,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.0,143.9,141.9,139.3,137.0,135.3,130.1,129.2,128.6,128.5,128.0,121.6(2C),120.5,116.4,110.2,61.3,39.1,14.4,13.9.

乙基1-苯基l-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(2c)

得白色固体。Mp 147.6-148.9℃.ESI-MS m/z:435.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.88(s,1H,ArH),8.24(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.69–7.62(m,2H,ArH),7.62–7.51(m,4H,ArH),7.40–7.30(m,2H,ArH),7.23–7.13(m,3H,ArH),6.94(d,J＝7.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃),3.97(t,J＝8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),2.12(t,J＝8Hz,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.75-1.67(m,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.47(t,J＝7.1Hz,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.0,143.9,142.1,140.4,139.2,137.1,135.4,130.1,129.4,128.6(2C),128.2,128.1,127.8,125.9,121.6,121.5,120.6,116.5,110.2,61.3,44.1,32.6,30.4,14.4.

二、中间体3a-c的制备

将中间体2a-c(10mmol)、THF(200ml)、LiBH₄(30mmol)混合后，室温搅拌反应12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟踪检测，反应完毕，将反应混合液缓慢倒入200ml冰水中，搅拌反应10分钟,滴加浓盐酸至pH 2-3，室温搅拌2h，混合物加冰水冷却，氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，过滤，浓缩至干，丙酮重结晶，得白色或灰白色固体,即为3a-c。

(9-甲基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲醇(3a)

得白色固体。Mp 143.6-144.3℃.ESI-MS m/z:289.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.65–7.62(m,2H,ArH),7.61–7.57(m,1H,ArH),7.55–7.47(m,3H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH₂OH),3.45(s,3H,NCH₃).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ148.0,143.2,142.6,139.4,134.2,131.0,129.5,128.4,128.3,128.0,121.4,120.9,119.6,110.2,109.6,64.7,32.7.

(9-乙基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲醇(3b)

得白色固体。Mp 173.5-174.5℃.ESI-MS m/z:303.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.60–7.45(m,6H,ArH),7.41(d,J＝8.5Hz,ArH),7.30–7.24(m,1H,ArH),4.94(s,2H,CH₂OH),3.97(q,J＝6.9Hz,2H,CH₂CH₃),0.95(t,J＝7.0Hz,3H,CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ147.7,142.9,142.3,139.7,133.3,131.5,129.1,128.5,128.4,128.1,121.6,121.4,119.7,110.4,110.0,64.8,39.0,13.8.

(1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(3c)

得黄色油状物.ESI-MS m/z:393.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.61(dd,J＝6.5,3.1Hz,2H,ArH),7.58–7.49(m,4H,ArH),7.31–7.27(m,2H,ArH),7.25–7.11(m,4H,ArH),6.93(d,J＝7.5Hz,2H,ArH),4.94(s,2H,CH₂OH),3.94(t,J＝8Hz,2H,CH₂CH₂CH₂C₆H₅),2.10(t,J＝8Hz,2H,CH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.70–1.60(m,2H,CH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ148.4,142.0,141.6,140.0,138.9,132.3,130.6,128.6,127.8,127.7,127.6,127.5,127.3,125.2,121.0,120.5,119.0,110.1,109.2,64.2,43.2,32.0,29.5.

三、中间体4a-c的制备

中间体3a-c(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO₂(50mmol)混合，加热回流5h，TLC跟踪检测。反应完毕，立即过滤除去MnO₂，减压浓缩至干，得黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，过硅胶，减压浓缩，丙酮/石油醚重结晶，得白色或灰白色固体,即为目标化合物4a-c。

9-甲基-1-苯基-β-咔啉-3-甲醛(4a)

得淡黄色固体。Mp 147.2-149.4℃.ESI-MS m/z:287.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.29(s,1H),8.75(s,1H),8.26(dd,J＝7.9,0.6Hz,1H),7.72–7.63(m,3H),7.62–7.53(m,3H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),7.45–7.37(m,1H),5.50(s,2H),3.52(d,J＝4.0Hz,3H),2.11–1.94(m,3H).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.1,143.9,142.9,142.8,138.6,136.7,129.6,129.3,128.9,128.7,128.2,121.4,121.2,120.9,113.0,110.0,32.7.

9-乙基-1-苯基-β-咔啉-3-甲醛(4b)

得淡黄色固体。Mp 123.1-124.7℃.ESI-MS m/z:301.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.25(s,1H,CHO),8.77(s,1H,ArH),8.27(d,J＝7.9Hz,ArH),7.68–7.63(m,3H,ArH),7.61–7.54(m,3H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.41(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),4.04(q,J＝7.1Hz,2H,CH₂CH₃),1.05(t,J＝7.1Hz,3H,CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.1,144.0,142.6,141.8,138.9,135.9,130.0,128.9,128.8,128.7,128.2,121.6(2C),120.9,113.3,110.3,39.1,22.3.

(1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲醛(4c)

得淡黄色固体。Mp 129.4-130.5℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.24(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.23(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.66–7.58(m,6H,ArH),7.39–7.34(m,2H,ArH),7.24–7.14(m,3H,ArH),6.95(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),3.98(t,J＝8.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),2.15(t,J＝7.6Hz,2H NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.77–1.69(m,2H NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,144.1,143.0,142.2,140.3,139.1,136.2,130.3,129.1,129.0(2C),128.5,128.3,127.9,126.0,121.8,121.7,121.1,113.4,110.4,44.3,32.7,30.5.

制备例2

中间体2和5a、6a、6e、7a、7e根据文献方法合成(化合物5a即为化合物2)

一、中间体5b-f的制备

取乙基1-(4-甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯2(10mmol)于100毫升的圆底烧瓶中，加入60毫升的DMF摇匀尽可能使其溶解，再加入相应的卤代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力搅拌。TLC监测反应进程，每隔30分钟测一次，待原料完全反应后，停止反应。将反应液倒入适量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠液洗涤2次以除乳化，加入适量乙醇和浓盐酸，静置，浓缩至干，加入适量丙酮结晶，冷却析出晶体，过滤得固体，用水溶解，碳酸氢钠碱化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，放置约5小时后将萃取液过硅胶G除去杂质，浓缩至有少量晶体析出，冷藏放置，析出晶体，过滤，洗涤，干燥，即得产物5b-f。

乙基1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-羧酸酯(5b)

得白色固体。Mp 161.0-162.6℃.ESI-MS m/z:361.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H,ArH),8.24(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.66–7.57(m,3H,ArH),7.47(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.07–7.03(m,2H,ArH),4.52(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),3.90(s,3H,OCH₃),3.52(s,3H,NCH₃),1.48(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.2,160.0,143.8,143.1,137.2,136.4,131.6,131.1,129.7,128.7,121.5,121.4,120.6,116.2,113.5,110.0,61.4,55.3,32.9,14.4.

乙基9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-羧酸酯(5c)

得白色固体。Mp 168.1-168.9℃.ESI-MS m/z:375.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.67–7.55(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.07–7.01(m,1H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.06(q,J＝7.2Hz,NCH₂CH₃),3.90(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH₂CH₃),1.00(t,J＝7.2Hz,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.1,159.8,143.8,141.9,137.0,135.5,131.7,130.5,130.1,128.5,121.7,121.6,120.5,116.2,113.5,110.3,61.3,55.2,39.1,14.3,13.9.

乙基9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(5d)

得白色固体。Mp 114.2-115.2℃.ESI-MS m/z:403.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.64–7.56(m,3H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.36(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.04(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.01(t,J＝7.8Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.90(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH₂CH₃),1.41–1.33(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.93–0.83(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.67(t,J＝7.4Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.1,159.9,143.8,142.2,137.0,135.7,131.8,130.7,130.0,128.4,121.6,121.5,120.4,116.2,113.5,110.4,61.3,55.3,44.3,30.9,19.6,14.4,13.3.

