CN104507926B - 丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 - Google Patents

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供适用于治疗过度增殖性疾病、疼痛及炎性疾病的式I化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐。本发明公开了使用式I化合物或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐来进行体外、原位及体内诊断、预防或治疗哺乳动物细胞的这些病症或相关病理学病状的方法。

Description

丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂
发明背景
发明领域
本发明为丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂，它通过抑制癌症组织中过度活化或过表达的信号传导通路而适用于治疗过度增生和瘤形成疾病的化合物。本发明的化合物为EKR(细胞外信号调节激酶)的选择性抑制剂。本发明进一步提供关于本发明化合物治疗癌症和过度增殖性疾病的方法。
现有技术说明
肿瘤的生长、发展和转移中的过程由癌症细胞中激活的信号通路介导。ERK通路通过来源于配体结合细胞表面的受体酪氨酸激酶(“RTK’s”)如ErbB家族，PDGF，FGF和VEGF受体酪氨酸激酶的细胞外信号从而在调节哺乳动物细胞生长中发挥核心作用。RTK激活作用诱导始于激活Ras的一系列磷酸化事件。Ras的激活导致Raf(丝氨酸-苏氨酸激酶)的募集反应和活化。被激活的Raf接着磷酸化并激活MEK1/2，其接着磷酸化及活化ERK1/2。当活化时，ERK1/2使多种细胞事件(包括细胞骨架改变和转录激活)中涉及的若干下游目标磷酸化。ERK/MAPK通路为一种对细胞增殖而言非常重要的通路，并被认为ERK/MAPK通路在许多肿瘤中被活化。位于ERK1/2上游的Ras基因在若干癌症中突变，包括结肠直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌和胰腺癌。在许多人类癌症中，Ras的高活性与提高的ERK活性相伴出现。另外，Raf家族中的丝氨酸-苏氨酸激酶BRAF的突变与激酶活性增强相关。BRAF突变在多种癌症中被发现，如黑色素瘤(60％)，甲状腺癌(超过40％)和结肠直肠癌。这些观测表明ERK1/2信号通路为一种在广泛的人类肿瘤疾病中用于抗癌疗法的有吸引力的通路(Kohno,M.andJ.Pouyssegur.“Pharmacological inhibitors of the ERK signaling pathway：application as anticancer drugs.”Prog.Cell Cycle Res.第5卷(2003)：第219-224页)。
在镇痛治疗和炎症治疗中，ERK通路也被引述为有希望的治疗靶标(Ma,Weiya和Remi Quirion.“The ERK/MAPK、pathway,as a target for the treatment ofneuropathic pain.”Expert Opin.Ther.Targets.9(4)(2005)：第699-713页；and Sommer,Claudia及Frank Birklein.“Resolvins and inflammatory pain.”F1000Medicine Reports.3：19(2011))。
因此，ERK活性(即ERK1和/或ERK2活性)的小分子抑制剂有望被应用于广泛的癌症的治疗中，如黑色素瘤、胰腺癌、甲状腺癌、结肠直肠癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌，以及镇痛治疗和炎症治疗中，如关节炎、下腰痛、炎性肠病和风湿病。本发明提供该种贡献。
发明内容
现在对于可应用于癌症和过度增殖性疾病的新的治疗剂存在持续性需要。Raf/MEK/ERK通路是重要的信号传导通路，其常在许多癌症组织中过度表现及过度活化。有必要设计和研发新型的医药化合物。
具体地说，一方面本发明提供了式I化合物、或其立体异构体、互变异构体、前药或其药学上可接受的盐：
其中，X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4如本发明所定义。
另一方面本发明提供了式II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX和X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面本发明提供了一种通过对有需要的患者给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐来治疗过度增殖性病症的方法。化合物可单独给药或联合至少一种其他的抗过度增生或化疗的化合物进行给药。
另一方面，本发明提供了一种抑制细胞中ERK蛋白激酶活性的方法，包括用有效减弱或消除ERK激酶的活性的量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐处理该细胞。
另一方面，本发明提供了治疗或预防由ERK调控的疾病或紊乱的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物给予有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。这些疾病及病症的实例包括但并不仅限于过度增殖性疾病，如癌症。
另一方面，本发明提供了治疗或预防癌症的方法，包括向需要此治疗的哺乳动物给予有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，单独给药或联合一种或多种其它的具有抗癌性的化合物。
另一方面，本发明提供了一种治疗哺乳动物过度增殖性疾病的方法，包括向该哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐。
另一方面，本发明提供了式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，为用于制备用于治疗过度增殖性疾病的药物。
另一方面，本发明提供了式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，用于治疗过度增殖性疾病。
另一方面，本发明提供了一种药物组合物，包括式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
另一方面，本发明提供了用于制备式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物的中间体。具有这些结构式的化合物可被用作具有该结构式的其它化合物的中间体。
另一方面包括本发明所述的化合物的制备过程、分离方法和纯化方法在这里被描述。
发明详述
现将详细参照某些实施方案，该等实施例的实例以随附的结构及式加以说明。尽管将描述所列举的实施例，要理解的是，它们并非意在将本发明限于这些实施例。相反，本发明意在涵盖落在本发明权利要求所限定范围内的所有替代方案、修改及等效方案。本领域技术人员将认识到许多与本发明所述的方法及材料类似或等效的许多方法及材料可被应用于实施本发明。本发明决不局限于所述的方法和材料。在发明中，如果一个或多个引入的文献或相似材料与本申请的(包括但不仅限于)定义的术语、术语用途、所述的技术或类似技术不同或矛盾，以本申请为准。
定义
“一”在这里指代一个或多个实体；比如，“一个化合物”意为一或多种化合物或至少一种化合物。同样的，术语“一”、“一个或多个(种)”及“至少一个(种)”在本发明中可互换使用。
“如本发明所定义”指各基团的如发明详述中或最广泛权利要求中提供的最广泛的定义。在下文提供的其他实施例中，可存在于各实施例中且未明确定义的取代基保留发明详述中提供的最广泛的定义。
不论是否在传统词组中或在权利要求的主体中，本说明书中的“包含”具有开放式含义。也就是说，这个词与“至少具有”或“至少包括”有相同意思。当出现于描述过程的文本中时，“包含”意思是该方法至少包括所述步骤，但可能包括其他步骤。当在某一化合物或组合物的情形下使用时，“包含”的意思是该化合物或组合物至少包括所述特征或组分，但可能也包括其它特征或组分。另外，当用于本说明书或下述权利要求中时，“包括”意在说明存在所述的特征、整数、组分或步骤，但不排除存在或添加一个或多个其它的特征、整数、组成、步骤或其群组。
“独立地”在本发明中用于只是变量应用于任一情况而不考虑存在或不存在在同一化合物内的具有相同或不同定义的变量。因此，在“R”出现两次并被限定为“独立地为碳或氮”的化合物中,两个R均可以是碳,两个R均可以是氮，或者一个是碳另一个是氮。
当任何变量(例如R1、R4a、Ar、X1或Het)在描述或叙述本发明中采用或请求保护的化合物的任何部分或式中出现多于一次时，它每一次出现的定义与其在每一其他出现时的定义无关。此外，只有在这个化合物最终生成稳定化合物时，取代基或变量的组合才为可允许的。
“任选的”或“任选地”在这里意为其后描述的事件或情况可能但不一定发生，且该描述包括事件或情况发生的情况以及没有发生的情况。例如，“任选地被取代”意为任选被取代的部分可包括氢或取代基。
“约”在这里意为大约、近似、大致或约。当“约”与数值域结合使用时，它通过延伸设定的数值的上和下的边界来修饰范围。一般来说，“约”在本发明中用于以高于及低于数值的20％的变化来修饰所述值。
如本发明所用，对变量的数值范围的叙述目的是表达本发明可以当该变量等于此范围内的任何值下得到应用。因此，对于固有离散变量，变量可以等于数值范围内的任何整数值，包括范围的端点。相似的，对于固有连续变量，变量可以等于数值范围内的任何实值，包括范围的端点。例如，当变量被描述为值在0到2之间时，离散变量的值可以为0、1或2，连续变量的值可以为0.0、0.1、0.01、0.001或任何其他实值。
式I存在互变异构现象。互变异构体可以2种或2种以上的可相互转化的物质形式存在。质子转移的互变异构体由共价键结合氢原子在两个原子之间转移产生。互变异构体以平衡状态存在，并分离的不同互变异构体的尝试通常产生于含有的物理化学性质一致的混合化合物的混合物中。平衡位置取决于分子内的化学特征。例如，在许多脂肪族醛类和酮类中，如乙醛，酮占优势；但在酚类中，烯醇式占优势。常见的质子转移的互变异构体包括酮/烯醇，酰胺/亚氨酸 和脒互变异构体。后面的两个通常在杂芳基和杂环中常见，且本发明涵盖化合物的所有互变异构形式。
