WO2020221239A1 - 氧杂氮杂喹唑啉-7(8h)-酮类化合物，其制法与医药上的用途 - Google Patents
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- A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
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- C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
Definitions
- R 03 , R 04 and the connected carbon atoms together form a C 3-6 monocyclic cycloalkyl group
- R a is hydrogen, halogen, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic Cycloalkyl, NR c R d , C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, -C 1-4 alkyl-hydroxy, -C 1-4 alkyl-cyano, -C 1-4 alkane Group -C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halo C 1-6 alkyl or -C 1-4 alkyl-halo C 1-6 alkoxy;
- the heterocyclic group is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the S2 group, and the S2 group substituents are halogen, cyano, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1 -6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 3-6 monocyclic heterocyclic group, NR i R j , C(O)NR e R f , -SO 2 C 1-3 alkyl, -SO 2 halo C 1-3 alkyl, -SO 2 NR e R f , -C 1-4 alkyl-hydroxy,- C 1-4 alkyl-C 2-4
- the compound of formula (I) has a structure represented by formula (IA) or formula (IB):
- the C 1-6 alkyl, C 6-10 aryl, C 5-10 heteroaryl, 7 to 11 membered spiro cycloalkyl, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 3-6 monocyclic Heterocyclic group, pyrimidinone group and pyridinone group are unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 substituents independently selected from the group S2, or by 1, 2, 3 or 4 independently selected from deuterated C 1-6 alkyl and deuterated C 1-6 alkoxy substituents are substituted; the S2 group substituents are halogen, cyano, hydroxyl, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, Halogenated C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, C 3-6 monocyclic heterocyclic group, NR i R j , C(O)NR e R f , -SO 2 C 1-3 alkyl, -SO
- R 1, R 2, R 01 , R 02, R 03, R 04, R 05, R 06, L, X 1, X 2, R a are as defined above.
- the pyrimidinone group is pyrimidin-4(3H)-keto.
- the substituents of group S1 are halogen, cyano, nitro, hydroxyl, C 1-3 alkyl, C 1-3 alkoxy, halogenated C 1-3 alkyl, halogen Substituted C 1-3 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, NR i R j , -C(O)NR e R f , -SO 2 C 1-3 alkyl, -SO 2 halo C 1-3 alkyl, -SO 2 NR e R f , -C 1-2 alkyl-hydroxy, -C 1-2 alkyl-cyano, -C 1-2 alkyl-C 1-3 alkoxy , -C 1-2 alkyl-halogenated C 1-3 alkyl, -C 1-2 alkyl-halogenated C 1-3 alkoxy, -C 1-2 alkyl-C 3-6 monocyclic Heterocyclic group, -C 1-2 alkyl-
- Substituent substitution of hydroxyl and carboxyl wherein the C 3-6 monocyclic cycloalkyl is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl; the C 3-6 monocyclic
- the heterocyclic group is selected from: aziridine, ethylene oxide, azetidine, oxetane, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, piperidine, piperazine, morpholine, thiomorpholine , Thiomorpholine-1,1-dioxide, tetrahydropyran.
- the C 3-6 monocyclic cycloalkyl group in the S1 group substituent is selected from: cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, Cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclobutanone, cyclobutane-1,2-dione, cyclopentanone, cyclopentane-1,3-dione, cyclohexanone, cyclohexane-1 ,3-Diketone.
- R 01 , R 02 and the connected carbon atoms together form a C 3-6 monocyclic cycloalkyl group
- R 02 and R 04 are each independently hydrogen or CH 3 ; R 01 , R 03 , R 05 and R 06 are hydrogen.
- L is CH 2 or CH 2 CH 2 .
- L is CH 2.
- L is CH 2 ; X 1 is O.
- R a is hydrogen, halogen, cyano or C 1-3 alkyl.
- R a is hydrogen, fluoro, chloro, cyano, methyl, ethyl, propyl or isopropyl.
- R b , R c , R b ', R c ' is a 5- or 6-membered monoheteroaryl group
- each is independently selected from the following structure:
- the 5- or 6-membered mono-heteroaryl group is fused with a C 5-6 monocyclic cycloalkyl group to form an 8- to 10-membered di-heteroaryl group.
- Heteroaryl groups are selected from: thiophene, N-alkane pyrrole, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole, triazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole Azole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole , 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine or pyrazine;
- the C 5-6 monocyclic cycloalkyl group is selected from: cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cyclopentanone, cyclopentane-1,3- Dione, cyclohexanone, cyclohexane-1,3-dione.
- the 9- or 10-membered bis-heteroaryl group formed by the fusion of the phenyl group and the 5- or 6-membered monoheteroaryl group is selected from: benzo[d]isoxazole, 1H- Indole, isoindole, 1H-benzo[d]imidazole, benzo[d]isothiazole, 1H-benzo[d][1,2,3]triazole, benzo[d]oxazole, benzene And [d]thiazole, indazole, benzofuran, benzo[b]thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline.
- the 9- or 10-membered aromatic fused bicyclic ring formed by the fusion of a phenyl group with a C 5-6 monocyclic heterocyclic group is selected from the following structures:
- R b and R b ' are independently phenyl, they are selected from the following structures:
- R s1 and R s2 are each independently selected from the group S1 substituent.
- the 9- or 10-membered aromatic fused bicyclic ring formed by the fusion of a phenyl group with a C 5-6 monocyclic heterocyclic group is selected from the following structures:
- R b and R b ' are independently selected from the following structures:
- the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of the compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and capable of retaining the biological effectiveness of the free base without other side effects.
- Such salts include: acid addition salts formed with inorganic acids or organic acids, the inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.; the organic acids such as acetic acid, propionic acid, Caproic acid, cyclopentapropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, trifluoroacetic acid, formic acid, lactic acid, malonic acid, succinic acid, malic acid, maleic acid, fumaric acid, tartaric acid, citric acid, benzoic acid, cinnamic acid , Mandelic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, camphorsul
- the compound represented by formula (I) or formula (II) of the present invention may contain one or more chiral centers and exist in different optically active forms.
- a compound contains a chiral center
- the compound contains enantiomers.
- the present invention includes these two isomers and mixtures of isomers, such as racemic mixtures. Enantiomers can be resolved by methods known in the art, such as crystallization and chiral chromatography.
- diastereomers may exist.
- the present invention includes the resolved optically pure specific isomers and mixtures of diastereomers.
- the compound has the structure of formula (I) or formula (II), or the compound of formula (I) or formula (II) has an isomer produced by asymmetric carbon etc.
- it represents Any one of a pair of atropisomers present in each isomeric compound.
- atropisomers having excellent activity are preferred.
- the compound of formula (I) or formula (II) has optical isomers derived from asymmetric carbon, axial asymmetry, etc., if necessary, a single isomer can be obtained by methods known in the art, such as crystallization or chromatography (for example Chiral chromatography) and other methods for resolution.
- the atropisomers of the compounds of the present invention can be represented by P or M configuration, and can also be labeled and represented by other commonly used methods known in the art.
- the present invention provides compounds shown in the above-mentioned various structures, or tautomers, cis-trans isomers, mesoisomers, racemates, enantiomers, diastereomers thereof Isomers, atropisomers or mixtures thereof, wherein "the mixture of forms” includes any of the aforementioned stereoisomers (for example, tautomers, cis-trans isomers, enantiomers, diastereomers) Enantiomers, atropisomers) and/or mixtures (mesoisomers, racemates) in any form, such as mixtures of cis-trans isomers, enantiomers and Mixtures of diastereomers, mixtures of diastereomers, mixtures of atropisomers, or mixtures of cis-trans isomers and racemates, enantiomers and diastereomers Mixing of structural mixtures, mixing of atropisomers and diastereoisomers, etc.
- the mixture of forms includes any
- the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocyclyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl ring, non-limiting examples include indanyl, tetrahydronaphthalene Group, benzocycloheptyl group, etc.
- the above-mentioned various types of cycloalkyl groups may be optionally substituted.
- the substituents are preferably one or more substituent groups described in this application.
- Specific examples include, but are not limited to, trifluorocyclopropyl, monofluorocyclopropyl, monofluorocyclohexyl, difluorocyclopropyl, difluorocyclohexyl and the like.
- the two ring atoms connected to the above-mentioned monocyclic heterocyclic group can optionally be combined with the monocyclic cycloalkyl ring, monocyclic heterocyclic ring, monoaryl ring, 5 or 6-membered mono-heteroaryl ring and other cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl groups are fused to form a fused polycyclic ring, and 2 ring atoms connected to a monocyclic heterocyclic group that forms a fused ring with other rings Preferably it is CC.
- aryl refers to an all-carbon monocyclic ring containing 6 to 14 ring atoms (ie, 6 to 14 members or C 6-14 ), all-carbon polycyclic (ring and ring are connected by covalent bonds, non- Condensed) or all-carbon condensed polycyclic (that is, rings that share adjacent pairs of carbon atoms) group, at least one ring in the ring system is aromatic, that is, it has a conjugated ⁇ -electron system.
- it is an aryl group containing 6 to 10 ring atoms (ie, 6 to 10 members or C 6-10 ). Each ring in the ring system contains 5 or 6 ring atoms.
- aryl and “aryl ring” are used interchangeably.
- aryl refers to an aromatic condensed polycyclic ring (preferably a 9- or 10-membered aromatic condensed polycyclic ring), which is a monoaryl ring (preferably benzene Group) a polycyclic group condensed with one or more non-aromatic rings, wherein the ring connected with the parent structure is an aromatic ring or a non-aromatic ring, and the non-aromatic ring includes but is not limited to: 3 to 6-membered Cyclic heterocyclyl ring, preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring (the ring carbon atoms of the monocyclic heterocyclic ring may be substituted by 1 to 2 oxo groups to form a cyclic lactam or cyclic lactone Structure), a 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl ring, preferably a 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring (the ring carbon
- the polycyclic group in which the above-mentioned single heteroaryl ring is fused with one or more non-aromatic rings can be connected to other groups or the parent structure through a nitrogen atom or carbon atom, and the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring Or non-aromatic ring, non-limiting examples include:
- nitro refers to -NO 2 .
- -C 1-4 alkyl-C 6-10 aryl means that C 1-4 alkyl is substituted by C 6-10 aryl, preferably one C 6-10 aryl Group substitution, wherein -C 1-4 alkyl- represents an alkylene or alkylene group formed after substitution, preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably -C 1-3 alkyl-, more It is preferably -C 1-2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, and most preferably -CH 2 -.
- -C 1-4 alkyl-hydroxy means that a C 1-4 alkyl group is substituted by a hydroxy group, preferably by one hydroxy group, where -C 1-4 alkyl group- means substituted
- the alkylene or alkylene group formed later is preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably -C 1-3 alkyl-, more preferably -C 1-2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 -, examples of -C 1-4 alkyl-hydroxy include hydroxymethyl and hydroxyethyl.
- -C 1-4 alkyl-halo C 1-6 alkoxy refers to a C 1-4 alkyl group substituted by a halogenated C 1-6 alkoxy group, preferably by A halogenated C 1-6 alkoxy substitution, wherein -C 1-4 alkyl- represents an alkylene or alkylene group formed after substitution, preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably- C 1-3 alkyl-, more preferably -C 1-2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 -.
- -C 1-4 alkyl-NR e R f means that C 1-4 alkyl is substituted by NR e R f , preferably one NR e R f , where -C 1-4 alkyl- represents an alkylene or alkylene group formed after substitution, preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably -C 1-3 alkyl-, more preferably -C 1- 2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 -.
- -C 1-4 alkyl-SO 2 C 1-3 alkyl means that C 1-4 alkyl is substituted by SO 2 C 1-3 alkyl, preferably by one SO 2 C 1-3 alkyl.
- 2 C 1-3 alkyl substitution wherein -C 1-4 alkyl- represents an alkylene or alkylene group formed after substitution, preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably -C 1- 3 alkyl-, more preferably -C 1-2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, most preferably -CH 2 -.
- -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl means that C 1-4 alkyl is substituted by C 2-4 alkynyl, preferably by one C 2-4 alkynyl Group substitution, wherein -C 1-4 alkyl- represents an alkylene or alkylene group formed after substitution, preferably -C 1-4 alkyl-, more preferably -C 1-3 alkyl-, more It is preferably -C 1-2 alkyl-, such as -CH 2 -CH 2 -, and most preferably -CH 2 -.
- the compound of formula (Ia) of the present invention can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step can be the same or similar to those described in the following examples, or use known in the art
- Step 9 Add 11-chloro-8-(2-isopropylphenyl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-7-oxo-3 to a 25mL round bottom flask ,4,7,8,13,13a-Hexahydropyrazine[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (40mg, 0.062mmol), 2mL dichloromethane and 2mL trifluoroacetic acid. After stirring at room temperature for 0.5 hours, the reaction was completed by LC-MS.
- Step 8 Add (13aS)-11-chloro-8-cyclopropyl-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-7-oxo-3,4 to the round bottom flask, 7,8,13,13a-Hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (400mg, 0.44mmol), 3mL dichloromethane and 3mL trifluoroacetic acid. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction was completed by LC-MS.
- Step 9 Add (13aS)-11-chloro-8-cyclopropyl-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,3,4,13 to the round bottom flask ,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazolin-7(8H)-one (203mg, 0.44mmol), 5mL dichloromethane and triethylamine (222mg, 2.2mmol). The reaction was cooled to 0°C, and a dichloromethane solution of acrylic anhydride (39 mg, 0.3 mmol, 0.5 mL) was added dropwise to the reaction solution.
- the reaction was stirred at 0°C for 10 minutes. Add 10 mL of saturated NaHCO 3 aqueous solution to the reaction solution, and extract 3 times with 10 mL of dichloromethane. The organic phase was dried and concentrated, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain the target product Z17 (55.94 mg, 24%) as a white solid.
- Step 1 Add (S)-10-bromo-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-oxo-3,4,7,8 to a 100mL reaction flask 13,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (500mg, 0.9mmol), (5-methyl-1H-indazol-4-yl)boronic acid (238mg, 1.35mmol), SPhos (37mg, 0.09mmol), SPhos-Pd-G2 (65mg, 0.09mmol), potassium phosphate (600mg, 2.25mmol), 60mL dioxane and 12mL water.
- Step 2 Add (R)-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl) to the round bottom flask -7-oxo-3,4,7,8,13,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (346mg, 0.56mmol), 3mL trifluoroacetic acid and 6mL dichloromethane. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction was completed by LC-MS.
- Step 2 Add (S)-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl) to the round bottom flask -7-oxo-3,4,7,8,13,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (381mg, 0.61mmol), 3mL trifluoroacetic acid and 6mL dichloromethane. After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction was completed by LC-MS.
- Step 3 Add (S)-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl) to the round bottom flask -1,2,3,4,13,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazolin-7(8H)-one (401 mg, 0.96 mmol), 10 mL of dichloromethane and triethylamine (971 mg, 9.6 mmol).
- the reaction was cooled to 0°C, and a dichloromethane solution of acrylic anhydride (97 mg, 0.77 mmol, 1 mL) was added dropwise to the reaction solution.
- the reaction was stirred at 0°C for 10 minutes.
- 40 mL of saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and extraction was performed 3 times with 20 mL of dichloromethane.
- the organic phase was dried and concentrated.
- Example 20 Preparation of compounds Z20, Z20-1, Z20-2, Z20-3 and Z20-4
- Step 2 Add 6-amino-3-chloro-2-fluoro-4-(5-methyl-1-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-1H-indazole- 4-yl) methyl benzoate (6.2g, 14.8mmol), 1-iodo-2-isopropylbenzene (5.4g, 22.2mmol), XantPhos-Pd-G2 (0.92g, 1.03mmol), 4,5 -Bisdiphenylphosphine-9,9-dimethylxanthene (0.60 g, 1.03 mmol), cesium carbonate (9.7 g, 29.6 mmol), and 120 mL of toluene.
- Step 4 Under zero degree conditions, add 3-chloro-2-fluoro-6-((2-isopropylphenyl)amino)-4-(5-methyl-1-(tetra Hydrogen-2H-pyran-2-yl)-1H-indazol-4-yl)benzoic acid (6.3g, 12.1mmol), ammonium chloride (1.9g, 36.2mmol), 2-(7-azobenzene Triazole)-N,N,N',N'-tetramethylurea hexafluorophosphate (6.9g, 18.2mmol), dichloromethane (40mL), N,N-dimethylformamide (20mL ) And triethylamine (6.1 g, 60.5 mmol).
- reaction was stirred at 0°C for 5 minutes, and then added dropwise to the reaction solution N,N'-carbonyldiimidazole (2.8g, 17.5mmol) in tetrahydrofuran (40mL). After the addition is complete, the reaction is stirred at 0°C for 30 minutes. LC-MS detects that the reaction is complete. Pour the reaction solution into ice for saturation Sodium bicarbonate aqueous solution. Extracted 3 times with ethyl acetate.
- Step 4 Add tert-butyl 3-(2-hydroxyethyl)piperazine-1-carboxylate (6.1g, 0.026mol) and 80mL anhydrous tetrahydrofuran into a 250mL three-necked round bottom flask, replace the system with nitrogen three times, and then Nitrogen ball protection.
- Step 5 Add 3-(2-(((7-bromo-1-cyclopropyl-4-hydroxy-2-oxo-2-oxo-1,2-dihydroquinazoline into a 100mL three-necked round bottom flask -5-yl)oxy)ethyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (3.0g, 0.006mol), 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinyl hexafluorophosphate (9.3g , 0.018mol), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]undec-7-ene (4.56g, 0.03mol) and 50mL N,N-dimethylformamide, stirred at room temperature for 2 hours.
- Step 8 8-Cyclopropyl-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,3,4,13,14,14a-hexahydro-2H-pyrazino[1',2':5,6][1,5]oxazolidine[4,3,2-de]quinazolin-7(8H)-one (500mg, 0.0011mol) dissolved in dichloromethane (15mL), Add triethylamine (0.034g, 0.0003mol). The reaction was cooled to 0°C, and acryloyl chloride (138 mg, 0.0011 mol) was added dropwise to the reaction solution. The reaction was stirred at 0°C for 15 minutes.
- reaction solution was washed with saturated sodium bicarbonate solution (5 mL), the organic phase was dried and concentrated, and then purified by preparative HPLC (ammonium bicarbonate system) to obtain white solid Z22 (43.39 mg, purity: 100%, yield: 39%).
- Step 3 (5aR)-3-chloro-2-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-5,5a,6 ,7,8,9-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-11( 12H)-ketone (0.720 g, 1.037 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and triethylamine (1.04 g, 10.37 mmol) was added.
- Step 5 Add 7-bromo-6-chloro-5-fluoro-4-hydroxy-1-isobutylquinazolin-2(1H)-one (1.2g, 3.4mmol), (S)-3-( (Hydroxymethyl) piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (1.1g, 5.1mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20mL), then NaH (410mg, 17mmol) was slowly added to the reaction solution, and stirred at room temperature for 30 Minutes, it was sent to LC-MS to check that the reaction was complete.
- ES-API: [M+1] + 513.1.
- Step 1 (S)-10-Bromo-11-chloro-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-oxo-3,4,7,8,13, 13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And[5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (60mg, 0.1mmol), 3-fluoro-2-(tributylstannyl)pyridine (58mg, 0.15mmol) , Tetra(triphenylphosphine) palladium (12mg, 0.01mmol), lithium chloride (13mg, 0.3mmol), cuprous iodide (2mg, 0.01mmol) dissolved in dioxane (1.5mL), heated to 100 Reacted for 5 hours under nitrogen protection at °C.
- the reaction was cooled to 0°C, and a dichloromethane solution of acrylic anhydride (188 mg, 1.49 mmol) was added dropwise to the reaction solution.
- the reaction was stirred at 0°C for 10 minutes.
- 40 mL of saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and extraction was performed twice with 30 mL of dichloromethane.
- the organic phase was dried and concentrated.
- the crude product was purified by preparative HPLC to obtain Z36 (350 mg, 35%) as a white solid.
- Compound Z37 was prepared with 2-cyclopropylmethyl-1-amine as a raw material referring to the method in Example 32.
- Step 2 Add 4-bromo-2-fluoro-6-((2-isopropylpyridin-3-yl)amino)benzonitrile (10.0g, 29.92mmol), sodium chloride (3.5g, 59.85mmol) ), potassium peroxymonosulfonate (13.79g, 22.44mmol) in a 500mL round bottom flask was added acetonitrile (75mL) and deionized water (225mL). The reaction mixture was heated to 70°C overnight in an air atmosphere, and potassium peroxymonosulfonate (10.0 g, 16.27 mmol) was additionally added and then the temperature was raised to 80°C to continue the reaction for 6 hours.
- Step 6 At 0°C, go to (S)-3-(((7-bromo-6-chloro-4-hydroxy-1-(2-isopropylpyridin-3-yl)-2-oxo- 1,2-Dihydroquinazolin-5-yl)oxy)methyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (0.6g, 0.985mmol of N,N'-dimethylformamide (10mL) Add 1H-benzotriazol-1-yloxytripyrrolidinyl hexafluorophosphate (1.54g, 2.96mmol) to the mixed solution, and then add dropwise 1,8-diazabicyclo[5.4.0] ten 1--7-ene (0.75g, 4.93mmol).
- Step 8 To (13aS)-11-chloro-8-(2-isopropylpyridin-3-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-7-oxo- 3,4,7,8,13,13a-Hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester (40mg, 0.062mmol) in dichloromethane (2mL) was added with trifluoroacetic acid (1mL). The resulting mixture was stirred at room temperature for 30 minutes.
- Step 1 Add (R)-10-bromo-11-chloro-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-oxo-3 to the 100mL round bottom flask accordingly ,4,7,8,13,13a-Hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (1.0g, 1.65mmol), (1-methyl-2-oxo-1,2-dihydropyridine- 3-yl)boronic acid (379mg, 2.48mmol), potassium acetate (485mg, 4.95mmol) and Pd(dppf)Cl 2 (121mg, 0.165mmol) were dissolved in 1,4-dioxane/water (15mL, 5: 1) React at 110°C for 1.5h under nitrogen protection.
- Step 2 First, add (R)-11-chloro-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-10-(1-methyl-2-oxo-1,2- Dihydropyridin-3-yl)-7-oxo-3,4,7,8,13,13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-tert-butyl carboxylate (1.0g, 1.58mmol dissolved in dichloromethane (12.0mL) and then trifluoroacetic acid (4.0mL) was added. React at room temperature for 1 hour.
- Step 1 (S)-10-Bromo-11-chloro-8-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-7-oxo-3,4,7,8,13, 13a-hexahydropyrazino[2',1':3,4][1,4]oxazepine
- [5,6,7-de]quinazoline-2(1H)-carboxylic acid tert-butyl ester 800mg, 1.32mmol
- Yl)pyridine-2(1H)-one (631 mg, 1.59 mmol) and tetrakis(triphenylphosphine)palladium (114 mg, 0.132 mmol).
- Step 6 (S)-3-(((7-bromo-6-chloro-4-hydroxy-1-(4-isopropyl-6-methylpyrimidin-5-yl)-2-oxo-1 ,2-Dihydroquinazolin-5-yl)oxy)methyl)piperazine-1-carboxylic acid tert-butyl ester (180mg, 0.29mmol) was dissolved in acetonitrile (9mL), and N,N-diiso Propyl ethylamine (112 mg, 0.86 mmol) and phosphorus oxychloride (66 mg, 0.43 mmol) were heated to 80 degrees and stirred for 2 hours.
- Step 8 Dissolve compound Z45-c (20mg, 0.03mmol) in dichloromethane (2mL), add trifluoroacetic acid (0.5mL) to react at room temperature for 1 hour, spin dry to obtain crude yellow oil (13aS)-11- Chloro-8-(4-isopropyl-6-methylpyrimidin-5-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1,2,3,4,13, 13a-Hexahydropyrazine[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazolin-7(8H)-one crude product (17mg, yield: 100%).
- Step 9 (13aS)-11-chloro-8-(4-isopropyl-6-methylpyrimidin-5-yl)-10-(5-methyl-1H-indazol-4-yl)-1 ,2,3,4,13,13a-hexahydropyrazine[2',1':3,4][1,4]oxazepine And [5,6,7-de]quinazolin-7(8H)-one (17mg, 0.03mmol), and triethylamine (0.5mL), dissolved in dichloromethane (2mL), after cooling to 0 degrees Acrylic anhydride (3mg, 0.027mmol) was added, and the reaction was kept at 0°C for 0.5 hours.
- Steps 12 to 13 Using compound Z45-a as a raw material, referring to the methods of steps 8 to 9 in Example 45 to prepare compound Z45-4 (white solid, 4.2 mg).
- ES-API: [M+1] + 611.2.
- Step 1 Under nitrogen protection, (S)-2,3-dichloro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11-oxo-5a,6,8,9 ,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7(5H) -Tert-butyl carboxylate (200mg, 0.36mmol), (2,3-difluoro-6-methoxyphenyl)boronic acid (200mg, 1.07mmol), chlorine (2-dicyclohexylphosphino-2', 6'-Dimethoxy-1,1'-biphenyl)(2'-amino-1,1'-biphenyl-2-yl)palladium(II) (28mg, 0.04mmol), 2-dicyclohexyl A mixture of phosphine-2',6'
- Step 3 Under ice bath conditions, add N,N-diisopropylethylamine (58mg, 0.45mmol) to (S)-3-chloro-2-(2,3-difluoro-6-hydroxyphenyl) -12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-5,5a,6,7,8,9-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12 -Pentazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-11(12H)-one (83mg, 0.15mmol) in dichloromethane (2mL) solution, wait for the reaction solution to clarify Then, acrylic anhydride (11 mg, 0.09 mmol) was added dropwise and stirred for 5 minutes.
- Step 2 Add (R)-3-bromo-2-chloro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11-oxo-5a,6,8 to the reaction flask ,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7( 5H)-tert-butyl carboxylate (180mg, 0.30mmol), 2,4,6-trimethyl-1,3,5,2,4,6-trioxaborane (113mg, 0.90mmol), Pd(dppf)Cl 2 (22 mg, 0.03 mmol), potassium phosphate (191 mg, 0.9 mmol), 5 mL dioxane and 1 mL water.
- Step 3 Add (R)-2-chloro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-3-methyl-11-oxo-5a,6 to the reaction flask 8,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7 (5H)-tert-butyl carboxylate (110mg, 0.20mmol), 2-fluoro-6-hydroxyphenylboronic acid (156mg, 1.0mmol), SPhos (8mg, 0.02mmol), SPhos-Pd-G2 (14mg, 0.02mmol) ), potassium phosphate (127 mg, 0.6 mmol), 5 mL dioxane and 1 mL water.
- Step 4 Add (5aR)-2-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-3-methyl into the round bottom flask Group-11-oxo5 ⁇ ,6,8,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cycloheptan[1 ,2,3-de]naphthalene-7(5H)-tert-butyl carboxylate (55mg, 0.089mmol), 1mL methanol and 4M hydrogen chloride/dioxane solution (3mL). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction was completed by LC-MS.
- Step 5 Add (5aR)-2-(2-fluoro-6-hydroxyphenyl)-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-3- to a 50mL round bottom flask Methyl-5,5a,6,7,8,9-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cycloheptan[1,2, 3-de] Naphthalene-11(12H)-one (46 mg, 0.089 mmol), 3 mL of methylene chloride and triethylamine (27 mg, 0.27 mmol).
- the reaction was cooled to 0°C, and a dichloromethane solution of acrylic anhydride (31 mg, 0.25 mmol, 0.5 mL) was added dropwise to the reaction solution.
- the reaction was stirred at 0°C for 10 minutes.
- 20 mL of saturated sodium bicarbonate aqueous solution was added to the reaction solution, and extraction was performed 3 times with 10 mL of dichloromethane.
- the organic phase was dried and concentrated, and the crude product was purified by preparative HPLC to obtain Z72 (17.88 mg, two-step yield 35%), a white solid.
- Step 1 Add (R)-2-chloro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11-oxo5 ⁇ ,6,8,9,11 to the round bottom bottle ,12hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7(5H)-carboxylic acid Tert-butyl ester (1.1 g, 2.09 mmol), Selectfluor (3.69 g, 10.4 mmol) and 50 mL acetonitrile. The reaction was stirred at 80°C for 2 hours. The reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.
- ES-API: [M+H] + 575.2.
- Step 2 Under nitrogen protection, (R)-2,3-dichloro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11-oxo-5a,6,8,9 ,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7(5H) -Tert-butyl carboxylate (300mg, 0.53mmol), 2-fluoro-6-methoxyphenylboronic acid (270mg, 1.60mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] two A mixture of palladium chloride (39 mg, 0.05 mmol) and potassium carbonate (220 mg, 1.60 mmol) in 1,4-dioxane (5 mL) and water (1 mL) was reacted in microwave at 120°C for 2 hours.
- Step 4 Under ice bath conditions, go to (5aR)-2-(2-fluoro-6-methoxyphenyl)-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11 -Oxo-3-vinyl-5a,6,8,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5] ring Hept[1,2,3-de]naphthalene-7(5H)-tert-butyl carboxylate (120mg, 0.19mmol) in dichloromethane (2mL) was added with 17% boron tribromide in dichloromethane (2mL ).
- Compound Z82 was prepared with (3-chloro-2-fluorophenyl)boronic acid as a raw material referring to the method in Example 46.
- Compound Z83 was prepared by using (2-fluoro-6-methoxyphenyl)boronic acid as a raw material according to the method of Example 72 in steps three to five.
- ES-API: [M+H] + 594.1.
- Step 1 Under nitrogen protection, (R)-2-chloro-12-(4,6-diisopropylpyrimidin-5-yl)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12- Hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7(5H)-carboxylic acid tert-butyl A solution of ester (450 mg, 0.81 mmol) and N-chlorosuccinimide (216 mg, 1.62 mmol) in acetonitrile (20 mL) was stirred at 80°C for 2 hours.
- Step 1 Add (R)2-chloro-12-(4,6-dicyclopropylpyrimidin-5-yl)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-hexahydro-4 -Oxo-1,7,9a,10,12-Pentazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene-7(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester (2.0g , 3.63mmoL) was dissolved in 100ml acetonitrile, added Selectfluor (6.64g, 18.2mmol), heated at 55°C for 18 hours, cooled to room temperature, filtered, washed with water and saturated brine, concentrated, and subjected to column chromatography to obtain ( R)-2,3-Dichloro-12-(4,6-dicyclopropylpyrimidin-5-yl)-11-oxo-5a,6,8,9,11,12-hexahydro-4- Oxo-1,7,9
- Steps two to four refer to the method of steps seven to nine in Example 93 to prepare compound Z99.
- ES-API: [M+H] + 600.1.
- Example 100 Preparation of compounds Z100, Z100-1 and Z100-2
- Step 1 Add (R)-2-chloro-3-fluoro-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)-11-oxo-5a into a 250mL three-necked round bottom flask, 6,8,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cyclohepta[1,2,3-de]naphthalene -7(5H)-tert-butyl carboxylate (3.2g, 5.87mmol), (2-fluoro-6-hydroxyphenyl)boronic acid (5.5g, 35.25mmol), SPhos-pd-G2 (1.0g, 1.1mmol) ), potassium phosphate (2.5 g, 11.79 mmol), 100 mL dioxane and 20 mL water.
- Step 3 (5aR)-3-fluoro-2-(2-fluoro-6-(methoxy-d3)phenyl)-12-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl) -11-oxo-5a,6,8,9,11,12-hexahydro-4-oxo-1,7,9a,10,12-pentaazabenzo[4,5]cycloheptan[1 ,2,3-de]naphthalene-7(5H)-carboxylic acid tert-butyl ester was dissolved in dichloromethane (8mL), and trifluoroacetic acid (2mL) was added. After stirring for 2 hours at room temperature, the reaction solution was concentrated to obtain the target intermediate.
- ES-API: [M+H] + 576.2.
- Example 102 Preparation of compounds Z102, Z102-1 and Z102-2
- Compound Z104 was prepared with 3-isopropylpyrazine-2-amine as a raw material referring to the method in Example 93.
- ES-API: [M+H] + 562.2.
- the compound Z104 (191mg, 0.34mmol) was resolved chirally (mobile phase: n-hexane-ethanol-40-60; column type: IC (250mm*4.6mm*5um); flow rate: 1.0ml/min; column temperature: 30°C) to obtain: compound Z104-1 (86 mg, retention time: 8.554 min, purity: 99.2%, de value: 99%).
- ES-API: [M+H] + 562.2.