乙基1-(4-甲氧基)-9-苄基-β-咔啉-3-羧酸酯(5e)

得白色固体。Mp 146.5-147.8℃.ESI-MS m/z:437.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.90(s,1H,ArH),8.28(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.58–7.54(m,1H,ArH),7.40–7.35(m,4H,ArH),7.15–7.09(m,3H,ArH),6.84–6.80(m,2H,ArH),6.61–6.58(m,2H,ArH),5.28(s,2H,NCH₂C₆H₅),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),3.83(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.1,159.9,144.2,142.8,137.6,136.6,136.1,131.3,130.7,130.4,128.8,128.3,127.1,125.5,121.7,121.6,120.9,116.3,113.4,110.9,61.4,55.3,48.1,14.4.

乙基1-(4-甲氧基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(5f)

得白色固体。Mp 135.4-137.8℃.ESI-MS m/z:465.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61-7.53(m,3H,ArH),7.37-7.34(m,2H,ArH),7.21(t,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.15(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.6Hz,2H,ArH),6.94(d,J＝7.1Hz,2H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.05(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.92(s,3H,OCH₃),2.17(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.74-1.65(m,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.1,159.9,143.8,142.2,140.4,137.2,135.6,131.7,130.7,130.2,128.5,128.2,127.9,125.9,121.6(2C),120.6,116.3,113.6,110.3,61.3,55.3,44.2,32.7,30.4,14.4.

二、中间体6b-f的制备

将中间体5b-f(10mmol)、THF(200ml)、LiBH₄(30mmol)混合后，室温搅拌反应12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟踪检测，反应完毕，将反应混合液缓慢倒入200ml冰水中，搅拌反应10分钟,滴加浓盐酸至pH 2-3，室温搅拌2h，混合物加冰水冷却，氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，过滤，浓缩至干，丙酮重结晶，得白色或灰白色固体,即为6b-f。

(1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲醇(6b)

得白色固体。Mp 161.0-162.6℃.ESI-MS m/z:319.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.89(s,1H,ArH),7.63–7.56(m,3H,ArH),7.42(d,J＝8.3Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.5Hz,1H,ArH),7.06(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.94(s,2H,CH₂OH),3.91(s,OCH₃),3.49(s,NCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.7,147.9,143.4,142.6,134.4,131.8,131.0,130.8,128.4,121.4,121.0,119.6,113.5,109.9,109.7,64.7,55.3,32.8.

(9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6c)

得白色固体。Mp 184.3-185.3℃.ESI-MS m/z:333.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.91(s,1H,ArH),7.60–7.53(m,3H,ArH),7.43(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.31–7.27(m,1H,ArH),7.05–7.03(m,2H,ArH),4.94(s,2H,CH₂OH),4.04(q,J＝7.1Hz,NCH₂CH₃),3.90(s,3H,OCH₃),0.96(t,J＝7.1Hz,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.7,147.8,142.8,142.4,133.4,132.2,131.5,130.3,128.4,121.6,121.5,119.7,113.5,110.1(2C),64.7,55.3,39.0,13.8.

(9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6d)

得白色固体。Mp 90.5-91.9℃.ESI-MS m/z:361.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.11(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.56–7.48(m,3H,ArH),7.40(d,J＝8Hz,1H,ArH),7.24(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),4.91(s,2H,CH₂OH),3.96–3.92(t,J＝7.6,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.84(s,OCH₃),1.30(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.85(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.63(t,J＝7.3Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.5,148.1,142.5,142.4,133.3,131.8,131.1,130.3,128.0,121.4,121.1,119.4,113.2,110.1,109.9,64.6,55.0,43.9,30.6,19.5,13.2.

9-(3-苯基丙基)-(1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(6f)

得白色固体。Mp 83.0-88.1℃.ESI-MS m/z:423.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.13(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.90(s,1H,ArH),7.57–7.52(m,3H,ArH),7.33–7.12(m,6H,ArH),7.07–7.02(m,2H,ArH),6.92(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),4.93(s,2H,CH₂OH),4.02(t,J＝7.8Hz,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.90(s,3H,OCH₃),2.15(t,J＝7.8Hz,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.70–1.61(m,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.7,148.0,142.7,142.5,140.6,133.5,131.9,131.4,130.5,128.3,128.2,127.9,125.8,121.6,121.3,119.7,113.5,110.3,110.0,64.7,55.3,44.0,32.8,30.2.

三、中间体7b-f的制备

中间体6b-f(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO₂(50mmol)混合，加热回流5h，TLC跟踪检测。反应完毕，立即过滤除去MnO₂，减压浓缩至干，得黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，过硅胶，减压浓缩，丙酮/石油醚重结晶，得白色或灰白色固体,即为目标化合物7b-f。

1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-甲醛(7b)

得淡黄色固体。Mp 156.9-158.0℃.ESI-MS m/z:317.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.25(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.69–7.65(m,1H,ArH),7.62–7.59(m,2H,ArH),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.12–7.08(m,1H,ArH),7.10(d,J＝8.7Hz,1H,ArH),3.92(s,3H,OCH₃),3.56(s,3H,NCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,160.0,143.9,143.1,143.0,137.0,131.2,130.7,129.7,128.9,121.5,121.4,120.9,113.7,112.7,110.1,55.3,32.9.

9-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-甲醛(7c)

得淡黄色固体。Mp 146.8-149.3℃.ESI-MS m/z:331.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.24(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.65(t,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.58(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.40(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.10(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.09(q,J＝7.2Hz,2H,NCH₂CH₃),3.93(s,3H,OCH₃),1.06(t,J＝7.2Hz,3H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,159.9,143.9,142.8,141.9,136.2,131.3,130.1(2C),128.9,121.8,121.6,120.9,113.7,113.1,110.4,55.2,39.2,13.9.

9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(7d)

得淡黄色固体。Mp 103.0-105.8℃.ESI-MS m/z:359.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.25(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.60–7.55(m,2H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.41–7.37(m,1H,ArH),7.11–7.08(m,2H,ArH),4.04(t,J＝7.8,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.92(s,3H,OCH₃),1.45–1.38(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.97–0.89(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.69(t,J＝7.4Hz,3H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.2,159.9,143.9,142.8,142.2,136.3,131.3,130.2,130.0,128.8,121.6,121.5,120.8,113.6,113.0,110.5,55.2,44.2,30.8,19.5,13.2.

9-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-甲醛(7e)

得淡黄色固体。Mp 146.1-146.9℃.ESI-MS m/z:393.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.24(s,1H,CHO),8.78(s,1H,ArH),8.29(d,J＝7.8Hz,1H,ArH),7.60–7.56(m,1H,ArH),7.43–7.33(m,4H,ArH),7.18–7.12(m,3H,ArH),6.88–6.84(m,2H,ArH),6.62(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),5.31(s,2H,NCH₂C₆H₅),3.85(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,159.9,144.3,143.4,142.8,136.8,136.2,130.9,130.4,130.3,129.1,128.4,127.2,125.4,121.8,121.7,121.2,113.6,112.8,111.0,55.3,48.1.

1-(4-甲氧基苯基)-9-苯基丙基-β-咔啉-3-甲醛(7f)

得淡黄色固体。Mp 109.5-112.1℃.ESI-MS m/z:421.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.25(s,1H,CHO),8.72(s,1H,ArH),8.23(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.63–7.57(m,3H,ArH),7.37(t,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.24–7.20(m,2H,ArH),7.18–7.15(m,1H,ArH),7.12–7.09(m,2H,ArH),6.99–6.92(m,2H,ArH),4.07(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.93(s,3H,OCH₃),2.21(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.74(m,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,160.0,143.9,143.1,142.2,140.3,136.3,131.3,130.3,130.2,128.8,128.2,127.8,125.9,121.7(2C),120.9,113.8,112.8,110.4,55.3,44.2,32.7,30.3.