本领域技术人员应了解，一些式I化合物可能包括一个或更多的手性中心并因此存在2个或更多的立体异构形式。这些异构体的外消旋体、单一异构体和富含一个对映异构体的混合物，当有两个手性中心的非对映异构体，以及部分富含特定非对映异构体的混合物均在本发明范围内。本发明包括式I所有的单一立体异构体(如对映异构体)，外消旋体或部分拆分混合物，优选单一立体异构体形式。
式I化合物可含有碱性中心，与形成无毒盐的酸形成合适的酸加成盐。无机酸盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硫酸盐、硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐和磷酸氢盐。有机酸盐的实例包括醋酸盐、延胡索酸盐、双羟萘酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、樟脑磺酸盐、D和L-乳酸盐、D和L-酒石酸盐、乙磺酸盐、甲磺酸盐、丙二酸盐、乳清酸盐、葡庚糖酸盐、硫酸二甲酯、硬脂酸盐、葡糖醛酸盐、2-萘磺酸盐、甲苯磺酸盐、羟苯酰苯酸盐、烟酸盐、羟基乙基磺酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、葡糖酸盐、琥珀酸盐、蔗糖盐、苯甲酸酯、乙磺酸盐和双羟萘酸盐。关于合适的盐的综述，请参看Berge,Stephen M.,et al.“Pharmaceutical salts.”J.Pharm.Sci.第66卷,第1期(1977)：1-19,and Paulekuhn,G.Steffen等人“Trends in Active Pharmaceutical IngredientSalt Selection based on Analysis of the Orange Book Database.”J.Med.Chem.第50卷,第26期(2007)：6665-6672。
除非另外定义，否则本发明使用的技术和科学术语具有与本领域技术人员通晓的含义。在本发明中提及本领域技术人员已知的各种方法及材料。药理学的一般原理的标准参考著作包括Hardman,Joel Griffith,et al.Goodman&Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics.New York：McGraw-Hill Professional,2001。用于制备这些化合物的起始原料和试剂通常可来源于商业供应商，如Sigma-Aldrich(St.louis,MO)，或者遵守参考文献中所述的过程，由本领域技术人员进行制备。除去另外注明，否则在以下描述和实施例中提及的物质、试剂以及其类似物均可来源于商业途径。一般性全合成过程在专著中被详述，如Louis F.Fieser and Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷,New York：Wiley 1967-2006ed.(也可由Wiley网站获得)；LaRock,Richard C.,Comprehensive Organic Transformations：A Guide to Functional Group Preparations.New York：Wiley-VCH,1999；B.Trost及I.Fleming,编Comprehensive Organic Synthesis.第1-9卷,Oxford：Pergamon 1991；A.R.Katritzky and C.W.Rees,eds.Comprehensive Heterocyclic Chemistry.Oxford：Pergamon 1984；A.R.Katritzky及C.W.Rees编Comprehensive Heterocyclic Chemistry II.Oxford：Pergamon 1996；及Paquette,Leo A.编Organic Reactions.第1-40卷,New York：Wiley&Sons 1991；这些为本领域技术人员所熟知。
术语“烷基”包括碳原子的直链的或支链基团。一些烷基部分被缩写，如甲基(“Me”)、乙基(“Et”)、丙基(“Pr”)和丁基(“Bu”)，以及其它缩写用于表示化合物的特定异构物，如1-丙基或正丙基(“n-Pr”)、2-丙基或异丙基(“i-Pr”)、1-丁基或正丁基(“n-Bu”)、2-甲基-1-丙基或异丁基(“i-Bu”)、1-甲基丙基或仲丁基(“s-Bu”)、1,1-二甲基乙基或叔丁基(“t-Bu”)等等。缩写有时也被与元素缩写及化学结构一起应用，如甲醇(“MeOH”)或乙醇(“EtOH”)。在一些实施例中，烷基是C1-10烷基。在一些实施例中，烷基是C1-6烷基。
在整篇申请中使用的其他缩写可包括如苄基(“Bn”)，苯基(“Ph”)，乙酸基(“Ac”)和甲磺酸基(“Ms”)。
术语“烯基”和“炔基”包括碳原子的直链或支链基团。
术语“杂环”和“杂环的”包括1、2或3个选自于O，N，S，S(＝O)和S(＝O)2的杂原子的4到7元饱和的或不饱和的环，在某些情况下，此等术语可进一步明确限定，例如仅包括五元环及六元环的“五元至六元杂环”。
术语“杂芳基”包括包含1、2、3或4个选自于O、N和S的杂原子的5到6元芳香环。在某些情况下，这些术语可被进一步明确限定，如五到六元杂芳基，其中杂芳基包含1或2个氮杂原子。作为本领域技术人员所熟知的，杂芳基环的芳香性比起全碳对应物弱些。因此，出于本发明的目的，杂芳基仅需要有一定程度的芳香性。
画入环***的键(与在特殊顶点的连接相反)指示该键可与环上任何适合环原子相连。
术语“治疗”指的是治疗性、防治性、缓解性或预防性措施。有益或所要临床结果包括(但不仅仅包括)缓解症状、减小疾病程度、疾病病况稳定(即疾病不恶化)，延迟或减缓疾病进展、改善或缓解疾病病况，以及缓和(无论部分或完全)，无论可被检测到的或不可被检测到。“治疗”也指相较于未接受治疗时的预期存活，能延长存活时间。需要治疗的包括已患有病状或病症者，以及那些易于患上病状或病症者或那些预防病状或病症者。
“治疗有效量”或“有效量”意思是本发明所述的化合物以下量：当向需要这种治疗的哺乳动物进行给药时，其足以(i)治疗或预防特定疾病、病状或病症，(ii)减弱、改善或消除特定疾病、病状或病症的一或多种症状，或(iii)防止或延迟本发明所述的特定疾病、病状或病症的一或多种症状的发作。化合物的应用量将视例如特定化合物、疾病状况及其严重性、需要治疗的哺乳动物的特性(例如重量)的因素而变化，然而还可由本领域技术人员按常规确定。
术语“癌症”及“癌性”指或描述哺乳动物中的特征通常在于细胞生长异常或不受调控的生理病状。“肿瘤”包含一个或多个癌性细胞。癌症的实例包括(但不限于)癌瘤、淋巴癌、母细胞瘤、肉瘤及白血病或淋巴恶性疾病。此等癌症的更特定实例包括鳞状细胞癌(例如上皮鳞状细胞癌)；肺癌，包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌“NSCLC”、肺腺癌及肺鳞状癌；腹膜癌；肝细胞癌；胃癌或胃部癌，包括胃肠癌；胰腺癌；胶质母细胞癌；子***；卵巢癌；肝癌；膀胱癌；肝瘤；乳腺癌；结肠癌；直肠癌；结肠直肠癌；子宫内膜癌或子宫癌；唾液腺癌；肾癌或肾脏癌；***癌；外阴癌；甲状腺癌；肝癌；***癌；***癌；皮肤癌，包括黑色素瘤；以及头颈癌。
“化学治疗剂”为适用于治疗癌症的化合物。化学治疗剂的实例包括埃罗替尼(Genentech/OSI Pharm.)、硼替佐米(MillenniumPharm.)、氟维司群(AstraZeneca)、舒尼替尼(sunitib)(Pfizer/Sugen)、来曲唑(Novartis)、甲磺酸伊马替尼(Novartis)、菲那舒那(finasunate)(Novartis)、奥沙利铂(Sanofi)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、亚叶酸钙、雷帕霉素(西罗莫司,Wyeth)、拉帕提尼(GSK572016,G1axo Smith Kline)、洛那法尼(Lonafamib)(SCH 66336)、索拉非尼(Bayer Labs)、吉非替尼(AstraZeneca)、AG1478，烷基化剂，例如噻替派和环磷酰胺；烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；氮丙啶，例如本多帕(benzodopa)、卡巴醌、米特多帕(meturedopa)和尤多帕(uredopa)；乙烯亚胺和甲基密胺，包括六甲密胺(六甲蜜胺)、三乙烯密胺(triethylenemelamine)、三亚乙基磷酰胺、三亚乙基硫代磷酰胺和三羟甲基密胺(trimethylomelamine)；多聚乙酰(尤其是布拉它辛(bullatacin)和布拉它辛酮(bullatacinone))；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康)；苔藓抑素；凯利他汀(callystatin)；CC-1065(包括阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；念珠藻素(cryptophycins)(特定的念珠藻素1和念珠藻素8)；多拉司他汀；多卡米星(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；软珊瑚醇(eleutherobin)；潘卡他汀(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥，例如苯丁酸氮芥、氯玛法辛(chlomaphazine)、氯磷酰胺(chlorophosphamide)、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧化氮芥、美法仑、新氮芥、胆甾醇对苯乙酸氮芥、泼尼氮芥、曲磷胺、尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素、尤其卡奇霉素γ1I和卡奇霉素ω1I(Angew