- Example 105 Preparation of compounds Z105, Z105-1 and Z105-2
Abstract
一种对KRAS基因突变具有选择抑制作用的氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，如式I或式II所示，式中各基团的定义详见说明书包含该化合物的药物组合物，及其在制备癌症药物中的应用。
Description
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物，及其作为KRAS基因突变的选择性抑制剂的应用，以及由其制备的药物组合物。
肺癌是全球发病率最高的癌症，在中国肺癌发病率位居所有癌症中第一位，也是中国发病率和死亡率最高的癌症，根据2016年美国癌症协会公布的数据，世界上一年中约180万人罹患肺癌，其中接近80％的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
RAS为一组紧密相关的单体球状蛋白质(21kDa分子量)，其具有188-189个氨基酸且与鸟苷二磷酸GDP或鸟苷三磷酸GTP结合。RAS亚家族成员包括HRAS、KRAS和NRAS。RAS起分子开关作用，当RAS含有所结合的GDP时，其处于休眠或关闭位置且“无活性”。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP转化为GTP，当与GTP结合时，RAS“接通”且能够与其他下游标靶蛋白质相互作用并活化这些蛋白质。RAS蛋白自身使GTP水解而恢复为GDP(从而使其自身转换为关闭状态)的固有能力极低。需要外源性蛋白GTP酶活化蛋白(GAP)将其恢复为关闭状态，GAP与RAS相互作用极大地加速了GTP转化为GDP。
RAS中的任何突变将影响RAS与GAP的相互作用，以及GTP转化为GDP的能力，这种突变将导致蛋白质活化时间的延长，从而延长细胞信号传导，继而导致细胞继续生长和***。由于这种信号传导引起细胞生长和***，因此过度活化的RAS信号传导最终可导致癌症。
在肺癌中，约32％的肺癌中确认有RAS基因的突变，RAS(HRAS、NRAS或KRAS)基因的三种主要亚型中的任意一个突变可导致人肿瘤的发生。有报道指出，在RAS基因中突变频率最高的为KRAS基因，在25-30％肿瘤中检测到KRAS突变。与之相比较，NRAS及HRAS家族成员中发生致癌性突变的比率低得多(分别为8％及3％)。最常见的KRAS突变发现于P环中的残基G12及G13上以及残基Q61上。G12C突变为KRAS基因的频繁突变(甘氨酸-12突变为半胱氨酸)。在约13％的癌症，约43％的肺癌及几乎100％的MYH相关息肉病(家族性结肠癌症候群)中已发现此突变。
因此开发选择性抑制KRAS突变的抑制剂是一个较好的方向，为了提高对KRAS突变抑制活性的同时降低对野生型KRAS的抑制活性，开发活性更高，选择性更好，毒性更低的新型RAS突变体选择性抑制剂具有重要的意义。
发明内容
本发明提供了一种氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物，其作为KRAS突变的选择性抑制剂，具有活性高，选择性好且毒副作用低等优点。
在一个方面，本发明提供一种如式(I)所示的氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药：
式中，
R
1、R
2各自独立地为氢、氰基、C
1-3烷基或-C
1-3烷基-NR
aR
b；
R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06各自独立地为氢、C
1-6烷基、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基或-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基；
或者R
01、R
02与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
03、R
04与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
05、R
06与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
L为一个键、(CR
L1R
L2)
n、C(O)、C(O)C(R
L1R
L2)或C(R
L1R
L2)C(O)；其中R
L1、R
L2各自独立地为氢、卤素或C
1-6烷基；
n为1或2；
X
1为NR
x1、O或CR
x2R
x3；其中R
x1为氢或C
1-6烷基；R
x2、R
x3各自独立地为氢、卤素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
gR
h、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基或-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基；
X
2为N或CR
x4；其中R
x4为氢、卤素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
gR
h、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基或-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基；
R
a为氢、卤素、氰基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
cR
d、C
2-4烯基、C
2-4炔基、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基或-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基；
R
b为C
6-10芳基或C
5-10杂芳基；所述C
6-10芳基、C
5-10杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代，所述S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
iR
j、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-NR
eR
f、-C
1-4烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-4烷基-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基；
R
c为C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、7至11元螺环烷基、-C
1-4烷基-C
6-10芳基、-C
1-4烷基-C
5-10杂芳基、-NR
e-C
6-10芳基、-O-C
6-10芳基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-C
3-6单环环烷基；其中
所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；
所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮；
所述的-C
1-4烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C
1-3烷基取代；
所述的C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、7至11元螺环烷基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S2组的取代基取代，所述S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、NR
iR
j、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-C
2-4炔基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-C
3-6单环环烷基、-C
1-4烷基-NR
eR
f、-C
1-4烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-4烷基-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基；其中S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中所述的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH
3)
2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；
R
a、R
b、R
c、R
d、R
e、R
f、R
g、R
h各自独立地为氢或C
1-3烷基；
R
i、R
j各自独立地为氢、C
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-CO
2C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物具有式(IA)或式(IB)所示结构：
其中各基团如前述所定义。
在另一个方面，本发明提供一种如式(II)所示的氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药：
其中R
b'为C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-6单环杂环基、嘧啶酮基或吡啶酮基；所述C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-6单环杂环基、嘧啶酮基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代，或被1、2、3或4个独立选自氘代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷氧基的取代基取代；所述S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
iR
j、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-NR
eR
f、-C
1-4烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-4烷基-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基；
R
c'为C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、7至11元螺环烷基、-C
1-4烷基-C
6-10芳基、-C
1-4烷基-C
5-10杂芳基、-NR
e-C
6-10芳基、-O-C
6-10芳基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-C
3-6单环环烷基、嘧啶酮基或吡啶酮基；
其中，
所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；
所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、 咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮；
所述的-C
1-4烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C
1-3烷基取代；
所述的C
1-6烷基、C
6-10芳基、C
5-10杂芳基、7至11元螺环烷基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、嘧啶酮基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S2组的取代基取代，或被1、2、3或4个独立选自氘代C
1-6烷基和氘代C
1-6烷氧基的取代基取代；所述S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、卤代C
1-6烷基、卤代C
1-6烷氧基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、NR
iR
j、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-4烷基-羟基、-C
1-4烷基-C
2-4炔基、-C
1-4烷基-氰基、-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基、-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-4烷基-C
3-6单环环烷基、-C
1-4烷基-NR
eR
f、-C
1-4烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-4烷基-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基；其中S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中所述的C
1-6烷基、C
1-6烷氧基、-C
1-4烷基-、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH
3)
2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；
R
e、R
f各自独立地为氢或C
1-3烷基；
R
i、R
j各自独立地为氢、C
1-3烷基、-C(O)C
1-3烷基、-CO
2C
1-3烷基；
R
1、R
2、R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06、L、X
1、X
2、R
a如前述所定义。
在本发明的一种实施方案中，式(II)化合物具有式(IIA)或式(IIB)所示结构：
其中各基团如前述所定义。
在本发明的一种实施方案中，R
b'、R
c'中，吡啶酮基为吡啶-2(1H)-酮基。
在本发明的一种实施方案中，R
b'、R
c'中，嘧啶酮基为嘧啶-4(3H)-酮基。
在本发明的一种实施方案中，S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
iR
j、-C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-2烷基-羟基、-C
1-2烷基-氰基、-C
1-2烷基-C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-2烷基-NR
eR
f、-C
1-2烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-2烷基-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基。
在本发明的一种实施方案中，S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
iR
j、-C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基、-CH
2-卤代C
1-3烷氧基、-CH
2-C
3-6单环杂环基、-CH
2-NR
eR
f、-CH
2-C(O)NR
eR
f、-CH
2-SO
2C
1-3烷基或C
2-4炔基；其中R
i为氢、C
1-3烷基、-C(O)CH
3或-CO
2CH
3；R
e、R
f、R
j各自独立地为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
iR
j、-C(O)NR
eR
f、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基；其中R
i为氢、-C(O)CH
3或-CO
2CH
3；R
e、R
f、R
j各自独立地为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C
1-6烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、氨基、NHCH
3、N(CH
3)
2、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-C
1-2烷基-羟基、-C
1-2烷基-乙炔基、-C
1-2烷基-氰基、-C
1-2烷基-C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-C
3-6单环杂环基、-C
1-2烷基-C
3-6单环环烷基、-C
1-2烷基-NR
eR
f、-C
1-2烷基-C(O)NR
eR
f、-C
1-2烷基-SO
2C
1-3烷基或乙炔基；其中S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中的C
1-6烷基、C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH
3)
2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C
1-4烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、氨基、NHCH
3、N(CH
3)
2、C(O)NR
eR
f、-SO
2C
1-3烷基、-SO
2卤代C
1-3烷基、-SO
2NR
eR
f、-CH
2-羟基、-CH
2-乙炔基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基、-CH
2-卤代C
1-3烷氧基、-CH
2-C
3-6单环杂环基、-CH
2-C
3-6单环环烷基、-CH
2-NR
eR
f、-CH
2-C(O)NR
eR
f、-CH
2-SO
2C
1-3烷基或乙炔基；其中S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢 呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中所述的C
1-4烷基、C
1-3烷氧基、-CH
2-、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH
3)
2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C
1-4烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基、氨基、NHCH
3、N(CH
3)
2、-CH
2-羟基、-CH
2-乙炔基；其中S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中的C
1-4烷基、C
1-3烷氧基、-CH
2-、C
3-6单环环烷基、C
3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH
3)
2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，S1组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，S1组取代基中所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
在本发明的一种实施方案中，S2组取代基中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，S2组取代基中所述的C
3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，R
1、R
2各自独立地为氢、氰基、C
1-3烷基、-CH
2NH
2、 -CH
2NHCH
3或-CH
2N(CH
3)
2。
在本发明的一种实施方案中，R
1为氢；R
2为氢、氰基、C
1-3烷基、-CH
2NH
2、-CH
2NHCH
3或-CH
2N(CH
3)
2。
在本发明的一种实施方案中，R
1、R
2为氢。
在本发明的一种实施方案中，R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06各自独立地为氢、C
1-3烷基、-C
1-2烷基-羟基、-C
1-2烷基-氰基、-C
1-2烷基-C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷氧基；
或者R
01、R
02与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
03、R
04与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
05、R
06与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06各自独立地为氢、C
1-3烷基、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基、-CH
2-卤代C
1-3烷氧基；
或者R
01、R
02与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
03、R
04与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
05、R
06与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
05、R
06为氢；R
01、R
02、R
03、R
04各自独立地为氢、C
1-3烷基、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基、-CH
2-卤代C
1-3烷氧基；
或者R
01、R
02与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基；
或者R
03、R
04与相连的碳原子共同形成C
3-6单环环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
01、R
02与相连的碳原子共同形成的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R
03、R
04与相连的碳原子共同形成的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R
05、R
06与相连的碳原子共同形成的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R
02、R
04各自独立地为氢、C
1-3烷基、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基、-CH
2-卤代C
1-3烷氧基；R
01、R
03、R
05、R
06为氢。
在本发明的一种实施方案中，R
02、R
04各自独立地为氢、CH
3、-CH
2-羟基或-CH
2-氰基；R
01、R
03、R
05、R
06为氢。
在本发明的一种实施方案中，R
02、R
04各自独立地为氢或CH
3；R
01、R
03、R
05、R
06为氢。
在本发明的一种实施方案中，R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06为氢。
在本发明的一种实施方案中，L为一个键或(CR
L1R
L2)
n；其中R
L1、R
L2各自独立地为氢、卤素或C
1-6烷基；n为1或2。
在本发明的一种实施方案中，L为一个键或(CR
L1R
L2)
n；其中R
L1、R
L2各自独立地为氢、卤素或C
1-3烷基；n为1或2。
在本发明的一种实施方案中，L为一个键或(CH
2)
n；n为1或2。
在本发明的一种实施方案中，L为(CR
L1R
L2)
n；其中R
L1、R
L2各自独立地为氢、卤素或C
1-3烷基；n为1或2。
在本发明的一种实施方案中，L为CH
2或CH
2CH
2。
在本发明的一种实施方案中，L为CH
2。
在本发明的一种实施方案中，X
1为NR
x1或O；其中R
x1为氢或C
1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，X
1为NR
x1或O；其中R
x1为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，X
1为O。
在本发明的一种实施方案中，L为CH
2；X
1为O。
在本发明的一种实施方案中，L为CH
2CH
2；X
1为O。
在本发明的一种实施方案中，X
2为N或CR
x4；其中R
x4为氢、卤素、C
1-6烷基、C
1-6烷氧基或卤代C
1-6烷基。
在本发明的一种实施方案中，X
2为N或CR
x4；其中R
x4为氢、卤素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或卤代C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，X
2为N。
在本发明的一种实施方案中，X
2为CR
x4；其中R
x4为氢、卤素、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基或卤代C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，X
2为CR
x4；其中R
x4为氢、氟、氯、C
1-4烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、卤素、氰基、C
1-4烷基、C
1-4烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
cR
d、C
2-4烯基、C
2-4炔基、-C
1-2烷基-羟基、-C
1-2烷基-氰基、-C
1-2烷基-C
1-3烷氧基、-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷基或-C
1-2烷基-卤代C
1-3烷氧基；其中R
c、R
d各自独立地为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、卤素、氰基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、卤代C
1-3烷氧基、C
3-6单环环烷基、NR
cR
d、乙烯基、乙炔基、-CH
2-羟基、-CH
2-氰基、-CH
2-C
1-3烷氧基、-CH
2-卤代C
1-3烷基或-CH
2-卤代C
1-3烷氧基；其中R
c、R
d各自独立地为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
a中所述的C
3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、卤素、氰基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、NR
cR
d、乙炔基、-CH
2-羟基、-CH
2-C
1-3烷氧基；其中R
c、R
d各自独立地为氢或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、卤素、氰基、C
1-3烷基、C
1-3烷氧基、卤代C
1-3烷基、氨基、NHCH
3、N(CH
3)
2、乙炔基、-CH
2-羟基或-CH
2-C
1-3烷氧基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、卤素、氰基或C
1-3烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
a为氢、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基或异丙基。
在本发明的一种实施方案中，R
c、R
c'中所述的7至11元螺环烷基为由选自环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环中的任意两个单环环烷基环形成的含一个螺原子单螺环烷基。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
c、R
b'、R
c'中所述的C
6-10芳基各自独立地为苯基，萘基，苯基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环，或为苯基与一个C
5-6单环环烷基稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
在本发明的一种实施方案中，苯基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环中所述的C
5-6单环杂环基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
在本发明的一种实施方案中，苯基与一个C
5-6单环环烷基稠合形成的9或10元芳香稠合双环中所述的C
5-6单环环烷基选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
c、R
b'、R
c'中所述的C
6-10芳基为苯基。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
c、R
b'、R
c'中所述的C
5-10杂芳基各自独立地为5或6元单杂芳基，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基，5或6元单杂芳基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的8至10元双杂芳基，或为5或6元单杂芳基与一个C
5-6单环环烷基稠合形成的8至10元双杂芳基。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
c、R
b'、R
c'中所述的C
5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
c、R
b'、R
c'中所述的C
5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的C
5-6单环杂环基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与一个C
5-6单环环烷基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；
所述的C
5-6单环环烷基选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
在本发明的一种实施方案中，所述9或10元双杂芳基为式(a)或式(b)所示结构：
其中，C环为5或6元单杂芳基；其中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，C环选自如下的结构：
其中
代表的所连接的两个碳原子为与其他环稠合时共享的毗邻碳原子对。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自：苯并恶唑、苯并异恶唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉。
在本发明的一种实施方案中，所述的苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]***、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉。
在本发明的一种实施方案中，所述8至10元双杂芳基为式(d)或式(e)所示结构：
其中，D环、E环为5或6元单杂芳基；其中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，D环、E环各自独立地选自如下的结构：
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自：吡啶并嘧啶、萘啶。
在本发明的一种实施方案中，所述的5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自：吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶。
在本发明的一种实施方案中，苯基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'独立地为苯基，萘基，苯基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环，5或6元单杂芳基，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基；所述苯基、萘基、9或10元芳香稠合双环、5或6元单杂芳基、9或10元双杂芳基、8至10元双杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'独立地为苯基，或苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基；所述苯基、9或10元双杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'独立地为苯基，或苯基与5元单杂芳基稠合形成的9元双杂芳基；所述苯基、9元双杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代。
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'独立地为苯基时选自如下结构：
其中R
s1、R
s2各自独立地选自S1组取代基。
在本发明的一种实施方案中，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳 基选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基或5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，苯基与一个C
5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R
b、R
b'各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R
c、R
c'独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，R
c、R
c'各自独立地选自如下结构：
在本发明的一种实施方案中，所述的R
1、R
2、R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06、L、X
1、X
2、R
a、R
b、R
c、R
b'、R
c'各自独立地为实施例中各具体化合物中相应的基团。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述C
3-6环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述3至6元杂环烷基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述5或6元单环杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪。
在本发明的一种实施方案中，任一基团中，所述8至10元双环杂芳基选自：苯并噁唑、苯并异噁唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并***、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、异吲哚、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并嘧啶、萘啶。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自实施例中所备注的各具体化合物，尤其是Z1至Z14中任一化合物。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自本申请实施例所制备的化合物。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自表A-1。
在本发明的一种实施方案中，式(I)化合物选自表A-2。
在本发明的一种实施方案中，代表性的式(I)、式(II)化合物包括以下表A-1所列化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药：
表A-1
在本发明的一种实施方案中，代表性的式(I)、式(II)化合物包括以下表A-2所列化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化合物或前药：
表A-2
在另一个方面，本发明提供了一种药物组合物，其含有前述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或其前药；以及药学可接受的载体。
如本文中所使用的，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质，其为无毒、惰性、固态、半固态的物质或液体灌装机、稀释剂、封装材料或辅助制剂或任何类型辅料。代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
在另一个方面，本发明提供了上述氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为胰腺导管癌、结肠直肠癌、多发性骨髓瘤、肺癌、皮肤黑色素瘤、子宫体内膜样癌、子宫癌肉瘤、甲状腺癌、急性髓性白血病、膀胱 尿路上皮癌、胃癌、***、头颈部鳞状细胞癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤、食管癌、慢性淋巴细胞白血病、肺鳞状细胞癌、小细胞肺癌、肾***状细胞癌、腺样囊性癌、嫌色细胞肾细胞癌、肝癌、乳腺***、宫颈鳞状细胞癌、卵巢浆液性腺癌、肾上腺皮质癌、***癌、神经母细胞瘤、脑低级别胶质瘤、胶质母细胞瘤、成神经管细胞瘤、食管鳞状细胞癌、肾透明细胞癌、骨肉瘤、卵巢小细胞癌、横纹肌样肿瘤、肉瘤、小肠神经内分泌肿瘤、T细胞幼淋巴细胞白血病。
在本发明的一种实施方案中，所述癌症为肺癌，优选为非小细胞肺癌。
在另一个方面，本发明提供了上述氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药在制备KRAS突变抑制剂中的用途，(优选地，所述KRAS突变为KRAS G12C突变)。
在另一个方面，本发明提供了一种治疗癌症的方法，其包括向有此需要的受试者施用治疗有效量的前述的化合物、其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药，或上述的任意组合，或施用上述的药物组合物的步骤。
如本文中所使用的，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物，优选人。
如本文中所使用的，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如本文中所使用的，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且能够保留游离碱的生物有效性而无其他副作用的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如盐酸，氢溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等；所述的有机酸诸如乙酸，丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，三氟乙酸，甲酸，乳酸，丙二酸，琥珀酸，苹果酸，马来酸，富马酸，酒石酸，柠檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，萘磺酸，樟脑磺酸，葡庚糖酸，葡糖酸，谷氨酸，羟基萘甲酸，水杨酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐，如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐等。或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，N-甲基葡糖胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此 外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如本文中所使用的，术语“溶剂化合物”和“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括水，乙醇，乙酸等。溶剂化合物包括化学计算量的溶剂化合物和非化学计算量的溶剂化合物，优选为水合物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在，包括水合物形式。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如本文中所使用的，本发明式(I)或式(II)所示的化合物可以含有一个或多个手性中心，并以不同的光学活性形式存在。当化合物含有一个手性中心时，化合物包含对映异构体。本发明包括这两种异构体和异构体的混合物，如外消旋混合物。对映异构体可以通过本专业已知的方法拆分，例如结晶以及手性色谱等方法。当式(I)或式(II)化合物含有多于一个手性中心时，可以存在非对映异构体。本发明包括拆分过的光学纯的特定异构体以及非对映异构体的混合物。非对映异构体可由本专业已知方法拆分，比如结晶以及制备色谱。术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。本发明的化合物具有两种源于轴不对称的阻转异构体，其是由限制以当取代基R
b或R
c、R
b'或R
c'为C
6-10芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或吡啶酮基等环状基团(特别是在连接键的两端邻位具有取代基时)时和取代的萘啶酮等环的键连接转动，形成空间位阻而产生的。有关本发明的阻转异构体，其中化合物具有式(I)或式(II)的结构，或式(I)或式(II)化合物具有由不对称碳等产生的异构体，它表示每种异构化合物中存在的一对阻转异构体中的任一种。且作为药物，具有优异活性的阻转异构体是优选的。式(I)或式(II)化合物具有源于不对称碳、轴向不对称等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或色谱法(例如手性色谱)等方法进行拆分获得。本发明化合物的阻转异构体可以以P或M构型表示，也可以以本领域所熟知的常用的其他方式标记表示。
如前所述，本发明提供了上述各类结构所示化合物，或其互变异构体、顺反异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体或其混合物形式，其中“其混合物形式”包括前述的任一立体异构体(例如互变异构体、顺反异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体)和/或混合物(内消旋体、外消旋体)之间的任意形式的混合，例如顺反异构体的混合物，对映异构体和非对映异构体的混合物，非对映异构体的混合物，阻转异构体的混合物，或顺反异构体和外消旋体的混合，对映异构体和非对映异构体混合物的混合，阻转异构体与非对映异构体混合物的混合等。
如本文中所使用的，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团，其包含1到20个碳原子。术语“C
1-10烷基”指具有1到10个碳原子的直链或支链烷基，更优选是具有1、 2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基，即C
1-6烷基，更优选是C
1-4烷基，最优选是C
1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。
如本文中所使用的，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C
1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基，优选是C
1-6烷氧基，更优选是C
1-4烷氧基，更优选是C
1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。
如本文中所使用的，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C
2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳双键的烯基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C
2-6烯基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基，即C
2-4烯基。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。
如本文中所使用的，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C
2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个碳-碳三键的炔基，优选为具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C
2-6炔基。更优选为具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基，即C
2-4炔基。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。
如本文中所使用的，术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
如本文中所使用的，术语“卤代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C
1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C
1-6烷基，更优选为卤代C
1-4烷基，更优选为卤代C
1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文中所使用的，术语“卤代烷氧基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C
1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C
1-6烷氧基，更优选为卤代C
1-4烷氧基，更优选为卤代C
1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文中所使用的，术语“氘代烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C
1-10烷基”指具有1到10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C
1-6烷基，更优选为氘代C
1-4烷基，更优选为氘代C
1-3烷基。具体实例包括但不限于一氘代甲基、二氘代甲基、三氘代甲基、一氘代乙基、1,2-二氘代乙基、三氘代乙基等。
如本文中所使用的，术语“氘代烷氧基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“氘代C
1-10烷氧基”指具有1到10个 碳原子的氘代烷氧基。优选为氘代C
1-6烷氧基，更优选为氘代C
1-4烷氧基，更优选为氘代C
1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氘代甲氧基、三氘代乙氧基、一氘代甲氧基、一氘代乙氧基、二氘代甲氧基、二氘代乙氧基等。
如本文中所使用的，术语“环烷基”和“环烷基环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至20个碳原子(C
3-20)，优选包含3至12个碳原子(C
3-12)，更优选包含3至10个碳原子(C
3-10)，最优选包含3至6个碳原子(C
3-6)。所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。当为单环环烷基时，所述单环环烷基为饱和或部分不饱和的，优选为包含3至8个环碳原子(即3至8元或C
3-8)的单环环烷基，更优选包含3至6个环碳原子，单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮等；多环环烷基包括螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。
术语“螺环烷基”指包含5至20个环碳原子(即5至20元或C
5-20)的多环基团，其中的3至8元(即包含3至8个环碳原子或C
3-8)单环之间共用一个碳原子(称螺原子)，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子***。优选为6至14元(即包含6至14个环碳原子或C
6-14)螺环烷基，更优选为7至11元螺环烷基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，优选为单螺环烷基和双螺环烷基，更优选为7元(4元单环/4元单环)、8元(4元单环/5元单环)、9元(4元单环/6元单环，5元单环/5元单环)、10元(5元单环/6元单环)或11元(6元单环/6元单环)单螺环烷基。螺环烷基的非限制性实例包括：
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基环，非限制性实例包括茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。在本发明中，上述各类环烷基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中所使用的，术语“卤代环烷基”指被一个或多个(如1、2、3、4或5个)卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。术语“卤代C
3-8环烷基”指具有3到8个环碳原子的卤代环烷基。优选为卤代C
3-6环烷基，更优选为卤代C
3、卤代C
4、卤代C
5或卤代C
6环烷基。具体实例包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃基，其包含3至20个环原子(即3至20元或C
3-20)，其中一个或多个(优选为1至4个)环原子为选自氮、氧或S(O)
m(其中m是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。优选包含3至12个环原子，更优选包含 3至10个环原子，其中1～4个是杂原子。
在本发明的一些实施方案中，“杂环基”是指单环杂环基，所述单环杂环基是饱和或部分不饱和的，优选包含3至8个环原子(即3至8元或C
3-8)，其中1～3个是杂原子的单环杂环基。更优选包含3至6个环原子，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。最优选包含5或6个环原子，其中1～2个是杂原子的单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(O)
m，m是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的非限制性实例包括：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮等。
上述单环杂环基上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环，与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“芳基”指包含6至14个环原子(即6至14元或C
6-14)的全碳单环，全碳多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，环体系中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。优选为包含6至10个环原子(即6至10元或C
6-10)的芳基。环体系中的每个环包含5或6个环原子。术语“芳基”与“芳基环”可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指单芳基或多芳基环，其非限制性实例包括：苯基，联苯基等。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环，所述芳香稠合多环为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合的多环基团，其非限制性实例包括：萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，“芳基”是指芳香稠合多环(优选为9或10元芳香稠合多环)，所述芳香稠合多环为单芳基环(优选为苯基)与一个或多个非芳香环稠合的多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为芳香环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元单环杂环基环，优选为5或6元单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环，优选为5或6 元单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。
上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为单芳基环或非芳香环，其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的基团。
如本文所用，术语“杂芳基”指包含1至4个杂原子，具有5至14个环原子(即5至14元或C
5-14)，优选为5至10个环原子(即5至10元或C
5-10)，更优选为5、6、8、9或10个环原子的单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子或杂原子对的环)基团，其中杂原子选自氧、硫和氮，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基在环体系中具有共享的6，10或14个π电子。所述环体系中至少一个环是芳族的。术语“杂芳基”与“杂芳基环”可互换使用。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)，单杂芳基的非限制性实例包括：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环既包括单芳基环(优选为苯基)与单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)稠合的多环基团(优选为9或10元双杂芳基环)，也包括单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)与单杂芳基(优选为5或6元单杂芳基)稠合的多环基团(优选为8至10元双杂芳基环)。
上述单杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
稠合多杂芳基环的非限制性实例包括：苯并[d]异恶唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]***、苯并[d]恶唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶等。
上述单杂芳基、或单芳基环与单杂芳基环稠合的多环基团、或单杂芳基与单杂芳基稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接。当为多环基团时，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环、芳基环、单环环烷基环或单环杂环基环，其非限制性实例包括：
在本发明的一些实施方案中，“杂芳基”是指稠合多杂芳基环(优选为8至10元双杂芳基环)。所述稠合多杂芳基环为单杂芳基环(优选为5或6元单杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合的多环基团，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，所述非芳香环包括但不限于：3至6元(优选为5或6元)单环杂环基环(所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元(优选为5或6元)单环环烷基环(所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。
上述单杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接在一起的环为杂芳基环或非芳香环，其非限制性实例包括：
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文中所使用的，术语“羟基”指-OH。
如本文中所使用的，术语“羟甲基”指-CH
2OH，“羟乙基”指-CH
2CH
2OH或-CH(OH)CH
3。
如本文中所使用的，术语“氰基甲基”指-CH
2CN，“氰基乙基”指-CH
2CH
2CN或-CHCNCH
3。
如本文中所使用的，术语“氨基”指-NH
2。
如本文中所使用的，术语“氰基”指-CN。
如本文中所使用的，术语“硝基”指-NO
2。
如本文中所使用的，术语“苄基”指-CH
2-苯。
如本文中所使用的，术语“氧代基”指＝O。
如本文中所使用的，术语“羧基”指-C(O)OH。
如本文中所使用的，术语“羧酸酯基”指-C(O)O(烷基)或-C(O)O(环烷基)。
如本文中所使用的，术语“乙酰基”指-COCH
3。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
6-10芳基”是指C
1-4烷基被C
6-10芳基取代，优选地被一个C
6-10芳基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
5-10杂芳基”是指C
1-4烷基被C
5-10杂芳基取代，优选地被一个C
5-10杂芳基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
3-6单环杂环基”是指C
1-4烷基被C
3-6单环杂环基取代，优选地被一个C
3-6单环杂环基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
3-6单环环烷基”是指C
1-4烷基被C
3-6单环环烷基取代，优选地被一个C
3-6单环环烷基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-羟基”是指C
1-4烷基被羟基取代，优选地被一个羟基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-，-C
1-4烷基-羟基的实例包括羟甲基、羟乙基。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-氰基”是指C
1-4烷基被氰基取代，优选地被一个氰基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-，-C
1-4烷基-氰基的实 例包括氰基甲基，氰基乙基。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
1-6烷氧基”是指C
1-4烷基被C
1-6烷氧基取代，优选地被一个C
1-6烷氧基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷基”是指C
1-4烷基被卤代C
1-6烷基取代，优选地被一个卤代C
1-6烷基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-卤代C
1-6烷氧基”是指C
1-4烷基被卤代C
1-6烷氧基取代，优选地被一个卤代C
1-6烷氧基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-NR
eR
f”是指C
1-4烷基被NR
eR
f取代，优选地被一个NR
eR
f取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C(O)NR
eR
f”是指C
1-4烷基被C(O)NR
eR
f取代，优选地被一个C(O)NR
eR
f取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-SO
2C
1-3烷基”是指C
1-4烷基被SO
2C
1-3烷基取代，优选地被一个SO
2C
1-3烷基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“-C
1-4烷基-C
2-4炔基”是指C
1-4烷基被C
2-4炔基取代，优选地被一个C
2-4炔基取代，其中-C
1-4烷基-表示经取代后形成的亚烷基或次烷基，优选为-C
1-4烷基-，更优选为-C
1-3烷基-，更优选为-C
1-2烷基-，如-CH
2-CH
2-，最优选为-CH
2-。
如本文中所使用的，术语“取代的”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。氧代基取代不会发生在芳香基上。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
本发明式(I)或式(II)所示的化合物可使用本领域已知的合成方法或使用本领域已知的方法与本发明记载的方法组合制备得到。本发明给出的溶剂、温度和其它反应条件均为示例性的，可根据本领域熟知的方法而变化。本发明所记载的实施例化合物可根据其具体结构，使用适当的起始原料按照实施例中记载的方法合成，也可以使用与实施例中记载的类似方法合成得到。用于合成本发明实施例化合物的起始原料可通过已知合成方法或文献记 载的类似方法制备得到或从商业来源获得。实施例化合物可根据需要，进一步通过本领域熟知的方法，例如结晶、色谱法等拆分得到其立体异构体，其拆分条件是本领域技术人员通过常规手段或有限试验而容易获得的。
作为进一步说明，本发明式(I-a)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
其中，R
lev为本领域熟知的离去基团，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。R
p为本领域熟知的氨基保护基，例如甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。R
1、R
2、R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06、n、X
1、X
2、R
a、R
b、R
c定义同前。
作为进一步说明，本发明式(II-a)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件可与下述实施例中记载的相同或类似，或使用本领域已知的反应条件；
其中，R
lev为本领域熟知的离去基团，例如三氟甲磺酸酯；氯、溴、碘；磺酸酯基，如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、、对甲苯磺酸酯等；酰氧基，如乙酰氧基、三氟乙酰氧基等等。R
p为本领域熟知的氨基保护基，例如甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。R
1、R
2、R
01、R
02、R
03、R
04、R
05、R
06、n、X
1、X
2、R
a、R
b'、R
c'定义同前。
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式，优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
应理解下述实施例中分离得到的立体异构体其绝对构型为任意指定的，其分离方法可以是色谱分离法，例如包括但不限于柱色谱、薄层色谱、液相色谱等。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
下述实施例中所使用试剂缩写如下：CDI为N,N'-羰基二咪唑，DBU为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，PyBop为1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐，SPhos为2-二环己基膦基-2’,6’-二甲氧基联苯基，SPhos-Pd-G2为氯(2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-1,1’-联苯)[2-(2’-氨基-1,1’-联苯)]钯(II)，LiHMDS为双(三甲基硅基)氨基锂，Selectfluor 为1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸)盐，XantPhos-Pd-G2为氯[(4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽)-2-(2’-氨基-1,1’-联苯基)]钯(II)，xantphos为4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽，Pd(dppf)Cl
2为[1,1’-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II)，NCS为N-氯代丁二酰亚胺，NaHMDS为双(三甲基硅基)氨基钠，T
3P为1-丙基磷酸酐，DIEA为N,N-二异丙基乙胺。
中间体a的制备
步骤一：将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(50g,333.3mmol)溶解在四氢呋喃(500mL)中，降温至-65℃，然后将NaHMDS(333.3mL,2M,666.6mmol)慢慢滴入，滴加过程保持反应液温度低于-60℃，滴加完毕后，于-60℃反应30分钟，然后将4-溴-2,6-二氟苄腈的四氢呋喃溶液(500mL)缓慢滴加反应液中，滴加过程保持反应液温度低于-60℃，滴加完毕后，自行恢复室温反应过夜，反应完毕，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，得到粗产物4-溴-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(133g,收率:100％)。ES-API:[M+H]
+＝348.1。
步骤二：将4-溴-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(133g,粗产物，333.3mmol)溶于乙腈(1400mL)中，加入NCS(89.1g,666.6mmol)，加热至80℃反应2小时，反应冷却至室温，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干，过柱纯化得到4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(13.91g,两步收率:11％)。ES-API:[M+H]
+＝382.1。
步骤三：将4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(13.91g,36.5mmol)溶解在DMSO(130mL)中，然后加入碳酸钾(10.0g,73.2mmol),冰水浴下滴加双氧水(14.91g,131.41mmol)，室温反应2小时，反应完成，冰水浴下缓慢加入10％的亚硫酸钠溶液(100mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干得到产物4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(12.5g,收率:85.8％)。ES-API:[M+H]
+＝400.1。
步骤四：干冰乙醇浴下，在氢化钠(12.5g，156.66mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中，控温在0℃以下，滴加4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(12.5g,31.33mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液，干冰乙醇浴下反应15分钟，后滴加羰基二咪唑(7.6g,47.1mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液，滴加完毕后，干冰乙醇反应15分钟，反应完成，加饱和氯化铵溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩干,粗产物用(石油醚/乙酸乙酯＝10:1)打浆得到目标产物7-溴-6-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲 基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(10.8g,收率:81.1％)，ES-API:[M+H]
+＝426.1。
步骤五：将3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸(R)-叔丁基酯(3.0g,14.07mmol)溶解在THF(60mL)置于0℃条件下，分批加入氢化钠(1.88g,46.9mmol)后，继续在0℃条件下反应30min，然后分批加入7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2-酮(4.0g,9.38mmol)，反应液在0℃～室温条件下反应1.5h。反应结束后，置于0℃条件，用乙酸乙酯(100mL)稀释后，再加冰水，产物用乙酸乙酯萃取(3＊100mL)，饱和食盐水洗涤(3＊80mL),无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产物。硅胶柱纯化得(R)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(褐色油状物,4.5g,收率:77.59％)。ES-API:[M+H]
+＝622，624。
步骤六：将(R)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.0g，6.42mmol)溶于DMF(100mL),置于0℃条件下，分批加入PyBOP(8.35g,16.05mmol)，然后滴加DBU(4.88g,32.10mmol)。加料完成后，将反应液置于室温条件下反应2h。反应结束后，置于0℃条件，用乙酸乙酯(100mL)稀释后，再加冰水，产物用乙酸乙酯萃取(3＊100mL)，饱和食盐水洗涤(3＊100mL)，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产物。硅胶柱纯化得中间体a(褐色油状物,3.6g,收率:92.78％)。ES-API:[M+H]
+＝603，605。
中间体b的制备
步骤一：6-溴吡啶-2-醇(866mg,4.98mmol)溶解在5mL乙腈中，加入碳酸钾(2.06g，14.93mmol)和碘甲烷(1.06g，7.47mmol)。60度搅拌反应2小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(白色固体，630mg,收率:73％)。ES-API:[M+H]
+＝188.0。
步骤二：将6-溴-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(2g，10.6mmol)溶解在四氢呋喃中(20m)，氮气保护下，冷却到零下78度，逐滴加入正丁基锂(5.1mL，12.7mmol，2.5M的四氢呋喃溶液)。保持零下78度，搅拌反应15分钟，再逐滴加入三丁基氯化锡(5.19g，16.0mmol)，缓慢升到室温。反应液用饱和氯化铵溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，减压浓缩。粗产品通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10/1-2/1)纯化，得到1-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(浅黄色液体，1.6g，收率:38％)。ES-API:[M+H]
+＝400.2。
中间体c的制备
步骤一：将2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20g,97.08mmol)溶于二氧六环(400ml)中,依次加入异丙烯基三氟硼酸钾(14.98g,101.9mmol),二(三苯基膦)二氯化钯(3.4g,4.85mmol),将碳酸钠(20g)溶于100ml水中,也滴加进去,加料完毕后用氮气置换三次,反应在80度下反应2小时.反应完毕后将反应体系冷却到室温,加入到500ml冰水中,加入乙酸乙酯萃取三遍,有机相用盐水洗一遍,无水硫酸钠干燥,用手动柱层析纯化(纯石油醚),纯化后得到2-氯-4-甲 基-5-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(8g，收率:38％).ES-API:[M+1]
+＝214.02。
步骤二：将2-氯-4-甲基-5-硝基-6-(丙-1-烯-2-基)嘧啶(8g,37.55mmol)溶于甲醇(50ml)中,依次加入乙酸钠(6.15g,75.11mmol)和800mg的钯碳,反应连接氢气球并用氢气置换三次,在室温下搅拌24小时.点板发现原料消失,有产物和尚未脱完Cl的副产物.将反应液过滤后拌样,过柱机(120g柱子)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1),纯化后得到4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-胺(4g，收率:71％).ES-API:[M+1]
+＝152.1。
实施例1：制备化合物Z1
步骤一：向250mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴-6-氟苯甲酸甲酯(2.6g，10.48mmol)和50mL异丙醇。体系升温至60℃后，向反应液中加入N-氯代丁二酰亚胺(1.7g，12.7mmol)。体系温度升到80℃，在此温度下反应20分钟。反应完成后，反应浓缩。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-8％)纯化得目标产物6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯1.2g，收率为39％。ES-API:[M+H]
+＝282.0。HNMR(400MHz,DMSO-d
6):7.05(s,1H),6.87(s,2H),3.82(s,3H)。
步骤二：向100mL圆底烧瓶中加入6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(1.1g，3.89mmol)、1-碘-2-异丙基苯(1.44g,5.84mmol)、Pd
2(dba)
3(0.36g,0.39mmol)、xantphos(0.56g,0.97mmol)、碳酸铯(2.55g,7.78mmol)和20mL二氧六环。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。反应在70℃搅拌16小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入30mL水。用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得目标产物4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯380mg,收率为24％。ES-API:[M+H]
+＝400.1。
步骤三：向100mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酸甲酯(380mg,0.95mmol)、氢氧化钠(114mg,2.84mmol)、甲醇(5mL)、四氢呋喃(10mL)和水(5mL)。反应在室温下搅拌3小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入30mL水，用1M的盐酸水溶液将反应的pH值调到7。用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩得粗产物4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酸367mg。ES-API:[M+H]
+＝386.1。
步骤四：向100mL圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酸(280mg,0.72mmol)、二氯亚砜(862mg,7.2mmol)和甲苯(5mL)。反应在100℃下搅拌1小时。反应液浓缩干，得到黄色油状物。黄色油状物溶于四氢呋喃，然后将其滴加到28％氨水(5mL)中。该反应液在室温下搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-40％)得目标产物4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酰胺(300mg)，纯度为 89％，收率为96％。ES-API:[M+H]
+＝385.3。
步骤五：向100mL圆底烧瓶中加入60％NaH(146mg,3.65mmol)、四氢呋喃(6mL)和DMF(2mL)。反应冷至0℃，向其中滴加4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)苯甲酰胺280mg,0.73mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。反应在0℃下搅拌5分钟,然后向反应液中滴加N,N'-羰基二咪唑(141mg,0.87mmol)的四氢呋喃溶液(1mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌15分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入30mL饱和NH4Cl水溶液。用20mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-25％)得目标产物7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(150mg)，黄色固体，收率为50％。ES-API:[M+H]
+＝411.2。
步骤六：向100mL圆底烧瓶中加入60％NaH(24mg,0.6mmol)、3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(67mg,0.31mmol)、四氢呋喃(6mL)。反应冷至0℃，向其中滴加7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)喹唑啉-2(1H)-酮(100mg,0.24mmol)的四氢呋喃溶液(2mL)。反应在0℃下搅拌5分钟,然后将反应置于65℃油浴中搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入30mL饱和NH4Cl水溶液。用40mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得目标产物3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(130mg)，黄色固体，纯度为84％，收率为75％。ES-API:[M+H]
+＝607.1。
步骤七：向50mL圆底烧瓶中加入3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.16mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和50％T
3P的乙酸乙酯溶液(523mg,0.82mmol)。搅拌下一次性加入DBU(146mg,0.96mmol)
反应在室温下搅拌16小时。LC-MS检测反应完成。反应直接用C18反相柱纯化(乙腈/水(1％三氟乙酸)：0-70％)得目标产物10-溴-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1，4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(50mg)，黄色固体，纯度为90％，收率为53％。ES-API:[M+H]
+＝589.1
步骤八：向10mL微波反应管中加入10-溴-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1，4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(40mg,0.068mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(18mg,0.1mmol)、SPhos(7mg,0.017mmol)，Pd
2(dba)
3(12mg,0.014mmol)，磷酸钾(43mg,0.2mmol)，2mL二氧六环和0.2mL水。置于微波反应器中115℃反应1小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得目标产物11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(40mg)，黄色固体，纯度为70％，粗品收率为64％。ES-API:[M+H]
+＝641.2。
步骤九：向25mL圆底烧瓶中加入11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(40mg,0.062mmol)、2mL二氯甲烷和2mL三氟乙酸。室温搅拌0.5小时，LC-MS检测反应完毕。反应液在40℃下浓缩，得到粗产品11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H- 吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(39mg)，黄色固体，纯度为72％。ES-API:[M+H]
+＝541.2。
步骤十：向25mL圆底烧瓶中加入11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(39mg,0.06mmol)、2mL二氯甲烷和三乙胺(30mg,0.3mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(5mg,0.04mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌20分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO
3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得目标产物Z1(4.44mg),为白色固体。反应的收率为12％。ES-API:[M+H]
+＝595.2。
1HNMR(400MHz,CDCl
3):7.52-7.34(m,4H),7.28-7.26(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.44-6.40(m,1H),6.21-6.20(m,1H),5.83(d,J＝10Hz,1H),5.05-5.01(m,1H),4.72-4.65(m,3H),4.08-3.98(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.21-3.12(m,2H),2.76-2.71(m,1H),2.12-2.10(m,3H),1.22-1.20(m,3H),1.05-1.01(m,3H).