制备例3

一、乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(3)的制备(化合物8a即为化合物3)

L-色胺酸(200mol)、3,4-二甲氧基苯甲醛(205mol)和冰醋酸250ml混合，加热回流3h，将反应液倒入冰水中，氢氧化钠调节pH至5-6,即析出淡黄色固体，过滤，水洗，干燥，得固体，为1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸。

将前述1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(50mmol)、无水乙醇1L和二氯亚砜(25ml)混合，加热回流反应6小时，减压蒸除乙醇，残留物溶于冷水，碳酸氢钠碱化，乙酸乙酯萃取，有机相水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，减压浓缩，得黄色油状物，乙酸乙酯重结晶，析出白色晶体，过滤，***洗涤，干燥，得白色固体，为乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸酯。

将上述乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸酯(100mmol)、硫(16g，500mmol)、二甲苯(250ml)混合，加热回流10h，冷却，析出黄色晶体，过滤，冷二甲苯洗涤，随后石油醚充分洗涤，干燥，乙酸乙酯完全溶解，活性炭脱色，过滤，减压浓缩，乙酸乙酯重结晶，得白色固体。Mp 144.4–147.1℃.ESI-MS m/z:377.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.06(s,1H,ArH),8.81(s,1H,ArH),8.22(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.62–7.57(m,2H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.40–7.35(m,1H,ArH),6.91(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.53(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH₂CH₃),3.89(s,3H,OCH₃),3.88(s,3H,OCH₃),1.49(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.4,149.3,149.0,142.8,140.9,137.5,135.0,130.1,129.3,128.5,122.0,121.7,120.7,120.6,116.2,112.2,111.2,110.3,61.3,55.6,14.4.

二、中间体8b-f的通用制备

取乙基1-(3,4-二甲氧基)苯基-β-咔啉-3-羧酸酯3(10mmol)于100毫升的圆底烧瓶中，加入60毫升的DMF摇匀尽可能使其溶解，再加入相应的卤代烷(15mmol)，加入NaH(15mmol)，磁力搅拌。TLC监测反应进程，每隔30分钟测一次，待原料完全反应后，停止反应。将反应液倒入适量水中用乙酸乙酯萃取，萃取液用饱和的氯化钠液洗涤2次以除乳化，加入适量乙醇和浓盐酸，静置，浓缩至干，加入适量丙酮结晶，冷却析出晶体，过滤得固体，用水溶解，碳酸氢钠碱化，加入乙酸乙酯萃取，萃取液加无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，放置约5小时后将萃取液过硅胶G除去杂质，浓缩至有少量晶体析出，冷藏放置，析出晶体，过滤，洗涤，干燥，即得产物8b-f。

乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-羧酸酯(8b)

得白色固体。Mp 170.4–171.6℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H,ArH),8.25(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.40–7.36(m,1H,ArH),7.23(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),7.18(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH₂CH₃),3.98(s,3H,NCH₃),3.94(s,3H,OCH₃),3.53(s,3H,OCH₃),1.48(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.9,149.3,148.5,143.6,142.8,136.8,136.1,131.6,129.5,128.5,122.4,121.4,121.1,120.4,116.1,112.9,110.4,109.9,61.2,55.8(2C),32.6,14.3.

乙基9-乙基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8c)

得白色固体。Mp 135.8–136.1℃.ESI-MS m/z:405.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.87(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.65–7.61(m,1H,ArH),7.49(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.19–7.15(m,2H,ArH),7.00(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.51(q,J＝7.2Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.05(q,J＝7.0Hz,2H,NCH₂CH₃),3.97(s,3H,OCH₃),3.92(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.2Hz,3H,COOCH₂CH₃),1.03(t,J＝7.0Hz,3H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.3,149.6,148.8,144.0,142.2,137.2,135.6,132.2,130.4,128.8,122.2,122.0,121.9,120.8,116.6,112.8,110.9,110.6,61.5,56.2(2C),39.4,14.6,14.4.

乙基9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8d)

得白色固体。Mp 117.2–118.3℃.ESI-MS m/z:433.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.87(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.65–7.61(m,1H,ArH),7.48(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.37(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.20–7.15(m,2H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.00(q,J＝7.0Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.97(s,3H,OCH₃),3.93(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃),1.45–1.37(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.95–0.86(m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.68(t,J＝7.4Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃)；¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ166.1,149.4,148.7,143.8,142.3,137.0,135.7,132.0,130.2,128.6,122.1,121.6(2C),120.5,116.4,112.6,110.7,110.5,61.4,56.0,55.9,44.3,31.2,19.8,14.4,13.4.

乙基9-苄基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8e)

得白色固体。Mp 158.9–161.2℃.ESI-MS m/z:467.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.92(s,1H,ArH),8.30(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.58–7.54(m,1H,ArH),7.41–7.33(m,2H,ArH),7.18–7.11(m,3H,ArH),7.00(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H,ArH),6.84–6.81(m,2H,ArH),6.60–6.58(m,2H,ArH),5.26(s,2H,NCH₂C₆H₅),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH₂CH₃),3.92(s,3H,OCH₃),3.49(s,3H,OCH₃),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ165.8,149.1,148.1,143.9,142.5,137.2,136.5,135.7,131.2,130.0,128.7,128.2,126.8,125.1,121.9,121.4,121.3,120.8,116.3,112.1,110.6,110.4,61.2,55.7,55.1,47.7,14.2.

乙基1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-羧酸酯(8f)

得白色固体。Mp 134.1–135.6℃.ESI-MS m/z:495.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.86(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.62–7.58(m,1H,ArH),7.38–7.34(m,2H,ArH),7.23–7.13(m,5H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.94(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),4.52(q,J＝7.1Hz,2H,COOCH₂CH₃),4.05(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.99(s,3H,OCH₃),3.91(s,3H,OCH₃),2.19(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.77–1.70(m,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.47(t,J＝7.1Hz,3H,COOCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)：δ166.4,149.8,149.1,144.1,142.6,140.8,137.5,136.0(2C),132.3,130.6,129.0,128.6,128.2,126.3,122.5,122.0,121.0,116.7,113.1,111.0,110.7,61.7,56.4,56.3,44.6,33.2,30.9,14.8.

三、中间体9a-f的制备

将中间体3和8b-f(10mmol)、THF(200ml)、LiBH₄(30mmol)混合后，室温搅拌反应12h，TLC(石油醚/丙酮＝1/1)跟踪检测，反应完毕，将反应混合液缓慢倒入200ml冰水中，搅拌反应10分钟,滴加浓盐酸至pH 2-3，室温搅拌2h，混合物加冰水冷却，氢氧化钠溶液调节pH值至9-10,乙酸乙酯萃取，水洗，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，活性碳脱色，过滤，浓缩至干，丙酮重结晶，得白色或灰白色固体,即为9a-f。

(1-(3,4-二甲氧基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(9a)

得白色固体。Mp 171.2–173.5℃.ESI-MS m/z:335.2(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H,ArH),8.14(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.87(s,1H,ArH),7.59–7.50(m,4H,ArH),7.33–7.29(m,1H,ArH),7.09–7.07(m,1H,ArH),4.98(s,2H,CH₂OH),4.01(s,3H,OCH₃),3.99(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ150.4,149.2,148.8,141.4,140.9,131.8,131.0,129.8,127.9,121.4,121.0,120.9,119.3,112.3,111.9,111.7,109.7,64.7,55.6,55.4.

(1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲醇(9b)

得白色固体。Mp 59.1–62.8℃.ESI-MS m/z:349.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.92(s,1H,ArH),7.63–7.59(m,1H,ArH),7.42(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.20–7.16(m,2H,ArH),7.01(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH₂OH),3.97(s,3H,NCH₃),3.94(s,3H,OCH₃),3.49(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.1,148.4,148.0,143.2,142.5,134.1,131.8,130.8,128.3,122.1,121.4,120.8,119.6,112.6,110.4,110.1,109.5,64.7,55.8(2C),32.5.