Chem.Int1.Ed.Eng1.199433：183-186)；达内霉素(dynemicin)，包括达内霉素A；双磷酸盐，例如氯膦酸盐；埃斯波霉素；以及新制癌菌素发色团及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、安曲霉素(authramycin)、重氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C、卡拉比星(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌菌素、色霉素(chromomycinis)、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重氮基-5-氧代-1-正亮氨酸(6-diazo-5-oxo-1-norleucine)、阿霉素(多柔比星)、吗啉代多柔比星、氰基吗啉代多柔比星、2-(N-吡咯基)多柔比星及脱氧多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、霉酚酸、诺加霉素、橄榄霉素、培洛霉素、泊非霉素、嘌呤霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑菌素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他汀、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤(甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫脒嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷(6-azauridine)、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；雄激素，如卡普睾酮、丙酸屈他雄酮、环硫雄醇、美雄烷、睾内酯；抗肾上腺素，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如弗罗林酸(frolinic acid)；醋葡醛内酯；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸；恩尿嘧啶；安吖啶；倍曲布西(bestrabucil)；比生群；依达曲沙(edatraxate)；地佛法明(defofamine)；秋水仙胺；地吖醌；伊佛米新(elfomithine)；依利醋铵；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖；洛尼代宁(lonidainine)；类美登醇(maytansinoids)，例如美坦辛和安丝菌素；米托胍腙；米托蒽醌；莫匹达洛(mopidamnol)；二胺硝吖啶(nitraerine)；喷司他汀；蛋氨氮芥；吡柔比星；洛索蒽醌；鬼臼酸；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼；多糖复合物(JHS Natural Products,Eugene,Oreg.)；雷佐生；根霉素；西索菲澜(sizofuran)；锗螺胺；替奴佐酸；三亚胺醌；2,2',2″-三氯三乙胺(2,2',2″-trichlorotriethylamine)；新月毒素(尤其T-2毒素、维拉库林A(verracurin A)、杆孢菌素A及蛇形多菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛；达卡巴嗪；甘露醇氮芥；二溴甘露醇；二溴卫矛醇；哌泊溴烷；格塞图辛(gacytosine)；阿糖胞苷(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷，例如泰素(紫杉醇；Bristol-Myers Squibb Onco1ogy,Princeton,N.J.)、(不含Cremophor)、紫杉醇的白蛋白工程改造纳米粒子制剂(AmericanPharmaceutical Partners,Schaumberg,IL)及泰素帝(多西他赛(多西紫杉醇)；Sanofi-Aventis)；苯丁酸氮芥(chloranmbucil)；(吉西他滨)；6-硫鸟嘌呤；疏基嘌呤；甲胺蝶岭；铂类似物，例如顺铂及卡铂；长春碱；依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；长春新碱；(长春瑞滨)；米托蒽醌；替尼泊苷；依达曲沙；道诺霉素；氨基蝶呤；卡培他滨伊班膦酸盐；CPT-11；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟胺酸(dif1uoromethylomithine)(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；及以上任一个的在药学上可接受的盐、酸及衍生物。
“化学治疗剂”的定义也包括：(i)用于调控或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂，如抗***及选择性***受体调节剂(SERM)，包括例如他莫昔芬(包括柠檬酸他莫昔芬)、雷洛昔芬、屈洛昔芬、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、克昔芬(keoxifene)、LY117018、奥那司酮及(柠檬酸托瑞米芬(toremifmecitrate))；(ii)抑制调控肾上腺中***产生的芳香酶的芳香酶抑制剂，如4(5)-咪唑、胺鲁米特、(乙酸甲地孕酮)、(依西美坦；Pfizer)、福美司坦(formestanie)、法倔唑、(伏氯唑)、(来曲唑；Novartis)及(阿那曲唑；AstraZeneca)；(iii)抗雄激素，如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林及戈舍瑞林；以及曲沙他滨(一种1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；(iv)蛋白激酶抑制剂；(v)脂质激酶抑制剂；(vi)反义寡核苷酸，特别是抑制异常细胞增殖中参与的信号传导通路的基因(如PKC-a、Raf及H-Ras)的表现的反义寡核苷酸；(vii)核糖核酸酶，如VEGF表现抑制剂(例如)及HER2表现抑制剂；(viii)疫苗，如基因疗法疫苗，例如及 rIL-2；拓扑异构酶1抑制剂，如 rmRH；(ix)抗血管生成剂，如贝伐单抗(Genentech)；及(x)以上任一个的医学上可接受的盐、酸及衍生物。
短语“药学上可接受的”表示该物质或组合物在化学上和/或在毒理学上可与构成制剂的其他成分、和/或其所治疗的哺乳动物相容。
本发明所用的短语“药学上可接受的盐”是指药学本发明所述的化合物的在药学上可接受的有机或无机盐。
本发明描述的化合物也包括这样的化合物，它们不一定是药学上可接受的盐，且可适用于制备和/或本发明所描述和/或用于分离本发明所述的化合物的对映异构体的中间体。
术语“哺乳动物”是指具有或处于发展本发明中描述的疾病的风险的温血动物，并且包括，但不限于，豚鼠、狗、猫、大鼠、小鼠、仓鼠和灵长类动物，包括人类。
本申请中使用的术语“前药”是指式I化合物的前体或衍生物形式，其相较于母体化合物或药物具有较低活性或无活性的且能够在体内代谢成活性较高的母体形式。参见例如Wi1man,DE."Prodrugs in Cancer Chemotherapy."Biochem.Soc.Trans.第14卷,第2期(1986)：第375-382页；和Ste11a,Valentino J.and Kenneth J.Himmelstein."Prodrugs：AChemical Approach to Targeted Drug Delivery."In Directed Drug Delivery.Borchardt,Ronald T.,Arnold J.Repta and Valentino J.Stella,eds.University of Michigan：Humana Press 1985,第247-267页。本发明的前药包括，但不限于，含磷酸盐的前药，含硫代磷酸盐前体药物，含硫酸盐的前药，含肽前药，D-氨基酸修饰的前药，糖基化前体药物，含β-内酰胺的前体药物，可选择性地被取代的苯氧基乙酰胺的前药，可选择性地被取代的含苯基乙酰胺的前药，5-氟胞嘧啶和可转化为活性较高的无细胞毒性的药物的其它5-氟尿嘧啶核苷前药。
ERK的抑制剂
本发明提供潜在适用于治疗受ERK的调节的疾病、病状和/或病症的化合物，及其药物制剂。
一个实施方案提供式I的化合物，或其立体异构体、互变异构体、前药或药学上可接受的盐：
其中：
X1选自CH和N；
X2选自CR5和N；
Y1选自CR6和N；
Y2选自CR7和N；
R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，(b)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，(e)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，和(f)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的7至10元双环杂环；
R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6炔基，(e)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基；
R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或多个Rj基团取代，(b)(CRhRi)x-(5至6元杂芳基)，其中该杂芳基可任选被一个或多个Rj基团取代，(c)(CRhRi)x-(9至10元双环杂环)，其中该杂环可任选被一个或多个Rj基团取代，和(d)(CRhRi)x-(9至10元双环杂芳基)，其中该杂芳基可任选被一个或多个Rj基团取代；
各R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素和C1-C3烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基；
Rf选自氢和任选被一个或多个选自氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基；
各Rg为C1-C6烷基；
Rh和Ri独立地选自氢、ORk及任选被ORm取代的C1-C6烷基；
各Rj独立地选自卤素、CN、环丙基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、和任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；