实施例2至14
化合物Z2至Z14参照化合物Z1的类似方法进行制备，其中各化合物起始原料可通过市购或参照本领域技术人员所熟知的现有方法进行制备，中间体的类似合成方法是本领域技术人员参照现有方法容易得到的。
实施例15：制备化合物Z15、Z15-1和Z15-2
步骤一：向250mL圆底烧瓶中加入2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(1.5g，9.99mmol)和50mL四氢呋喃。体系冷至0℃后，向反应液中滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(12.5mL，2.5M的四氢呋喃溶液，25mmol)。滴加完毕，反应在-65℃下搅拌30分钟。然后向反应液中滴加4-溴-2,6-二氟苄腈(2.39g，10.98mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌过夜。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得产物4-溴-2-氟-6-(((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(1.7g,49％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝349.3。
步骤二：向250mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟-6-(((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(1.7g,4.88mmol)和50mL二甲基亚砜，冰水浴下冷却到0-5℃，加入碳酸钾(1.34g, 9.76mmol)和双氧水(6.57g，30％水溶液，58mmol)该温度下反应过夜。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约150mL冰水中，析出固体。过滤，得到滤饼。滤饼干燥得到4-溴-2-氟-6-(((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.8g,粗品)，白色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝367.2。
步骤三：向250mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-2-氟-6-(((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.8g,4.9mmol)和80mL干燥四氢呋喃，冰水浴下冷却到0-5℃，分批次加入氢化钠(980mg,24.5mmol)，该温度下反应10分钟。将CDI(1.59g,9.8mmol)的四氢呋喃悬浮液(40mL)滴加到上述溶液中，加完后，在该温度下反应20分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约150mL冰水中，用3M的盐酸调到pH约为4。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩干得7-溴-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(1.46g,76％)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝393.3。
步骤四：在0℃下，向60％氢化钠(1.11g,18.5mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中加入(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g,4.81mmol)，0℃反应30分钟，向其中滴加7-溴-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(1.46g,3.7mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入100mL冰水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-100％)得到(S)-3-((((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g,62％),黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝589.1。
步骤五：向圆底烧瓶中加入(S)-3-((((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g，2.29mmol)、DBU(2.01g，13.74mmol)、PyBop(3.57g，6.87mmol)二氯甲烷(100mL)。反应在室温下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。向反应中加入100mL二氯甲烷，有机相依次用30mL盐酸(1M)和100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(S)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.04g,80％)。ES-API:[M+H]
+＝571.4。
步骤六：向100mL反应瓶中加入叔丁基(S)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸盐(1.04g，1.83mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(429mg,2.75mmol)、SPhos(73mg,0.18mmol)，SPhos-Pd-G2(129mg,0.18mmol)，磷酸钾(1.16g，5.49mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(560mg,51％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝602.1。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁 酯(560mg,0.93mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(582mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝502.1。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(S)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(582mg,1.16mmol)、6mL二氯甲烷和三乙胺(1.17g，11.6mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(117mg,0.93mmol,1mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到目标产物(S)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮Z15(257mg,40％)。ES-API:[M+H]
+＝556.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.08(d,J＝1.8Hz,1H),8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.28(d,J＝5.0Hz,1H),7.16(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),6.84(s,2H),6.72(d,J＝8.2Hz,1H),6.69-6.60(m,1H),6.20(d,J＝16.4Hz,1H),5.98(s,1H),5.76(s,1H),4.75(s,1H),4.61(s,2H),4.52-4.26(m,2H),4.17-3.97(m,2H),2.82-2.68(m,1H)，1.95(d,J＝3.4Hz,4H),1.24(s,3H),1.11-1.06(m,4H),1.05-1.00(m,4H)。
步骤九：将化合物Z15(257mg,0.46mmol)用手性拆分(流动相:甲醇(0.2％氨甲醇))；柱型:Cellulose-SC(4.6*100*5um)；流速:1.8ml/min；柱温:40.2℃)得到：
化合物Z15-1(112mg,保留时间:1.6min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝556.2。
和化合物Z15-2(121mg,保留时间:2.81min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝556.2。
实施例16：制备化合物Z16
步骤一：将钠氢(0.81g，20.25mmol，60％)悬浮于15ml四氢呋喃溶液中，降温至0℃，向该溶中缓慢滴加7-溴-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(1.44g，6.658mmol)，10ml四氢呋喃溶液。搅拌5分钟后，滴加(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.8g，4.589mmol)，15ml四氢呋喃溶液。升温至65℃后搅拌反应1小时。向反应液中加入30ml氯化铵溶液，乙酸乙酯50ml萃取两次，干燥后浓缩，粗品用粗品用快 速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-35％)得到目标产物(R)-3-((((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，收率:75％),类白色固体。ES-API:[M+H]
+＝588。
步骤二：将(R)-3-((((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g,2.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，依次加入六氟磷酸苯并***-1-基-氧基三吡咯烷基磷(3.97g，7.64mmol),1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(2.33g，15.29mmol)。反应室温下搅拌1小时。反应液加入150mL乙酸乙酯，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到目标产物(R)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g,收率:69％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝571。
步骤三：将100ml三口圆底烧瓶中加入(R)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.35mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(82mg,0.526mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(25.24mg,0.035mmol)，2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(14.37mg,0.035mmol)，磷酸钾(223mg,0.105mmol)，5ml 1，4-二氧六环和1ml水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。反应在110℃搅拌1小时。反应液加入150mL乙酸乙酯，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到目标产物(R)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(160mg,收率:76％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝602。
步骤四：(R)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(160mg,0.266mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标产物(R)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(175mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝502。
步骤五：(R)-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(175mg,0.266mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1.0mL，7.21mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(26.83mg,0.213mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO
3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得到目标产物(R)-2-丙烯酰基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮Z16(60mg,收率:67％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝556。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.05(d,J＝92.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.9Hz,1H),7.35-7.24(m,1H),7.16(td,J＝8.3,6.7Hz,1H),6.90(t,J＝13.6Hz,1H),6.84(d,J＝2.9Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.65(dd,J＝9.9,8.4Hz,1H),6.20(d,J＝16.7Hz,1H),5.98(dt,J＝4.7,1.4Hz,1H), 5.77(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.76(d,J＝18.0Hz,1H),4.67-4.54(m,2H),4.34(d,J＝17.2Hz,1H),4.05(s,1H),3.51(dd,J＝20.8,11.2Hz,1H),3.29-2.98(m,2H),2.76(dp,J＝26.7,6.7Hz,1H),1.95(d,J＝4.5Hz,3H),1.08(t,J＝6.7Hz,3H),1.03(dd,J＝6.7,4.2Hz,3H).
实施例17：制备化合物Z17、Z17-1和Z17-2
步骤一：向封管中加入4-溴-2,6-二氟苄腈(10g,45.87mmol)、40mL异丙醇和环丙胺(13g,229mmol)。反应在70度油浴中加热2小时。LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩。粗产品用石油醚洗涤得到产物4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苄腈(11g，94％)，白色固体。粗产品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝255.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苄腈(10g，39.21mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(5.7g,43.13mmol)和乙腈(150mL)。反应在65℃下搅拌0.5小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-5％)得4-溴-3-氯-6-(环丙基氨基)-2-氟苄腈(3.97g,35％)，白色固体。HNMR(400MHz,CDCl
3)7.17(s,1H),5.13(s,1H),2.50-2.48(m,1H),0.92-0.90(m,2H),0.62-0.60(m,2H).ES-API:[M+H]
+＝289.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-6-(环丙基氨基)-2-氟苄腈(5g，17.30mmol)、碳酸钾(4.77g,34.60mmol)和二甲亚砜(30mL)。搅拌下，加入30％双氧水(3.47mL,34.60mmol)。反应在室温搅拌3小时。向反应液中加入冰水，有固体析出。过滤，滤饼真空干燥得到4-溴-3-氯-6-(环丙基氨基)-2-氟苯甲酰胺(4.7g,89％)，白色固体。HNMR(400MHz,DMSO-d
6)7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.15(s,1H),6.96(s,1H),2.502-2.45(m,1H),0.80-0.75(m,2H),0.47-0.43(m,2H).ES-API:[M+H]
+＝306.9。
步骤四：向圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-6-(环丙基氨基)-2-氟苯甲酰胺(4.7g,16.7mmol)和80mL干燥四氢呋喃，冰水浴下冷却到0-5℃，分批次加入氢化钠(3.3g,83.5mmol)，该温度下反应5分钟。将CDI(3.2g,20.04mmol)的四氢呋喃悬浮液(40mL)滴加到上述溶液中，加完后，在该温度下反应15分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约150mL冰水中，用3M的盐酸调到pH约为3。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩干得7-溴-6-氯-1-环丙基-5-氟-4-羟基喹唑啉-2(1H)-酮(3g,55％)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝333.1。
步骤五：向圆底烧瓶中加入60％NaH(180mg,4.5mmol)、(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(291mg,1.35mmol)、四氢呋喃(12mL)。反应冷至0℃，向其中滴加7-溴-6-氯-1-环丙基-5-氟-4-羟基喹唑啉-2(1H)-酮(300mg,0.90mmol)的四氢呋喃溶液(3mL)。反应在0℃下搅拌5分钟,然后将反应置于60℃油浴中搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入30mL饱和NH
4Cl水溶液。用40mL乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得目标产物(S)-3-((((7-溴-6-氯-1-环丙基甲基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(470mg)，黄色固体，收率为98％。ES-API:[M+H]
+＝529.1。
步骤六：向圆底烧瓶中加入(S)-3-((((7-溴-6-氯-1-环丙基甲基-4-羟基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(450mg,0.85mmol)、1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸(1.3g，2.55mmol)N,N-二甲基甲酰胺(8mL)。搅拌下加入DBU(646mg,4.25mmol)。反应在室温下搅拌2小时。LC-MS检测反应完成。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次。有机相用饱和食盐水洗涤三次，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得目标产物(S)-10-溴-11-氯-8-环丙基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(420mg)，黄色固体，收率为96％。ES-API:[M+H]
+＝511.0。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(S)-10-溴-11-氯-8-环丙基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(370mg,0.72mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(190mg,1.08mmol)、SPhos(29mg,0.072mmol)，SPhos-Pd-G
2(52mg,0.072mmol)，磷酸钾(457mg,2.16mmol)，8mL二氧六环和2mL水。置于微波反应器中105℃反应2小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)得目标产物(13aS)-11-氯-8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg)，黄色固体，纯度60％，收率为59％。ES-API:[M+H]
+＝563.2。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(400mg,0.44mmol)、3mL二氯甲烷和3mL三氟乙酸。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩，得到粗产品(13aS)-11-氯-8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(203mg)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝463.2。
步骤九：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(203mg,0.44mmol)、5mL二氯甲烷和三乙胺(222mg,2.2mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(39mg,0.3mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入10mL饱和NaHCO
3水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得目标产物Z17(55.94mg,24％)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.62(s,1H),7.53-7.35(m,3H),6.60-6.56(m,1H),6.42-6.38(m,1H),5.83-5.80(m, 1H),4.90-4.87(m,1H),4.60-4.55(m,3H),4.10-3.90(m,2H),3.56-3.26(m,3H),2.82-2.81(m,1H),2.26-2.25(m,3H),1.22-1.15(m,2H),0.88-0.80(m,2H).ES-API:[M+H]
+＝517.0。
步骤十：将化合物Z17(0.3g)经过手性拆分(柱型:Chiralpak IH 250mm*4.6mm*5um；流动相:乙腈:异丙醇:氨甲醇＝90:10:0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得到：
化合物Z17-1(80mg,保留时间5.666min；峰1)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.68(s,1H),7.58(d,J＝4Hz,1H),7.43-7.41(m,2H),6.62-6.56(m,1H),6.42-6.39(m,1H),5.82-5.80(m,1H),4.90-4.87(m,1H),4.60-4.51(m,3H),4.10-3.91(m,2H),3.60-3.29(m,3H),2.83-2.82(m,1H),2.26(s,3H),1.22-1.20(m,2H),0.90-0.82(m,2H)。ES-API:[M+H]
+＝517.1。
和化合物Z17-2(85mg,保留时间6.661min；峰2)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.74-7.41(m,4H),6.60-6.58(m,1H),6.42-6.39(m,1H),5.82-5.80(m,1H),4.89-4.88(m,1H),4.60-4.57(m,3H),4.06-3.96(m,2H),3.60-3.30(m,3H),2.83-2.82(m,1H),2.26(s,3H),1.20-1.16(m,2H),0.92-0.82(m,2H)。ES-API:[M+H]
+＝517.1。
实施例18：制备化合物Z18
步骤一：向100mL反应瓶中加入(S)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.9mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(238mg,1.35mmol)、SPhos(37mg,0.09mmol)，SPhos-Pd-G2(65mg,0.09mmol)，磷酸钾(600mg,2.25mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(R)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(346mg,62％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝622.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入(R)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(346mg,0.56mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(R)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(361mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝522.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(R)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(361mg,0.69mmol)、10mL二氯甲烷和三乙胺(700mg,6.9mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(69mg,0.55mmol,1mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩， 粗品用制备HPLC纯化得到目标产物(R)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮Z18(134mg,35％)。ES-API:[M+H]
+＝576.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.12(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.55-7.39(m,2H),7.25(dd,J＝19.8,6.0Hz,2H),6.87(s,2H),6.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.85(s,1H),5.78(d,J＝10.4Hz,1H),4.70(d,J＝12.0Hz,3H),4.53-4.28(m,2H),4.13(s,2H),3.54(s,2H),2.93-2.72(m,1H),2.13(s,3H),2.01(d,J＝5.6Hz,3H),1.08(d,J＝6.1Hz,3H),0.97(dd,J＝12.3,6.7Hz,4H)。
实施例19：制备化合物Z19、Z19-1和Z19-2
步骤一：向100mL反应瓶中加入(S)-10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.9mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(238mg,1.35mmol)、SPhos(37mg,0.09mmol)，SPhos-Pd-G2(65mg,0.09mmol)，磷酸钾(600mg,2.25mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(S)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(381mg,68％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝622.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入(S)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(381mg,0.61mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(S)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(401mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝522.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(S)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(401mg,0.96mmol)、10mL二氯甲烷和三乙胺(971mg,9.6mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(97mg,0.77mmol,1mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液 中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到目标产物(S)-2-丙烯酰基-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮Z19(248mg,45％)。ES-API:[M+H]
+＝576.1。
步骤四：将上述得到的化合物Z19(248mg,0.43mmol)用手性拆分(流动相:正己烷(0.1％氨甲醇):乙醇(0.1％氨甲醇)＝50:50)；柱型:AY-H(250*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：
化合物Z19-1(105mg,保留时间:8.821min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝576.3。
和化合物Z19-2(115mg,保留时间:11.79min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.12(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝16.7,6.5Hz,2H),7.27(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(t,J＝10.8Hz,2H),6.21(d,J＝16.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.7Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.85-4.60(m,3H),4.53-4.29(m,2H),4.24-3.95(m,2H),2.79(ddd,J＝20.1,13.5,6.8Hz,1H),2.12(s,3H),2.00(d,J＝5.8Hz,4H),1.09-1.05(m,4H),0.99-0.91(dd,J＝12.0,6.8Hz,3H)。
实施例20：制备化合物Z20、Z20-1、Z20-2、Z20-3和Z20-4
步骤一：向反应瓶中加入6-氨基-4-溴-3-氯-2-氟苯甲酸甲酯(6.3g，22.35mmol)、(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)硼酸(9.3g，35.77mmol)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(734mg,1.78mmol)，SPhos-Pd-G2(1.27g，1.78mmol)，磷酸钾(14.2g，67.05mmol)，100mL二氧六环和20mL水。反应在氮气保护下，90℃油浴中反应2小时，停止反应。向反应液中加入100mL水，用100mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-25％)得目标产物6-氨基-3-氯-2-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.7g)，黄色固体，纯度为58％。ES-API:[M+H]
+＝418.0。
步骤二：向圆底烧瓶中加入6-氨基-3-氯-2-氟-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.2g，14.8mmol)、1-碘-2-异丙基苯(5.4g,22.2mmol)、XantPhos-Pd-G2(0.92g,1.03mmol)、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(0.60g,1.03mmol)、 碳酸铯(9.7g,29.6mmol)、和120mL甲苯。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。反应在90℃搅拌21小时。LC-MS检测反应完成。向反应中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得目标产物3-氯-2-氟-6-(((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(5.55g)，收率为70％。ES-API:[M+H]
+＝536.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入3-氯-2-氟-6-(((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸甲酯(6.5g，12.1mmol)、氢氧化钠(1.5g,36.4mmol)、甲醇(50mL)、四氢呋喃(50mL)和水(20mL)。反应在45度搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。用6M的盐酸水溶液将反应的pH值调到8，然后浓缩掉有机溶剂。加水，用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩得3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸(5.9g,94％)。ES-API:[M+H]
+＝522.1。
步骤四：在零度条件下，向圆底烧瓶中依次加入3-氯-2-氟-6-((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酸(6.3g,12.1mmol)，氯化铵(1.9g,36.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(6.9g,18.2mmol)，二氯甲烷(40mL)，N,N-二甲基甲酰胺(20mL)和三乙胺(6.1g,60.5mmol)。反应在室温下搅拌4小时。向反应中加入水，用乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩。粗品用反相柱纯化(乙腈/水：20％-100％)得到目标产物3-氯-2-氟-6-(((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(6.1g,95％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝521.2。
步骤五：向圆底烧瓶中加入60％NaH(2.3g，58.5mmol)、四氢呋喃(60mL)。反应冷至0℃，向其中滴加3-氯-2-氟-6-(((2-异丙基苯基)氨基)-4-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)苯甲酰胺(6.1g,11.7mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌5分钟,然后向反应液中滴加N,N'-羰基二咪唑(2.8g,17.5mmol)的四氢呋喃溶液(40mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩得到目标产物6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(6.2g,98％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝547.2。
步骤六：向圆底烧瓶中加入60％NaH(2.3g,57.5mmol)、(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4g,18.4mmol)、四氢呋喃(100mL)。反应冷至0℃，向其中滴加6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(6.3g,11.5mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌5分钟,然后将反应置于65℃油浴中搅拌0.5小时。LC-MS检测反应完成。将反应液倒入冰的饱和碳酸氢钠水溶液。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)得目标产物(3S)-3-((((6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.7g，79％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝743.2。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(3S)-3-((((6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基苯基)-7-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-2-氧-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6g,8.1mmol)、N,N-二甲基甲酰胺(40mL)和1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐 (10.5g,20.2mmol)。搅拌下一次性加入DBU(6.1g,40.4mmol)。反应在室温下搅拌1小时。LC-MS检测反应完成。反应直接用C18反相柱纯化(乙腈/水(0.5％三氟乙酸)：0-80％)得目标产物(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7氧代3,4,7,8,13,13a六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.1g，70％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝589.1。ES-API:[M+H]
+＝725.2。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-7氧代3,4,7,8,13,13a六氢吡嗪并[2',1':3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(4.1g，5.6mmol)、5mL二氯甲烷和20mL三氟乙酸。室温搅拌2小时，LC-MS检测反应完毕。反应液在40℃下浓缩，得到粗产品(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(3g)，黄色固体，直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝541.2。
步骤九：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基苯基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(3g，5.6mmol)、20mL二氯甲烷和三乙胺(2.8g，28mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中加入丙烯酸酐(635mg,5.04mmol)。反应在0℃搅拌20分钟。向反应液中加入100mL饱和NaHCO
3水溶液，用二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得目标产物Z20(1.1g，33％)，为白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3):7.50-7.30(m,4H),7.28-7.26(m,2H),7.11-7.09(m,1H),6.68-6.61(m,1H),6.44-6.40(m,1H),6.21-6.20(m,1H),5.84-5.81(m,1H),5.05-5.01(m,1H),4.72-4.65(m,3H),4.08-3.98(m,2H),3.62-3.58(m,1H),3.21-3.12(m,2H),2.76-2.70(m,1H),2.12-2.10(m,3H),1.22-1.20(m,3H),0.88-0.86(m,3H).ES-API:[M+H]
+＝595.2.