(9-乙基-1-(3,4-二甲氧基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9c)

得白色固体。Mp 152.8–153.8℃.ESI-MS m/z:363.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.62–7.58(m,1H,ArH),7.45(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.18–7.16(m,2H,ArH),7.03–7.01(m,1H,ArH),4.95(s,2H,CH₂OH),4.05(q,J＝7.1Hz,2H,NCH₂CH₃),3.99(s,3H,OCH₃),3.93(s,3H,OCH₃),0.99(t,J＝7.1Hz,3H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.5,148.8,148.1,143.0,142.6,133.6,132.6,131.8,128.7,122.0,121.9,121.8,120.0,112.6,111.0,110.6,110.3,65.1,56.2(2C),39.3,14.3.

9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲醇(9d)

得白色固体。Mp 144.2–144.9℃.ESI-MS m/z:391.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.16(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.94(s,1H,ArH),7.58(t,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.43(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.30(d,J＝7.2Hz,1H,ArH),7.16–7.14(m,1H,ArH),7.01(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.95(s,2H,CH₂OH),3.99(s,3H,OCH₃),3.97(t,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.92(s,3H,OCH₃),1.41–1.33(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.94–0.85(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.67(t,J＝7.2Hz,3H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.1,148.5,147.8,142.6,142.4,133.4,132.2,131.2,128.2,121.8,121.5,121.2,119.5,112.3,110.6,110.2,110.0,64.7,55.9,55.8,44.1,30.9,19.7,13.4.

(9-苄基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9e)

得白色固体。Mp 166.2–167.8℃.ESI-MS m/z:425.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.98(s,1H,ArH),7.54–7.50(m,1H,ArH),7.33–7.27(m,2H,ArH),7.14–7.11(m,3H,ArH),6.99–6.96(m,1H,ArH),6.84(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.78(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.63–6.60(m,2H,ArH),5.23(s,2H,NCH₂C₆H₅),4.95(s,2H,CH₂OH),3.92(s,3H,OCH₃),3.47(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.1,148.2,148.1,143.0,142.9,137.1,133.7,131.8,131.3,128.6,128.4,126.9,125.4,121.7,121.5,121.2,120.1,112.0,110.6,110.4,110.3,64.8,55.9,55.3,47.8.

(1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-基)甲醇(9f)

得白色固体。Mp 98.3–103.3℃.ESI-MS m/z:453.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.93(s,1H,ArH),7.59–7.55(m,1H,ArH),7.35–7.27(m,2H,ArH),7.23–7.12(m,5H,ArH),7.03–7.01(m,1H,ArH),6.94–6.92(m,2H,ArH),4.95(s,2H,CH₂OH),4.04(t,J＝8.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.99(s,3H,OCH₃),3.91(s,3H,OCH₃),2.18(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.74–1.70(m,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.2,148.6,147.8,142.7,142.5,140.6,133.4,132.2,131.5,128.4,128.2,127.9,125.9,121.8,121.6,121.3,119.7,112.4,110.6,110.2,110.0,64.8,55.9(2C),44.1,32.8,30.4.

四、中间体10a-f的制备

中间体9a-f(10mmol)、乙腈(250ml)、活性MnO₂(50mmol)混合，加热回流5h，TLC跟踪检测。反应完毕，立即过滤除去MnO₂，减压浓缩至干，得黄色固体。将固体溶于乙酸乙酯，活性炭脱色，过硅胶，减压浓缩，丙酮/石油醚重结晶，得白色或灰白色固体,即为目标化合物10a-f。

1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10a)

得白色固体。Mp 162.7–164.6℃.ESI-MS m/z:333.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.17(s,1H,CHO),8.80(s,1H,ArH),8.45(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.72(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.64–7.61(m,3H,ArH),7.38–7.34(m,1H,ArH),7.24(d,J＝8.8Hz,2H,ArH),3.92(s,3H,OCH₃),3.90(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ193.1,149.7,148.9,143.2,142.8,141.6,135.4,129.9,129.0,128.7,122.0,121.5,121.3,120.6,113.4,113.0,112.0,111.8,55.7,55.5

.1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-甲醛(10b)

得白色固体。Mp 186.6–187.5℃.ESI-MS m/z:347.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.69–7.65(m,1H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.43–7.39(m,1H,ArH),7.22–7.18(m,2H,ArH),7.06(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),4.00(s,3H,NCH₃),3.96(s,3H,OCH₃),3.57(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.1,149.4,148.7,143.8,142.9,142.8,136.8,131.2,129.6,128.9,122.1,121.5,121.3,120.8,112.8,112.4,110.7,110.0,55.8(2C),32.7.

9-乙基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10c)

得白色固体。Mp 178.9–179.3℃.ESI-MS m/z:361.0(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H,CHO),8.75(s,1H,ArH),8.26(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.68–7.64(m,1H,ArH),7.51(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.42–7.38(m,1H,ArH),7.19(dd,J＝6.8,1.8Hz,2H,ArH),7.05(d,J＝8.8Hz,1H,ArH),4.10(q,J＝7.1Hz,2H,NCH₂CH₃),4.00(s,3H,OCH₃),3.95(s,3H,OCH₃),1.09(t,J＝7.1Hz,3H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.3,149.6,148.8,143.9,143.0,142.0,136.2,131.7,130.2,129.0,121.9,121.8,121.6,121.0,113.1,112.0,110.9,110.4,56.0,55.9,39.3,14.2.

9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10d)

得白色固体。Mp 152.8–153.1℃.ESI-MS m/z:389.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H,CHO),8.74(s,1H,ArH),8.25(d,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.67–7.63(m,1H,ArH),7.50(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.39(t,J＝7.6Hz,1H,ArH),7.19–7.16(m,2H,ArH),7.06(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),4.03(t,J＝7.8Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),4.00(s,3H,OCH₃),3.95(s,3H,OCH₃),1.50–1.42(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),1.01–0.90(m,2H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.72(t,J＝7.4Hz,3H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.1,148.9,148.2,143.2,142.2,141.6,135.6,131.0,129.3,128.2,121.2(2C),121.0,120.2,112.2,111.8,110.3,110.0,55.4,55.3,43.7,30.5,19.1,12.8.

9-苄基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉-3-甲醛(10e)

得白色固体。Mp 150.4–151.1℃.ESI-MS m/z:423.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.25(s,1H,CHO),8.80(s,1H,ArH),8.30(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.61–7.56(m,1H,ArH),7.42(t,J＝7.4Hz,1H,ArH),7.35(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),7.21–7.14(m,3H,ArH),7.01(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H,ArH),6.89(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),6.79(d,J＝2.0Hz,1H,ArH),6.64–6.62(m,2H,ArH),5.30(s,2H,NCH₂C₆H₅),3.94(s,3H,OCH₃),3.48(s,3H,OCH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ193.0,149.2,148.2,144.1,143.1,142.6,136.5,136.2,130.9,130.1,129.0,128.3,127.0,125.1,121.6,121.5,121.1,112.8,111.6,110.8,110.6,55.8,55.1,47.8.

1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-甲醛(10f)

得白色固体。Mp 129.5–130.7℃.ESI-MS m/z:451.1(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.26(s,1H,CHO),8.73(s,1H,ArH),8.24(d,J＝8.0Hz,1H,ArH),7.64–7.60(m,1H,ArH),7.40–7.37(m,2H,ArH),7.24–7.14(m,5H,ArH),7.06(d,J＝8.4Hz,1H,ArH),6.95(d,J＝6.8Hz,2H,ArH),4.08(t,J＝8.0Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),4.01(s,3H,OCH₃),3.93(s,3H,OCH₃),2.23(t,J＝7.6Hz,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.82–1.74(m,2H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ192.7,149.3,148.5,143.6,142.7,141.9,140.0,135.9,131.2,129.9,128.6,128.0,127.5,125.6,121.4(2C),120.6,112.6,112.0,110.5,110.2,55.7,55.6,44.0,32.5,30.3.