Rk和Rm独立地选自氢和C1-C3烷基；且
x为0或1。
在另一实施方案中，提供式I化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在某些实施方案中，X1选自CH和N；且X2选自CR5和N；其中X1和X2中仅一个可为N。
在某些实施方案中，Y1选自CR6和N；且Y2选自CR7和N；其中Y1和Y2中仅一个可为N。
在某些实施方案中，本发明化合物具有由式II表示的立体化学定向、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有由式III表示的立体化学定向、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有由式IV表示的立体化学定向、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有由式V表示的立体化学定向、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VI、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VII、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式VIII、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式IX、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R6和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中，本发明化合物具有式X、或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中：
X1选自CH和N；
X2选自CR5和N；
Y1选自CR6和N；
Y2选自CR7和N；
R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，(b)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，(e)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，和(f)任选被一或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的7至10元双环杂环；
R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6炔基，(e)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基；
R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或多个Rj基团取代，(b)任选被一个或多个Rj基团取代的5至6元杂芳基，(c)任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环，和(d)任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基；
各R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素和C1-C3烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd和Re独立地选自氢和C1-C6烷基；
Rf选自氢和任选被一个或多个选自氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基；
各Rg为C1-C6烷基；
Rh和Ri独立地选自氢、ORk及任选被ORm取代的C1-C6烷基；
各Rj独立地选自卤素、CN、环丙基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、和任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；
Rk和Rm独立地选自氢和C1-C3烷基；且
x为0或1。
在某些实施方案中：
X1选自CH和N；
X2选自CR5和N；
Y1选自CR6和N；
Y2选自CR7和N；
R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，(b)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，(e)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，和(f)任选被一或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的7至10元双环杂环；
R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6炔基，(e)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基；
R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或多个Rj基团取代，(b)任选被一个或多个Rj基团取代的5至6元杂芳基，(c)任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元杂环，和(d)任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元杂芳基；
各R4、R5、R6和R7独立地选自氢、卤素和C1-C3烷基；
各Ra、Rb、Rc、Rd,Re和Rf独立地选自氢和C1-C6烷基；
各Rg为C1-C6烷基；
Rh和Ri独立地选自氢、ORk及任选被ORm取代的C1-C6烷基；
各Rj独立地选自卤素、CN、环丙基、任选被卤素取代的C1-C6烷基、和任选被卤素取代的C1-C6烷氧基；
Rk和Rm独立地为氢或C1-C3烷基；且
x为0或1。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(b)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(e)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORe、氧化物、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子，及(f)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一至六个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(b)任选被一至四个独立地选自卤素和ORa的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一至四个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子，及(f)任选被一个或两个选自C1-C3烷基和氧代基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。
在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Ra独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rb和Rc独立地选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Rd独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Rd独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Rd选自氢和甲基。
在某些实施方案中，各Re独立地选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，各Re独立地选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，各Re独立地选自甲基和乙基。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基，1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基，1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、氧代基、CN、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(b)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(e)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORe、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素、氧代基和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子，及(f)任选被一个或多个独立地选自卤素、ORa、氧代基、CN、C3-C6环烷基和任选被一个或多个独立地选自卤素和ORd的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(a)任选被一至六个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(b)任选被一至四个独立地选自卤素和ORa的基团取代的C3-C7环烷基，(c)任选被一至四个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代的苯基，(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子，及(f)任选被一个或两个选自C1-C3烷基和氧代基的基团取代的7至10元双环杂环。