步骤十：化合物Z20(1.1g)经过手性拆分(柱型:Chiralpak IA 250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得到：
化合物Z20-1(151.17mg,保留时间6.439min；峰1)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.42-7.30(m,4H),7.22-7.16(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.56-6.53(m,1H),6.33-6.32(m,1H),6.06(s,1H),5.74-5.71(m,1H),4.94-4.91(m,1H),4.67-4.57(m,3H),4.00-3.92(m,2H),3.54-3.22(m,3H),2.66-2.63(m,1H),2.03(s,3H),0.94(d,J＝4Hz,3H),0.88(d,J＝4Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝595.2。
化合物Z20-2(110.33mg；峰4，保留时间：10.952min)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.38-7.21(m,4H),7.20-7.19(m,2H),7.10-7.00(m,1H),6.56-6.53(m,1H),6.33-6.32(m,1H),6.13(s,1H),5.74-5.71(m,1H),4.95-4.92(m,1H),4.67-4.57(m,3H),4.00-3.92(m,2H),3.54-3.22(m,3H),2.66-2.63(m,1H),2.03(s,3H),1.13(d,J＝4Hz,3H),0.95(d,J＝4Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝595.2。
化合物Z20-3(232.96mg；峰2，保留时间：7.026min)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.47-7.32(m,4H),7.20-7.19(m,2H),7.10-7.05(m,1H),6.66-6.60(m,1H),6.40-6.38(m,1H),6.20(s,1H),5.84-5.81(m,1H),5.00-4.90(m,1H),4.69-4.57(m,3H),4.00-3.92(m,2H),3.73-3.32(m,3H),2.71-2.68(m,1H),2.10(s,3H),1.22(d,J＝4Hz,3H),1.01(d,J＝4Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝595.2。
和化合物Z20-4(196.33mg；峰3，保留时间：8.800min)，白色固体。
1HNMR(400MHz,CDCl
3)7.64-7.24(m,6H),7.14-7.05(m,1H),6.66-6.62(m,1H),6.40-6.38(m,1H),6.21(s,1H),5.86-5.81(m,1H),5.03-4.92(m,1H),4.75-4.57(m,3H),4.10-4.00(m,2H),3.70-3.25(m,3H),2.71-2.68(m,1H),2.10(s,3H),1.22(d,J＝4Hz,3H),1.05(d,J＝4Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝595.2。
实施例21：制备化合物Z21
步骤一：向1000mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-2,6-二氟苄腈(50.0g,0.229mol),环丙胺(17.1g,1.146mol)和异丙醇500mL,反应在70℃搅拌2小时，反应完毕，反应液冷却到室温，固体析出，过滤得到目标产物4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苄腈(53g,收率:91％)ES-API:[M+H]
+＝255.0。
步骤二：向1000mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苄腈(52.0g,0.204mol)，碳酸钾(55.5g,0.408mol)和500mL二甲基亚砜。室温条件下缓慢滴加30％过氧化氢(93.0g,0.734mol)，室温条件下搅拌3小时。向反应液中加入500mL水，有大量固体析出，过滤得到目标产物4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苯甲酰胺(55g,收率:97％)ES-API:[M+H]
+＝273.0。
步骤三：向500mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-2-(环丙基氨基)-6-氟苄腈(13.2g,0.048mol)和150mL无水四氢呋喃。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。零度条件下加入氢化钠(9.62g,0.240mol),保持温度反应0.5小时，快速加入N,N'-羰基二咪唑的无水四氢呋喃溶液(1.44mol/L,50mL)。5min反应完全，将反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得粗品，粗品用100mL甲基叔丁基醚打浆过夜，过滤得到目标产物7-溴-1-环丙基-5-氟-4-羟基喹啉-2(1H)-酮(9g,收率:63％)ES-API:[M+H]
+＝299.0s。
步骤四：向250mL三口圆底烧瓶中加入3-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(6.1g,0.026mol)和80mL无水四氢呋喃，体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。零度条件下加入氢化钠(4.5g,0.115mol)，保持温度反应0.5小时，加入7-溴-1-环丙基-5-氟-4-羟基喹啉-2(1H)-酮的无水四氢呋喃溶液(1.12mol/L,20mL)，室温下反应1.5小时，质谱检测反应完全，将反应液加入到冰水中，用乙酸乙酯萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩过柱得目标产物3-(2-(((7-溴-1-环丙基-4-羟基-2-氧-2-氧-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(9g,收率:78％)ES-API:[M+H]
+＝509.1。
步骤五：向100mL三口圆底烧瓶中加入3-(2-(((7-溴-1-环丙基-4-羟基-2-氧-2-氧-1,2- 二氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3.0g,0.006mol)，1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(9.3g,0.018mol)，1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(4.56g,0.03mol)和50mLN,N-二甲基甲酰胺，室温条件下搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物10-溴-8-环丙基-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑啉[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(0.65g,收率:23％)。ES-API:[M+H]
+＝490.3。
步骤六：向100mL三口圆底烧瓶中加入10-溴-8-环丙基-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑啉[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(0.49g,0.001mol)，(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(0.260g,0.0015mol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(0.072g,0.0001mol)，SPhos(0.041g，0.0001mol)，磷酸钾(0.64g，0.003mol)，10mL二氧六环和2mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110度条件下反应2小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(550mg,收率:83％)。ES-API:[M+H]+＝543.3。
步骤七：8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(550mg,0.001mol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标产物8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮(500mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝443.3。
步骤八：8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮(500mg,0.0011mol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(0.034g，0.0003mol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(138mg,0.0011mol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO
3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物2-丙烯酰基-8-环丙基-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮Z21(80mg,收率:14％)。ES-API:[M+H]
+＝497.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ13.13(s,1H),7.81(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(s,2H),6.78(s,2H),6.19(t,J＝14.8Hz,1H),5.75(d,J＝8.9Hz,1H),4.85-4.58(m,1H),4.48-3.97(m,5H),3.60(d,J＝13.2Hz,1H),3.05(s,2H),2.70(s,1H),2.37(s,3H),2.01(dd,J＝81.0,33.5Hz,2H),1.06(d,J＝56.8Hz,2H),0.67(d,J＝72.2Hz,2H)..ES-API:[M+H]
+＝497.2。
实施例22：制备化合物Z22
步骤一：冰浴条件下，将3-(2-羟乙基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.76g，7.65mmol)加入到钠氢(404mg,10.20mmol)的四氢呋喃(40mL)悬浊液，搅拌5分钟。然后将7-溴-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H，3H)-二酮(2g，5.10mmol)加入到反应液中，升温至60℃，搅拌2分钟。冷却至室温，反应液用饱和氯化铵溶液(40mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并后干燥，浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体3-(2-((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，收率:44％)。ES-API:[M+H]
+＝602.0。
步骤二：将3-(2-((7-溴-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢喹唑啉-5-基)氧基)乙基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.5g，2.49mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL),依次加入1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(1.89g,12.45mmol)和1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(3.89g，7.47mmol)，室温下搅拌2小时。反应液倒入饱和食盐水(50mL)中，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相合并后干燥，浓缩并用正相柱(0-100％乙腈/水(1‰三氟乙酸))纯化得到黄色油状化合物10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2’:5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(800mg,收率:55％)。ES-API:[M+H]
+＝584.0。
步骤三：氮气保护下，10-溴-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2’:5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(200mg,0.34mmol)，(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(90mg,0.51mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(24mg,0.03mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(14mg,0.03mmol)和磷酸钾(218mg,1.03mmol)的1,4-二氧六环(4mL)和水(1mL)的混合液120℃搅拌1小时。反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，饱和食盐水(10mL*3)洗涤，得到的有机相干燥浓缩后用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到白色固体8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2’:5,6][1,5]恶唑烷并[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(120mg,纯度：44％)。ES-API:[M+H]
+＝636.3。
步骤四：冰浴条件下，往8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13，14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2’:5,6][1,5]恶唑烷并[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。室温下搅拌2小时，浓缩得到黄色油状化合物8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4- 基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝536.2。
步骤五：冰浴条件下，将三乙胺(191mg,1.89mmol)加入到上述化合物8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮的二氯甲烷(2mL)溶液中，待反应液澄清后，滴加丙烯酸酐(22mg,0.18mmol)，搅拌5分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，有机相干燥浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵体系)纯化得到白色固体Z22(43.39mg,纯度：100％，收率:39％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ13.10(s,1H),8.42(dd,J＝11.3,4.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),7.26(t,J＝5.5Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),6.91-6.76(m,2H),6.26-6.17(m,1H),5.82-5.71(m,2H),4.94-4.76(m,1H),4.48(s,1H),4.42-4.29(m,1H),4.27-4.05(m,3H),3.84-3.67(m,1H),3.67-3.42(m,3H),2.96-2.82(m,1H),2.67-2.52(m,1H),2.14(d,J＝2.5Hz,3H),2.08(s,1H),1.90(s,2H),1.07(d,J＝6.6Hz,3H),1.02(d,J＝6.6Hz,2H),0.85(d,J＝6.7Hz,1H).ES-API:[M+H]
+＝590.3。
实施例23：制备化合物Z23、Z23-1和Z23-2
步骤一：向单口烧瓶中加入(R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.900mg,1.607mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(752mg,4.821mmol)、SPhos-Pd-G2(115.7mg,0.1607mmol)、SPhos(66.0mg,0.1607mmol)、磷酸钾(1.02g,4.821mmol)、二氧六环(30mL)和水(5.0mL)，置换氮气3次，75℃反应0.5～1小时。反应完毕，加入100mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次(100mL*2)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后过柱纯化[二氯甲烷:甲醇＝100:0～80:20,(V/V)]得到(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.660g，收率:58.1％)。API:[M+H]
+＝637.2。
步骤二：向100mL单口圆底烧瓶中加入(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.660g，1.037mmol)和甲醇(5mL),最后加入盐酸二氧六环溶液(3.0mL,4M,12.0mmol)，室温反应2小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到粗品(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代 -1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(0.720g,粗品)，API:[M+H]
+＝537.2。直接投下一步。
步骤三：(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(0.720g，1.037mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三乙胺(1.04g，10.37mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(117mg,0.933mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO
3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，制备纯化得到(5aR)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮Z23(395mg,收率:65％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.05(t,J＝13.1Hz,1H),9.60(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),6.94-6.75(m,1H),6.72-6.58(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.84-5.74(m,1H),4.87(dt,J＝11.8,10.7Hz,2H),4.56(s,1H),4.42(d,J＝51.3Hz,1H),4.28(s,1H),3.65(d,J＝13.9Hz,2H),2.75(dd,J＝25.2,18.5Hz,1H),1.92(dd,J＝12.4,7.7Hz,3H),1.19(dd,J＝13.7,7.1Hz,8H)。
步骤四：将化合物Z23(395mg,0.6695mmol)拆分(柱型:IF,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝50:50,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：
化合物Z23-1(106mg,峰1，保留时间：6.792min，收率:27％)，浅黄色固体，ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.03(s,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.27-7.12(m,2H),6.95-6.77(m,1H),6.72-6.59(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.87(t,J＝20.3Hz,2H),4.42(dd,J＝99.0,41.8Hz,3H),4.08(d,J＝41.4Hz,1H),3.70(d,J＝52.0Hz,2H),3.36(d,J＝14.7Hz,1H),2.77(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.91(d,J＝9.3Hz,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(dd,J＝6.5,3.5Hz,3H)。
和Z23-2(102.7mg,峰2，保留时间：11.512min，收率:26％)，浅黄色固体，ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.02(d,J＝30.9Hz,1H),8.35(d,J＝4.7Hz,1H),7.28-7.11(m,2H),6.95-6.79(m,1H),6.66(ddd,J＝24.8,12.3,5.9Hz,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.94-4.83(m,2H),4.42(dd,J＝102.4,44.1Hz,3H),4.04(s,1H),3.70(d,J＝35.8Hz,2H),3.36(d,J＝9.8Hz,1H),2.70(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),1.93(d,J＝5.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.9Hz,3H),0.93(dd,J＝6.5,3.8Hz,3H)。
实施例24：制备化合物Z24、Z24-1和Z24-2
步骤一：向圆底烧瓶中加入(S)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.95mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(255mg,1.9mmol)和乙腈(50mL)。反应在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化甲醇/二氯甲烷：0-3％)得产物(S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(533mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝562.2。
步骤二：向100mL反应瓶中加入(S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(533mg,0.95mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(222mg,1.43mmol)、四三苯基膦钯(109mg,0.095mmol)、碳酸钠(302mg,2.85mmol)，30mL二氧六环和6mL水。反应在氮气保护，90℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(309mg,51％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝638.2。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(309mg,0.48mmol)、1mL甲醇和3mL氯化氢/二氧六环溶液(4M)。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(317mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝538.2。
步骤四：向圆底烧瓶中加入(5aS)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(317mg,0.59mmol)、10mL二氯甲烷和三乙胺(597mg,5.9mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(59mg,0.47mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥 后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到目标产物(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮Z24(108mg,40％)。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
步骤五：将上述得到的化合物Z24(108mg,0.18mmol)用手性拆分得(流动相:正己烷-乙醇＝40-60)；柱型:IC(250*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：
化合物Z24-1(45mg,保留时间:6.91min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝592.3；
和化合物Z24-2(55mg,保留时间:11.77min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
实施例25：制备化合物Z25、Z25-1和Z25-2
步骤一：向单口烧瓶中加入(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.3800mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(90.0mg,0.5769mmol)、SPhos-Pd-G2(30mg,0.04167mmol)、SPhos(20mg,0.0487mmol)、磷酸钾(0.240g,01.132mmol)、二氧六环(10mL)和水(2.0mL)，置换氮气3次，120℃反应0.5～1小时。反应完毕，加入100mL饱和食盐水，用乙酸乙酯萃取2次(100mL*2)。乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥、过滤、旋干后过柱纯化[二氯甲烷:甲醇＝100:0～80:20,(V/V)]得到(R)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.210g，收率:92％)。API:[M+H]
+＝603.2。
步骤二：向100mL单口圆底烧瓶中加入(R)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.210g，0.3487mmol)和甲醇(5mL),最后加入盐酸二氧六环溶液(3.0mL,4M,12.0mmol)，室温反应2小时。反应完毕，减压旋干溶剂，得到粗品(R)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(0.234g,粗品)，API:[M+H]
+＝503.2。直接投下一步。
步骤三：(R)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(0.234g，0.3487mmol)溶于二 氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(3.0mL，21.62mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐(39.5mg,0.3138mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入80mL二氯甲烷，用100mL饱和NaHCO
3水溶液，80mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，制备纯化得到(R)-7-丙烯酰基-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮Z25(152mg,收率:78％)。ES-API:[M+H]
+＝557.2。
步骤四：将化合物Z25(152mg,0.2733mmol)手性拆分(柱型:Chiralpak IC 250mm*4.6mm5um，流动相:乙腈:异丙醇:氨甲醇＝60:40:0.2，流速:1ml/min，柱温＝30℃)得到：
化合物Z25-1(21mg,收率:13.8％)，
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.72(s,1H),8.51(d,J＝4.8Hz,1H),7.37-7.20(m,3H),6.95-6.81(m,1H),6.72(dd,J＝11.9,8.4Hz,1H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.91-4.69(m,2H),4.60(s,1H),4.48-4.33(m,1H),4.27(s,1H),4.04(s,1H),3.91-3.62(m,2H),3.40(d,J＝10.6Hz,1H),2.80(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.95(s,3H),1.09(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H)。
和化合物Z25-2(19mg,12.5％)，
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ11.76(s,1H),8.52(d,J＝4.9Hz,1H),7.35-7.21(m,3H),6.85(ddd,J＝27.3,16.4,10.3Hz,1H),6.72(dd,J＝12.2,8.2Hz,1H),6.60(d,J＝8.4Hz,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.81-5.73(m,1H),4.86-4.71(m,2H),4.59(s,1H),4.39(dd,J＝53.3,12.2Hz,1H),4.25(s,1H),4.14-3.98(m,1H),3.91-3.58(m,2H),3.45-3.37(m,2H),2.71(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.99(s,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H)。
实施例26：制备化合物Z26、Z26-1、Z26-2、Z26-2-1和Z26-2-2
第一步：将化合物4-溴-2-氟-6-(((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(2.0g,5.6mmol)溶解在乙腈(20ml)中，然后加入NCS(1.5g，2.0eq)，80℃反应四小时完成，恢复室温，加水洗，乙酸乙酯萃取，柱层析分离(PE:EA＝10:1)，得到产物4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(880mg,收率:40％)。ES-API:[M+H]
+＝383.2。
步骤二：向250mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苄腈(880mg,2.3mmol)和50mL二甲基亚砜，冰水浴下冷却到0-5℃，加入碳酸钾(634mg,4.6mmol)和双氧水(938mg,30％水溶液，8.28mmol)该温度下反应过夜。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约15mL冰水中，析出固体。过滤，得到滤饼。滤饼干燥得到4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.01g,粗品)，白色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝401.2。
步骤三：向250mL三口圆底烧瓶中加入4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.01g,2.49mmol)和20mL干燥四氢呋喃，冰水浴下冷却到0-5℃，分批次加入氢化钠(500mg,12.45mmol)，该温度下反应10分钟。将CDI(806mg,4.98mmol)的四氢呋喃悬浮液(20mL)滴加到上述溶液中，加完后，在该温度下反应20分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约50mL冰水中，用3M的盐酸调到pH约为4。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩干得7-溴-6-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1H,3H)-二酮(1.1g,粗品)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝427.3。
步骤四：在0℃下，向60％氢化钠(412mg,10.32mmol)的四氢呋喃(50mL)悬浮液中加入(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(557mg,2.58mmol)，0℃反应30分钟，向其中滴加7- 溴-6-氯-5-氟-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)喹唑啉-2,4(1.1g,2.58mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入50mL冰水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-100％)得到(S)-3-((((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g,64％),黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝623.3。
步骤五：向圆底烧瓶中加入(S)-3-((((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.04g，1.67mmol)、DBU(1.46g，10.02mmol)、PyBop(2.59g，6.87mmol)二氯甲烷(50mL)。反应在室温下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。向反应中加入100mL二氯甲烷，有机相依次用30mL盐酸(1M)和100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(806mg,80％)。ES-API:[M+H]
+＝605.4。
步骤六：向100mL反应瓶中加入(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(806mg,1.34mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(353mg,2.01mmol)、SPhos(55mg,0.134mmol)，SPhos-Pd-G2(96mg,0.134mmol)，磷酸钾(852mg,4.02mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(395mg,45％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝657.1。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(395mg,0.6mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(401mg)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝557.1。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(401mg,0.71mmol)、6mL二氯甲烷和三乙胺(718mg,7.1mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(72mg,0.57mmol,1mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，得化合物Z26。
步骤九：将化合物Z26粗品用制备HPLC纯化得到：化合物Z26-1(108mg,24％)，HPLC:保留时间:6.13/6.19min，ES-API:[M+H]
+＝611.2。和化合物Z26-2(104mg,24％)，HPLC:保留时间:6.26/6.31min,ES-API:[M+H]
+＝611.2。
步骤十：将化合物Z26-2(106mg,0.18mmol)用手性拆分(流动相:正己烷-乙醇-40-60)； 柱型:IB(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z26-2-1(35mg,保留时间:6.824min,纯度：100％,de值:100％)。ES-API:[M+H]
+＝611.2。和化合物Z26-2-2((31mg,保留时间:9.384min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝611.2。
实施例27：制备化合物Z27
步骤一：将2,4,6-三氯烟酸(8g，35.5mmoL)溶解在150mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入草酰氯(9.3ml，106.6mmol)，30分钟滴加完毕，滴加DMF(0.5ml)，升至室温反应1小时，反应完毕，浓缩，并用150mL二氯甲烷稀释，降至0℃，缓慢滴加氨水8mL，室温搅拌2h，反应完毕后，浓缩，并用乙酸乙酯打浆，过滤，得到粗品2,4,6-三氯烟酰胺6g(6.5g，收率82％)。ES-API:[M+H]
+＝224.9。
步骤二：将2-异丙基-4-甲基吡啶-3-胺(4.4g，29.1mmol)溶解在80mL四氢呋喃中，氮气保护，在冰水浴条件下滴加LiHMDS(106.4ml，1M)，搅拌30分钟，将2,4,6-三氯烟酰胺(6.5g，29.1mmol)溶解在20mL四氢呋喃中，加入到上述反应液，缓慢升至室温，反应2小时，降至室温，滴加稀盐酸至pH为7～8，乙酸乙酯萃取，浓缩得到灰色固体，乙酸乙酯打浆处理，过滤得到粗品产物4,6-二氯-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(1.77g，收率18％)。ES-API:[M+H]
+＝339.0。
步骤三：将4,6-二氯-2-((2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(1.77g，5.24mmoL)溶解在30ml的四氢呋喃中，在冰水浴条件下，加入60％NaH(3g，15.72moml)，搅拌15分钟后，加入CDI(0.63g，7.86mmol)，冰浴水条件下反应1小时，原料消失，将反应液倒入冰水中，稀盐酸调pH为5-6，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到5,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.72g，收率90％)。ES-API:[M+H]
+＝365.0。
步骤四：将(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.02g，4.72mmoL)溶解在四氢呋喃中，冰水浴条件下，加入60％NaH(0.567g，14.2mml)，搅拌10分钟。加入5,7-二氯-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.72g，4.72mmoL)，搅拌20分钟，反应完毕，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后减压浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到(S)-3-((((7-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.93g，收率75％)。ES-API:[M+H]
+＝545.2。
步骤五：将(S)-3-((((7-氯-4-羟基-1-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并 [2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.93g，3.54mmoL)溶解在DMF中，冰水浴条件下滴加PyBOP(9.2g，17.7mmoL)和DBU(2.69g，17.7mmoL)，室温反应2小时。检测反应完全，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后减压浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到(S)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-3,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.745g，收率40％)。ES-API:[M+H]
+＝527.2。
步骤六：将(S)-2-氯-12-(2-乙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.745g，1.42mmoL)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(500mg,2.84mmol)、Pd(PPh
3)
4(164mg,0.142mmol)和碳酸钾(588mg,4.26mmol)溶解在8ml二氧六环和2ml水中，氮气置换，120℃反应1.5小时后，降至室温，过滤，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析，得到(S)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(371mg,收率42％)。ES-API:[M+H]
+＝623.3。
步骤七：将(S)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(371mg,0.6mmoL)溶解在10ml二氯甲烷中，室温条件下，缓慢滴加4ml三氟乙酸，反应5小时后，加入10ml二氯甲烷，减压浓缩，得到(S)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(313mg,粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝523.3
步骤八：将(S)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-2-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(313mg,0.6mmol)溶解在二氯甲烷中，冰水浴条件下，滴加三乙胺(303mg,3mmol)和丙烯酸酐(60mg,0.48mmol)，冰浴条件下搅拌10分钟。反应结束后，室温减压浓缩，经过制备HPLC纯化，得到化合物Z27(6.05mg,收率1.3％)，ES-API:[M+H]
+＝577.2。
实施例28：制备化合物Z28
步骤一：向100mL三口圆底烧瓶中加入10-溴-8-环丙基-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(100mg,0.2mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(48mg,0.3mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(15mg,0.02mmol)，SPhos(8.4mg,0.02mmol)，磷酸钾(130mg,0.6mol)，10mL二氧六环和2mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110度条件下反应2小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物8-环丙基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯 (100mg,收率:93％)。ES-API:[M+H]+＝523.2。
步骤二：8-环丙基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-7-氧代-1,3,4,7,8,13,14,14a-八氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-2-羧酸叔丁酯(100mg,0.19mol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标产物8-环丙基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮(70mg,粗品)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝443.3。
步骤三：8-环丙基-10-(2-氟-6-羟基苯基)-1,3,4,13,14,14a-六氢-2H-吡嗪并[1',2':5,6][1,5]恶唑烷[4,3,2-de]喹唑啉-7(8H)-酮(70mg,0.165mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(50mg,0.5mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰氯(21mg,0.016mol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入40mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO
3水溶液，40mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物Z28(30mg,收率:38％)。ES-API:[M+H]
+＝477.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.07(s,1H),7.36-7.12(m,2H),6.98-6.63(m,4H),6.17(m,J＝14.3Hz,1H),5.74(d,J＝9.9Hz,1H),4.71(d,J＝33.4Hz,1H),4.41-3.89(m,5H),3.57(d,J＝13.6Hz,0.5H),3.31-3.19(m,2H),3.03(s,0.5H),2.64(s,1H),2.13-1.80(m,2H),1.18-0.99(m,2H),0.78-0.44(m,2H)..ES-API:[M+H]
+＝477.1。
实施例29：制备化合物Z29、Z29-1、Z29-2、Z29-3和Z29-4
步骤一：向100mL反应瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(149mg,0.25mmol)、(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(59mg,0.38mmol)、SPhos(10mg,0.025mmol)，SPhos-Pd-G2(18mg,0.025mmol)，磷酸钾(159mg,0.75mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(13aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(111mg,70％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝637.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入(13aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(111mg,0.18mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小 时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(13aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(121mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝537.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(13aR)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(121mg,0.21mmol)、6mL二氯甲烷和三乙胺(212mg,2.1mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(21mg,0.168mmol,1mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到目标产物Z29(28mg,23％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
步骤四：将上述所得化合物Z29(28mg,0.31mmol)用手性拆分(流动相:正己烷:乙醇:氨甲醇＝60:40:0.2；柱型:IE(250mm*4.6mm*5um)；流速:1ml/min；柱温:30℃)得到：
化合物Z29-1(6mg,保留时间:9.598min,纯度：100％,de值:98％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
化合物Z29-2(5.5mg,保留时间:10.377min,纯度：100.0％,de值:97.1％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
化合物Z29-3(4.3mg,保留时间:12.512min,纯度：99.1％,de值:97.5％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
化合物Z29-4(4.2mg,保留时间:13.741min,纯度：98.6％,de值:98.2％)。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
实施例30：制备化合物Z30、Z30-1、Z30-2、Z30-2-1和Z30-2-2
步骤一：向100mL反应瓶中加入(R)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.83mmol)、(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(224mg,1.27mmol)、SPhos(34mg,0.084mmol)，SPhos-Pd-G2(60mg,0.084mmol)，磷酸钾(535mg,2.52mmol)，60mL二氧六环和12mL水。反应在氮气保护，115℃条件下搅拌2小时，停止反应。向反应液中加入50mL 水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(13aR)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(418mg,76％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝656.1。
步骤二：向圆底烧瓶中加入(13aR)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(418mg,0.64mmol)、3mL三氟乙酸和6mL二氯甲烷。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(13aR)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(501mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝556.1。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(13aR)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(501mg,0.9mmol)、6mL二氯甲烷和三乙胺(450mg,4.5mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(91mg,0.72mmol,1mL)。反应在0℃搅拌5分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到目标产物Z30(188mg,34％)。ES-API:[M+H]
+＝611.2。
步骤四：将化合物Z30用制备HPLC纯化得到：化合物Z30-1(188mg，34％)，HPLC:保留时间:7.36/7.41min，ES-API:[M+H]
+＝611.2。和化合物Z30-2(88mg，16％)，HPLC:保留时间:7.45/7.51min，ES-API:[M+H]
+＝611.2。
步骤五：将化合物Z30-2(88mg,0.14mmol)用手性拆分(流动相:正庚烷:乙醇(0.1％氨甲醇)＝70-30)；柱型:AS-H(内径0.46cm，长度15cm)；流速:0.5ml/min；柱温:25℃)得到：化合物Z30-2-1(36mg,保留时间:4.612min,纯度：100％,de值:98％)。ES-API:[M+H]
+＝611.2；和化合物Z30-2-2((31mg,保留时间:4.861min,纯度：100％,de值:98％)。ES-API:[M+H]
+＝611.2。
实施例31：制备化合物Z31
化合物Z31以(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯为原料参照实施例29的方法制备。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6),，δ10.02(d,J＝2.2Hz,1H),8.48(dd,J＝4.8,2.5Hz,1H),7.30-7.26(m,1H),7.23-7.16(m,1H),6.97-6.81(m,1H),6.75-6.55(m,2H),6.21(d,J＝16.1Hz,1H),5.83(dd,J＝7.4,4.1Hz,1H),5.77(d,J＝12.5Hz,1H),4.75(s,3H),4.55-4.00(m,3H),3.54(d,J＝12.4Hz,1H),3.14(s,1H),2.88-2.65(m,1H),1.96(dd,J＝ 14.7,8.8Hz,3H),1.14-0.90(m,6H).
实施例32：制备化合物Z32
步骤一：将4-溴-2,6-二氟苄腈(10g,45.87mmol)加入到异丙醇(200mL)，再加入2-甲基丙-1-胺(5g,68.8mmol)，将反应液加热至50度反应两个小时。送LCMS检测显示反应完全,将iPrOH旋干，加入100mL水，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，将萃取的有机相旋干后得到粗品，将粗品用快速柱过柱(120g硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝20/1～10/1)得到产物4-溴-2-氟-6-(异丁基氨基)苄腈(12.7g,收率:96.7％)。ES-API:[M+1]
+＝271.0,273.0。
步骤二：4-溴-2-氟-6-(异丁基氨基)苄腈(10g,37mmol)，溶于异丙醇(100mL)中，加入NCS(5.4g,40.7mmol),将反应液加热至50度反应3小时，送LCMS检测显示反应完全，将iPrOH旋干后，加入100mL水，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，将萃取后的有机相干燥旋干得到粗品，将粗品过快速硅胶柱(120g硅胶柱,乙酸乙酯/石油醚＝20/1～10/1)得到产物4-溴-3-氯-2-氟-6-(异丁基氨基)苄腈(3.3g,收率:33％)。ES-API:[M+1]
+＝304.9,306.9。
步骤三：4-溴-3-氯-2-氟-6-(异丁基氨基)苄腈(3.3g,10.8mmol)溶于DMSO(50mL),再加入碳酸钾(2.8g,20.4mmol),在室温的条件下慢慢滴加双氧水(1.3g,37mmol),将反应液在室温条件下搅拌3个小时，送LCMS检测显示反应完全，加入亚硫酸钠(5g,39.7mmol)搅拌30分钟，然后加入水(100mL),用乙酸乙酯(100ml*3)萃取，将萃取的有机相干燥旋干得到粗品，将粗品过快速硅胶柱(40g硅胶柱，乙酸乙酯/石油醚＝10/1～5/1)得到产物4-溴-3-氯-2-氟-6-(异丁基氨基)苯甲酰胺(3.3g,收率:73％)。ES-API:[M+1]
+＝322.9,324.9。
步骤四：将NaH(1.6g,66mmol)溶于四氢呋喃(40mL)中,降温至0度，然后将4-溴-3-氯-2-氟-6-(异丁基氨基)苯甲酰胺(2.1g,6.6mmol)溶于10mL四氢呋喃，然后缓慢滴加到反应液中，控制温度在0度，搅拌1个小时，然后将N,N'-羰基二咪唑(1.4g,8.58mmol)溶于10mL四氢呋喃中，在0度下缓慢滴加至反应液中，然后自然升温至室温，搅拌30分钟，送LCMS检测显示产物与原料大约1/1，再过30分钟送LCSM检测显示无明显变化，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭过量的NaH,然后加入20mL水，用乙酸乙酯(50mL*3)萃取，将萃取后的有机相干燥旋干得到粗品，将粗品(乙酸乙酯/石油醚＝3/1)打浆得到产物7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-异丁基喹唑啉-2(1H)-酮(1.3g,收率:92.5％)和4-溴-3-氯-2-氟-6-(异丁基氨基)苯甲酰胺(900mg)。ES-API:[M+1]
+＝348.9,350.9。
步骤五：将7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-异丁基喹唑啉-2(1H)-酮(1.2g,3.4mmol)，(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.1g,5.1mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，然后慢慢将NaH(410mg,17mmol)加入至反应液中，在室温下搅拌30分钟，送LC-MS检测显示反应完全，加入5mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，然后加入20mL水，用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，将萃取 后的有机相干燥旋干得到粗品，将粗品过快速硅胶柱(20g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝100/1)得到产物(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.3g,收率:72％)。ES-API:[M+1]
+＝545.1,547.1。
步骤六：将(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-异丁基-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(1.2g,2.2mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL),加入1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(3.45g,6.6mmol),在冰水浴下慢慢滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(1.67g,11mmol)，然后升温至室温并搅拌2个小时，送LC-MS检测显示反应完全，加入30mL水，用乙酸乙酯(30Ml*3)萃取，将萃取后的有机相干燥旋干得到粗品，将粗品过快速硅胶柱(20g硅胶柱，二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到产物(S)-10-溴-11-氯-8-异丁基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.2g,收率:96.7％)。ES-API:[M+1]
+＝527.1,529.1。
步骤七：(S)-10-溴-11-氯-8-异丁基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(530mg,1.0mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(312mg,2.0mmol)，磷酸三钾(636mg,6.0mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(72mg,0.1mmol)，2-双环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯(40mg,0.1mmol)，依次加入到二氧六环(8mL)水(2mL)中，氮气置换三次后升温100度反应16小时。冷却至室温后倒入乙酸乙酯(30mL)，盐水洗一次后伴硅胶过柱纯化(12g硅胶柱，甲醇：二氯甲烷＝0～1:20)得黄色发泡状固体(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-异丁基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(370mg,收率60％)。ES-API:[M+1]
+＝559.2。
步骤八：(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-异丁基-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(370mg,0.67mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三氟乙酸(2mL)室温反应1小时，旋干得黄色油状物粗品(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-异丁基1,2,3,4,13,13a六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(300mg,收率100％)。
步骤九：(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-8-异丁基1,2,3,4,13,13a六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(300mg,0.655mmol)，和三乙胺(2mL)，溶于二氯甲烷(5mL)中，降温0度后加入丙烯酸酐(75mg,0.59mmol)，保温0度反应0.5小时。反应液加入20mL水和二氯甲烷(20mL*3)萃取，将萃取后的有机相旋干得到粗品，将粗品制备纯化(Ultimate XB-C18,50*250mm,10um，乙腈/水＝10％/90％～90％/10％，40分钟)冻干得到产物Z32(102mg,收率38％)。ES-API:[M+1]
+＝513.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.07(s,1H),7.26(d,J＝8.1Hz,1H),7.05(s,1H),6.88-6.71(m,3H),6.17(d,J＝16.6Hz,1H),5.73(d,J＝10.5Hz,1H),4.60(s,2H),4.52-4.23(m,3H),4.10(d,J＝12.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.42(s,1H),3.16(s,1H),3.00(s,1H),2.03(s,1H),0.84(q,J＝7.8Hz,6H).
实施例33：制备化合物Z33
步骤一：将4-溴-2,6-二氟苄腈(10g，45.87mmol)和四氢-2H-吡喃-4-胺(13.9g，137.6mmol)溶解在i-PrOH(150mL)中，70度条件下反应1 6小时。浓缩溶剂，得到粗产物，将其用水(3×100mL)洗涤，得到4-溴-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苄腈(13g，43.48mmol，产率：94.9％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝299.0。
步骤二：将4-溴-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苄腈(9g，30.1mmol)溶于DMF(80mL)，在70℃下条件下分批加1-氯吡咯烷-2,5-二酮(4.82g，31.62mmol)。将所得混合物在80℃下反应1小时。冷却至室温后，当加入水(50mL)时形成固体。分离出固体，并用水(3×30mL)洗涤，得到4-溴-3-氯-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苄腈(7.05g，粗品)为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝333.1。
步骤三：4-溴-3-氯-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苄腈(7g，20.99mmol)溶于DMSO(100mL)，然后加入碳酸钾(5.82g，42.2mmol)，最后0℃条件下滴加双氧水(8.61g，75.95mmol)。然后，将得到的混合物在室温搅拌2小时。将该混合物倒入冰水中(50mL)中，并将产物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。有机层用盐水(3×200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4：10)，得到4-溴-3-为白色固体的氯-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(3.6g，产率：48.78％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝351.0。
步骤四：4-溴-3-氯-2-氟-6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)苯甲酰胺(3.6g，10.24mmol)溶于四氢呋喃(50mL)0℃条件下分批加NaH(2.5g，61.44mmol)，并保持在0℃下反应0.5h。然后0℃下滴加CDI(2.5g，15.36mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，最后将所得混合物在0℃下搅拌2h。将乙酸乙酯(100mL)加入反应中稀释，并将产物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)洗涤，得到7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.5g，产率：90％)为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝377.0。
步骤五：在0℃下，向(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(2.92g，13.5mmol)的THF(60mL)溶液中分批加NaH(1.8g，45mmol)，将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h。然后，在0℃加入7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)喹唑啉-2(1H)-酮(3.4g，9mmol)，将所得混合物在0℃
室温搅拌2小时。将乙酸乙酯(100mL)加入反应中，并将产物用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其用(乙酸乙酯/石油醚＝1:3)洗涤，得到(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(4.2g，产率＝81％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝573.2。
步骤六：将(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-2-氧代-1-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2g,3.48mmol)溶于(30mL)然后加入卡特缩合剂(3.86g,8.71mmol)置于0℃条件下滴加1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(2.65g，17.42mmol)，并将得到的混合物在0℃
室温搅拌2小时。乙酸乙酯(100mL)加入反应中，产物用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚＝7:3)纯化，得到(S)-10-溴-11-氯-7-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.68g，产率：86.6％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝555.0。
步骤七：将(S)-10-溴-11-氯-7-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.3g，2.34mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(548mg,3.51mmol)，磷酸钾(1.5g，7.02mmol)，SPhos(192mg,0.468mmol)和SPhos-Pd-G2(166mg,0.234mmol)溶于二氧六环/水(20mL，5:1)氮气保护下，110℃反应2小时。冷却至室温后，将产物用乙酸乙酯(3×80mL)萃取。将有机层用盐水(3×30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过用(二氯甲烷/甲醇＝5：1)快速洗脱纯化，得到(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-7-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.37g，产率：99％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝587.2。
步骤八：将(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-7-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.85mmol)溶于二氯甲烷(6.0mL)和三氟乙酸(2.0mL)，室温条件下反应1h。浓缩溶剂，得到粗产物(611mg,棕色油)，其无需进一步纯化即可用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝487.1。
步骤九：将(13aS)-11-氯-10-(2-氟-6-羟基苯基)-7-氧代-8-(四氢-2H-吡喃-4-基)-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(414mg,0.85mmol)和三乙胺(430mg,4.25mmol)溶于二氯甲烷(10mL)。在0℃条件下滴加丙烯酸酐(107mg,0.85mmol)在二氯甲烷(1mL)，然后将得到的混合物在0℃下搅拌0.5h。加入10mL碳酸氢钠，产物为用二氯甲烷(3×30mL)萃取的产物。将有机层用碳酸氢钠(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物，将其通过反向柱(C18 spherical 20-35um 100A)用乙腈和水的快速洗脱进行纯化(0-0，5min；0-45％，20min；45％-45％，7min)，得到化合物Z33(127.4毫克，产率：27％)，为白色固体。ES-API:[M+H]
+＝541.0。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ2.64-2.74(m,3H),3.11(s,1H),3.40-3.50(m,4H),3.85-4.04(m,4H),4.18-4.55(m,6H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),6.16(d,J＝16.6Hz,1H),6.69-6.83(m,3H),7.22-7.33(m,2H),10.06(s,1H).