实施例:目标产物的制备

实施例1

化合物1a-h根据文献方法合成

3-位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱衍生物通用合成工艺

在100ml的圆底烧瓶中加入相应的β-咔啉-3-甲醛1a-h(2mmol)、无水甲醇(30ml),室温搅拌10分钟，随后加入无水哌嗪(1mmol)，反应混合液加热回流反应2小时。停止回流，减压蒸除甲醇，无水乙醇带水两次。将反应残留液溶于无水甲醇(30ml),随后加入NaBH₃CN(5mmol)，室温搅拌反应4-6小时，TLC跟踪检测。反应完毕，向反应液中小心加入浓盐酸(10ml),室温搅拌15分钟，随后用浓氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷(100ml)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，依次用流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干。

1,9-二甲基-3-((4-((1,9-二甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(4)

得灰白色固体(0.16g,32％)。EI-MS m/z:502.9[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.10(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.90(2H,s,ArH),7.53-7.58(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.21-7.26(2H,m,ArH),4.10(6H,s,NCH₃),3.85(4H,s,CH₂),3.07(6H,s,CH₃),2.70(8H,s).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ142.5,141.0,135.1,129.6,128.1,121.6,121.2,119.5,112.6,109.4,64.4,53.0,32.3,23.6.

9-异丁基-3-((4-((9异丁基-1-甲基-β-咔啉基-3-基)基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-甲基-β-咔啉(5)

得淡黄色固体(0.2g,27％)。Mp 193.3–194.7℃.ESI-MS m/z:587.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.93(s,2H,ArH),7.53(t,J＝7.7Hz,2H,ArH),7.44(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.25–7.23(m,2H,ArH),4.33(d,J＝7.5Hz,4H,NCH₂CH(CH₃)₂),3.85(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.01(s,6H,CH₃),2.71(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.32–2.20(m,2H,NCH₂CH(CH₃)₂),0.92(d,J＝6.8Hz,12H,NCH₂CH(CH₃)₂).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ146.3,142.3,140.3,134.4,129.7,127.6,121.4,121.1,119.1,112.0,110.2,64.6,53.3,51.7,30.5,23.7,20.1.

9-(3-氯苄基)-3-((4-((9-(3-氯苄基)-1-甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-甲基-β-咔啉(6)

得淡黄色固体(0.29g,33％)。Mp 211.9–213.0℃.ESI-MS m/z:723.3(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19–8.17(m,2H,ArH),8.00(s,2H,ArH),7.54–7.50(m,2H,ArH),7.31–7.28(m,4H,ArH),7.24–7.17(m,4H,ArH),7.05(s,2H,ArH),6.84(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),5.74(s,4H,NCH₂C₆H₅),3.88(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.85(s,6H,CH₃),2.76(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ146.9,142.1,140.6,140.3,135.0,134.5,130.4,130.0,128.5,127.8,125.6,123.6,121.8,121.5,120.1,112.5,109.6,64.6,53.4,47.7,23.2.

9-乙基-3-((4-((9-乙基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(7)

得白色固体(0.28g,56％)。EI-MS m/z:502.9[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.81(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.02(2H,s,ArH),7.55-7.60(2H,m,ArH),7.43(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.23-7.28(2H,m,ArH),4.42(4H,q,J＝7.2Hz,NCH₂CH₃),3.88(4H,s,CH₂),2.68(8H,s),1.48(6H,t,J＝7.2Hz,NCH₂CH₃).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ147.2,141.2,135.3,131.2,129.4,128.4,122.2,121.4,119.6,114.5,109.4,65.2,53.6,38.3,14.5.

9-丁基-3-((4-((9-丁基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(8)

得白色固体(0.24g,43％)。EI-MS m/z:559.0[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.81(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.02(2H,s,ArH),7.54-7.60(2H,m,ArH),7.43(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.23-7.28(2H,m,ArH),4.36(4H,t,J＝7.2Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.89(4H,s,CH₂),2.71(8H,s),1.83-1.94(4H,m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),1.34-1.46(4H,m,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.96(6H,t,J＝7.2Hz,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ147.0,141.7,135.9,131.4,129.2,128.4,122.2,121.3,119.6,114.6,109.6,65.2,53.5,43.5,31.6,20.9,14.2.

9-苄基-3-((4-((9-苄基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(9)

得白色固体(0.32g,51％)。EI-MS m/z:627.3[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.77(2H,s,ArH),8.16(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.05(2H,s,ArH),7.51-7.57(2H,m,ArH),7.41(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.25-7.30(8H,m,ArH),7.14-7.17(4H,m,ArH),5.55(4H,s,CH₂Ph),3.88(4H,s,CH₂),2.69(8H,s).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ141.8,136.4,136.0,131.5,129.4,128.9,128.5,127.8,126.6,126.5,122.1,121.3,119.9,114.7,109.7,64.5,52.8,47.1.

9-(4-氟苄基)-3-((4-((9-(4-氟苄基)-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(10)

得淡黄色固体(0.25g,38％)。EI-MS m/z:662.8[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.75(2H,s,ArH),8.16(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.05(2H,s,ArH),7.52-7.58(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),7.30(2H,d,J＝7.2Hz,ArH),7.10-7.15(4H,m,ArH),6.92-6.98(4H,m,ArH),5.52(4H,s,CH₂Ph),3.88(4H,s,CH₂),2.70(8H,s).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ147.6,141.8,135.9,132.4,131.5,129.6,128.8,128.5,122.3,121.5,120.2,116.2,115.9,114.7,109.8,65.0,53.4,46.7.

9-(3-苯基丙基)-3-((4-((9-(3-苯基丙基)-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(11)

得白色固体(0.34g,50％)。EI-MS m/z:683.0[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.74(2H,s,ArH),8.13(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.03(2H,s,ArH),7.52-7.58(2H,m,ArH),7.34(2H,d,J＝8.4Hz,ArH),7.14-7.28(12H,m,ArH),4.37(4H,t,J＝7.8Hz,CH₂CH₂CH₂Ph),3.89(4H,s,CH₂),2.70-2.73(12H,m),2.21-2.30(4H,m,CH₂CH₂CH₂Ph).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ147.3,141.6,140.8,135.8,131.3,129.3,128.7,128.4,126.4,122.2,121.4,119.7,114.5,109.6,65.2,53.6,43.1,33.5,30.6.

实施例2

化合物4d根据文献方法合成

3-位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱衍生物12-15通用合成工艺

在100ml的圆底烧瓶中加入相应的β-咔啉-3-甲醛4a-d(2mmol)、无水甲醇(30ml),室温搅拌10分钟，随后加入无水哌嗪(1mmol)，反应混合液加热回流反应2小时。停止回流，减压蒸除甲醇，无水乙醇带水两次。将反应残留液溶于无水甲醇(30ml),随后加入NaBH₃CN(5mmol)，室温搅拌反应4-6小时，TLC跟踪检测。反应完毕，向反应液中小心加入浓盐酸(10ml),室温搅拌15分钟，随后用浓氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷(100ml)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，依次用流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干。

9-甲基-3-((4-((9-甲基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(12)

得淡黄色固体(0.21g,27％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:627.3(100)[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.63–7.56(m,6H,ArH),7.52–7.46(m,6H,ArH),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.31–7.27(m,2H,ArH),3.99(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.42(s,6H,NCH₃),2.78(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ143.3,143.1,140.0,134.3,130.9,129.8,128.3,128.2,128.1,121.7,121.2,119.6,112.8,109.6,64.5,53.2,32.8.