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基，1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基和1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基、1-甲基四唑-5-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、1-环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基，1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基、1-氨基丙-2-基、3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基、3-羟基环丁基、2-氯-4-氟苯基、4-氟-2-甲基苯基、四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基、1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基和1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R1选自四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基和1-甲基吡唑-5-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一至六个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至四个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、C3-C6环烷基和3至7元杂环的基团取代的C1-C6烷基，其中该杂环含有一个O杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至四个独立地选自卤素、ORa、NRbRc、环丙基和氧杂环丁烷基的基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R1选自1-羟基丙-2-基、异丙基、1-羟基丁-2-基、环丙基乙基、1-羟基-3-甲氧基丙-2-基、1,3-二氟丙-2-基、1-环丙基-2-羟基乙基、氧杂环丁烷-3-基甲基、4-甲氧基丁-2-基、4,4,4-三氟-1-羟基丁-2-基和1-氨基丙-2-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-C3烷基和ORa的基团取代的C3-C7环烷基。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素和ORa的基团取代的C3-C7环烷基。在某些实施方案中，R1选自3-羟基环戊基、3,3-二氟环丁基和3-羟基环丁基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、C1-C3烷基和ORa的基团取代的苯基。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素和C1-C3烷基的基团取代的苯基。在某些实施方案中，R1选自2-氯-4-氟苯基和4-氟-2-甲基苯基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1选自四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基和6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1选自四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、四氢二氧代噻喃-4-基、1,1-二氧代四氢噻吩-3-基、氧杂环丁烷-3-基、四氢呋喃-3-基、2,2-二甲基四氢吡喃-4-基、2-甲基四氢吡喃-4-基、吡咯烷-3-基、氮杂环丁烷-3-基、哌啶-3-基和2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个氧代基取代的3至7元部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个N杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个氧代基取代的3至7元部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个N杂原子。在某些实施方案中，R1为6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基、甲氧基、氧代基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个独立地选自甲基、乙基和CF3的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个N杂原子。在某些实施方案中，R1选自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基、四唑-5-基和1-甲基四唑-5-基。
在某些实施方案中，R1选自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、4-(2-甲氧基吡啶1-氧化物)、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基、哒嗪-4-基。在某些实施方案中，R1选自1-甲基吡唑-4-基、2-甲基嘧啶-4-基、6-甲基嘧啶-4-基、6-甲氧基嘧啶-4-基、2-甲基吡啶-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基、2-甲氧基吡啶-4-基、1-甲基吡唑-3-基、6-甲氧基吡啶-3-基、2-乙基嘧啶-4-基、6-甲基吡啶-2-基、2-环丙基嘧啶-4-基、5-氟-6-甲基吡啶-2-基、5-环丙基-1-甲基吡唑-4-基、5-溴-2-甲基吡啶-4-基、1,5-二甲基吡唑-4-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、4-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基、1-乙基-3-甲基吡唑-4-基、5-乙氧基-2-甲基吡啶-4-基、1-异丙基吡唑-4-基、4-甲基咪唑-5-基、1-甲基咪唑-5-基、1-乙基吡唑-4-基、2-(2-羟基丙-2-基)吡啶-4-基、1-甲基-4-氰基吡唑-5-基、3-甲基吡啶-4-基、1-乙基-3-甲基吡唑-5-基、1-甲基吡唑-5-基、1,4-二甲基吡唑-5-基、1-乙基吡唑-5-基、3-异丙基-1-甲基吡唑-5-基、3-甲基吡唑-4-基、3-乙基-1-甲基吡唑-4-基、1,3,5-三甲基吡唑-4-基、3,5-二甲基吡唑-4-基、2-环丙基-5-甲氧基吡啶-4-基、5-乙基-1-甲基吡唑-4-基、5-甲氧基-2-甲基吡啶-4-基、5-甲基-1,3,4-二唑-2-基、3-乙基-1-甲基吡唑-5-基、1-(2-羟基乙基)-3-甲基吡唑-4-基、1-(2-羟基乙基)-5-甲基吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基、1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-5-基、1-甲基-1,2,3-***-5-基、2-甲基吡啶-4-基、1-(2-羟基乙基)吡唑-5-基、4-吡啶甲酸甲酯、4-吡啶甲酸、1-环丙基-5-甲基吡唑-4-基、1-环丙基-3-甲基吡唑-4-基、2,3-二甲基吡啶-4-基、2,5-二甲基吡啶-4-基、1,3,4-二唑-2-基、3-甲基哒嗪-4-基和哒嗪-4-基。
在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个选自C1-C3烷基和氧代基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个选自C1-C3烷基和氧代基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1为任选被一个或两个选自C1-C3烷基和氧代基的基团取代的7至10元双环杂环，其中该杂环含有一个或两个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R1选自2-甲基-2,4,5,6-四氢环戊二烯并吡唑-3-基、3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基和2-氧杂双[2.2.1]庚-5-基。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3)烷基和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6炔基，(e)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6炔基，(a)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(d)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6炔基，(e)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的C3-C6环烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(c)任选被一个或多个选自ORf的基团取代的C1-C6烯基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，Rf选自氢和任选被一个或多个选自氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rf选自氢和任选被一个或多个选自氧代和NH2的基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rf为氢、甲基、C(＝O)C(CH3)2NH2或C(＝O)CH3。
在某些实施方案中，Rf选自氢和C1-C6烷基。在某些实施方案中，Rf为氢或甲基。
在某些实施方案中，Rg为甲基。