实施例34：制备化合物Z34
步骤一：(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.1g，1.82mmol)、3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼硼烷-2-基)吡啶-2-胺(600mg,2.73mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(133mg,0.182mmol)，醋酸钾(535mg,5.46mmol),溶于二氧六环/水(15/3mL)，加热至100℃氮气保护下反应2小时。反应液冷至室温，加水、乙酸乙酯，分液，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品(S)-10-(2-氨基吡啶-3-基)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]恶庚啶[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g，收率:100％)。ES-API:[M+H]
+＝618.2。
步骤二：(S)-10-(2-氨基吡啶-3-基)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]恶庚啶[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g，1.82mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入三氟醋酸(5mL)，反应液室温搅拌0.5小时，减压浓缩干溶剂得到粗品(S)-10-(2-氨基吡啶-3-基)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(1.5g,收率:100％)。ES-API:[M+H]
+＝518.2。
步骤三:(S)-10-(2-氨基吡啶-3-基)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(1.5g,1.82mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，反应液降温至0℃，加入三乙胺(552mg,5.46mmol)，滴加丙烯酸酐(183mg,1.46mmol)，0℃反应0.5小时，反应液加水淬灭，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，色谱制备纯化,色谱柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um，流动相：乙腈/水＝10/90-90/10,40min，得到化合物Z34(218mg,收率:21.0％)。ES-API:[M+H]
+＝572.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.46(d,J＝4.7Hz,1H),7.90(s,1H),7.26(s,1H),6.87(s,1H),6.51(s,1H),6.19(d,J＝17.1Hz,1H),5.76(d,J＝11.8Hz,2H),5.60(s,1H),5.53(d,J＝10.0Hz,1H),4.69(s,3H),4.55-4.24(m,1H),4.08(d,J＝43.0Hz,1H),3.15(s,1H),2.76(s,1H),1.96(d,J＝12.4Hz,3H),1.06(d,J＝8.8Hz,3H),0.98(d,J＝6.5Hz,3H)。
实施例35：制备化合物Z35
步骤一：(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(60mg,0.1mmol)、3-氟-2-(三丁基锡烷基)吡啶(58mg,0.15mmol)、四(三苯基膦)钯(12mg,0.01mmol)，氯化锂(13mg,0.3mmol),碘化亚铜(2mg,0.01mmol)溶于二氧六环(1.5mL)，加热至100℃氮气保护 下反应5小时。反应液冷至室温，加水、乙酸乙酯，分液，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，薄层层析(乙酸乙酯100％)得到(S)-11-氯-10-(3-氟吡啶-2-基)-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(30mg,收率:48.4％)。ES-API:[M+H]
+＝621.2。
步骤二至三：参照实施例34相应步骤的方法制备，得到化合物Z35。ES-API:[M+H]
+＝575.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.45(d,J＝14.2Hz,2H),7.81(s,1H),7.54(s,1H),7.27(s,1H),6.86(s,0H),6.19(d,J＝16.5Hz,1H),5.99(s,1H),5.75(d,J＝10.7Hz,1H),4.74(s,2H),4.33(s,0H),4.12(s,1H),3.54(s,2H),3.14(s,1H),2.76(s,1H),1.95(d,J＝10.5Hz,3H),1.05(d,J＝6.6Hz,3H),0.99(s,3H)。
实施例36：制备化合物Z36、Z36-1和Z36-2
步骤一：向反应瓶中加入(S)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(900mg,1.7mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(400mg,2.6mmol)、SPhos(53mg,0.13mmol)，SPhos-Pd-G2(98mg,0.13mmol)，磷酸钾(1.1g，5.1mmol)，12mL二氧六环和3mL水。氮气保护下，反应在120℃油浴中搅拌1小时。向反应液中加入50mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)得(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g，纯度80％)。ES-API:[M+H]
+＝603.2。
步骤二：向圆底瓶中加入(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g,1.66mmol)、5mL甲醇和5mL氯化氢/二氧六环溶液(4M)。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩，得到粗产品(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(835mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝503.2。
步骤三：向圆底烧瓶中加入(S)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(835mg,1.66mmol)、15mL二氯甲烷和三乙胺(545mg,5.4mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(188mg,1.49mmol)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应 液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用30mL二氯甲烷萃取2次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到Z36(350mg,35％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ11.88-11.85(m,1H),8.70(s,1H),7.58-7.57(m,1H),7.26-7.25(m,1H),7.18-7.17(m,1H),6.61-6.57(m,3H),6.46-6.42(m,1H),5.86-5.84(m,1H),5.07-5.05(m,1H),4.58-4.50(m,3H),4.11-3.40(m,5H),2.78-2.77(m,1H),2.16-2.15(m,3H),1.92-1.90(m,3H),1.13-1.08(m,6H).ES-API:[M+H]
+＝557.2。
步骤四：将化合物Z36(350mg)经过手性柱拆分(柱型:Chiralpak IB250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇:氨甲醇＝50:50:0.2；流速:1ml/min；时间＝20min)得到：化合物Z36-1(121.5mg,保留时间:8.77min，峰1)，白色固体。HNMR(400MHz,CDCl
3)11.84(s,1H),8.72-8.71(m,1H),7.57(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.69-6.43(m,4H),5.87-5.84(m,1H),5.02-5.00(m,1H),4.57-4.50(m,3H),4.13-3.67(m,4H),3.40-3.38(m,1H),2.85-2.83(m,1H),2.16(s,3H),1.28-1.17(m,6H)。ES-API:[M+H]
+＝557.2；和化合物Z36-2(130mg；保留时间：11.81min，峰2)，白色固体。HNMR(400MHz,CDCl
3)11.89(s,1H),8.70-8.69(m,1H),7.57(s,1H),7.27-7.20(m,2H),6.69-6.43(m,4H),5.87-5.84(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.57-4.50(m,3H),4.08-3.65(m,4H),3.40-3.39(m,1H),2.78-2.76(m,1H),2.15(s,3H),1.28-1.10(m,6H)。ES-API:[M+H]
+＝557.2。
实施例37：制备化合物Z37、Z37-1和Z37-2
化合物Z37以2-环丙甲基-1-胺为原料参照实施例32的方法制备得到。将化合物Z37粗品通过硅胶柱(洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝10/20/1到5/10/1)分离，先收集得到极性较小的化合物Z37-1(TLC R
f值0.32(展开剂为石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5/10/1)，HPLC：保留时间9.686min，17mg,收率8％),ES-API:[M+H]
+＝511.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.08(s,1H),7.27(d,J＝8.1Hz,1H),7.15(s,1H),6.92-6.67(m,3H),6.16(d,J＝16.8Hz,1H),5.74(s,1H),4.61(s,2H),4.52-4.16(m,3H),4.16-3.73(m,4H),3.52-3.38(m,2H)，1.13(d,J＝18.8Hz,1H),0.38(d,J＝7.4Hz,4H).
后收集得到极性较大的化合物Z37-2(TLC R
f值0.36(展开剂为石油醚/乙酸乙酯/甲醇＝5/10/1)，HPLC：保留时间9.767min，18mg,收率8％),ES-API:[M+H]
+＝511.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.08(s,1H),7.27(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(s,1H),6.93-6.68(m,3H),6.17(d,J＝16.4Hz,1H),5.73(d,J＝9.9Hz,1H),4.74-4.22(m,5H),4.18-3.92(m,4H),3.25-2.97(m,2H),1.10(s,1H),0.38(d,J＝7.8Hz,4H).
实施例38：制备化合物Z38
步骤一：(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.1g，1.82mmol)、(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸(418g，2.73mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(133mg,0.182mmol)，醋酸钾(535mg,5.46mmol)溶于二氧六环/水(15/5mL)，加热至100℃氮气保护下反应2小时。反应液冷至室温，加水、乙酸乙酯，分液，有机相用食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品(S)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.5g，收率:100％)。ES-API:[M+H]
+＝633.2。
步骤二至三：参照实施例34相应步骤的方法制备得到化合物Z38。采用色谱柱(Ultimate XB-C18,50*250mm,10um,流动相：乙腈/水＝10/90-90/10,40min)纯化。ES-API:[M+H]
+＝587.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.50(d,J＝4.8Hz,1H),7.69(d,J＝6.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.7Hz,1H),6.87(q,J＝15.2Hz,1H),6.18(d,J＝16.7Hz,1H),6.13-6.02(m,2H),5.81-5.71(m,2H),4.72(s,3H),4.34(s,1H),4.08(d,J＝11.1Hz,1H),3.50(s,1H),3.37(s,3H),3.08(d,J＝11.8Hz,2H),2.70(dt,J＝31.2,6.9Hz,1H),1.96(d,J＝9.0Hz,3H),1.12-0.90(m,6H)。
实施例39：制备化合物Z39
步骤一：在-65℃下，往4-溴2,6-二氟苯腈(8.0g,36.70mmol)和2-异丙基吡啶-3-胺(5.0g,36.70mmol)的四氢呋喃(50mL)混合溶液中滴加双(三甲基硅基)氨基钠(42mL)。-60℃下维持0.5h.当温度升至-50℃时补加四氢呋喃(100mL)。然后将该混合物缓慢升至室温下搅拌3小时。将该反应混合物倒入冰水(20mL)中并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机相用饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快速色谱 法使用硅胶纯化残余物，用80g硅胶柱,石油醚/乙酸乙酯＝9％洗脱，得到4-溴-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苄腈(8.0g，收率:65.23％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝334.0。
步骤二：往装有4-溴-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苄腈(10.0g,29.92mmol),氯化钠(3.5g,59.85mmol),过氧单磺酸钾(13.79g,22.44mmol)的500mL圆底烧瓶中加入乙腈(75mL)和去离子水(225mL)。在空气氛围下将反应混合物加热至70℃过夜，额外的加入过氧单磺酸钾(10.0g,16.27mmol)然后升温至80℃继续反应6h。反应液用用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有机相用饱和盐水(3×50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快速色谱法使用硅胶纯化残余物，用120g硅胶柱,石油醚和乙酸乙酯(3％)洗脱，得到4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苄腈(2.0g，收率:18.13％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝368.0。
步骤三：在0℃下，往4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苄腈(2.0g，5.43mmol)和碳酸钾(1.5g,10.85mmol)的二甲基亚砜(20mL)的混合液中滴加过氧化氢溶液(2.3g,ω＝30％)，滴加完毕室温反应2小时。在在0℃下，加入10％的硫代硫酸钠溶液(35mL)，然后将该混合物倒入到冰水(200mL)中抽滤得滤饼，真空干燥得白色固体4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.5g,收率:71.51％)。ES-API:[M+1]
+＝386.0。
步骤四：在0℃下，往4-溴-3-氯-2-氟-6-((2-异丙基吡啶-3-基)氨基)苯甲酰胺(1.325g，3.43mmol)的四氢呋喃(10mL)的混合液中加入氢化钠(0.685g,ω＝60％)，加入完毕后0℃反应1小时。将羰基二咪唑(0.834g,5.14mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中滴加到上述混合液中，维持0℃。滴加完毕后该反应混合物升至室温反应2小时。将该混合物倒入冰水(150mL)中并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机相用饱和氯化铵(3×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快速色谱法使用硅胶纯化残余物，用40g硅胶柱,二氯甲烷和甲醇(3％)洗脱，得到7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(700mg,49.50％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝412.0。
步骤五：在0℃下，往7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(2-异丙基吡啶-3-基)喹唑啉-2(1H)-酮(0.7g，1.7mmol)和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.4g,1.87mmol)的四氢呋喃(10mL)的混合液中加入氢化钠(0.34g,ω＝60％)，加入完毕后0℃反应1小时。将该混合物倒入冰水(100mL)中并用二氯甲烷(3×100mL)萃取。合并有机相用饱和氯化铵(3×30mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快速色谱法使用硅胶纯化残余物，用12g硅胶柱,二氯甲烷和甲醇(3％)洗脱，得到(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.75g,收率:72.61％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝608.1。
步骤六：在0℃下，往(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(2-异丙基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(0.6g，0.985mmol的N,N’-二甲基甲酰胺(10mL)的混合液中加入1H-苯并***-1-基氧三吡咯烷基六氟磷酸盐(1.54g,2.96mmol)，然后滴加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯(0.75g,4.93mmol)。加料完毕后立即转移至室温反应1小时。将该混合物倒入冰水(100mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。合并有机相用饱和氯化铵(3×30mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快 速色谱法使用硅胶纯化残余物，用12g硅胶柱,二氯甲烷和甲醇(3％)洗脱，得到(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.4g,收率:68.70％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝590.1。
步骤七：向(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(0.26g,0.44mmol)，(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(0.155g，0.88mmol)和碳酸钠(0.117g,1.1mmol)的1,4-二氧六环(3mL)和水(0.75mL)的混合液中加入四三苯基磷钯(0.051g，0.044mmol)。将所得混合物加热至110℃并在氩气氛围下反应1.5小时。冷却至室温后，将反应混合物用二氯甲烷(3×150mL)萃取。合并有机相用水(1×50mL)和饱和盐水(3×50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂。通过快速色谱法使用硅胶纯化残余物，用12g硅胶柱,二氯甲烷和乙酸乙酯(65％)洗脱，得到(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(200mg,收率:70.78％)，为黄色油状物。ES-API:[M+1]
+＝608.2。
步骤八：向(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(40mg,0.062mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三氟乙酸(1mL)。将所得混合液在室温下搅拌30分钟。用1M碳酸氢钠将反应混合物的PH调节至8。将反应混合物用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合并有机相用饱和盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。旋蒸除去溶剂，得到(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(30mg,收率:88.85％)，为黄色油状物，无需进一步纯化直接用于下一步骤。ES-API:[M+1]
+＝508.1。
步骤九：向(13aS)-11-氯-8-(2-异丙基吡啶-3-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(30mg,0.055mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入三乙胺(0.056g，0.55mmol)。将混合物冷却至0℃。在0℃下加入丙烯酸酐(6.98mg,0.055mmol)并搅拌2小时。然后减压除去溶剂。通过TLC版纯化残余物，得到化合物Z39(2.8mg,收率:22.71％)，为白色固体。ES-API:[M+1]
+＝561.0.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ8.63(s,1H),7.45(d,J＝8.8Hz,3H),6.63(t,J＝13.9Hz,1H),6.42(d,J＝16.9Hz,1H),6.12(s,1H),5.83(d,J＝10.8Hz,1H),5.03(d,J＝13.3Hz,1H),4.69(t,J＝17.4Hz,4H),4.06(s,2H),3.66-3.20(m,2H),2.10(d,J＝6.1Hz,3H),1.09(d,J＝6.6Hz,6H).
实施例40：制备化合物Z40
步骤一：在100mL圆底烧瓶中依此加入(R)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3- 基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g,1.65mmol),(1-甲基-2-氧-1,2-二氢吡啶-3-基)硼酸(379mg,2.48mmol),醋酸钾(485mg,4.95mmol)和Pd(dppf)Cl
2(121mg,0.165mmol)溶解在1,4-二氧六环/水(15mL,5：1)氮气保护下在110℃条件下反应1.5h。产物用乙酸乙酯萃取(3＊50mL)，饱和食盐水洗涤(2＊20mL),无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产物。硅胶柱纯化得(R)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(褐色油状物，1.0g，收率:94.34％)。ES-API:[M+H]
+＝633，635。
步骤二：先将(R)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(1.0g,1.58mmol溶于二氯甲烷(12.0mL)然后再加入三氟乙酸(4.0mL)。室温条件下，反应1小时。反应液浓缩后得(R)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-1-酮(褐色油状物，921mg,粗产物)。ES-API:[M+H]
+＝533。
步骤三：将(R)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-1,2,3,4,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-1-酮(842mg,1.58mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，在0℃条件下加入三乙胺(479mg,4.74mmol)。搅拌2min后，滴加丙烯酸酐(199mg,1.58mmol，溶于2.0mL的二氯甲烷)，滴毕后，维持在0℃条件下反应1h.饱和碳酸氢钠(10mL)加入反应液中，产物用二氯甲烷(3＊20mL)萃取，饱和碳酸氢钠(2＊20mL)饱和食盐水(2＊20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩后得粗产物。产物Z40通过反相柱纯化(20G C18反相柱，乙腈/水＝36/100)(白色固体，122.5mg,收率:13.21％)。ES-API:[M+H]
+＝587。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ0.96-1.08(m,6H),1.96(d,J＝9.0Hz,3H),2.70-2.78(m,1H),3.09(d,J＝13.2Hz,1H),3.23(d,J＝18.6Hz,1H),3.37(s,3H),3.50(s,1H),4.06-4.12(m,2H),4.34(d,J＝12.9Hz,1H),4.45(d,J＝13.3Hz,1H),4.71(s,3H),5.76(d,J＝21.1Hz,2H),6.02-6.13(m,2H),6.19(d,J＝16.6Hz,1H),6.79-6.90(m,1H),7.29(d,J＝4.7Hz,1H),7.68(d,J＝6.9Hz,1H),8.50(d,J＝4.6Hz,1H).
实施例41：制备化合物Z41
化合物Z41以中间体a为原料参照实施例34的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝572。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ1.02(dd,J＝26.5,6.3Hz,6H),1.96(d,J＝11.4Hz,3H),2.76(s,1H),3.17(s,1H),3.25(s,1H),3.39-3.49(m,2H),4.03(s,1H),4.14(s,1H),4.32-4.48(m,2H),4.69(s,3H),5.53(d,J＝9.5Hz,1H),5.60(s,1H),5.74(d,J＝10.9Hz,2H),6.19(d,J＝ 16.7Hz,1H),6.51(t,J＝6.0,6.0Hz,1H),6.87-7.00(m,1H),7.09(s,1H),7.26(s,1H),7.90(s,1H),8.46(d,J＝4.5Hz,1H).
实施例42：制备化合物Z42
化合物Z42以四氢呋喃-3-胺为原料参照实施例33的方法制备得到。ES-API:[M/2+1]
+＝527.2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ7.43(s,1H),6.84(s,1H),6.75(s,1H),6.57(s,1H),6.42(d,J＝16.3Hz,1H),5.95(s,1H),5.82(s,1H),4.73(s,1H),4.47(d,J＝21.3Hz,4H),4.29(s,1H),4.08(s,1H),3.93(d,J＝8.5Hz,3H),3.71(s,1H),3.61-3.15(m,3H),2.26(s,2H).
实施例43：制备化合物Z43
步骤一：(S)-10-溴-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(800mg,1.32mmol)溶解在甲苯(10mL)中，加入1-甲基-6-(三丁基锡烷基)吡啶-2(1H)-酮(631mg,1.59mmol)和四(三苯基膦)钯(114mg,0.132mmol)。氮气保护下，100度反应16小时。反应液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩，粗产品通过柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化，得到(S)-11-氯-8-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-10-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-2-基)-7-氧-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(棕色液体，630mg,收率:75％)。ES-API:[M+H]
+＝633.3。
步骤二至三：参照实施例34相应步骤的方法制备，得到化合物Z43。ES-API:[M+H]
+＝587.3。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.48(d,J＝4.7Hz,1H),7.47-7.19(m,2H),6.85(s,1H),6.40(d,J＝9.2Hz,1H),6.19(d,J＝16.7Hz,1H),6.07(d,J＝6.1Hz,1H),5.93(d,J＝52.9Hz,1H),5.75(d,J＝10.5Hz,1H),4.74(s,3H),4.52-3.98(m,3H),3.52(d,J＝15.5Hz,2H),3.25-3.11(m,1H),3.02(d,J＝9.9Hz,3H),2.73(dd,J＝25.7,17.4Hz,1H),1.96(dd,J＝10.5,6.8Hz,3H),1.13-0.93(m,6H).
实施例44：制备化合物Z44
化合物Z44以1-甲基哌啶-4-胺为原料参照实施例33的方法制备得到。ES-API:[M+1]
+＝554.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.13(s,1H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),6.91-6.68(m,3H),6.16(d,J＝16.7Hz,1H),5.73(d,J＝10.2Hz,1H),4.56(s,4H),4.28-3.93(m,3H),3.44(d,J＝52.7Hz,3H),3.15-2.77(m,6H),2.56(s,3H),1.71(d,J＝12.2Hz,2H).
实施例45：制备化合物Z45-1、Z45-2、Z45-3和Z45-4
步骤一：4-溴-2,6-二氟苄腈(540mg,2.48mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中冷却至-70度，滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(2.3mL,4.5mmol)，-70度搅拌30分钟后滴加4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-胺的四氢呋喃(4mL)溶液。反应液逐渐升至室温，搅拌过夜。反应用氯化铵水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，过柱机(12g柱子)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物(380mg,收率:44％)。ES-API:[M+1]
+＝349.0。
步骤二：4-溴-2-氟-6-((4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基)苄腈(1.1g,3.15mmol)溶于乙腈(20mL)中，加入NCS(419mg,3.15mmol)，加热至80度，搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，过柱机(12g柱子)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到产物(670mg,收率:65％)。ES-API:[M+1]
+＝385.0。
步骤三：4-溴-3-氯-2-氟-6-((4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基)苄腈(620mg,1.61mmol)溶于二甲亚砜(8mL)中，加入碳酸钾(1.1g,8.07mmol)，冷至0度，滴加双氧水(659mg,5.81mmol)。反应升至室温，搅拌5小时。反应液用亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，过柱机(12g柱子)纯化(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)得到产物(400mg,收率:55％)。ES-API:[M+1]
+＝403.0。
步骤四：钠氢(497mg,12.4mmol)悬浮于四氢呋喃(5mL)中，冷至-10度，滴加4-溴-3-氯-2-氟-6-((4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基)苯甲酰胺(500mg,1.24mmol)的四氢呋喃(5mL)的溶液，搅拌20分钟后再滴加羰基二咪唑的四氢呋喃(5mL)溶液。反应液在-10度下搅拌1小时。反应液冷至-30度，用0.5M的盐酸溶液调pH至2-3，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，反相柱层析(40g柱子)纯化(水/乙腈＝1/1)得到产物(240mg,收率:45％)。ES-API:[M+1]
+＝429.0。
步骤五：7-溴-6-氯-5-氟-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)喹唑啉-2(1H)-酮(240mg,0.56mmol)和(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(182mg,0.84mmol)溶于四氢呋喃(4mL)中，冷至0度，加入钠氢(112mg,2.8mmol)，升至室温，搅拌1小时。反应液用水淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，过柱机(12g柱子)纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到产物(260mg,收率:74％)。ES-API:[M+1]
+＝625.2。
步骤六：(S)-3-(((7-溴-6-氯-4-羟基-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2-氧代-1,2-二氢喹唑啉-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(180mg,0.29mmol)溶于乙腈(9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(112mg,0.86mmol)和三氯氧磷(66mg,0.43mmol)，加热至80度，搅拌2小时。反应液用碳酸氢钠水溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，过柱机(12g柱子)纯化(乙酸乙酯)得到产物(80mg,收率:45％)。ES-API:[M+1]
+＝607.1。
步骤七：(S)-10-溴-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.25mmol)溶于二氧六环(2mL)和水(0.4mL)中，加入(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸(87mg,0.49mmol)，2-二环己基膦-2’,6’-二甲氧基-联苯(10mg,0.025mmol)，三(二亚苄基茚丙酮)二钯(23mg,0.025mmol)和磷酸钾(157mg,0.74mmol)，微波110度反应1.33小时。反应液用乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝0-100％，按照极性从小到大的顺序)分别得到以下产物：
(13aS)-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯Z45-a(19mg)，TLC R
f值：0.30(乙酸乙酯)，ES-API:[M+1]
+＝657.3；
(13aS)-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯Z45-b(30mg)，TLC R
f值：0.25(乙酸乙酯)，ES-API:[M+1]
+＝657.3；
(13aS)-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-7-氧代-3,4,7,8,13,13a-六氢吡嗪并[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-2(1H)-羧酸叔丁酯Z45-c(20mg)，TLC R
f值：0.10(乙酸乙酯)，ES-API:[M+1]
+＝657.3。
步骤八：将化合物Z45-c(20mg,0.03mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)室温反应1小时，旋干得黄色油状物粗品(13aS)-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13，13a-六氢吡嗪[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮粗品(17mg,收率:100％)。
步骤九：(13aS)-11-氯-8-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-10-(5-甲基-1H-吲唑-4-基)-1,2,3,4,13，13a-六氢吡嗪[2’,1’:3,4][1,4]氧氮杂
并[5,6,7-de]喹唑啉-7(8H)-酮(17mg, 0.03mmol)，和三乙胺(0.5mL)，溶于二氯甲烷(2mL)中，降温0度后加入丙烯酸酐(3mg,0.027mmol)，保温0度反应0.5小时。反应液加入10mL水和二氯甲烷(10mL*3)萃取，将萃取后的有机相旋干得到粗品，将粗品制备纯化(色谱柱：Ultimate XB-C18,50*250mm,10um；洗脱体系：乙腈/水，40分钟从10％到90％；监测波长210nm；流速80mL/min)，冻干得到化合物Z45-1(4mg,收率:20％)。ES-API:[M+1]
+＝611.2。
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.01(s,1H),7.45(d,J＝9.5Hz,1H),6.70-6.56(m,1H),6.42(d,J＝16.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.69(d,J＝43.3Hz,1H),3.51-3.28(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,1H),1.41(s,1H),1.33(s,2H),1.25(s,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,2H).
步骤十至十一：以化合物Z45-b为原料，参照实施例45步骤八至九的方法最后柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-10％)(极性从小到大)得到：
化合物Z45-2(白色固体，3.8mg)；LC-MS:保留时间：1.597min；ES-API:[M+1]
+＝611.2.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.01(s,1H),7.45(d,J＝9.5Hz,1H),6.70-6.56(m,1H),6.42(d,J＝16.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.69(d,J＝43.3Hz,1H),3.51-3.28(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,1H),1.41(s,1H),1.33(s,2H),1.25(s,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,2H).
和化合物Z45-3(白色固体，4.0mg)；LC-MS:保留时间：1.648min；ES-API:[M+1]
+＝611.2.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.01(s,1H),7.32(s,1H),6.64(dd,J＝16.7,10.5Hz,1H),6.43(d,J＝16.7Hz,1H),6.03(s,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝13.1Hz,1H),4.69(d,J＝14.7Hz,3H),4.08(s,2H),3.72-3.30(m,3H),2.87-2.76(m,1H),2.34(s,3H),2.09(s,3H),1.43-1.37(m,1H),1.26(d,J＝8.1Hz,6H),1.05(d,J＝6.6Hz,2H).
步骤十二至十三：以化合物Z45-a为原料，参照实施例45步骤八至九的方法制备得到化合物Z45-4(白色固体，4.2mg)。ES-API:[M+1]
+＝611.2.
1H NMR(400MHz,CDCl
3)δ9.01(s,1H),7.45(d,J＝9.5Hz,1H),6.70-6.56(m,1H),6.42(d,J＝16.6Hz,1H),6.04(s,1H),5.84(d,J＝10.4Hz,1H),5.08(d,J＝13.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.12(d,J＝7.2Hz,1H),3.69(d,J＝43.3Hz,1H),3.51-3.28(m,2H),2.84-2.77(m,1H),2.31(s,3H),2.11(s,3H),2.04(s,1H),1.41(s,1H),1.33(s,2H),1.25(s,6H),1.06(d,J＝6.7Hz,2H).
实施例46：制备化合物Z46、Z46-1和Z46-2
步骤一：向100mL反应瓶中加入(S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5α,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.54mmol)、(2-氟苯基)硼酸(227mg,1.62mmol)、四三苯基膦钯(62mg,0.054mmol)、碳酸钠(172mg,1.62mmol)，50mL二氧六环和10mL水。反应在氮气保护，65℃条件下搅拌3小时，停止反应。向反应液中加入30mL水，用30mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(S)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(211mg,63％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝622.3。
步骤二至三：参照实施例34相应步骤的方法制备得到化合物Z46。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.47(dd,J＝13.4,6.2Hz,1H),7.31-7.21(m,2H),7.15(d,J＝4.8Hz,2H),6.95-6.75(m,1H),6.21(dd,J＝16.6,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.98-4.78(m,2H),4.65-4.53(m,1H),4.51-4.32(m,1H),4.26(d,J＝20.2Hz,1H),4.18-3.94(m,1H),3.82-3.56(m,2H),2.83-2.66(m,1H),1.94(d,J＝11.5Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H).
步骤四：将化合物Z46手性制备拆分(柱型:IG,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝40:60,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：
化合物Z46-1(79.8mg,峰1，保留时间8.093min，收率:30.2％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(ddd,J＝15.6,5.4,1.8Hz,1H),7.35-7.07(m,4H),6.96-6.77(m,1H),6.00(ddd,J＝13.5,12.7,2.3Hz,2H),5.01-4.79(m,2H),4.69-4.25(m,3H),4.07(d,J＝31.0Hz,1H),3.82-3.57(m,2H),3.38(s,1H),2.78(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.94(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).
和化合物Z46-2(84.48mg,峰2，保留时间11.618min，收率:31.9％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.48(dd,J＝13.3,6.1Hz,1H),7.34-7.10(m,4H),6.95-6.77(m,1H),6.22(d,J＝16.7Hz,1H),5.78(d,J＝12.2Hz,1H),4.99-4.81(m,2H),4.68-4.22(m,3H),4.07(d,J＝14.4Hz,1H),3.83-3.58(m,2H),3.37(s,1H),2.78-2.62(m,1H),1.96(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例47：制备化合物Z47、Z47-1和Z47-2
化合物Z47以(2,3-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝594.2。将化合物Z47用手性拆分(流动相:乙腈:异丙醇＝60:40)；柱型:IC(250mm*4.6mm*5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z47-1(23mg,保留时间:5.176min,纯度：100％,de值:100％)。ES-API:[M+H]
+＝594.2；
和化合物Z47-2(29mg,保留时间:9.285min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝594.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(dd,J＝18.0,8.6Hz,1H),7.26(dd,J＝12.8,8.0Hz,1H),7.20-7.13(m,1H),6.99(d,J＝6.4Hz,1H),6.94-6.75(m,1H),6.21(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.56(s,1H),4.42(dd,J＝53.8,12.1Hz,1H),4.30(s,1H),4.06(d,J＝34.1Hz,1H),3.85-3.61(m,2H),3.41-3.30(m,1H),2.78-2.63(m,1H),1.94(d,J＝12.3Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例48：制备化合物Z48
化合物Z48以(3-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.42(d,J＝4.8Hz,1H),7.45(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),7.40-7.27(m,2H),7.25-7.08(m,2H),7.00-6.72(m,1H),6.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.78(d,J＝11.6Hz,1H),4.87(ddd,J＝19.0,17.8,8.2Hz,2H),4.59(s,1H),4.52-4.34(m,1H),4.27(s,1H),4.08(d,J＝40.8Hz,1H),3.71(d,J＝44.8Hz,2H),3.40-3.25(m,1H),2.87-2.67(m,1H),1.95(d,J＝10.1Hz,3H),1.08(d,J＝6.8Hz,3H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
实施例49：制备化合物Z49、Z49-1和Z49-2
化合物Z49以(2,4-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝594.2。将化合物Z49(75mg,0.12mmol)用手性拆分(流动相:乙腈:异丙醇＝60:40； 柱型:IC(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z49-1(27mg,保留时间:5.318min,纯度：100％,de值:100％)。ES-API:[M+H]
+＝594.1。
和化合物Z49-2(28mg,保留时间:8.840min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝594.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(t,J＝9.8Hz,1H),7.29-7.10(m,3H),6.98-6.73(m,1H),6.22(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.05-4.80(m,2H),4.57(s,1H),4.42(dd,J＝54.5,12.0Hz,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝33.4Hz,1H),3.73(d,J＝54.0Hz,2H),2.87-2.65(m,1H),1.94(d,J＝12.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H)。
实施例50：制备化合物Z50
化合物Z50以(4-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.48(dd,J＝8.8,5.6Hz,2H),7.24(t,J＝8.8Hz,2H),7.20(t,J＝4.2Hz,1H),6.86(m,1H),6.21(m,1H),5.78(d,J＝12.0Hz,1H),4.87(m,2H),4.60(s,1H),4.43(dd,J＝54.2,12.8Hz,1H),4.26(s,1H),4.09(d,J＝43.2Hz,1H),3.70(d,J＝52.2Hz,2H),2.74(m,1H),1.95(d,J＝9.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例51：制备化合物Z51
向圆底烧瓶中加入(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘11(12H)-酮(200mg,0.34mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(137mg,1.02mmol)和醋酸(30mL)。反应在75℃下搅拌2小时。浓缩，粗品用制备HPLC分离得产物(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(3,5-二氯-2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(176mg,56％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝659.6。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.25(dd,J＝23.0,10.0Hz,1H),8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),7.10(s,1H),6.78(s,1H),6.14(d,J＝16.5Hz,1H),5.71(d,J＝10.2Hz,1H),4.93-4.72(m,2H),4.59-4.35(m,2H),4.28-4.11(m,1H),4.10-3.89(m,1H),3.77-3.48(m,3H),2.81-2.56(m,1H),1.85(dd,J＝19.6,12.4Hz,3H),0.99(d,J＝6.2Hz,3H), 0.89-0.81(m,3H).