9-乙基-3-((4-((9-乙基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(13)

得淡黄色固体(0.15g,19％)。Mp 204.5-205.9℃.ESI-MS m/z:655.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.61–7.54(m,6H,ArH),7.52–7.46(m,6H,ArH),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.30–7.28(m,2H,ArH),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.95(q,4H,NCH₂CH₃),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),0.96(t,J＝7.1Hz,6H,NCH₂CH₃).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ146.7,143.0,142.0,140.1,133.0,131.1,129.1,128.2,128.0,121.6,121.5,119.4,112.6,109.8,64.4,53.3,38.9,13.8.

1-苯基-3-((4-((1-苯基-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(14)

得淡黄色固体(0.31g,32％)。Mp 180.7-182.8℃.ESI-MS m/z:835.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),8.12(s,2H,ArH),7.62–7.60(m,4H,ArH),7.54–7.49(m,8H,ArH),7.29–7.27(m,4H,ArH),7.21(t,J＝7.4Hz,4H,ArH),7.14(t,J＝6.8Hz,2H,ArH),6.95(d,J＝7.6Hz,4H,ArH),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.91(t,J＝8.0Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.15–2.06(t,J＝7.8Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.70–1.62(m,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ146.7,143.0,142.2,140.7,140.0,133.1,131.0,129.3,128.82,128.1,127.9,125.8,121.6,121.3,119.5,112.7,109.7,64.4,53.2,43.9,32.7,30.2.

9-苄基-3-((4-((9-苄基-1-苯基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-苯基-β-咔啉(15)

得淡黄色固体(0.26g,28％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:779.4(100)[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.24(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.17(s,2H,ArH),7.52–7.48(m,2H,ArH),7.37–7.32(m,8H,ArH),7.30–7.27(m,6H,ArH),7.16–7.08(m,6H,ArH),6.59(d,J＝6.4Hz,4H,ArH),5.16(s,4H,NCH₂C₆H₅),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.77(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ147.2,143.4,142.9,139.6,137.1,133.6,131.2,129.4,128.4,128.3,128.2,128.0,126.9,125.6,121.7,121.5,120.0,112.8,110.4,64.5,53.4,48.0.

实施例3

3-位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱衍生物16-20通用合成工艺

在100ml的圆底烧瓶中加入相应的β-咔啉-3-甲醛7a-f(2mmol)、无水甲醇(30ml),室温搅拌10分钟，随后加入无水哌嗪(1mmol)，反应混合液加热回流反应2小时。停止回流，减压蒸除甲醇，无水乙醇带水两次。将反应残留液溶于无水甲醇(30ml),随后加入NaBH₃CN(5mmol)，室温搅拌反应4-6小时，TLC跟踪检测。反应完毕，向反应液中小心加入浓盐酸(10ml),室温搅拌15分钟，随后用浓氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷(100ml)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，依次用流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干。

1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(16)

得灰白色固体(0.17g,21％)。Mp 239.1–240.1℃.ESI-MS m/z:659.3(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.40(s,2H,ArH),8.15(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.03(s,2H,ArH),7.90–7.88(m,4H,ArH),7.54–7.46(m,4H,ArH),7.30–7.28(m,2H,ArH),7.09–7.07(m,4H,ArH),3.98(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.88(s,6H,OCH₃),2.77(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(125MHz,DMSO)δ160.0,147.2,141.9,141.2,132.4,131.4,130.4,130.2,128.4,122.1,121.4,119.8,114.6,112.8,112.7,64.8,55.8,53.5.

1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-甲基-β-咔啉(17)

得灰白色固体(0.25g,30％)。Mp>250℃.ESI-MS m/z:687.3(100)[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.08(s,2H,ArH),7.60–7.54(m,6H,ArH),7.39(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.03(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),3.96(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.89(s,6H,OCH₃),3.46(s,6H,NCH₃),2.74(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.7,146.9,143.3,142.9,134.3,132.4,131.0,130.8,128.2,121.6,121.3,119.6,113.6,112.5,109.6,64.6,55.4,53.3,32.8.

9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉(18)

得灰白色固体(0.27g,29％)。Mp 141.7–143.9℃.ESI-MS m/z:771.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.57–7.51(m,6H,ArH),7.40(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.28(s,2H,ArH),7.02(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),3.96(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.94(t,J＝7.6Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.89(s,6H,OCH₃),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),1.38–1.30(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.94–0.84(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.67(t,J＝7.4Hz,6H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.6,146.5,142.9,142.4,133.4,132.6,131.0,130.5,128.0,121.6,121.4,119.4,113.5,112.5,110.0,64.4,55.3,53.2,44.1,30.8,19.7,13.4.

9-苄基-3-((4-((9-苄基-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-β-咔啉(19)

得淡黄色固体(0.31g,32％)。Mp 230.8–231.4℃.ESI-MS m/z:839.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.14(s,2H,ArH),7.51–7.47(m,2H,ArH),7.31–7.27(m,8H,ArH),7.14–7.10(m,6H,ArH),6.79(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),6.65–6.63(m,4H,ArH),5.20(s,4H,NCH₂C₆H₅),3.96(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.82(s,6H,OCH₃),2.76(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.5,147.2,143.2,142.8,137.1,133.7,132.1,131.2,130.5,128.3,128.2,126.9,125.6,121.6,121.5,119.9,113.4,112.5,110.4,64.4,55.3,53.3,47.9.

1-(4-甲氧基苯基)-3-((4-((1-(4-甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(20)

得淡黄色固体(0.15g,15％)。Mp 184.9–186.5℃.ESI-MS m/z:895.5(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.17(d,J＝7.7Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.55–7.50(m,6H,ArH),7.29(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.24–7.18(m,4H,ArH),7.15–7.11(m,2H,ArH),7.04(d,J＝8.4Hz,4H,ArH),6.94(d,J＝6.8Hz,4H,ArH),3.98(t,J＝7.6Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.96(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.90(s,6H,OCH₃),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.16(t,J＝7.8Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.71–1.63(m,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ159.6,146.9,142.9,142.3,140.8,133.3,132.6,131.1,130.6,128.2,128.0,127.9,125.8,121.6,121.5,119.5,113.6,112.4,109.9,64.5,55.3,53.3,44.0,32.8,30.2.

实施例4

3-位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱衍生物21-24通用合成工艺

在100ml的圆底烧瓶中加入相应的β-咔啉-3-甲醛10c-f(2mmol)、无水甲醇(30ml),室温搅拌10分钟，随后加入无水哌嗪(1mmol)，反应混合液加热回流反应2小时。停止回流，减压蒸除甲醇，无水乙醇带水两次。将反应残留液溶于无水甲醇(30ml),随后加入NaBH₃CN(5mmol)，室温搅拌反应4-6小时，TLC跟踪检测。反应完毕，向反应液中小心加入浓盐酸(10ml),室温搅拌15分钟，随后用浓氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷(100ml)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，依次用流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干。

1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4-甲氧基苯基)-9-乙基-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(21)

得淡黄色固体(0.23g,25％)。Mp 231.8–233.4℃.ESI-MS m/z:775.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝7.8Hz,2H,ArH),8.11(s,2H,ArH),7.60–7.50(m,2H,ArH),7.42(d,J＝8.3Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),7.14(dd,J＝6.3,1.9Hz,2H,ArH),6.99(d,J＝8.7Hz,2H,ArH),4.00(q,J＝7.1Hz,4H,NCH₂CH₃),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.96(s,6H,OCH₃)3.91(s,6H,OCH₃),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),0.99(t,J＝7.1Hz,6H,NCH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.1,148.5,146.5,142.9,142.1,133.1,132.8,131.1,128.2,121.8,121.7,121.6,119.5,112.7,112.4,110.8,109.9,64.4,56.0,55.9,53.3,39.0,14.0.