在某些实施方案中，R2选自氢、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2、亚甲基、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2及1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自氢、甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、亚甲基、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或两个选自ORf和氧代基的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、亚甲基、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2、亚甲基、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(a)氢，(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(c)C1-C6烯基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。
在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3、CH2NH2、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(f)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(f)苯基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、苯基、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(g)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的3至7元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，(g)3至7元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子，及(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、吡咯烷-2-基、吡咯烷-3-基、唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、C(＝O)OH、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3及CH2NH2。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3、CH2OC(＝O)C(CH3)2NH2、CH2OC(＝O)CH3及CH2NH2。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基。在某些实施方案中，R2选自甲基、乙基、CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH、CH2OCH3及C(＝O)OH。在某些实施方案中，R2选自CH2OH、CH2CH2OH、CH2CH(OH)CH3、CH2C(CH3)2OH和CH2OCH3。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或多个ORf基团取代的C1-C6烯基。在某些实施方案中，R2为C1-C6烯基。在某些实施方案中，R2为亚甲基。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的苯基。在某些实施方案中，R2为苯基。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个选自ORf和Rg基团取代的5至6元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R2为5至6元杂环，其中该杂环含有一个或两个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R2为5至6元杂环，其中该杂环含有一个或两个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2为5至6元杂环，其中该杂环含有一个N杂原子。在某些实施方案中，R2选自吡咯烷-2-基和吡咯烷-3-基。
在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个选自ORf和Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2为任选被一个或两个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2为任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R2为任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O和N的杂原子。在某些实施方案中，R2选自唑-5-基和1-甲基-吡唑-4-基。
在某些实施方案中，R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代，(b)任选被一至三个Rj基团取代的5至6元杂芳基，(c)任选被一至三个Rj基团取代的9至10元双环杂环，和(d)任选被一至三个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。
在某些实施方案中，R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代，(b)任选被一个或两个Rj基团取代的5至6元杂芳基，(c)任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂环，和(d)任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。
在某些实施方案中，R3选自(a)(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代，(b)任选被一个或两个Rj基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子，(c)任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，和(d)任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，各Rj独立地选自卤素、甲基、CF3、OCH3、OCHF2、CN和环丙基。
在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基，3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、6-氯苯并唑-2-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羟基乙基。
在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基，3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、6-氯苯并唑-2-基、吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基、(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3,4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羟基乙基。
在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基，3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、4-氟-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-6-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基和6-氯苯并唑-2-基和吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。
在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基，3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基、5-氯吡啶-3-基、1,3-二甲基吡唑-5-基、吲哚啉-6-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、6-氯苯并唑-2-基和吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。
在某些实施方案中，x为1。在某些实施方案中，Rh和Ri独立地选自氢、OH和CH2OH。在某些实施方案中，Rh选自氢和OH，且Ri选自氢和CH2OH。在某些实施方案中，Rh为OH且Ri为CH2OH，或Rh和Ri为氢。在某些实施方案中，R3选自(4-甲氧基苯基)甲基、(4-氟苯基)甲基、(3-氯苯基)甲基、(4-氯苯基)甲基、(4-甲基苯基)甲基、(3-甲氧基苯基)甲基、(4-(三氟甲基)苯基)甲基、(3-甲基苯基)甲基、(3-(三氟甲基)苯基)甲基、(4-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(4-氰基苯基)甲基、(3-氟苯基)甲基、(3-(三氟甲氧基)苯基)甲基、(3，4-二氯苯基)甲基、(4-氯-3-氟苯基)甲基和1-(4-氯-3-氟苯基)-1,2-二羟基乙基。