实施例52：制备化合物Z52
将(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(300mg,0.5085mmol)加入到30mL乙腈中，最后加入N-氯代丁二酰亚胺(135mg,1.0169mmol),75℃反应1小时。加入80mL乙酸乙酯，用饱和食盐水洗3次(3*60mL)。有机相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液旋干制备纯化得到(5aS)-7-丙烯酰基-3-氯-2-(3-氯-6-氟-2-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(9.2mg,收率:3％)。ES-API:[M+H]
+＝625.2。
实施例53：制备化合物Z53
步骤一：氮气保护下，(S)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.36mmol)，(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)硼酸(200mg,1.07mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(28mg,0.04mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(16mg,0.04mmol)，磷酸钾(227mg,1.07mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合液100℃微波反应1小时。反应液过滤，乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，得到的有机相干燥浓缩后用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体(S)-3-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(100mg,收率:23％)。ES-API:[M+H]
+＝669.1。
步骤二：冰浴条件下，往(S)-3-氯-2-(2,3-二氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(100mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入17％三溴化硼二氯甲烷溶液(2mL)。室温下搅拌3小时，反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷萃取，浓缩得到黄色固体(S)-3-氯-2-(2,3-二氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(83mg)。ES-API:[M+H]
+＝555.1。
步骤三：冰浴条件下，将N,N-二异丙基乙胺(58mg,0.45mmol)加入(S)-3-氯-2-(2,3-二 氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(83mg,0.15mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，待反应液澄清后，滴加丙烯酸酐(11mg,0.09mmol)，搅拌5分钟。反应液浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵体系)纯化得到白色固体Z53(7.76mg,纯度：90％，收率:9％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.04(t,J＝15.7Hz,1H),8.37(d,J＝4.7Hz,1H),7.32-7.23(m,1H),7.21-7.14(m 1H),6.92-6.78(m,1H),6.67-6.61(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),4.96-4.82(m,2H),4.63-4.52(m,1H),4.49-4.34(m,1H),4.29(s,1H),4.11-3.99(m,1H),3.73-3.59(m,1H),3.56-3.47(m,1H),2.80-2.62(m,1H),1.93(d,J＝12.2Hz,3H),1.08(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝4.7Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝609.1。
实施例54：制备化合物Z54
化合物Z54以(3,5-二氟-2-甲氧基苯基)硼酸为原料参照实施例53的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.83(d,J＝5.1Hz,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.35-7.24(m,1H),7.17(d,J＝4.6Hz,1H),6.95-6.78(m,1H),6.61(d,J＝8.5Hz,1H),6.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.78(d,J＝12.2Hz,1H),4.99-4.81(m,2H),4.60(d,J＝16.8Hz,1H),4.43(dd,J＝55.1,12.0Hz,1H),4.27(s,1H),4.08(d,J＝42.2Hz,1H),3.69(d,J＝41.3Hz,2H),3.37(d,J＝11.3Hz,1H),2.74(ddd,J＝26.9,13.3,6.7Hz,1H),1.94(d,J＝10.1Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(dd,J＝6.6,1.7Hz,3H)。ES-API:[M+H]
+＝609.1。
实施例55：制备化合物Z55
化合物Z55以(5-氟-2-羟基苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.72(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.17(d,J＝3.8Hz,1H),7.05(td,J＝8.7,3.2Hz,1H),6.86(ddd,J＝13.7,12.7,7.5Hz,2H),6.75-6.66(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.04-4.81(m,2H),4.58(s,1H),4.43(dd,J＝56.0,12.8Hz,1H),4.25(s,1H),4.10(d,J＝52.6Hz,1H),3.77-3.57(m,2H),3.38(s,1H),2.74(ddt,J＝33.6,13.1,6.6Hz,1H),1.94(d,J＝9.7Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.97(dd,J＝6.7,3.5Hz,3H)。
实施例56：制备化合物Z56
化合物Z56以(2,4,6-三氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝612.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.32(s,2H),7.16(d,J＝4.8Hz,1H),6.96-6.69(m,1H),6.21(dd,J＝16.8,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.08-4.80(m,2H),4.63-4.27(m,3H),4.03(s,1H),3.91-3.58(m,2H),3.54-3.41(m,1H),2.83-2.67(m,1H),1.91(d,J＝17.8Hz,3H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝6.3Hz,3H)。
实施例57：制备化合物Z57、Z57-1和Z57-2
化合物Z57以(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝644.2。将化合物Z57(40mg)用手性拆分(流动相:正己烷:乙醇＝50:50；柱型:IG(250mm*4.6mm*5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z57-1(16mg,保留时间:7.222min,纯度：100％,de值:99.5％)。ES-API:[M+H]
+＝644.2。
和化合物Z57-2(12mg,保留时间:10.152min,纯度：100％,de值:99.3％)。ES-API:[M+H]
+＝644.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.88(t,J＝7.1Hz,1H),7.56-7.43(m,2H),7.16(d,J＝2.9Hz,1H),6.95-6.74(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.02-4.82(m,2H),4.64-4.54(m,1H),4.43(dd,J＝52.2,12.1Hz,1H),4.31(s,1H),4.07(d,J＝27.8Hz,1H),3.87-3.57(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.53-2.46(m,1H),1.95(d,J＝11.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例58：制备化合物Z58
化合物Z58以2-氯苯硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝591.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.50(d,J＝7.9Hz,1H), 7.43(td,J＝7.7,1.8Hz,1H),7.41-7.36(m,1H),7.16(dd,J＝13.4,3.5Hz,2H),6.86(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),4.90(dd,J＝26.6,14.0Hz,2H),4.57(d,J＝28.2Hz,1H),4.42(dd,J＝52.6,13.4Hz,1H),4.30(s,1H),4.07(d,J＝30.3Hz,1H),3.67(s,2H),3.38(dd,J＝10.2,5.2Hz,1H),2.84-2.63(m,1H),1.94(d,J＝10.6Hz,3H),1.00(m,6.6Hz,6H).
实施例59：制备化合物Z59
化合物Z59以(5-氯-2-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝609.0。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.38(d,J＝4.8Hz,1H),7.60-7.53(m,1H),7.41-7.33(m,1H),7.23(td,J＝5.9,2.7Hz,1H),7.18(dd,J＝5.0,2.1Hz,1H),6.94-6.78(m,1H),6.22(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.99-4.82(m,2H),4.59(s,1H),4.42(dd,J＝52.5,13.2Hz,1H),4.29(s,1H),4.07(d,J＝32.5Hz,1H),3.73(d,J＝55.8Hz,2H),3.38(s,1H),2.82-2.68(m,1H),1.95(d,J＝11.7Hz,3H),1.13-0.90(m,6H).
实施例60：制备化合物Z60
化合物Z60以(2，5-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝593.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.9Hz,1H),7.42-7.31(m,2H),7.18(dd,J＝5.0,2.6Hz,1H),7.03(q,J＝7.1Hz,1H),6.86(m,1H),6.22(m,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.02-4.80(m,2H),4.66-4.52(m,1H),4.43(m,H),4.29(s,1H),4.19-4.00(m,1H),3.74(d,J＝60.6Hz,2H),3.37(s,1H),2.74(m,1H),1.95(d,J＝12.1Hz,3H),1.00(dd,J＝64.3,6.7Hz,6H).
实施例61：制备化合物Z61
化合物Z61以(3-氯-2-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝609.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.74-7.63(m,1H),7.29(t,J＝7.9Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),6.86(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.02-4.79(m,2H),4.66-4.52(m,1H),4.50-4.34(m,1H),4.30(s,1H),4.07(d,J＝32.6Hz,1H),3.74(d,J＝56.3Hz,2H),3.39(s,1H),2.74(m,1H),1.95(d,J＝12.1Hz,3H),1.01(dd,J＝62.4,6.7Hz,6H).
实施例62：制备化合物Z62
化合物Z62以2-异丙基苯硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.32(d,J＝4.2,1H),7.34(d,J＝3.1Hz,2H),7.24-7.15(m,1H),7.15-7.08(m,1H),6.96-6.69(m,2H),6.22(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.78(d,J＝12.5Hz,1H),4.98-4.80(m,2H),4.67-4.52(m,1H),4.51-4.34(m,1H),4.29(s,1H),4.19-3.99(m,1H),3.88-3.62(m,2H),3.42-3.25(m,1H),2.79-2.64(m,1H),1.92(d,J＝11.6Hz,3H),1.06(s,6H),0.96-0.86(m,3H),0.83-0.70(s,3H).ES-API:[M+H]
+＝599.2。
实施例63：制备化合物Z63
化合物Z63以3-异丙基苯硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.41(dd,J＝4.7,2.5Hz,1H),7.44(d,J＝7.1Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.24(s,1H),7.18(t,J＝4.7Hz,1H),6.95-6.77(m,1H),6.22(d,J＝17.0Hz,1H),5.78(d,J＝11.7Hz,1H),4.95-4.81(m,2H),4.70-4.55(m,1H),4.50-4.35(m,1H),4.31-4.22(m,1H),4.17-4.00(m,1H),3.79-3.57(m,2H),3.37-3.28(m,1H),2.85-2.71(m,2H),1.94(d,J＝7.5Hz,3H),1.12-1.05(m,9H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝599.2。
实施例64：制备化合物Z64
化合物Z64以(2-(三氟甲氧基)苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝641.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.34(d,J＝4.8Hz,1H),7.59-7.54(m,1H),7.44(t,J＝7.4Hz,2H),7.27-7.12(m,2H),6.87(d,J＝10.2Hz,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.88(d,J＝21.2Hz,2H),4.37(dd,J＝53.4,41.9Hz,3H),4.05(s,1H),3.69(s,2H),3.37(d,J＝5.7Hz,1H),2.72(s,1H),2.05-1.83(m,3H),1.07(d,J＝6.0Hz,3H),0.99-0.78(m,3H)。
实施例65：制备化合物Z65
化合物Z65以(4-氯-2-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝609.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.55(d,J＝9.8Hz,1H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),6.94-6.79(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),4.99-4.82(m,2H),4.58(d,J＝15.7Hz,1H),4.42(dd,J＝54.0,13.6Hz,1H),4.29(s,1H),4.06(d,J＝29.2Hz,1H),3.72(d,J＝48.9Hz,2H),3.41-3.34(m,1H),2.74(ddd,J＝30.8,13.4,6.7Hz,1H),1.94(d,J＝12.5Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例66：制备化合物Z66
化合物Z66以(2-(三氟甲基)苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝625.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.31(d,J＝4.6Hz,1H),7.75(dd,J＝27.0,7.7Hz,2H),7.64(t,J＝7.2Hz,1H),7.29(dd,J＝24.8,7.5Hz,1H),7.16-7.11(m,1H),6.92-6.79(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.97-4.78(m,2H),4.63-4.28(m,3H),4.05(s,1H),3.75(d,J＝63.0Hz,2H),3.37(s,1H),2.78-2.66(m, 1H),1.91(t,J＝10.0Hz,3H),1.06(dd,J＝11.8,5.4Hz,3H),0.96-0.84(m,3H)。
实施例67：制备化合物Z67
化合物Z67以2-氯-6-氟苯硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.35(d,J＝5.0Hz,1H),7.55-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,1H),7.37-7.29(m,1H),7.19-7.14(m,1H),6.93-6.77(m,1H),6.22(d,J＝16.6Hz,1H),5.78(d,J＝10.9Hz,1H),5.02-4.83(m,2H),4.65-4.38(m,2H),4.37-4.28(m,1H),4.14-3.99(m,1H),3.90-3.65(m,2H),2.81-2.62(m,2H),1.92(t,J＝14.8Hz,3H),1.08(d,J＝6.6Hz,3H),0.98-0.87(m,3H).ES-API:[M+H]
+＝609.1。
实施例68：制备化合物Z68
化合物Z68以(2,6-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝594.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.60-7.49(m,1H),7.30-7.11(m,3H),6.96-6.73(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),5.01-4.80(m,2H),4.66-4.24(m,3H),4.33-4.25(m,1H),4.15-3.95(m,1H),3.81-3.62(m,2H),3.42-3.16(m,1H),2.85-2.62(m,1H),1.92(d,J＝16.8Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.92(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例69：制备化合物Z69
化合物Z69以(3-氟吡啶-4-基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.62(s,1H),8.44(d,J＝4.8Hz,1H),8.29(d,J＝4.9Hz,1H),7.24-7.05(m,2H),6.88-6.69(m,1H),6.14(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.95-4.83(m,2H),4.59-4.18(m,3H),3.98(d,J＝28.4Hz,1H),3.67(d,J＝56.4Hz,2H),3.30(s,1H),2.75-2.59(m,1H),1.88(d,J＝13.2Hz,3H),0.99(d,J＝6.7Hz,3H),0.86 (d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝643.1。
实施例70：制备化合物Z70
化合物Z70以(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝643.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.82(d,J＝9.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(dd,J＝14.0,7.0Hz,1H),7.17(s,1H),6.84(dd,J＝25.9,14.1Hz,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.01-4.82(m,2H),4.64-4.25(m,3H),4.07(d,J＝29.3Hz,1H),3.74(d,J＝56.6Hz,2H),3.37(s,1H),2.83-2.66(m,1H),1.95(d,J＝12.1Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例71：制备化合物Z71
化合物Z71以(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝586.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.41(d,J＝4.5Hz,1H),7.20(s,1H),7.00(s,2H),6.84(dd,J＝27.0,14.4Hz,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.78(d,J＝10.3Hz,1H),5.01-4.77(m,2H),4.66-4.24(m,3H),4.07(d,J＝33.5Hz,1H),3.72(d,J＝53.7Hz,2H),3.37(s,1H),2.87-2.67(m,1H),2.38(s,6H),1.93(d,J＝9.7Hz,3H),1.12-0.91(m,6H).
实施例72：制备化合物Z72
步骤一：向圆底烧瓶中加入(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代5α,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.43g，0.82mmol)、N-溴代丁二酰亚胺(292mg,1.64mmol)和乙腈(5mL)。反应在70℃下搅拌2小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得(R)-3-溴-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(440mg)，收率为88％,黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝605.2。
步骤二：向反应瓶中加入(R)-3-溴-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.30mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧三硼硼烷(113mg,0.90mmol)，Pd(dppf)Cl
2(22mg,0.03mmol)，磷酸钾(191mg,0.9mmol)，5mL二氧六环和1mL水。反应在70℃油浴中搅拌12小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得目标产物(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(110mg,50％纯度)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝541.2。
步骤三：向反应瓶中加入(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(110mg,0.20mmol)、2-氟-6-羟基苯硼酸(156mg,1.0mmol)、SPhos(8mg,0.02mmol)，SPhos-Pd-G2(14mg,0.02mmol)，磷酸钾(127mg,0.6mmol)，5mL二氧六环和1mL水。反应在80℃油浴中搅拌6小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-60％)得目标产物(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-11-氧代5α,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(55mg,两步收率30％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝617.2。
步骤四：向圆底烧瓶中加入(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-11-氧代5α,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(55mg,0.089mmol)、1mL甲醇和4M氯化氢/二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩，得到(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(46mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝517.2。
步骤五：向50mL圆底烧瓶中加入(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-甲基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(46mg,0.089mmol)、3mL二氯甲烷和三乙胺(27mg,0.27mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(31mg,0.25mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用10mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得Z72(17.88mg,两步收率35％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,CDCl
3)8.69(brs,1H),8.50-8.49(m,1H),7.19-7.13(m,2H),6.61-6.53(m,3H),6.35-6.31(m,1H),5.78(d,J＝8Hz,1H),5.01-4.51(m,4H),4.02-3.31(m,5H),2.78-2.76(m,1H),2.05-2.04(m,6H),1.22-1.20(m,3H),1.03-1.00(m,3H)。ES-API:[M+H]
+＝571.2。
实施例73：制备化合物Z73、Z73-1和Z73-2
步骤一：向圆底瓶中加入(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代5α,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1.1g，2.09mmol)，Selectfluor(3.69g，10.4mmol)和50mL乙腈。反应在80℃下搅拌2小时。将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得(R)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(0.6g,纯度8％)。粗产品直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝545.2。
步骤二至四：参照实施例72的步骤三至五的方法制备得到化合物Z73。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.25(s,1H),8.36(d,J＝3.8Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.15(d,J＝3.8Hz,1H),6.82-6.70(m,1H),6.63-6.61(m,2H),6.22-6.17(m,1H),5.78-5.77(m,1H),4.88-4.80(m,2H),4.46-4.02(m,4H),3.82-3.72(m,2H),3.34-3.32(m,1H),2.77-2.66(m,1H),1.92-1.90(m,3H),1.07-1.06(m,3H),0.94-0.92(m,3H).ES-API:[M+H]
+＝575.2。
步骤五：将化合物Z73(15mg)用手性拆分(流动相:正己烷:乙醇＝60:40；柱型:IG(250mm*4.6mm*5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z73-1(5.6mg,保留时间:10.149min,纯度：100％,de值:100％)。ES-API:[M+H]
+＝575.2。
和化合物Z73-2(6.5mg,保留时间:13.445min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝575.2。
实施例74：制备化合物Z74
步骤一：氮气保护下，(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g，1.9 mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(507mg,3.8mmol)的乙腈(20mL)溶液80℃搅拌3小时。反应液过滤，浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体(R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g，收率:94％)。ES-API:[M+H]
+＝561.1。
步骤二：氮气保护下，(R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(300mg,0.53mmol)，2-氟-6-甲氧基苯硼酸(270mg,1.60mmol)，[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(39mg,0.05mmol)和碳酸钾(220mg,1.60mmol)的1,4-二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合液120℃微波反应2小时。反应液过滤，乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，得到的有机相干燥浓缩后用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(220mg,纯度：63％)。ES-API:[M+H]
+＝651.2。
步骤三：氮气保护下，(5aR)-3-氯-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.3mmol)，乙烯基三氟硼酸钾(120mg,0.9mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(20mg,0.03mmol)，2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(12mg,0.03mmol)和磷酸钾(190mg,0.9mmol)的1,4-二氧六环(2mL)和水(0.4mL)的混合液150℃微波反应2小时。反应液过滤，乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，得到的有机相干燥浓缩后用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体(5aR)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-乙烯基-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(120mg,纯度：35％)。ES-API:[M+H]
+＝643.3。
步骤四：冰浴条件下，往(5aR)-2-(2-氟-6-甲氧基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-乙烯基-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(120mg,0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中加入17％三溴化硼二氯甲烷溶液(2mL)。室温下搅拌3小时，反应液用甲醇(5mL)淬灭，倒入饱和碳酸氢钠溶液(20mL)中，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，有机相干燥浓缩得到黄色固体(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-乙烯基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(100mg)。ES-API:[M+H]
+＝529.2。
步骤五：冰浴条件下，将N,N-二异丙基乙胺(74mg,0.57mmol)加入(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-乙烯基-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(100mg,0.19mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，待反应液澄清后，滴加丙烯酸酐(17mg,0.19mmol)，搅拌5分钟。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(5mL)洗涤，有机相干燥浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵体系)纯化得到白色固体Z74(2.4mg,纯度：94％，收率:10％)。ES-API:[M+H]
+＝583.2。
实施例75：制备化合物Z75
化合物Z75参照实施例34步骤二和三的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝605.2。
实施例76：制备化合物Z76、Z76-1和Z76-2
化合物Z76以(2,4-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝593.1。
将化合物Z76手性制备拆分(柱型:IG,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝40:60,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：化合物Z76-1(50.7mg,峰1，保留时间8.084min，收率:18％)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝593.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(td,J＝10.1,2.4Hz,1H),7.28-7.11(m,3H),6.96-6.76(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.97-4.82(m,2H),4.65-4.23(m,3H),4.07(d,J＝20.5Hz,1H),3.71(dd,J＝35.3,22.8Hz,2H),3.37(s,1H),2.70(dt,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.96(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).
和化合物Z76-2(53.4mg,峰2，保留时间11.484min，收率:19％)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝593.1。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.35(td,J＝10.2,2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝9.7,3.5Hz,3H),6.95-6.76(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),5.00-4.79(m,2H),4.64-4.26(m,3H),4.07(d,J＝31.9Hz,1H),3.70(dd,J＝40.4,28.8Hz,2H),3.38(s,1H),2.77(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.93(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例77：制备化合物Z77、Z77-1和Z77-2
化合物Z77以(2,3-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝593.1。将化合物Z77手性制备拆分(柱型:IG,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝40:60,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：化合物Z77-1(45.3mg,峰1，保留时间7.568min，收率:24％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(dt,J＝17.2,5.6Hz,1H),7.27(dd,J＝12.5,7.7Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),7.05-6.77(m,2H),6.24(s,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.90(d,J＝4.6Hz,2H),4.65-4.26(m,3H),4.06(d,J＝29.1Hz,1H),3.72(dd,J＝36.9,24.2Hz,2H),3.41-3.36(m,1H),2.70(dt,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.96(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz, 3H).
和化合物Z77-2(37.8mg,峰2，保留时间9.781min，收率:20％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.52(dd,J＝17.1,8.3Hz,1H),7.17(d,J＝5.2Hz,2H),7.07-6.75(m,2H),6.22(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.85-5.72(m,1H),5.03-4.81(m,2H),4.69-4.26(m,3H),4.07(d,J＝32.9Hz,1H),3.71(dd,J＝40.6,28.9Hz,2H),3.36(d,J＝10.8Hz,1H),2.78(dt,J＝13.3,6.6Hz,1H),1.93(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例78：制备化合物Z78
化合物Z78以2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝572.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.46(d,J＝3.6Hz,1H),8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.53–7.46(m,1H),7.27(dd,J＝7.7,4.9Hz,1H),7.17(d,J＝4.9Hz,1H),6.92–6.80(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.79(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.99–4.79(m,2H),4.71–4.24(m,3H),4.08(d,J＝32.5Hz,1H),3.88–3.62(m,2H),3.33-3.29(m,1H),2.78–2.65(m,1H),2.10(s,3H),1.95(d,J＝12.3Hz,3H),1.10–1.00(m,3H),0.89(dd,J＝6.6,3.6Hz,3H).
实施例79：制备化合物Z79
化合物Z79以2-氯-苯硼酸为原料参照实施例72的步骤三至五的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝576.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(td,J＝7.8,1.6Hz,1H),7.40(dd,J＝7.5,6.6Hz,1H),7.27-7.21(m,1H),7.17(d,J＝4.8Hz,1H),6.92-6.77(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.97-4.79(m,2H),4.58(s,1H),4.51-4.26(m,2H),4.05(s,1H),3.93-3.66(m,2H),2.78(dt,J＝13.6,6.8Hz,1H),2.73-2.60(m,1H),1.95(d,J＝17.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.94(dd,J＝6.4,4.8Hz,3H)。
实施例80：制备化合物Z80
化合物Z80参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝594.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.35(d,J＝4.8Hz,1H),7.62-7.47(m,1H),7.30-7.08(m,3H),6.94-6.75(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.99-4.78(m,2H),4.49-4.43(m,2H),4.33-4.26(m,2H),4.16-3.95(m,1H),3.82-3.61(m,2H),2.88-2.63(m,1H),1.92(d,J＝17.0Hz,3H),1.07(d,J＝6.8Hz,3H),0.91(t,J＝6.0Hz,3H)。
实施例81：制备化合物Z81
化合物Z81以4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡啶为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝572.2。
实施例82：制备化合物Z82、Z82-1和Z82-2
化合物Z82以(3-氯-2-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。手性拆分(柱型:Chiralpak IG 250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇＝50:50；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得：化合物Z82-1(13mg,保留时间:9.805min；峰1，收率4.1％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.68(t,J＝6.8Hz,1H),7.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.16(dd,J＝13.4,6.5Hz,2H),6.84(d,J＝14.1Hz,1H),6.22(dd,J＝16.4,2.1Hz,1H),5.80-5.77(m,1H),4.99-4.81(m,2H),4.65-4.25(m,3H),4.15-3.97(m,1H),3.75-3.48(m,2H),3.32(s,1H),2.82-2.75(m,1H),1.93(s,3H),,1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).
和化合物Z82-2(8mg,保留时间:13.724min；峰2，收率2.5％)。
实施例83：制备化合物Z83、Z83-1和Z83-2
化合物Z83以(2-氟-6-甲氧基苯基)硼酸为原料参照实施例72的步骤三至五的方法制备得到。手性拆分(柱型:Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um流动相:乙腈:异丙醇＝60:40；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得化合物Z83-1(8mg,保留时间:5.005min；峰1，收率2.6％)和化合物Z83-2(8mg,保留时间:6.658min；峰2，收率2.6％)。
实施例84：制备化合物Z84
化合物Z84参照实施例72的步骤三至五的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝559.2。
实施例85：制备化合物Z85
化合物Z85参照实施例72的步骤三至五的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝575.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.16(s,1H),8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.25(dd,J＝15.4,8.2Hz,1H),7.16(d,J＝4.9Hz,1H),6.99-6.78(m,1H),6.74-6.63(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.96-4.77(m,2H),4.60(s,1H),4.39(dd,J＝50.2,19.6Hz,2H),4.05(s,1H),3.75(dd,J＝38.5,27.0Hz,2H),3.38(s,1H),2.83-2.63(m,1H),1.92(d,J＝14.2Hz,3H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例86：制备化合物Z86
化合物Z86以(5-甲基-1H-吲唑-4-基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝611.2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ13.08(s,1H),8.28(t,J＝4.5Hz,1H),7.45(t,J＝7.8Hz,2H),7.25-7.01(m,2H),6.90(d,J＝26.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.79(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),5.00-4.81(m,2H),4.67-4.29(m,3H),4.08(s,1H),3.71(s,2H),3.38(d,J＝10.1Hz,1H),2.84-2.70(m,1H),1.96(dd,J＝17.1,12.1Hz,6H), 1.10-0.72(m,6H).
实施例87：制备化合物Z87、Z87-1和Z87-2
化合物Z87以2-氟苯基硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝575.2。将290mg化合物Z87手性制备拆分(柱型:IG,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝40:60,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：化合物Z87-1(93.98mg,峰1，保留时间8.384min，收率:32.4％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.9Hz,1H),7.70–7.42(m,2H),7.37–7.12(m,2H),7.05–6.76(m,2H),6.21(dd,J＝16.6,2.4Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.03–4.83(m,2H),4.69–4.22(m,3H),4.05(d,J＝29.7Hz,1H),3.87–3.60(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.70(p,J＝6.7Hz,1H),1.95(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.7Hz,3H).
和化合物Z87-2(95.37mg,峰2，保留时间11.618min，收率:32.7％)，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ8.29(d,J＝4.8Hz,1H),7.46-7.35(m,1H),7.26-7.04(m,4H),6.89-6.69(m,1H),6.14(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.94-4.73(m,2H),4.60-4.15(m,3H),4.11-3.92(m,1H),3.76-3.50(m,2H),3.39-3.34(m,1H),2.71(dt,J＝13.5,6.8Hz,1H),1.86(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例88：制备化合物Z88、Z88-1和Z88-2
化合物Z88以(2-氟-6-羟基苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝592.2。将化合物Z88手性制备拆分(柱型:IG,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝65:35,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到化合物Z88-1(4.83mg,峰1，保留时间10.605min，收率:10.7％)，白色固体。和化合物Z88-2(13.64mg,峰2，保留时间14.649min，收率:30.3％)，白色固体。
实施例89：制备化合物Z89
步骤一：冰水浴条件下，将吗啉(17.4mg,0.2mmol)和60％NaH(12mg,0.3mmol)溶解在干燥的DMF(3ml)中，搅拌10分钟，缓慢加入(R)-2,3-二氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘 -7(5H)-羧酸叔丁酯(56mg,0.1mmoL)，升至室温反应1小时。倒入冰水中，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析，得到(R)3-氯-2-(吗啉基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(30mg,收率49％)。ES-API:[M+H]
+＝612.3。
步骤二至三：参照实施例34相应步骤的方法制备得到化合物Z89。ES-API:[M+H]
+＝566.2。
实施例90：制备化合物Z90
化合物Z90以(2-氯苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.27(d,J＝4.8Hz,1H),7.44(s,0H),7.41-7.26(m,2H),7.09(t,J＝6.7Hz,2H),6.89-6.64(m,1H),6.14(dd,J＝16.8,2.3Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.83(dd,J＝23.8,12.6Hz,2H),4.61-4.35(m,2H),4.33-4.13(m,1H),3.97(s,1H),3.59(s,2H),3.34-3.21(m,1H),2.67(d,J＝31.0Hz,1H),1.87(d,J＝10.4Hz,3H),1.00(d,J＝6.6Hz,3H),0.86(d,J＝6.4Hz,3H)。
实施例91：制备化合物Z91、Z91-1和Z91-2
化合物Z91以(3-氯-2-氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝610.3。将上化合物Z91(274mg,0.45mmol)用手性拆分(流动相:正己烷-乙醇-40-60)；柱型:IG(250mm*4.6mm 5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z91-1(103mg,保留时间:8.228min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝610.3。
和化合物Z91-2(109mg,保留时间:10.820min,纯度：99％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝610.3。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.36(d,J＝4.8Hz,1H),7.68(t,J＝7.4Hz,1H),7.29(t,J＝8.0Hz,1H),7.24-7.10(m,2H),7.06-6.71(m,1H),6.22(dd,J＝16.8,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),5.07-4.75(m,2H),4.70-4.22(m,3H),4.16-3.98(m,1H),3.84-3.57(m,2H),3.40-3.29(m,1H),2.89-2.63(m,1H),1.94(d,J＝12.0Hz,3H), 1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.94(d,J＝6.6Hz,3H)。
实施例92：制备化合物Z92
步骤一：向250mL圆底烧瓶中加入4-异丙基-2-甲基吡啶-3-胺(1g，6.7mmol)和30mL四氢呋喃。体系冷至0℃后，向反应液中滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(8.3mL，2M的四氢呋喃溶液，16.5mmol)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌10分钟。然后向反应液中滴加4,6-二氯-2-氟烟酰胺(1.4g，6.7mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌20分钟。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得产物4,6-二氯-2-(((4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(2.1g,90％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝340.1。
步骤二：向250mL三口圆底烧瓶中加入4,6-二氯-2-(((4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)氨基)烟酰胺(2.1g,6.0mmol)和80mL干燥四氢呋喃，冰水浴下冷却到0-5℃，分批次加入氢化钠(1.2g,30mmol)，该温度下反应10分钟。将CDI(1.9g,12mmol)的四氢呋喃悬浮液(40mL)滴加到上述溶液中，加完后，在该温度下反应20分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约150mL冰水中，用3M的盐酸调到pH约为4。用乙酸乙酯萃取。有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩干得5,7-二氯-1-(4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.49g)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝366.2。
步骤三：在0℃下，向60％氢化钠(676mg,16.9mmol)的四氢呋喃(20mL)悬浮液中加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(885mg,4.1mmol)。向其中滴加5,7-二氯-1-(4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)吡啶[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(1.49g,4.1mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入100mL冰水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-100％)得到(S)-3-(((7-氯-1-(4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g,60％),黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝546.3。
步骤四：向圆底烧瓶中加入(S)-3-(((7-氯-1-(4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.34g，2.45mmol)、二异丙基乙胺(20mL)、二氯甲烷(30mL)。向其中滴加丙基磷酸三环酸酐溶液(20mL, 50％w/w乙酸乙酯溶液)。反应在室温下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。向反应中加入50mL二氯甲烷，有机相依次用30mL盐酸(1M)和100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(R)-2-氯-12-(4-异丙基-2-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(903mg,70％)。ES-API:[M+H]
+＝527.3。
步骤五至八：参照实施例73的方法制备得到化合物Z92。ES-API:[M+H]
+＝575.2。
实施例93：制备化合物Z93
步骤一：将2,4,6-三氯烟酸(15g，71.4mmoL)溶解在200mL二氯甲烷中，降温至0℃，加入草酰氯(12ml，142.9mmol)，30分钟滴加完毕，滴加DMF(0.5ml)，升至室温反应1小时，反应完毕，浓缩，并用150mL二氯甲烷稀释，降至0℃，缓慢滴加到20mL氨水中，搅拌2h，反应完毕后，浓缩，并用乙酸乙酯打浆，过滤，得到粗品2,4,6-三氯烟酰胺(13.5g，收率90％)。ES-API:[M+H]
+＝208.9。
步骤二：将4,6-二环丙基嘧啶-5-胺(3.56g，20.3mmol)溶解在60mL四氢呋喃中，氮气保护，在冰水浴条件下滴加LiHMDS(38.2ml，38.2mmol)，搅拌30分钟，将2,4,6-三氯烟酰胺(4g，19.1mmol)溶解在30mL四氢呋喃中，加入到上述反应液，缓慢升至室温，反应2小时，冰水浴冷却，滴加稀盐酸至pH为7～8，乙酸乙酯萃取，浓缩得到灰色固体，乙酸乙酯打浆处理，过滤得到粗品产物4,6-二氯-2-(((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)烟酰胺(6.5g,收率85％)。ES-API:[M+H]
+＝364.0。
步骤三：将4,6-二氯-2-(((4,6-二环丙基嘧啶-5-基)氨基)烟酰胺(6.5g,17.9mmoL)溶解在120ml的四氢呋喃中，在冰水浴条件下，加入60％NaH(3.6g，89.5moml)，搅拌15分钟后，加入CDI(4.35g，26.6mmol)，冰浴水条件下反应1小时，原料消失，将反应液倒入冰水中，稀盐酸调ph为7～8，乙酸乙酯萃取，依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩，得到5,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(5.2g,收率74％)。ES-API:[M+H]
+＝390.0。
步骤四：将(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(2.83g，8.48mmoL)溶解在四氢呋喃中，冰水浴条件下，加入60％NaH(1.02g，25.4mml)，搅拌10分钟。加入5,7-二氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H，3H)-二酮(4.3g，8.48mmoL)，搅拌20分钟，反应完毕，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，干燥后减压浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到(R)-3-((((7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.7g，收率92％)。ES-API:[M+H]
+＝570.2。
步骤五：(R)-3-((((7-氯-1-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.7g，10.0mmoL)溶解在二氯甲烷中，室温加入二异丙基乙胺(15.5g，120.0mml)，搅拌5分钟。加入1-丙基磷酸酐(19g，30.0mmoL)，搅拌20分钟，反应完毕，倒入冰水中，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，干燥后减压浓缩，柱层析(甲醇/二氯甲烷：0～10％)，得到(R)2-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(3.8g，收率69％)。ES-API:[M+H]
+＝552.2。
步骤六：将(R)-2-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(550mg,1.0mmoL)溶解在10ml乙腈中，加入N-氯代丁二酰亚胺(266mg,2.0mmol)，加热80度反应1小时，降至室温，过滤，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析，得到(R)-2,3-二氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(530mg,收率90％)。ES-API:[M+H]
+＝586.2。
步骤七：(R)-2,3-二氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(180mg,0.307mmoL)、(2-氟苯基)硼酸(215mg,1.54mmol)、SPhos-Pd-G2(82mg,0.114mmol)和碳酸钾(472mg,3.42mmol)溶解在8ml二氧六环和2ml水中，氮气置换，80℃反应1小时后，降至室温，过滤，乙酸乙酯稀释，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析，得到(R)3-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(120mg,收率60％)。ES-API:[M+H]
+＝646.2。
步骤八：(R)-3-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(120mg,0.186mmoL)溶解在10ml二氯甲烷中，室温条件下，缓慢滴加5ml三氟乙酸，反应5小时后，加入10ml二氯甲烷，减压浓缩，得到(R)-3-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-1-酮(180mg,粗品)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝546.2
步骤九：(R)-3-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-2-(2-氟苯基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-1-酮(180mg,粗品)溶解在二氯甲烷中，冰水浴条件下，滴加二异丙基乙胺(255mg,1.98mmol)和丙烯酸酐(83mg,0.66mmol)，冰浴条件下搅拌10分钟。反应结束后，室温减压浓缩，经过制备HPLC纯化，得到化合物Z93(40mg,收率27％)，ES-API:[M+H]
+＝600.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.62(s,1H),7.48-7.41(m,1H),7.27-7.19(m,2H),7.16(m,1H),6.79(m,1H),6.14(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.71(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.85(t,J＝13.3Hz,1H),4.77(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.52(d,J＝23.8Hz,1H),4.42(d,J＝13.1Hz,1H),4.22(s,1H),3.99(d,J＝31.2Hz,1H),3.78-3.62(m,1H),3.62-3.52(m,1H),3.25(d,J＝5.8Hz,1H),1.73(m,1H),1.65(s,1H),1.05-0.65(m,8H).