9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉(22)

得淡黄色固体(0.23g,24％)。Mp 213.0–214.1℃.ESI-MS m/z:831.5(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.11(s,2H,ArH),7.56(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.40(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.28(d,J＝7.2Hz,2H,ArH),7.14–7.12(m,4H,ArH),6.99(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.96(t,J＝5.0Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.93(s,6H,OCH₃),3.91(s,6H,OCH₃),2.76(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),1.42–1.34(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.96–0.87(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.68(t,J＝7.4Hz,6H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.0,148.5,146.5,142.8,142.2,133.2,132.8,130.9,128.0,121.9,121.5,121.3,119.3,112.5,112.4,110.8,109.9,64.4,56.0,55.8,53.2,44.1,31.0,19.8,13.4.

9-苄基-3-((4-((9-苄基-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4-二甲氧基苯基)-β-咔啉(23)

得淡黄色固体(0.36g,35％)。Mp 230.8–231.4℃.ESI-MS m/z:899.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.25–8.19(m,2H,ArH),7.52–7.48(m,2H,ArH),7.31(t,J＝7.4Hz,2H,ArH),7.20–7.12(m,8H,ArH),6.96(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H,ArH),6.82(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.76(d,J＝1.6Hz,2H,ArH),6.67–6.64(m,4H,ArH),5.19(s,4H,NCH₂C₆H₅),4.00(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.91(s,6H,OCH₃),3.44(s,6H,OCH₃),2.82(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³CNMR(100MHz,CDCl₃)δ148.9,148.1(2C),143.1,142.6,137.2,133.5,132.1,130.9,128.4,128.3,126.8,125.4,121.8,121.6,121.2,119.9,112.0,110.7,110.3,64.1,55.9,55.2,52.9,47.7.

1-(3,4-二甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4-二甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(24)

得淡黄色固体(0.20g,18％)。Mp 201.3–202.0℃.ESI-MS m/z:955.5(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.10(s,2H,ArH),7.54(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.32–7.27(m,4H,ArH),7.20(t,J＝7.8Hz,4H,ArH),7.15–7.11(m,2H,ArH),7.00(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),6.94(d,J＝7.2Hz,4H,ArH),3.99(t,J＝7.6Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.96(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.89(s,6H,OCH₃),2.75(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.18(t,J＝7.8Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.74–1.66(m,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ149.1,148.6,146.7,142.8,142.3,140.7,133.2,132.7,131.1,128.2,128.1,127.9,125.8,121.9,121.6,121.4,119.6,112.6,112.5,110.7,109.9,64.4,56.0,55.9,53.3,44.0,32.9,30.5.

实施例5

化合物11a-d根据文献方法合成

3-位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱衍生物25-28通用合成工艺

在100ml的圆底烧瓶中加入相应的β-咔啉-3-甲醛11a-d(2mmol)、无水甲醇(30ml),室温搅拌10分钟，随后加入无水哌嗪(1mmol)，反应混合液加热回流反应2小时。停止回流，减压蒸除甲醇，无水乙醇带水两次。将反应残留液溶于无水甲醇(30ml),随后加入NaBH₃CN(5mmol)，室温搅拌反应4-6小时，TLC跟踪检测。反应完毕，向反应液中小心加入浓盐酸(10ml),室温搅拌15分钟，随后用浓氢氧化钠溶液碱化，二氯甲烷(100ml)萃取两次，合并有机相，水洗，饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。过滤，减压浓缩至干，残留物采用硅胶柱层析纯化，依次用流动相二氯甲烷/氨水＝100:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝100:1:0.8、二氯甲烷/甲醇/氨水＝50:1:0.8洗脱，收集目标产物，减压浓缩至干。

1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-β-咔啉(25)

得淡黄色固体(0.21g,23％)。Mp 166.3–169.1℃.ESI-MS m/z:779.4(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.38(s,2H,ArH),8.17(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.09(s,2H,ArH),7.57–7.53(m,2H,ArH),7.49(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),7.32–7.28(m,2H,ArH),7.13(s,4H,ArH),4.00(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.95(s,12H,m-OCH₃),3.92(s,6H,p-OCH₃),2.79(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂).¹³C NMR(100MHz,DMSO)δ152.9,146.6,141.4,141.0,137.7,133.9,132.0,129.9,127.9,121.6,120.8,119.2,112.36(d,J＝22.9Hz),105.7,64.2,60.0,55.8,52.9.

1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(三甲氧基苯基)-9-甲基-β-咔啉-3-基)甲基)哌嗪-1-基)甲基)-9-甲基-β-咔啉(26)

得白色固体(0.28g,35％)。EI-MS m/z:807.4[M+H]⁺.¹H NMR(300MHz,CDCl₃):δ8.18(2H,d,J＝7.8Hz,ArH),8.11(2H,s,ArH),7.57-7.62(2H,m,ArH),7.39(2H,d,J＝8.1Hz,ArH),7.30(2H,d,J＝7.5Hz,ArH),6.82(4H,s,ArH),3.97(4H,s,CH₂),3.91(6H,s,OCH₃),3.89(12H,s,OCH₃),3.49(6H,s,NCH₃),2.76(8H,s).¹³C NMR(75MHz,CDCl₃):δ142.5,141.0,135.1,129.6,128.1,121.6,121.2,119.5,112.6,109.4,64.4,53.0,32.3,23.6.

9-丁基-3-((4-((9-丁基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-β-咔啉(27)

得淡黄色固体(0.2g,21％)。Mp>240℃.ESI-MS m/z:891.5(100)[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.20(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.57(t,J＝7.8Hz,2H,ArH),7.41(d,J＝8.4Hz,2H,ArH),7.29(d,J＝7.6Hz,2H,ArH),6.79(s,4H,ArH),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.90(t,J＝8.8Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),3.88(s,18H,OCH₃),2.77(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),1.48–1.41(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),1.02–0.93(m,4H,NCH₂CH₂CH₂CH₃),0.72(t,J＝7.4Hz,6H,NCH₂CH₂CH₂CH₃).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.9,146.4,142.8,142.2,138.0,135.6,133.0,130.9,128.2,121.6,121.2,119.5,112.8,109.9,106.5,64.4,60.8,56.1,53.2,44.2,31.3,19.8,13.5.

1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-3-((4-((1-(三甲氧基苯基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉基-3-基)甲基)哌嗪基-1-基)甲基)-9-(3-苯基丙基)-β-咔啉(28)

得淡黄色固体(0.34g,29％).Mp 230.0–231.0℃.ESI-MS m/z:1015.5(100)[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝8.0Hz,2H,ArH),8.13(s,2H,ArH),7.57–7.53(m,2H,ArH),7.33–7.28(m,4H,ArH),7.23–7.19(m,4H,ArH),7.15–7.12(m,2H,ArH),6.98–6.96(m,4H,ArH),6.81(s,4H,ArH),3.98(t,J＝7.6Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),3.97(s,4H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),3.93(s,6H,p-OCH₃),3.86(s,12H,m-OCH₃),2.76(s,8H,CH₂N(CH₂)₂(CH₂)₂NCH₂),2.22(t,J＝7.8Hz,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅),1.77–1.74(m,4H,NCH₂CH₂CH₂C₆H₅).¹³C NMR(100MHz,CDCl₃)δ152.9,146.4,142.7,142.1,140.6,138.0,135.4,133.0,131.0,128.2,127.8,125.8,121.6,121.2,119.6,112.9,109.8,106.6,64.3,60.8,56.0,53.2,44.1,32.8,30.7.