在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代。在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3为任选被一至三个Rj基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、4-甲氧基苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基，3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基、4-氯-3-甲氧基苯基和4-氟-3-甲氧基苯基。在某些实施方案中，R3选自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基和3-氯-5-氟苯基。在某些实施方案中，R3选自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基和3-氯-5-氟苯基。
在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代。在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3为任选被一至三个Rj基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。在某些实施方案中，R3选自苯基、3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3-甲基苯基、3-氰基苯基、3-甲氧基苯基、2-氯苯基、4-(二氟甲氧基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,5-二氯苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、2,3-二氯苯基、2,4-二氯苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、3-氯-2-氟苯基、3-氯-5-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、5-氯-2-氟苯基、3-氟-5-甲氧基苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-5-甲氧基苯基、3-甲氧基-4-氰基苯基和4-氯-3-甲氧基苯基。
在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代。在某些实施方案中，x为1。在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CRhRi)x-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CH2)-苯基，其中该苯基可任选被一至三个Rj基团取代。在某些实施方案中，R3为(CH2)-苯基，其中该苯基可任选被一个或两个Rj基团取代。
在某些实施方案中，R3为任选被一至三个Rj基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个N杂原子。在某些实施方案中，R3选自5-氯吡啶-3-基和1,3-二甲基吡唑-5-基。
在某些实施方案中，R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂环，其中该杂环含有一个N杂原子。在某些实施方案中，R3为9至10元双环杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子。在某些实施方案中，R3为9至10元双环杂环，其中该杂环含有一个N杂原子。在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3为吲哚啉-6-基。
在某些实施方案中，R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基、5-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、6-氯苯并唑-2-基和吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。在某些实施方案中，R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基，3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、4-氟吲哚-6-基和5-氟吲哚-6-基。在某些实施方案中，R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、4-氟吲哚-6-基和5-氟吲哚-6-基。
在某些实施方案中，R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子。在某些实施方案中，x为0。在某些实施方案中，R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基、7-氟吲哚-6-基、吲唑-6-基、苯并噻唑-2-基、苯并咪唑-2-基、1-甲基苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-2-基、苯并唑-2-基、5-氯苯并唑-2-基、6-氯苯并唑-2-基和吡咯并[2,3-c]吡啶-2-基。在某些实施方案中，R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基、4-氟吲哚-2-基。
在某些实施方案中，R2为氢且x为1。
在某些实施方案中，R2为氢或任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基；x为0；且R3为任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或任选被一个或多个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基；x为0；且R3为任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基；x为0；且R3为任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或C1-C6烷基；x为0；且R3为任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或C1-C6烷基；x为0；且R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或甲基；x为0；且R3为任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或多个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。在某些实施方案中，R2为氢或甲基；x为0；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂环或任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的苯基。
在某些实施方案中，R1选自四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基和1-甲基吡唑-5-基；R2选自CH2OH、CH2CH2OH和1-甲基-吡唑-4-基；且R3选自3-氯苯基、3-氟苯基、4-氯苯基、3-(三氟甲基)苯基、3,4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、3,4-二氟苯基、3,5-二氟苯基、4-氯-3-氟苯基、3-氯-4-氟苯基、3-氯-2-氟苯基和3-氯-5-氟苯基。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，及(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一至四个独立地选自卤素、氧代基、ORa及任选被ORd取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和或部分不饱和杂环，其中该杂环含有一个、两个或三个选自O、N、S、S(＝O)和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至四个独立地选自卤素、CN、ORe、C3-C6环烷基、氧化物及任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基；R2选自(b)任选被一个或多个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个或多个选自ORf和Rg的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个、三个或四个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一至四个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O、N和S的杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基、NH2、NH(C1-C3烷基)和N(C1-C3烷基)2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个N杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf、氧代基和NH2的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个N杂原子。
在某些实施方案中，R1选自(d)任选被一个或两个独立地选自卤素和任选被OH取代的C1-C3烷基的基团取代的3至7元饱和杂环，其中该杂环含有一个选自O、N和S(＝O)2的杂原子，及(e)任选被一至三个独立地选自卤素、CN、ORe、环丙基和任选被一至三个独立地选自羟基和卤素的基团取代的C1-C3烷基的基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个、两个或三个选自O和N的杂原子；R2选自(b)任选被一个或两个选自ORf及氧代的基团取代的C1-C6烷基，和(h)任选被一个Rg基团取代的5至6元杂芳基，其中该杂芳基含有一个或两个选自O、N和S的杂原子；且R3为任选被一个或两个Rj基团取代的9至10元双环杂芳基，其中该杂芳基含有一个N杂原子。