实施例94：制备化合物Z94
化合物Z94以(2-羟基-6-氟苯基)硼酸为原料参照实施例93步骤七至九的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝617.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.06(d,J＝4.7Hz,1H),8.67(s,1H),7.25-7.21(m,1H),6.92-6.80(m,1H),6.71(dd,J＝8.3,4.3Hz,1H),6.66(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.96-4.80(m,2H),4.60(d,J＝20.4Hz,1H),4.43(d,J＝59.7Hz,1H),4.27(s,1H),4.04(s,1H),3.83-3.59(m,2H),3.33-3.31(m,1H),1.73(d,J＝48.5Hz,2H),1.02-0.73(m,8H).
实施例95：制备化合物Z95、Z95-1和Z95-2
步骤一：向250mL圆底烧瓶中加入4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-胺(2.8g，19.1mmol)和45mL四氢呋喃。体系冷至0℃后，向反应液中滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(28.5mL，2M的四氢呋喃溶液，57.3mmol)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌10分钟。然后向反应液中滴加4,6-二氯-2-氟烟酰胺(4g，19.1mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)。滴加完毕，反应在0℃下搅拌20分钟。反应完成后，将反应液倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。有机相分别用1M盐酸，饱和碳酸氢钠水溶液，饱和食盐水洗涤。有机相以无水硫酸钠干燥。过滤，滤液浓缩干得产物4,6-二氯-2-(((4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基)烟酰胺(5.7g,87％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝340.1。
步骤二：向250mL三口圆底烧瓶中加入4,6-二氯-2-(((4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)氨基)烟酰胺(5.7g,16.7mmol)和80mL干燥四氢呋喃，冰水浴下冷却到0-5℃，分批次加入氢化钠(3g,75.1mmol)，该温度下反应5分钟。将CDI(4g,24.7mmol)的四氢呋喃悬浮液(40mL)滴加到上述溶液中，加完后，在该温度下反应10分钟。LCMS监测反应完毕，将反应液倾倒入约150mL冰水中，用3M的盐酸调到pH约为4。用乙酸乙酯萃取。有机 相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩干得5,7-二氯-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.5g,纯度70％)，黄色固体，粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝366.1
步骤三：在0℃下，向60％氢化钠(1.5g,36.9mmol)的四氢呋喃(60mL)悬浮液中加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.2g,14.8mmol)。向其中滴加5,7-二氯-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.5g,12.3mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)。反应在0℃下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。将反应液中倒入100mL冰水中。用乙酸乙酯萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：20-100％)得到(R)-3-((((7-氯-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g,44％),黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝546.3
步骤四：向圆底烧瓶中加入(R)-3-((((7-氯-1-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-2,4-二氧-1,2,3,4-四氢吡啶基[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(3g，5.5mmol)、二异丙基乙胺(10mL)、二氯甲烷(30mL)。向其中滴加丙基磷酸三环酸酐溶液(10mL,50％w/w乙酸乙酯溶液)。反应在室温下搅拌30分钟。LC-MS检测反应完成。向反应中加入50mL二氯甲烷，有机相依次用30mL盐酸(1M)和100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-3％)得到(R)-2-氯-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]-萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.3g,79％)。ES-API:[M+H]
+＝528.3。
步骤五：向圆底烧瓶中加入(R)-2-氯-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]-萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.9mmol)、N-氯代丁二酰亚胺(252mg,1.9mmol)和乙腈(10mL)。反应在80℃下搅拌2小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化甲醇/二氯甲烷：0-3％)得产物(R)-2,3-二氯-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(470mg,88％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝562.2。
步骤六：向100mL反应瓶中加入(R)-2,3-二氯-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(200mg,0.36mmol)、2-氟-苯硼酸(124mg,0.89mmol)、Pd(PPh
3)
4(42mg,0.036mmol)，碳酸钠(114mg,1.08mmol)，18mL二氧六环和2mL水。反应在氮气保护，80℃条件下搅拌2.5小时，停止反应。向反应液中加入20mL水，用20mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得产物(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(200mg,89％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝622.2。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(170mg,0.27mmol)、1mL甲醇和3mL氯化氢/二氧六环溶液(4M)。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩得(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-异丙基-6-甲基嘧 啶-5-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]-萘-11(12H)-酮(167mg)，黄色固体。粗产品直接用于下一步。ES-API:[M+H]
+＝522.2。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-异丙基-6-甲基嘧啶-5-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]-萘-11(12H)-酮(167mg,0.32mmol)、3mL二氯甲烷和三乙胺(97mg,0.96mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(40mg,0.32mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入40mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到消旋体Z95。
步骤九：化合物Z95经过手性拆分(柱型:Chiralpak IF 250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇＝40:60；流速:1ml/min)得到：化合物Z95-1(22.3mg,保留时间:12.6min；峰1)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
和化合物Z95-2(31.2mg,保留时间:17.3min；峰2)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
1HNMR(500MHz,DMSO-d
6)8.93(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.48-7.17(m,3H),6.88-6.80(m,1H),6.23-6.20(m,1H),5.77(dd,J＝10.5,2Hz,1H),4.87-4.84(m,2H),4.47-4.31(m,3H),4.05-4.02(m,1H),3.68-3.36(m,3H),2.82-2.80(m,1H),2.13(s,3H),1.08(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例96：制备化合物Z96、Z96-1和Z96-2
化合物Z96以(2,3-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例95步骤六至八的方法制备得到。经过手性拆分(柱型:Chiralpak IF 250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇＝40:60；流速:1ml/min)得到：化合物Z96-1(25mg,保留时间:12.02min；峰1)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝594.1。
和化合物Z96-2(37mg,保留时间:17.03min；峰2)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝594.1。
1HNMR(500MHz,DMSO-d
6)8.94(s,1H),7.56-7.54(m,1H),7.53-7.52(m,1H),7.26-7.24(m,1H),6.86-6.80(m,1H),6.23-6.20(m,1H),5.79-5.77(m,1H),4.88-4.84(m,2H),4.47-4.32(m,3H),4.02-4.01(m,1H),3.72-3.66(m,2H),3.34-3.33(m,1H),2.82-2.80(m,1H),2.12(s,3H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H).
实施例97：制备化合物Z97
步骤一：氮气保护下，(R)-2-氯-12-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(450mg,0.81mmol)和N-氯代丁二酰亚胺(216mg,1.62mmol)的乙腈(20mL)溶液80℃搅拌2小时。反 应液溶于乙酸乙酯(50mL)，用水(30mL*2)洗涤，有机相干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体(R)-2,3-二氯-12-(4,6-二异丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(350mg,收率:73％)。ES-API:[M+H]
+＝590.2。
步骤二至四：参照实施例46的方法制备得到化合物Z97。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.04(s,1H),9.01(s,1H),7.21(dd,J＝15.6,8.1Hz,1H),6.99-6.78(m,1H),6.68(dd,J＝8.3,3.3Hz,1H),6.66-6.61(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.1Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.2Hz,1H),4.96-4.85(m,2H),4.66-4.44(m,2H),4.41-4.25(m,2H),4.13-3.99(m,1H),3.84-3.65(m,2H),2.83-2.74(m,1H),2.73-2.63(m,1H),1.08(d,J＝6.7Hz,6H),0.97-0.78(m,6H).ES-API:[M+H]
+＝620.2。
实施例98：制备化合物Z98
化合物Z98以4,6-二异丙基嘧啶-5-胺为原料参照实施例92的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),9.02(s,1H),7.24(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),6.94-6.76(m,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(t,J＝8.9Hz,1H),6.22(d,J＝16.8Hz,1H),5.83-5.75(m,1H),4.91(t,J＝11.0Hz,1H),4.84(dd,J＝12.7,5.2Hz,1H),4.57(s,1H),4.49-4.28(m,2H),4.08-3.98(m,1H),3.94-3.66(m,2H),3.50-3.38(m,1H),2.78(dt,J＝13.4,6.9Hz,1H),2.67(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.11-1.05(m,6H),0.94(dd,J＝18.8,6.7Hz,6H).ES-API:[M+H]
+＝604.2。
实施例99：制备化合物Z99
步骤一：将(R)2-氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.0g，3.63mmoL)溶解在100ml乙腈中，加入Selectfluor(6.64g，18.2mmol)，加热55度反应18小时，降至室温，过滤，经水和饱和食盐水洗涤，浓缩，经柱层析，得到(R)-2,3-二氯-12-(4,6-二环丙基嘧啶-5-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.0g,粗品)。ES-API:[M+H]
+＝570.2。
步骤二至四：参照实施例93步骤七至九的方法制备得到化合物Z99。ES-API:[M+H]
+＝600.1。1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),8.69(s,1H),7.27(m,1H),6.85(m,1H),6.77-6.65(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.4Hz,1H),5.78(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.89(t,J＝12.2Hz,1H),4.82(dd,J＝12.8,5.2Hz,1H),4.59(s,1H),4.41(dd,J＝56.1,13.1Hz,1H),4.29(s,1H),4.02(s,1H),3.83(d,J＝41.6Hz,1H),3.69(dd,J＝25.9,13.6Hz,1H),3.42(d,J＝12.9Hz,1H),1.77(m,1H),1.70-1.62(m,1H),1.04-0.84(m,6H),0.79(q,J＝8.1Hz,2H).
实施例100：制备化合物Z100、Z100-1和Z100-2
步骤一：向250mL三口圆底烧瓶中加入(R)-2-氯-3-氟-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(3.2g,5.87mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(5.5g,35.25mmol)，SPhos-pd-G2(1.0g,1.1mmol)，磷酸钾(2.5g，11.79mmol)，100mL二氧六环和20mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。120度条件下反应3小时，反应液加入100mL乙酸乙酯，用100mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(350mg,收率:3％)。ES-API:[M+H]+＝621.3。
步骤二：(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.24mol)溶于乙腈(8mL)，加入氘代碘甲烷(300mg,2.11mmol)，80度条件下反应1小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(120mg,收率:78％)ES-API:[M+H]+＝638.3。
步骤三：(5aR)-3-氟-2-(2-氟-6-(甲氧基-d3)苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标中间体。
步骤四：中间体溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1g，10mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰酸酐(120mg,0.95mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入40mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO
3水溶液，40mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩， 粗品用制备液相纯化得到目标产物Z100(55mg,收率:48％)。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
步骤五：将化合物Z100手性制备拆分(柱型:IC,250mm*4.6mm*5um,流动相:乙腈:异丙醇＝60:40,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：化合物Z100-1(13mg,峰1，保留时间5.065min，收率:23.6％)，白色固体。和化合物Z100-2(7mg,峰2，保留时间6.804min，收率:12.7％)，白色固体。
实施例101：制备化合物Z101、Z101-1和Z101-2
化合物Z101参照实施例99的方法制备得到。经过手性拆分(柱型:Chiralpak IF250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇＝40:60；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得到：化合物Z101-1(8.7mg,保留时间:7.10min；峰1)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
和化合物Z101-2(15.2mg,保留时间:9.68min；峰2)，白色固体。ES-API:[M+H]
+＝576.2。
实施例102：制备化合物Z102、Z102-1和Z102-2
化合物Z102以2-环丙基-4-甲基吡啶-3-胺为原料参照实施例95的方法制备得到。用制备HPLC(碳酸氢铵体系，柱型:Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um；流动相:乙腈:异丙醇＝70:30；流速:1ml/min；柱温＝30℃)纯化得到：化合物Z102-1(85mg,保留时间:8.467min；峰1，收率:27％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.49(td,J＝7.3,1.8Hz,1H),7.31-7.19(m,3H),7.09(d,J＝5.0Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.96-4.83(m,2H),4.66-4.54(m,1H),4.50-4.26(m,2H),4.07(d,J＝40.0Hz,1H),3.79-3.62(m,2H),3.31(d,J＝9.5Hz,1H),1.96(s,3H),1.75～1.68(m,1H),0.89～0.66(m,4H).
和化合物Z102-2(80mg,保留时间:9.990min；峰2，收率:25％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.50(dd,J＝13.6,5.5Hz,1H),7.31-7.19(m,3H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.93-6.79(m,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),4.96-4.81(m,2H),4.58(d,J＝13.5Hz,1H),4.49-4.23(m,2H),4.06(d,J＝29.1Hz,1H),3.69(dd,J＝41.5,29.9Hz,2H),3.32(s,1H),1.98(s,3H),1.65(s,1H),0.92(dd,J＝11.5,5.9Hz,1H),0.77～0.67(m,3H).
实施例103：制备化合物Z103
化合物Z103以(2-氟-6-羟基苯基)硼酸为原料参照实施例53的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝590.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.04(dd,J＝12.5,4.9Hz,1H),8.68(s,1H),7.16(dd,J＝15.4,7.3Hz,1H),6.80(dd,J＝27.5,16.5Hz,1H),6.69-6.53(m,2H),6.14(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.71(dd,J＝10.5,2.1Hz,1H),4.96-4.73(m,2H),4.59-4.26(m,2H),4.21(s,1H),3.97(s,1H),3.57(s,2H),2.05(t,J＝15.6Hz,3H),1.68(d,J＝48.3Hz,1H),0.95-0.69(m,4H)。
实施例104：制备化合物Z104、Z104-1和Z104-2
化合物Z104以3-异丙基吡嗪-2-胺为原料参照实施例93的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝562.2。将化合物Z104(191mg,0.34mmol)用手性拆分(流动相:正己烷-乙醇-40-60；柱型:IC(250mm*4.6mm*5um)；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z104-1(86mg,保留时间:8.554min,纯度：99.2％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝562.2。
和化合物Z104-2(81mg,保留时间:15.317min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝562.2。
实施例105：制备化合物Z105、Z105-1和Z105-2
化合物Z105以(2-氟-6-羟基苯基)硼酸为原料参照实施例104步骤六至八的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝579.2。将化合物Z105(182mg,0.31mmol)用手性拆分(流动相:正己烷-乙醇-40-60)；柱型:IC(250mm*4.6mm*5um；流速:1.0ml/min；T:30℃)得到：化合物Z105-1(78mg,保留时间9.559min,纯度：99.5％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝579.2。
和化合物Z105-2(81mg,保留时间16.267min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝579.2。
实施例106：制备化合物Z106
化合物Z106以(2,3-二氟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.77(s,1H),7.56(dd,J＝17.7,8.8Hz,1H),7.31(dd,J＝12.8,8.1Hz,1H),7.07(t,J＝6.7Hz,1H),6.86(ddd,J＝33.1,16.8,10.3Hz,1H),6.22(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),5.01-4.81(m,2H),4.67-4.37(m,2H),4.31(s,1H),4.05(d,J＝27.3Hz,1H),3.89-3.62(m,2H),2.15(d,J＝12.2Hz,3H),1.87-1.71(m,1H),1.08-0.76(m,4H)。
实施例107：制备化合物Z107、Z107-1和Z107-2
化合物Z107参照实施例99的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝562.1。将化合物Z107(207mg,0.37mmol)用手性拆分(流动相:正己烷-乙醇-40-60；柱型:IB(250mm*4.6mm*5um；流速:1.0ml/min；柱温:30℃)得到：化合物Z107-1(98mg,保留时间9.02min,纯度：99.2％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝562.1。
和化合物Z107-2(95mg,保留时间14.76min,纯度：100％,de值:99％)。ES-API:[M+H]
+＝562.1。
实施例108：制备化合物Z108
化合物Z108参照实施例99的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝574.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.21(s,1H),8.77(s,1H),7.27(dd,J＝15.4,8.0Hz,1H),6.84(ddd,J＝27.0,17.0,10.6Hz,1H),6.77-6.65(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,1.9Hz,1H),5.80-5.73(m,1H),4.85(ddd,J＝18.0,15.2,5.7Hz,2H),4.57(s,1H),4.51-4.24(m,2H),4.02(s,1H),3.88(d,J＝39.9Hz,1H),3.70(d,J＝38.6Hz,1H),3.49-3.35(m,1H),2.12(d,J＝18.0Hz,3H),1.83-1.67(m,1H),1.02-0.87(m,3H),0.86-0.76(m,1H)。
实施例109：制备化合物Z109、Z109-1和Z109-2
化合物Z109以5-氨基-1-(叔丁基)-1H-吡唑-4-腈为原料参照实施例93的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝589.1。经过手性拆分(柱型:Chiralpak IA 250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇＝60:40；流速:1ml/min；柱温＝30℃)得到：化合物Z109-1(17mg,保留时间7.25min，峰1)，黄色固体，ES-API:[M+H]
+＝589.1；
和化合物Z109-2(17mg,保留时间9.22min，峰2)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝589.2。
1HNMR(500MHz,DMSO-d
6):7.87(s,1H),7.26-7.25(m,1H),7.20-7.23(m,2H),7.14-7.10(m,1H),6.62-6.59(m,1H),6.48-6.45(m,1H),5.89-5.87(m,1H),4.94-4.71(m,4H),4.15-4.12(m,1H),4.02-3.44(m,4H),1.31(s,9H)。
实施例110：制备化合物Z110
化合物Z110以4-异丙基-6-甲氧基嘧啶-5-胺为原料参照实施例93的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.72(s,1H),7.57-7.46(m,1H),7.37-7.23(m,2H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(dd,J＝30.7,13.7Hz,1H),6.21(d,J＝16.7Hz,1H),5.78(d,J＝12.2Hz,1H),5.01-4.80(m,2H),4.68-4.22(m,3H),4.06(d,J＝32.5Hz,1H),3.68(s,5H),3.38(d,J＝11.8Hz,1H),2.83(dd,J＝27.6,21.0Hz,1H),1.13-0.88(m,7H)。
实施例111：制备化合物Z111、Z111-1和Z111-2
化合物Z111参照实施例99的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.18(s,1H),8.71(s,1H),7.26(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),6.95-6.77(m,1H),6.75-6.62(m,2H),6.21(d,J＝15.5Hz,1H),5.84-5.69(m,1H),4.84(ddd,J＝19.9,18.1,8.9Hz,2H),4.68-4.22(m,3H),4.02(s,1H),3.94-3.62(m,5H),2.79(ddd,J＝45.6,13.2,6.6Hz,1H),1.11-0.95(m,6H)。将化合物Z111(75mg,0.1268mmol)手性拆分(柱型:IF,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇＝50:50,流速:1ml/min,柱温＝30℃)得到：化合物Z111-1(25mg,峰1，保留时间：7.33min，收率:34％)，浅黄色固体。和化合物Z111-2(26mg,峰2，保留时间:1.42min，收率:34.6％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝592.2。
实施例112：制备化合物Z112、Z112-1和Z112-2
化合物Z112以2-环丙基-4-甲基吡啶-3-胺为原料参照实施例92的方法制备得到。用制备HPLC(碳酸氢铵体系，柱型:Chiralpak IC 250mm*4.6mm*5um；流动相:乙腈:异丙醇：氨甲醇＝85:15：0.2；流速:1ml/min；柱温＝30℃)纯化得到黄色固体化合物Z112-1(60mg,保留时间:9.201min；峰1，收率:22％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J＝4.9Hz,1H),7.23(dd,J＝15.2,7.8Hz,1H),7.08(d,J＝5.2Hz,1H),6.91-6.79(m,1H),6.73-6.59(m,2H),6.21(d,J＝17.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.3Hz,1H),4.91-4.80(m,2H),4.55(s,1H),4.47-4.34(m,1H),4.28(s,1H),4.03(d,J＝29.0Hz,1H),3.74(dd,J＝55.0,44.2Hz,4H),1.93(s,3H),1.70(td,J＝8.1,4.1Hz,1H),0.82(d,J＝4.0Hz,2H),0.77-0.71(m,1H),0.65(d,J＝7.9Hz,1H).
和化合物Z112-2(12mg,保留时间:12.307min；峰2，收率:4.4％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.15(s,1H),8.21(d,J＝4.9Hz,1H),7.25(dd,J＝15.3,8.3Hz,1H),7.08(d,J＝4.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.73-6.65(m,2H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.90-4.79(m,2H),4.59(s,1H),4.49-4.27(m,2H),4.02(s,1H),3.79-3.58 (m,2H),3.30(s,1H),1.96(s,3H),1.61(d,J＝4.6Hz,1H),0.84(s,1H),0.75(dd,J＝15.9,7.2Hz,2H),0.61(d,J＝8.3Hz,1H).
实施例113：制备化合物Z113
步骤一：向500mL三口圆底烧瓶中加入4,6-二氯-2-氟烟酰胺(10.5g,50mmol)，(S)-(1-乙基吡咯烷-2-基)(7.68g,60mmol),碳酸钾(20.7g，150mmol)和200mL二甲基甲酰胺，90度条件下反应2小时，反应液加入300mL乙酸乙酯，用300mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，得到目标粗品产物(S)-4,6-二氯-2-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)烟酰胺(12.3g，收率:77％)。ES-API:[M+H]
+＝317.1。
步骤二：向250mL三口圆底烧瓶中加入(S)-4,6-二氯-2-(((1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)氨基)烟酰胺(5.5g,17.3mmol)和100mL无水二甲基甲酰胺，冰水浴中加入NaH(7.0g，17.5mmol)，保温搅拌30min，向溶液中加入N,N-碳酰二咪唑(5.2g，32mmol)，五分钟后冰水浴条件下加入(R)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(3.8g，17.6mmol)，保温反应20min。反应液加入300mL乙酸乙酯，用300mL饱和食盐水洗涤3次，干燥滤液浓缩过柱得目标产物(R)-3-(((7-氯-1-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(4.5g，收率:49％)。ES-API:[M+H]
+＝523.3。
步骤三：向100mL三口圆底烧瓶中加入(R)-3-(((7-氯-1-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-5-基)氧基)甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(5.2g,9.9mmol)，DIEA(23g,178mmol)，T
3P(23g,36mmol)和50mL二氯甲烷，室温条件下搅拌2小时。反应液中加入80mL乙酸乙酯，用80mL饱和食盐水洗涤三次。乙酸乙酯相干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(R)-2-氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-11-氧代5α,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(750mg,收率:14.7％)。ES-API:[M+H]
+＝505.3。
步骤四：向100mL三口圆底烧瓶中加入(R)-2-氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-11-氧代5α,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(400mg,0.79mmol)，NCS(300mg,2.25mmol)，80度条件下反应2小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(R)-2,3-二氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-11-氧代-5α,6,8,9,11,12六氢4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(400mg,收率:94％)。ES-API:[M+H]+＝539.2。
步骤五：向100mL三口圆底烧瓶中加入(R)-2,3-二氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲 基)-11-氧代-5α,6,8,9,11,12六氢4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(370mg,0.68mmol)，(2-氟苯基)硼酸(380mg,2.7mmol)，四三苯基膦钯(150mg,0.13mmol)，碳酸钠(209mg,1.97mmol)，10mL二氧六环和2mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。120度条件下反应1小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(R)-3-氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(199mg,收率:96％)。ES-API:[M+H]
+＝599.2。
步骤六：(R)-3-氯-12-(((S)-1-乙基吡咯烷-2-基)甲基)-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(199mg,0.33mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标中间体，中间体溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1g，10mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰酸酐(50mg,0.39mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入40mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO
3水溶液，40mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备液相纯化得到目标产物Z113(52mg,收率:28％)。ES-API:[M+H]
+＝553.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.65-7.50(m,2H),7.38(dd,J＝12.9,5.9Hz,2H),6.93-6.76(m,1H),6.28-6.16(m,1H),5.76(d,J＝12.0Hz,1H),4.88-4.73(m,2H),4.53-3.98(m,6H),3.55(t,J＝19.2Hz,2H),3.20(s,1H),2.99-2.71(m,3H),2.22-2.06(m,2H),1.75-1.52(m,4H),0.84(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例114：制备化合物Z114
化合物Z114以3-氯-5-异丙基吡啶-4-胺为原料参照实施例93的方法制备得到。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.65(d,J＝4.2Hz,1H),8.59(d,J＝3.4Hz,1H),7.52-7.46(m,1H),7.30-7.23(m,2H),7.15(t,J＝7.3Hz,1H),6.90-6.78(m,1H),6.21(d,J＝16.5Hz,1H),5.80-5.75(m,1H),4.89(dd,J＝19.2,13.8Hz,2H),4.51(d,J＝32.0Hz,2H),4.32(d,J＝28.9Hz,2H),4.03(s,1H),3.75(dd,J＝41.6,27.4Hz,2H),3.36(s,1H),3.30(s,1H),2.78-2.65(m,1H),1.16(d,J＝6.8Hz,3H),1.07-1.02(m,3H).
实施例115：制备化合物Z115
化合物Z115以4-异丙基-2-甲氧基-6-甲基嘧啶-5-胺为原料参照实施例92的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝606.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ10.19(d,J＝4.2Hz,1H),7.27(dd,J＝15.5,8.0Hz,1H),6.98-6.78(m,1H),6.76-6.56(m,2H),6.21(d,J＝16.6Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.98-4.74(m,2H),4.57(s,1H),4.46(d,J＝12.8Hz,1H),4.33(d,J＝4.4Hz,2H),4.04(s,1H),3.75(s,2H),2.86-2.57(m,1H),2.04(d,J＝18.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(dd,J＝10.0,6.8Hz,3H)。
实施例116：制备化合物Z116
化合物Z116参照实施例93步骤六至九的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝606.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ7.51(dd,J＝13.6,5.7Hz,1H),7.29(dd,J＝18.2,9.0Hz,2H),7.25-7.17(m,1H),6.97-6.72(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.3Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.88(ddd,J＝19.6,17.8,8.6Hz,2H),4.68-4.52(m,1H),4.43(dd,J＝54.5,13.2Hz,1H),4.30(s,1H),4.06(d,J＝27.0Hz,1H),3.89(s,3H),3.84-3.58(m,2H),2.82-2.60(m,1H),2.06(d,J＝13.0Hz,3H),1.06(d,J＝6.8Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例117：制备化合物Z117
化合物Z117以(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝561.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.44(dd,J＝69.0,4.5Hz,2H),7.34-7.19(m,2H),6.95-6.76(m,1H),6.21(d,J＝16.6Hz,1H),5.77(d,J＝10.4Hz,1H),4.83(s,2H),4.70-4.01(m,4H),3.83(s,3H),3.64(t,J＝20.8Hz,2H),3.32(s,1H),2.82-2.63(m, 1H),1.93(d,J＝16.8Hz,3H),1.00(ddd,J＝17.9,8.9,4.8Hz,6H).
实施例118：制备化合物Z118
化合物Z118以(2-氟-5-羟苯基)硼酸为原料参照实施例46的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝591.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ9.62(s,1H),8.37(d,J＝4.8Hz,1H),7.20-7.01(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,2H),6.48-6.39(m,1H),6.21(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.78(d,J＝12.4Hz,1H),4.86(dd,J＝20.3,9.2Hz,2H),4.28(s,3H),4.07(d,J＝37.9Hz,1H),3.66(s,2H),3.34(s,1H),2.79-2.65(m,1H),1.93(d,J＝12.4Hz,3H),1.00(dd,J＝59.9,6.6Hz,6H).
实施例119：制备化合物Z119
化合物Z119以3-氯-1-异丙基-4-甲基-1H-吡唑-5-胺和4,6-二氯-2-氟烟酰胺为起始原料参照实施例93的方法制备得到。
实施例120：制备化合物Z120
步骤一：向100mL三口圆底烧瓶中加入(R)-12-(1-(叔丁基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-2,3-二氯-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(550mg,0.95mmol)，(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(447mg,2.86mmol)，SPhos-Pd-G2(102mg,0.14mmol)，碳酸钠(304mg,2.87mmol)，10mL二氧六环和2mL水。体系用氮气置换三次，然后用氮气球保护。110度条件下反应2小时，反应液加入30mL乙酸乙酯，用30mL饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化得到目标产物(5aR)-12-(1-(叔丁基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(350mg,收率:56％)。ES-API:[M+H]+＝651.2。
步骤二：(5aR)-12-(1-(叔丁基)-4-氰基-1H-吡唑-5-基)-3-氯-2-(2-氟-6-羟基苯基)-11-氧代 -5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(350mg,0.53mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌2小时，反应液浓缩得目标中间体。
步骤三：中间体溶于二氯甲烷(15mL)，加入三乙胺(1g，9.9mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酰酸酐(14mg,0.11mmol)。反应在0℃搅拌15分钟。向反应液中加入40mL二氯甲烷，用50mL饱和NaHCO3水溶液，40mL饱和食盐水洗涤，干燥后浓缩，粗品用制备液相纯化得到化合物Z120(64mg,收率:44％)。ES-API:[M+H]
+＝605.1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d
6)δ10.17(s,1H),8.16-8.09(m,1H),7.26(d,J＝7.2Hz,1H),6.90-6.66(m,3H),6.20(dd,J＝16.7,2.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.2Hz,1H),4.91(s,2H),4.63-4.27(m,4H),3.86(d,J＝102.5Hz,3H),3.55-3.37(m,1H),1.40(dd,J＝5.0,3.2Hz,9H).