药理实验

实验例1体外抗癌筛选试验

分别选用MCF-7(人乳腺癌，生殖***)、HepG2(人肝癌，消化***)、22RV1(人***癌，生殖***)、HT-29(人结肠癌，消化***)、769-P(肾癌，泌尿***)、A375(黑色素瘤，上皮***)、Eca-109(人食道癌，消化***)、SK-OV-3(人卵巢癌，生殖***)、BGC-823(胃癌，消化***)LLC(小鼠Lewis肺癌，呼吸***)。等细胞系，采用MTT法进行测试。顺铂作为阳性对照。

具体方法如下:分别将生长状态良好、处于对数生长期的细胞株以1×10⁴个/ml的浓度接种于96孔板，置于37℃、含5％CO₂的培养箱中培养24小时，弃旧液，换新鲜培养液，加入灭菌处理的待测化合物，继续培养48小时后，弃去培养液，每孔加20ul含5mg/mlMTT的RPMI1640培养液，继续培养4小时，小心除去上清后，每孔加入100μl的DMSO，振荡约10min溶解沉淀，随后用酶标仪检测OD值，波长490nm。用下式求出每一样品浓度下的细胞存活率：

存活率％＝样品组平均OD值/对照组平均OD值×100％

以细胞存活率对药物浓度对数作图，按作图法求出每个样品的IC₅₀值。

试验结果见表1。

表1部分双β-咔啉碱化合物体外抗肿瘤活性筛选结果

实验例2小鼠急性毒性试验

昆明种小鼠(新疆实验动物研究中心提供，合格证号：SCXK(新)2011-0001，体重19-20g，雌雄各半。每10只小鼠一组。溶剂采用生理盐水和0.5％CMC-Na溶液；根据预试结果，各待测药物设计五档剂量，剂量间距0.8倍。各待测药物称量后，实验时加少量吐温80湿润助溶，然后逐渐加入0.5％CMC-Na溶液至所需浓度即可。实验体积0.5ml/20g小鼠。采用单次腹腔给药。取昆明种小鼠，按性别随机分组，各组按剂量设置分别腹腔给药，观察小鼠给药后的即时反应。死亡动物进行解剖观察，存活动物继续观察二周，并记录二周内动物死亡情况。二周后将存活动物进行解剖，观察实质性脏器的病变，具有实质性病变的脏器作病理检查。根据各组动物的死亡数，以Bliss方法计算药物的半致死剂量(LD₅₀值)。

试验结果见下表2.

实验例3体内抗癌试验

BABL/c小鼠及C₅₇BL/6小鼠(新疆实验动物研究中心提供，合格证号：SCXK(新)2011-0001)，体重均为18-20g，雌雄皆可，每批实验使用同一性别。抗肿瘤实验BABL/c小鼠及C₅₇BL/6小鼠8-10只小鼠一组，阴性对照各为两组；瘤源采用小鼠Lewis肺癌、H22肝癌(由新疆华世丹药物研究有限责任公司药理室传代维持)；溶剂采用生理盐水和0.5％CMC-Na溶液；受试药物分别以该药物腹腔单次给药LD₅₀值的1/5为基准；称取各受试样品，实验时加少量Tween-80湿润助溶，逐渐加入0.5％CMC-Na溶液至所需浓度即可。实验体积为0.5ml/20g小鼠。腹腔给药，每天1次，连续给药10天，共给药10次。阴性对照给以等体积的相应溶剂，给药方案均为腹腔途径，每天1次，连续10天。阳性对照环膦酰胺(CTX)按30mg/kg的剂量，每天一次，连续7天。采用体内抗肿瘤腋皮下接种模型：无菌条件下取生长旺盛的瘤源，以匀浆法制备成约1×10⁷/ml的细胞悬液，于相应宿主腋皮下接种0.2ml/鼠，次日按实验设计方案给药，三周左右处死各组动物，剖取肿瘤称重，按下式计算抑瘤率：

抑瘤率％＝[(阴性对照组平均瘤重－给药组平均瘤重)/阴性对照组平均瘤重]×100％

试验结果见下表2。

表2双β-咔啉碱化合物的小鼠急性毒性及抗肿瘤活性试验结果

Claims (20)

1.如通式I所示的3位哌嗪桥连接的双β-咔啉碱类化合物及其可药用盐，

m选自0-12的整数；

n选自0-12的整数；

R₁₁和R₁₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；

R₆₁和R₆₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₇₁和R₇₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或 非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₈₁和R₈₂独立的选自H、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、氨基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷胺酰基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰胺基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷硫基、C1-6烷氧C1-6烷基、醛基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、C2-6的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的六元芳基、取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基；取代或非取代的六元芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂芳基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷胺基、C1-6烷氧C1-6烷基；

取代或非取代的C1-6直链或支链烷基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基。

2.根据权利要求1的化合物及其可药用盐，其特征在于，

所述的六元芳基选自

所述的含有1-4个选自N,O或S的杂原子的六元杂环基选自：

3.根据权利要求1-2中任一项的化合物及其可药用盐，其特征在于，

m选自1-10的整数；

n选自1-10的整数；

R₁₁和R₁₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、 氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

R₆₁和R₆₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₇₁和R₇₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₈₁和R₈₂独立的选自H、硝基、卤素、取代或非取代的C1-6直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-6直链或支链烷氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

4.根据权利要求3中的化合物及其可药用盐，其特征在于，

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₁₁和R₁₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基；

R₆₁和R₆₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₇₁和R₇₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₈₁和R₈₂独立的选自H、硝基、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、异戊基、羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、巯基、氨基、醛基、羧基、氰基；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、戊基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基。

5.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IA所示

m选自1-10的整数；

n选自1-10的整数；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

6.根据权利要求5中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IAa所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4 的烯烃、卤素、硝基、氰基。

7.根据权利要求5中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IAb所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

8.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IB所示

m选自1-10的整数；

n选自1-10的整数；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4 的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

9.根据权利要求8中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IBa所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基。

10.根据权利要求8中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IBb所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

11.根据权利要求1中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式IC所示

m选自1-10的整数；

n选自1-10的整数；

R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

R₉₁和R₉₂独立的选自氢、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基、羟基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷氧基、巯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷硫基、C1-4烷氧C1-4烷基、氨基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷胺基、其中包括单烷胺基和双烷胺基、醛基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰基、羧基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷基-酯基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰氧基、氨基甲酰基、取代或非取代的C1-4直链或支链烷酰胺基、C2-4的烯烃、卤素、硝基、氰基、取代或非取代的苯基；

取代或非取代的C1-4直链或支链烷基上的取代基更优选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、氟、氯、溴、硝基、氰基；

取代或非取代的苯基上的取代基是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

12.根据权利要求11中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式ICa所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

R₉₁和R₉₂是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

13.根据权利要求11中的化合物及其可药用盐，其特征在于，所述的化合物如通式ICb所示

m选自1-5的整数；

n选自1-5的整数；

R₁₁₁和R₁₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基；

R₉₁₁和R₉₂₁是一个或多个，独立的选自：羟基、巯基、氨基、醛基、羧基、 氨基甲酰基、卤素、硝基、氰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷胺基、C1-4烷氧C1-4烷基。

14.根据权利要求1-13任一项的化合物及其生理上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自如下群组：

15.制备权利要求1-14中任一项的化合物的方法，包括如下步骤：

R₁₁、R₆₁、R₇₁、R₈₁、R₉₁、R₁₂、R₆₂、R₇₂、R₈₂、R₉₂、m和n的定义和和权利要求1-13中任一项相同；

将式1和2所示的β-咔啉化合物和哌嗪缩合制备获得式I所示的化合物。

16.根据权利要求15的制备方法，其特征在于，所述的反应中加入NaBH₃CN。

17.一种药物组合物，其特征在于，包括有效剂量的权利要求1-14中任一项的化合物和药效学上可接受的载体。

18.权利要求1-14中任一项的化合物在制备抗肿瘤药物中的应用。

19.根据权利要求18的应用，其特征在于，所述的肿瘤选自黑色素瘤、口腔表皮癌、食道癌、胃癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、肝癌、***、卵巢癌、胰腺癌、***癌、结肠癌、膀胱癌。

20.选自如下群组的化合物及其生理上可接受的盐：

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph；

R⁹选自H、CH₃、CH₂CH₃、C₄H₉、CH₂Ph、(CH₂)₃Ph。