实施例121：制备化合物Z121、Z121-1和Z121-2
步骤一：将间氯过氧苯甲酸(2.78g，16.10mmol)加入到(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(5g，8.05mmol)的二氯甲烷(70mL)溶液。反应液室温条件下搅拌过夜。反应结束后，用二氯甲烷(100mL)稀释后，水(50mL*3)洗，有机相干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到黄色固体(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氯-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-12(11H)-基)-2-异丙基-4-甲基吡啶1-氧化物(2.5g，收率＝49％)。ES-API:[M+H]
+＝637.2。
步骤二：化合物(R)-3-(7-(叔丁氧羰基)-3-氯-2-(2-氟苯基)-11-氧代-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-12(11H)-基)-2-异丙基-4-甲基吡啶1-氧化物(2.5g，3.92mmol)的醋酸酐(25mL)溶液在80℃下搅拌1小时。当原料完全转化为中 间态时，真空浓缩除去醋酸酐，并重新溶于甲醇(12mL)，加入碳酸钾(8g)。混合物在室温下搅拌30分钟，浓缩除去甲醇后，加入30mL水和30mL二氯甲烷，分离，有机相干燥浓缩得到混合物(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯和(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.3g)。ES-API:[M+H]
+＝637.2。
步骤三：将碘甲烷(5.12g，36.10mmol)和碳酸钾(1.50g，10.83mmol)加入到混合物(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯和(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.3g，3.61mmol)的乙腈(20mL)溶液，封管，65℃搅拌6小时。反应液浓缩，并用快速硅胶柱(0-5％甲醇/二氯甲烷)纯化得到两个化合物：(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(600mg,收率＝15％)。ES-API:[M+H]
+＝651.2。化合物(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(750mg,收率＝31％)。ES-API:[M+H]
+＝637.2。
步骤四：(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(600mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得粗品(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(508mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝551.2。
步骤五：(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-1,4-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(508mg,0.92mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(596mg,4.61mmol)。将反应液冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(167mg,1.84mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟，浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到化合物Z121(160mg,纯度：100％，收率:29％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.31-7.22(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.94-6.75(m,1H),6.21(dd,J＝16.5,2.0Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),4.94-4.83(m,2H),4.70-4.53(m,1H),4.50-4.33(m,1H),4.28(s,1H),4.13-4.01(m,1H),3.88(d,J＝1.5Hz,3H),3.77-3.60(m,2H),3.29(s,1H),2.70-2.58(m,1H),1.78(d,J＝13.5Hz,3H),1.04(d,J＝6.5Hz,3H),0.95-0.90(m,3H).ES-API:[M+H]
+＝605.2.
步骤六：将化合物Z121(160mg,0.26mmol)用手性色谱柱拆分(柱型:IC250mm*4.6mm*5um；流动相:乙腈:异丙醇＝70:30；流速:1mL/min；柱温30℃)得到：化合物Z121-1(72mg,峰1，保留时间4.07min,纯度：100％,de值:100％)。
1H NMR(500 MHz,DMSO-d
6)δ8.22(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.93-6.78(m,1H),6.21(dd,J＝16.5,2.0Hz,1H),5.81-5.75(m,1H),4.95-4.84(m,2H),4.62-4.51(m,1H),4.42(dd,J＝56.6,11.7Hz,1H),4.27(s,1H),4.05(d,J＝23.5Hz,1H),3.88(s,3H),3.80-3.63(m,2H),3.33(s,1H),2.65-2.59(m,1H),1.80(s,3H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝605.2。
和化合物Z121-2(46mg,峰2，保留时间5.51min,纯度：96％,de值:97.3％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.23(s,1H),7.53-7.45(m,1H),7.32-7.22(m,2H),7.19-7.13(m,1H),6.95-6.78(m,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2Hz,1H),4.94(t,J＝12.0Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.67-4.53(m,1H),4.52-4.34(m,1H),4.28(s,1H),4.18-4.00(m,1H),3.89(s,3H),3.77-3.59(m,2H),3.31(s,1H),2.75-2.66(m,1H),1.78(s,3H),1.06-1.02(m,3H),0.94(d,J＝6.5Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝605.2。
实施例122：制备化合物Z122、Z122-1和Z122-2
步骤一、步骤二和步骤三同实施例121的步骤一、步骤二和步骤三；
步骤四：(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(750mg,1.18mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入三氟乙酸(2mL)。室温搅拌1小时，反应液浓缩得粗品(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(632mg)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]
+＝537.2。
步骤五：(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(4-(羟甲基)-2-异丙基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(632mg,1.18mmol)溶于二 氯甲烷(6mL)，加入N,N-二异丙基乙胺(760mg,5.88mmol)。将反应液冷却至0℃，滴加丙烯酰氯(85mg,0.94mmol)。反应液在0℃搅拌10分钟，浓缩，粗品用制备HPLC纯化得到化合物Z122(470mg,纯度：100％，收率:67％)，白色固体。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.49(d,J＝5.0Hz,1H),7.53-7.43(m,1H),7.39-7.34(m,1H),7.30-7.20(m,2H),7.17-7.11(m,1H),6.96-6.76(m,1H),6.21(dd,J＝16.5,2.5Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),4.97-4.80(m,2H),4.63-4.50(m,1H),4.49-4.34(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.18-3.99(m,2H),3.82-3.63(m,2H),3.29(s,1H),2.81-2.62(m,1H),1.06(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(dd,J＝6.5,2.5Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝591.2.
步骤六：将化合物Z122(470mg,0.79mmol)用手性色谱柱拆分(柱型:IC250mm*4.6mm*5um；流动相:乙腈:异丙醇＝70:30；流速:1mL/min；柱温＝30℃)得到：化合物Z122-1(177mg,峰1，保留时间4.34min,纯度：100％,de值:100％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.38(d,J＝4.5Hz,1H),7.33-7.20(m,2H),7.18-7.11(m,1H),6.94-6.78(m,1H),6.21(dd,J＝16.5,2.5Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.35(s,1H),4.93(s,1H),4.84(dd,J＝13.0,5.0Hz,1H),4.68-4.52(m,1H),4.51-4.33(m,1H),4.33-4.22(m,2H),4.16-3.99(m,2H),3.81-3.59(m,2H),3.33(s,1H),2.84-2.71(m,1H),1.07(d,J＝6.5Hz,3H),0.95(d,J＝6.5Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝591.2。
和化合物Z122-2(266mg,峰2，保留时间7.32min,纯度：97.55％,de值:100％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.51-7.44(m,1H),7.38(d,J＝4.0Hz,1H),7.32-7.19(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.96-6.76(m,1H),6.21(dd,J＝17.0,2.5Hz,1H),5.78(dd,J＝10.5,2.5Hz,1H),5.36(s,1H),5.00-4.79(m,2H),4.63-4.50(m,1H),4.49-4.34(m,1H),4.32-4.21(m,2H),4.18-3.99(m,2H),3.82-3.63(m,2H),3.36(s,1H),2.75-2.65(m,1H),1.07(d,J＝6.7Hz,3H),0.96(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝591.2。
实施例123：制备化合物Z123
化合物Z123以(2-(二氟甲基)-6-氟苯基)硼酸为原料参照实施例72步骤三至五的方法制备得到。ES-API:[M+H]
+＝607.2。
1H NMR(500MHz,DMSO-d
6)δ8.22(d,J＝4.8Hz,1H),7.70(dd,J＝13.6,8.0Hz,1H),7.55(dd,J＝18.2,8.6Hz,2H),7.07(s,1H),6.92-6.60(m,1H),6.58(d,J＝47.9Hz,1H),6.21(d,J＝17.0Hz,1H),5.78(dd,J＝10.4,2.1Hz,1H),4.71-4.03(m,2H),4.46(s,2H),4.35(s,2H),4.01(s,1H),3.73(s,1H),3.43(s,1H),1.94(s,3H),1.73(s,1H),1.02-0.78(m,4H).
实施例124：制备化合物Z124
步骤一：向微波管中加入(R)-2-氯-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]-萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1.26g，2.4mmol)，苄醇(2.6g，24.0mmol)，XantPhos-Pd-G2(192mg,0.22mmol)，xantphos(127mg,0.22mmol)，碳酸铯(1.56g，4.8mmol)和二氧六环(10mL)。体系鼓氮气5分钟后，在微波，80度条件下反应3.5小时。反应完毕，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到目标产物(R)-2-(苄氧基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(866mg,59％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝599.3。
步骤二：向圆底烧瓶中加入(R)-2-(苄氧基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.6g，4.3mmol)、N-碘代丁二酰亚胺(2.4g，10.8mmol)和乙腈(30mL)。反应在80℃下搅拌16小时。向反应液中加入硫代硫酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到(R)-2-(苄氧基)-3-碘-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(2.2g)，收率为70％。ES-API:[M+H]
+＝725.2。
步骤三：向微波管中加入(R)-2-(苄氧基)-3-碘-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1.9g，2.62mmol)，2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.5g，7.86mmol)，碘化亚铜(1.5g，7.86mmol)，N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。体系在封管，90度油浴中加热2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取。有机相干燥后浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到产物(R)-2-(苄氧基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并-[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g，57％)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝667.2。
步骤四：向圆底烧瓶中加入(R)-2-(苄氧基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并-[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(1g，1.5mmol)、Pd/C(1g,10％纯度)和甲醇(10mL)。反应在室温下搅拌16小时。LC-MS检测反应完成。反应用硅藻土过滤，将滤液浓缩得到目标产物(R)-2-羟基-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(800mg,93％)。ES-API: [M+H]
+＝577.2。
步骤五：向反应瓶中加入(R)-2-羟基-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(800mg,1.4mmol)，三乙胺(1.1g，11.2mmol)和10mL二氯甲烷。将反应液冷至0℃，滴加三氟甲磺酸酐(1.56g，5.5mmol)。反应在0℃下搅拌10分钟。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-80％)得目标产物(R)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(500mg)，黄色固体，收率为50％。ES-API:[M+H]
+＝709.2。
步骤六：向圆底烧瓶中加入(R)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-2-(((三氟甲基)磺酰基)氧基)-5a,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-7(5H)-羧酸叔丁酯(500mg,0.70mmol)，2-氟-6-羟基苯硼酸(330mg,2.11mmol)，四三苯基膦钯(81mg,0.07mmol)，磷酸钠(224mg,2.11mmol)，10mL二氧六环和2mL水。反应在100℃油浴中搅拌1小时，停止反应。向反应液中加入50mL水，用50mL乙酸乙酯萃取3次，有机相干燥后浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得目标产物(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]-萘7(5H)-羧酸叔丁酯(150mg)，黄色固体，收率为31％。ES-API:[M+H]
+＝671.2。
步骤七：向圆底烧瓶中加入(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-11-氧代-3-(三氟甲基)-5a,6,8,9,11,12六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]-萘7(5H)-羧酸叔丁酯(150mg,0.22mmol)、1mL甲醇和4M氯化氢/二氧六环溶液(3mL)。室温搅拌1小时，LC-MS检测反应完毕。反应液浓缩，得到粗产品(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(125mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]
+＝571.2。
步骤八：向圆底烧瓶中加入(5aR)-2-(2-氟-6-羟基苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-3-(三氟甲基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧代-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚并[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(125mg,0.22mmol)，5mL二氯甲烷和三乙胺(111mg,1.1mmol)。将反应冷至0℃，向反应液中滴加丙烯酸酐的二氯甲烷溶液(23mg,0.18mmol,0.5mL)。反应在0℃搅拌10分钟。向反应液中加入20mL饱和碳酸氢钠水溶液，用20mL二氯甲烷萃取3次。有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC纯化得Z124(46mg)，白色固体，两步收率为33％。
1HNMR(500MHz,CDCl
3)8.57-8.54(m,1H),8.53-8.41(m,1H),7.26-7.12(m,2H),6.61-6.55(m,3H),6.41-6.40(m,1H),5.86-5.84(m,1H),5.19-4.63(m,4H),4.29-3.29(m,5H),2.77-2.69(m,1H),2.05-2.01(m,3H),1.21-1.19(m,3H),0.94-0.88(m,3H)。ES-API:[M+H]
+＝625.1。
实施例125至实施例236
化合物Z125至236参照上述实施例的合成方法制备得到。
实施例237制备化合物Z237-1和Z237-2
步骤一：冰浴条件下，往(R)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-二萘]11(12H)-酮(250mg,0.48mmol)的二氯甲烷(4mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(182mg,1.44mmol)，随后加入(E)-4-溴丁-2-烯酰氯(88mg,0.48mmol)，搅拌10分钟。反应液溶于10mL水，10mL二氯甲烷萃取，有机相干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体(R,E)-7-(4-溴丁-2-烯酰基)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(300mg)，收率93％。
步骤二：冰浴条件下，将1M的二甲胺四氢呋喃溶液(1.35mL,1.35mmol)滴加到(R,E)-7-(4-溴丁-2-烯酰基)-3-氯-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9- 六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(300mg,0.45mmol)的四氢呋喃溶液中，搅拌1小时。反应液浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到(R,E)-3-氯-7-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(120mg)，收率42％。
步骤三：将上述得到的化合物(R,E)-3-氯-7-(4-(二甲基氨基)丁-2-烯酰基)-2-(2-氟苯基)-12-(2-异丙基-4-甲基吡啶-3-基)-5,5a,6,7,8,9-六氢-4-氧杂-1,7,9a,10,12-五氮杂苯并[4,5]环庚[1,2,3-de]萘-11(12H)-酮(120mg,0.19mmol)用手性拆分(柱型:IG250mm*4.6mm*5um；流动相:正己烷:乙醇(0.2％氨甲醇)＝40:60；流速:1mL/min；柱温30℃)得到：Z237-1(65mg，峰1，保留时间11.060min，纯度：100％，de值：100％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝5Hz,1H),7.52–7.44(m,1H),7.30–7.21(m,2H),7.17–7.11(m,2H),6.75–6.58(m,2H),4.95–4.83(m,2H),4.64–4.51(m,1H),4.51–4.32(m,1H),4.32–4.23(m,1H),4.13–3.96(m,1H),3.84–3.58(m,2H),3.41–3.36(m,1H),3.07(d,J＝4.9Hz,2H),2.75–2.63(m,1H),2.18(s,6H),1.95(s,3H),1.05(d,J＝6.5Hz,3H),0.94(d,J＝7.0Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝632.2；和Z237-2(45mg，峰2，保留时间14.48min,纯度：100％，de值：99.68％)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.35(d,J＝5Hz,1H),7.51–7.44(m,1H),7.31–7.20(m,2H),7.18–7.12(m,2H),6.74–6.58(m,2H),4.98–4.80(m,2H),4.63–4.51(m,1H),4.50–4.33(m,1H),4.32–4.24(m,1H),4.14–3.97(m,1H),3.84–3.56(m,2H),3.41–3.36(m,1H),3.08(d,J＝4.6Hz,2H),2.84–2.69(m,1H),2.18(s,6H),1.93(s,3H),1.06(d,J＝6.7Hz,3H),0.93(d,J＝6.7Hz,3H).ES-API:[M+H]
+＝632.2。
测试例1 细胞增殖抑制实验
NCI-H358为Kras G12C突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于10％FBS RPMI-1640培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数并使用2％FBS RPMI-1640培养基将H358调整至1.8E4细胞/ml，用2％FBS F-12K培养基将A549调整至8.9E3细胞/ml；分别接种800个(45μl)H358或400个(45μl)A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用2％FBS培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入5μl 10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，2％FBS培养基作为空白对照(blank)。加入化合物细胞培养5天后，每孔加入25μl CellTiter-Glo工作液，400rpm混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 6四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC
50值。
从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的NCI-H358细胞具有较高的抑制活性，IC
50或小于500nM，或小于100nM，或小于10nM，而对A549细胞的抑制活性较低，IC
50均大于1000nM，具有明显的选择抑制活性。
表1 化合物对H358和A549细胞的抑制活性
从表1可以看出，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的NCI-H358细胞具有较高的抑制活性，而对A549细胞的抑制活性较低，具有明显的选择抑制活性。
测试例2 细胞p-ERK检测实验
MIA PaCa2为Kras G12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于10％FBS+2.5％Horse serum DMEM培养基中.取对数生长期的细胞，酶EDTA消化细胞收集计数并接种2.5E4个细胞于96孔细胞培养板中，培养过夜。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释200倍至5X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入5X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)。加入化合物培养两小时之后，去除残留的培养基。每孔加入50ul cell lysis buffer,混匀孵育30分钟后转移16ul混液至白色底不透的96孔板中，blank孔则加入16ul cell lysis buffer。转移完毕之后每个孔加入4ul p-ERK HTRF抗体混合液，孵育4小时后读取荧光值。计算化合物的抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用Prism 8四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C蛋白突变的细胞通道下游的磷酸化ERK的水平具有较好的抑制活性，其IC50低于10μM；或低于1000nM，或低于500nM，或低于100nM。示例化合物的结果如下表2所示。
表2 化合物对p-ERK的抑制活性
| 化合物编号 | p-ERK IC50(μM) | 化合物编号 | p-ERK IC50(μM) |
| Z23-1 | 0.013 | Z88-1 | 0.356 |
| Z24-1 | 0.053 | Z88-2 | 0.027 |
| Z24-2 | 0.025 | Z90 | 0.019 |
| Z46-2 | 0.020 | Z91 | 0.016 |
| Z47-1 | 0.015 | Z91-1 | 0.093 |
| Z47-2 | 0.314 | Z91-2 | 0.018 |
| Z49 | 0.128 | Z92 | 0.025 |
| Z49-1 | 0.064 | Z93 | 0.009 |
| Z53 | 0.048 | Z94 | 0.007 |
| Z57-2 | 0.027 | Z95-1 | 0.248 |
| Z58 | 0.014 | Z95-2 | 0.005 |
| Z60 | 0.047 | Z96-1 | 0.195 |
| Z61 | 0.050 | Z96-2 | 0.007 |
| Z65 | 0.182 | Z97 | 0.007 |
| Z66 | 0.039 | Z99 | 0.012 |
| Z67 | 0.021 | Z104-1 | 0.014 |
| Z72 | 0.063 | Z104-2 | 0.185 |
| Z73 | 0.022 | Z105-1 | 0.395 |
| Z73-1 | 0.116 | Z105-2 | 0.020 |
| Z73-2 | 0.020 | Z107-1 | 0.226 |
| Z74 | 0.128 | Z107-2 | 0.035 |
| Z75 | 0.112 | Z108 | 0.049 |
| Z76-1 | 0.109 | Z109-1 | 0.018 |
| Z76-2 | 0.008 | Z110 | 0.043 |
| Z77-1 | 0.058 | Z111 | 0.047 |
| Z77-2 | 0.008 | Z111-1 | 0.186 |
| Z79 | 0.045 | Z111-2 | 0.034 |
| Z80 | 0.019 | Z112-1 | 0.024 |
| Z82-1 | 0.407 | Z112-2 | 0.502 |
| Z82-2 | 0.023 | Z114 | 0.039 |
| Z83-1 | 0.009 | Z115 | 0.031 |
| Z83-2 | 0.067 | Z116 | 0.026 |
| Z84 | 0.105 | Z118 | 0.166 |
| Z85 | 0.054 | Z119 | 0.059 |
| Z86 | 0.101 | Z120 | 0.193 |
| Z87-1 | 0.158 | Z121 | 0.016 |
| Z87-2 | 0.009 | Z122 | 0.101 |
| Z88 | 0.086 |
测试例3 细胞增殖抑制实验
MIA PaCa-2为Kras G12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于10％FBS+2.5％Horse Serum DMEM培养基中；A549为Kras G12S突变的人肺腺癌细胞株，培养于10％FBS F-12K培养基中。取对数生长期的细胞，胰酶EDTA消化细胞收集计数分别接种200个MIA PaCa-2或400个A549细胞于384孔球体板中，培养过夜建立3D细胞模型。使用DMSO配制1000X的化合物3.16倍梯度浓度储液，使用培养基稀释100倍至10X化合物储液，于细胞接种后的第二天，每个细胞培养孔加入10X化合物储液，终浓度为1X，DMSO含量为0.1％。使用DMSO作为实验对照(control)，培养基作为空白对照(blank)。加入化 合物细胞培养5天后，每孔加入30μl CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μl混液到白色底不透384孔板中，读取luminescence化学发光值，计算细胞增殖抑制率IR(％)＝(RLU对照-RLU化合物)/(RLU对照-RLU空白)×100％，使用XLFit四参数法拟合化合物梯度稀释浓度和对应的细胞增殖抑制率，计算出IC
50值。从结果可知，本发明的示例化合物对Kras G12C突变的MIA PaCa-2细胞具有较高的抑制活性，其IC
50低于1000nM；或低于500nM，或低于100nM，或低于10nM。示例化合物的结果如下表3所示。
表3 化合物对MIA-PaCa2的抑制活性
| 化合物编号 | MIA-PaCa2 IC50(μM) | 化合物编号 | MIA-PaCa2 IC50(μM) |
| Z15-1 | 0.020 | Z67 | 0.006 |
| Z15-2 | 0.261 | Z68 | 0.009 |
| Z16 | 0.029 | Z73 | 0.003 |
| Z17 | 0.055 | Z73-2 | 0.005 |
| Z17-2 | 0.033 | Z76-2 | 0.002 |
| Z19-2 | 0.024 | Z77-2 | 0.002 |
| Z20 | 0.015 | Z79 | 0.006 |
| Z20-1 | 0.017 | Z84 | 0.022 |
| Z20-2 | 0.173 | Z85 | 0.006 |
| Z20-3 | 0.0005 | Z86 | 0.024 |
| Z20-4 | 0.051 | Z87-2 | 0.002 |
| Z23-1 | 0.003 | Z91-2 | 0.015 |
| Z24 | 0.009 | Z92 | 0.002 |
| Z24-2 | 0.008 | Z93 | 0.002 |
| Z26-1 | 0.074 | Z94 | 0.002 |
| Z26-2 | 0.004 | Z95-2 | 0.001 |
| Z26-2-2 | 0.003 | Z96-2 | 0.002 |
| Z29 | 0.014 | Z97 | 0.001 |
| Z29-1 | 0.008 | Z98 | 0.002 |
| Z29-2 | 0.006 | Z99 | 0.003 |
| Z29-4 | 0.358 | Z100-1 | 0.004 |
| Z30-1 | 0.078 | Z101-1 | 0.056 |
| Z30-2-2 | 0.004 | Z101-2 | 0.003 |
| Z30-2 | 0.005 | Z102-1 | 0.004 |
| Z31 | 0.025 | Z102-2 | 0.083 |
| Z36-2 | 0.121 | Z103 | 0.018 |
| Z39 | 0.444 | Z104-1 | 0.012 |
| Z41 | 0.344 | Z105-2 | 0.011 |
| Z46 | 0.020 | Z106 | 0.007 |
| Z46-2 | 0.008 | Z107-2 | 0.019 |
| Z47 | 0.009 | Z108 | 0.017 |
| Z47-1 | 0.003 | Z109-1 | 0.012 |
| Z49 | 0.022 | Z110 | 0.011 |
| Z49-1 | 0.010 | Z111 | 0.007 |
| Z52 | 0.023 | Z111-2 | 0.013 |
| Z53 | 0.010 | Z112-1 | 0.004 |
| Z55 | 0.026 | Z112-2 | 0.126 |
| Z57 | 0.022 | Z114 | 0.074 |
| Z58 | 0.003 | Z115 | 0.021 |
| Z59 | 0.026 | Z116 | 0.026 |
| Z60 | 0.019 | Z119 | 0.113 |
| Z61 | 0.008 | Z120 | 0.085 |
| Z64 | 0.009 | Z121 | 0.005 |
| Z65 | 0.034 | Z122 | 0.011 |
| Z66 | 0.007 | Z237-2 | 0.048 |
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (39)
- 一种式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药，
式中，R 1、R 2各自独立地为氢、氰基、C 1-3烷基或-C 1-3烷基-NR aR b；R 01、R 02、R 03、R 04、R 05、R 06各自独立地为氢、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；或者R 01、R 02与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 03、R 04与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 05、R 06与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；L为一个键、(CR L1R L2) n、C(O)、C(O)C(R L1R L2)或C(R L1R L2)C(O)；其中R L1、R L2各自独立地为氢、卤素或C 1-6烷基；n为1或2；X 1为NR x1、O或CR x2R x3；其中R x1为氢或C 1-6烷基；R x2、R x3各自独立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR gR h、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；X 2为N或CR x4；其中R x4为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR gR h、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；R a为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR cR d、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；R b为C 6-10芳基或C 5-10杂芳基；所述C 6-10芳基、C 5-10杂芳基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代，所述S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR iR j、C(O)NR eR f、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2卤代C 1-3烷基、-SO 2NR eR f、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-6 单环杂环基、-C 1-4烷基-NR eR f、-C 1-4烷基-C(O)NR eR f、-C 1-4烷基-SO 2C 1-3烷基或C 2-4炔基；R c为C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、7至11元螺环烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基、-C 1-4烷基-C 5-10杂芳基、-NR e-C 6-10芳基、-O-C 6-10芳基、-C 1-4烷基-C 3-6单环杂环基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基；其中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮；所述的-C 1-4烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C 1-3烷基取代；所述的C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、7至11元螺环烷基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S2组的取代基取代，所述S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、NR iR j、C(O)NR eR f、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2卤代C 1-3烷基、-SO 2NR eR f、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-C 2-4炔基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-6单环杂环基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-NR eR f、-C 1-4烷基-C(O)NR eR f、-C 1-4烷基-SO 2C 1-3烷基或C 2-4炔基；其中S2组取代基中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH 3) 2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h各自独立地为氢或C 1-3烷基；R i、R j各自独立地为氢、C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-CO 2C 1-3烷基。 - 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 1、R 2各自独立地为氢、氰基、C 1-3烷基、-CH 2NH 2、-CH 2NHCH 3 或-CH 2N(CH 3) 2。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 01、R 02、R 03、R 04、R 05、R 06各自独立地为氢、C 1-3烷基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-3烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-3烷基、-C 1-2烷基-卤代C 1-3烷氧基；或者R 01、R 02与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 03、R 04与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 05、R 06与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R 02、R 04各自独立地为氢、CH 3、-CH 2-羟基或-CH 2-氰基；R 01、R 03、R 05、R 06为氢。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，L为一个键或(CR L1R L2) n；其中R L1、R L2各自独立地为氢、卤素或C 1-6烷基；n为1或2。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，X 1为NR x1或O；其中R x1为氢或C 1-6烷基。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，X 2为N或CR x4；其中R x4为氢、卤素、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或卤代C 1-6烷基。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R a为氢、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤代C 1-3烷基、卤代C 1-3烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR cR d、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C 1-2烷基-羟基、-C 1-2烷基-氰基、-C 1-2烷基-C 1-3烷氧基、-C 1-2烷基-卤代C 1-3烷基或-C 1-2烷基-卤代C 1-3烷氧基；其中R c、R d各自独立地为氢或C 1-3烷基。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R c中所述的7至11元螺环烷基为由选自环丙基环、环丁基环、环戊基环和环己基环中的任意两个单环环烷基环形成的含一个螺原子单螺环烷基。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R b、R c中所述的C 6-10芳基各自独立地为苯基，萘基，苯基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环，或为苯基与一个C 5-6单环环烷基稠合形成的9或10元芳香稠合双环。
- 如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环中所述的C 5-6单环杂环基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二 氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
- 如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与一个C 5-6单环环烷基稠合形成的9或10元芳香稠合双环中所述的C 5-6单环环烷基选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R b、R c中所述的C 5-10杂芳基各自独立地为5或6元单杂芳基，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基，5或6元单杂芳基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的8至10元双杂芳基，或为5或6元单杂芳基与一个C 5-6单环环烷基稠合形成的8至10元双杂芳基。
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R b、R c中所述的C 5-10杂芳基为5或6元单杂芳基时，所述的5或6元单杂芳基各自独立地选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪。
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，5或6元单杂芳基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述的C 5-6单环杂环基选自：恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮。
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，5或6元单杂芳基与一个C 5-6单环环烷基稠合形成的8至10元双杂芳基中所述的5或6元单杂芳基选自：噻吩、N-烷环吡咯、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、***、1,2,3-***、1,2,4-***、1,2,5-***、1,3,4-***、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶或吡嗪；所述的C 5-6单环环烷基选自：环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮。
- 如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环选自如下结构：
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自如下结构：
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基选自如下结构：
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
- 如权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与5或6元单杂芳基稠合形成的9或10元双杂芳基或5或6元单杂芳基与5或6元单杂芳基稠合形成的8至10元双杂芳基选自如下结构：
- 如权利要求10所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，苯基与一个C 5-6单环杂环基稠合形成的9或10元芳香稠合双环选自如下结构：
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R b选自如下结构：
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，R c选自如下结构：
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(I)化合物选自实施例中所备注的各具体化合物。
- 如权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(I)化合物具有式(IA)或式(IB)所示结构：
其中各基团如权利要求1中所定义。 - 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至28和29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
- 如权利要求1至28和29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求30所述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
- 如权利要求1至28和29中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求30所述药物组合物在制备KRAS突变抑制剂中的用途，(优选地，所述KRAS突变为KRAS G12C突变)。
- 一种如式(II)所示的氧杂氮杂喹唑啉-7(8H)-酮类化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或其前药：
其中R 1、R 2各自独立地为氢、氰基、C 1-3烷基或-C 1-3烷基-NR aR b；R 01、R 02、R 03、R 04、R 05、R 06各自独立地为氢、C 1-6烷基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；或者R 01、R 02与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 03、R 04与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；或者R 05、R 06与相连的碳原子共同形成C 3-6单环环烷基；L为一个键、(CR L1R L2) n、C(O)、C(O)C(R L1R L2)或C(R L1R L2)C(O)；其中R L1、R L2各自独立地为氢、卤素或C 1-6烷基；n为1或2；X 1为NR x1、O或CR x2R x3；其中R x1为氢或C 1-6烷基；R x2、R x3各自独立地为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR gR h、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；X 2为N或CR x4；其中R x4为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR gR h、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；R a为氢、卤素、氰基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR cR d、C 2-4烯基、C 2-4炔基、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基或-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基；R b'为C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-6单环杂环基、嘧啶酮基或吡啶酮基；所述C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-6单环杂环基、嘧啶酮基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S1组的取代基取代，或被1、2、3或4个独立选自氘代C 1-6烷基和氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；所述S1组取代基为卤素、氰基、硝基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、NR iR j、C(O)NR eR f、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2卤代C 1-3烷基、-SO 2NR eR f、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-6单环杂环基、-C 1-4烷基-NR eR f、-C 1-4烷基-C(O)NR eR f、-C 1-4烷基-SO 2C 1-3烷基或C 2-4炔基；R c'为C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、7至11 元螺环烷基、-C 1-4烷基-C 6-10芳基、-C 1-4烷基-C 5-10杂芳基、-NR e-C 6-10芳基、-O-C 6-10芳基、-C 1-4烷基-C 3-6单环杂环基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、嘧啶酮基或吡啶酮基；其中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环丁酮、环丁烷-1,2-二酮、环戊酮、环戊烷-1,3-二酮、环己酮、环己烷-1,3-二酮；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、恶唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、恶唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-恶嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二恶烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二恶烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮；所述的-C 1-4烷基-为未取代的或被1、2、3或4个独立选自C 1-3烷基取代；所述的C 1-6烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、7至11元螺环烷基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、嘧啶酮基和吡啶酮基为未取代的或被1、2、3或4个独立选自S2组的取代基取代，或被1、2、3或4个独立选自氘代C 1-6烷基和氘代C 1-6烷氧基的取代基取代；所述S2组取代基为卤素、氰基、羟基、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、卤代C 1-6烷基、卤代C 1-6烷氧基、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基、NR iR j、C(O)NR eR f、-SO 2C 1-3烷基、-SO 2卤代C 1-3烷基、-SO 2NR eR f、-C 1-4烷基-羟基、-C 1-4烷基-C 2-4炔基、-C 1-4烷基-氰基、-C 1-4烷基-C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷基、-C 1-4烷基-卤代C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-C 3-6单环杂环基、-C 1-4烷基-C 3-6单环环烷基、-C 1-4烷基-NR eR f、-C 1-4烷基-C(O)NR eR f、-C 1-4烷基-SO 2C 1-3烷基或C 2-4炔基；其中S2组取代基中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；且S2组取代基中所述的C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-C 1-4烷基-、C 3-6单环环烷基、C 3-6单环杂环基任选地被1、2或3个独立选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、氨基、N(CH 3) 2、羟基、羧基的取代基取代；其中所述的C 3-6单环环烷基选自：环丙基、环丁基、环戊基、环己基；所述的C 3-6单环杂环基选自：氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃；R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h各自独立地为氢或C 1-3烷基；R i、R j各自独立地为氢、C 1-3烷基、-C(O)C 1-3烷基、-CO 2C 1-3烷基。 - 如权利要求33所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(II)化合物具有式(IIA)或式(IIB)所示结构：
其中各基团如权利要求33中所定义。 - 如权利要求33所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(II)化合物选自表A-1。
- 如权利要求33所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化合物或前药，其特征在于，式(II)化合物选自表A-2。
- 一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求33至36中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药；以及药学可接受的载体。
- 如权利要求33至36中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求37所述药物组合物在制备预防和/或治疗癌症的药物中的用途。
- 如权利要求33至36中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或前药、或如权利要求37所述药物组合物在制备KRAS突变抑制剂中的用途，(优选地，所述KRAS突变为KRAS G12C突变)。
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