在某些实施方案中，R1选自四氢吡喃-4-基、3-氟四氢吡喃-4-基、2-(羟甲基)四氢吡喃-4-基、1,3-二甲基吡唑-4-基和1-甲基吡唑-5-基；R2选自CH2OH、CH2CH2OH和1-甲基-吡唑-4-基；且R3选自吲哚-2-基、吲哚-3-基、吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基、吲哚-7-基、3-氯吲哚-6-基、5-氯吲哚-2-基、3-甲基吲哚-6-基、1-甲基吲哚-6-基、5-氟吲哚-2-基、2-甲基吲哚-6-基、7-氟吲哚-2-基、3-甲基吲哚-2-基、3-氯吲哚-2-基、2-甲基吲哚-3-基、6-氯吲哚-2-基、3-环丙基吲哚-6-基、6-氟吲哚-2-基、2,3-二甲基吲哚-6-基和4-氟吲哚-2-基。
在某些实施方案中，R4选自氢、F和甲基。在某些实施方案中，R4选自氢和F。在某些实施方案中，R4选自氢和甲基。在某些实施方案中，R4选自F和甲基。在某些实施方案中，R4为氢。在某些实施方案中，R4为F。在某些实施方案中，R4为甲基。
在某些实施方案中，R5选自氢、F、Cl和甲基。在某些实施方案中，R5选自氢、F和甲基。在某些实施方案中，R5选自氢和F。在某些实施方案中，R5选自氢和甲基。在某些实施方案中，R5为氢。在某些实施方案中，R5为F。在某些实施方案中，R5为Cl。在某些实施方案中，R5为甲基。
在某些实施方案中，R6选自氢和C1-C3烷基。在某些实施方案中，R6选自氢和甲基。在某些实施方案中，R6为氢。在某些实施方案中，R6为甲基。
在某些实施方案中，R7选自氢和卤素。在某些实施方案中，R7选自氢和F。在某些实施方案中，R7为氢。在某些实施方案中，R7为F。
在某些实施方案中：
R5选自氢、卤素和C1-C3烷基；R6为氢；且R7为氢；或
R5为氢；R6选自氢和C1-C3烷基；且R7为氢；或
R5为氢；R6为氢；且R7选自氢和卤素。
在某些实施方案中，提供实施例1至323的化合物。在某些实施方案中，提供实施例1至310的化合物。
在某些实施方案中，提供实施例1至288及311至323的化合物。在某些实施方案中，提供实施例1至288的化合物。
在某些实施方案中，提供式I、II、III IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物。在某些实施方案中，提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X的化合物，其限制条件为该化合物不为实施例311至323。
应了解某些本发明所述的化合物可含有不对称或手性中心，且因此以不同立体异构形式存在。本发明所述的化合物的所有立体异构形式，包括(但不限于)非对映异构体、对映异构体及阻转异构体以及其混合物(例如外消旋混合物)均形成本发明化合物的一部分。
在本发明所示的结构中，当不指定任何特定手性原子的立体化学时，则所有立体异构体均涵盖且包括为本发明所述的化合物。当用表示特定构型的实心楔线或虚线指定立体化学时，则该立体异构体为如此指定及定义。
还应了解某些式I化合物可用作其他式I化合物的中间体。
应进一步了解本发明所述的化合物可以未溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂(例如水、乙醇及其类似物)的溶剂化形式存在，且是指化合物包括溶剂化形式与未溶剂化形式两者。
式I化合物的前药在如实施例A中所述的分析中的活性不如式I化合物(但一些前药可在分析中转化成更具活性的形式)。然而，前药能够在活体内转化成更具活性的代谢物，即式I化合物。实施例290、293、α及β为式I的前药的实例。式I化合物的前药包括具有式XI的化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R3和R4为如本发明所定义，且Rpd为OP(＝O)(OH)2或CH2OP(＝O)(OH)2。
化合物的合成
本发明所述的化合物可用包括与化学技术中熟知的方法类似的方法在内的合成途径，特别是根据本发明所含的描述来合成。起始物质通常可自商业来源，例如Sigma-Aldrich(St.Louis,MO)、Alfa Aesar(Ward Hill,MA)或TCI(Portland，OR)获得，或使用为本领域技术人员所熟知的方法容易地制备(例如通过一般性描述于以下中的方法制备：Louis F.Fieser及Mary Fieser,Reagents for Organic Synthesis.第1-23卷，New York：Wiley 1967-2006编(还可经由Wiley网站获得)；或Beilsteins Handbuch der organischen Chemie,4,Aufl.编.Springer-Verlag,Berlin,包括增刊(还可经由Beilstein线上资料库获得))。
出于说明目的，方案1-10显示制备本发明所述的化合物的一般性方法以及关键中间体。对于个别反应步骤的更详细描述，参见以下实施例部分。本领域技术人员应了解其他合成途径还可用于合成该化合物。尽管特定起始物质及试剂在方案中叙述且在下文中论述，但可容易地替代为其他起始物质及试剂以提供多种衍生物和/或反应条件。此外，通过下述方法制备的许多化合物可根据本申请公开内容使用为本领域技术人员所熟知的常规化学方法进一步加以改进。
方案1显示用于合成化合物1.4的一般性方案，其中R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。其中R11＝Cl、Br或I的4-卤代嘧啶1.1可用例如PdCl2(dppf)的Pd催化剂，在例如Na2CO3的碱的存在下，与4-吡啶硼酸1.2偶合得到中间体1.3。水解化合物1.3可在例如HCl溶液的酸性条件下实现，以提供吡啶酮1.4。
方案2显示制备化合物1.4的一个替代性方案，其中R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。锡烷2.1与碘吡啶2.2在例如PdCl2(PPh3)2及Cu(I)I的催化剂存在下，在例如N-甲基-2-吡咯烷酮(“NMP”)的适合溶剂中进行Stille偶合可用于获得中间体1.3。水解化合物1.3可在例如HCl溶液的酸性条件下实现，以提供吡啶酮1.4。
方案3显示制备化合物3.2的一般性方案，其中R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。吡啶酮1.4可用其中X为Cl、Br、I、甲磺酸酯(“OMs”)或三氟甲磺酸酯(“OTf”)的苯甲基亲电子试剂3.1，在例如双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(“KHMDS”)或KOt-Bu的碱的存在下，在例如四氢呋喃(“THF”)、2-甲基四氢呋喃或二烷的适合溶剂下，在例如四丁基碘化铵的任选的催化剂下进行烷基化，以提供N-苄基吡啶酮3.2。
方案4显示制备化合物3.2的一个替代性方案，其中R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。苯甲醇4.1在适合溶剂例如THF中，可以被偶氮二甲酸二异丙酯(“DIAD”)和三苯基膦(“PPh3”)活化。后续使用吡啶酮1.4处理可提供N-苄基吡啶酮3.2。
方案5显示制备化合物5.5(3.1的一个子集)的一般性方案，其中Rj为如本发明所定义。使用例如甲基三苯基溴化磷的Wittig试剂和例如NaH的碱，在例如THF的适合溶剂中处理醛5.1得到烯烃5.2。使用Sharpless催化剂和AD-mix-β完成烯烃5.2的双羟基反应，得到二醇5.3。可使用叔丁基二甲基氯硅烷(“TBSCl”)选择性地保护伯羟基，得到醇5.4，其可以与MsCl和例如三乙胺的碱转化为相应的甲磺酸酯5.5。
方案6显示制备中间体5.5的一个替代性方案，其中Rj为如本发明所定义。在THF中，利用O,N-二甲羟胺盐酸盐和异丙基氯化镁，可将叔丁基二甲基甲硅烷基保护的酯6.1转化为Weinreb酰胺6.2。Weinreb酰胺6.2与(被取代的)苯基溴化镁6.3在例如THF的合适溶剂中进行Grignard反应，得到酮6.4。利用例如硼烷-N,N-二甲基苯胺络合物的手性还原***，在催化性(R)-2-甲基-CBS-氧杂氮杂硼杂环戊烷(oxazaborolidine)存在下，在例如甲基叔丁基醚(“MTBE”)的适合溶剂中还原酮6.4提供手性醇5.4。其可接着转化成如方案5中的相应甲磺酸酯5.5。
方案7显示制备外消旋甲磺酸酯中间体7.3的一般性方案，其中Rj为如本发明所定义。7.1与6.3在例如THF的溶剂中进行Grignard反应，得到醇7.2，其可接着与MsCl反应以提供7.3，即5.5的外消旋形式。
方案8显示制备化合物8.2的一般性方案，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。化合物3.2可用例如间氯过氧苯甲酸(“mCPBA”)的氧化剂在例如二氯甲烷(“DCM”)的适合溶剂中氧化成甲基砜中间体8.1。随后用胺NH2R1在例如仲-BuOH的适合溶剂中置换甲基砜部分，得到产物8.2。
方案9显示制备中间体吡啶酮9.4的一般性方法，其中R1、R4、R5、R6和R7如本发明所定义。2,4-二氯嘧啶9.1可用例如PdCl2(dppf)的Pd催化剂，在例如Na2CO3的碱的存在下与4-吡啶硼酸1.2偶合，以得到中间体9.2。此中间体可与胺NH2R1在例如Hunig碱的任选的碱的存在下，在适合溶剂N,N-二甲基乙酰胺或2-丁醇中以加热方式或在微波中反应以得到中间体9.3。在例如1M HCl的酸水溶液或例如1M NaOH的碱水溶液中水解9.3产生中间体吡啶酮9.4。
方案10显示制备化合物8.2的一替代性方法，其中R1、R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。吡啶酮9.4可用其中X为Cl、Br、I、OMs或OTf的苯甲基亲电子试剂3.1，在例如KHMDS或KOt-Bu的碱的存在下，在例如THF、2-甲基四氢呋喃或二烷的适合溶剂下，在例如四丁基碘化铵的任选的催化剂下进行烷基化，以提供8.2。
在制备式I化合物时，保护中间体的远端官能基(例如伯胺或仲胺等)可能是必要的。对此保护的需要将视远端官能基的性质及制备方法的条件而变化。合适的氨基保护基(NH-Pg)包括乙酰基、三氟乙酰基、叔丁氧基羰基(“Boc”)、苄氧基羰基(“CBz”)及9-芴基亚甲基氧基羰基(“Fmoc”)。对此保护的需要易于由本领域技术人员确定。对于保护基和其使用的一般性描述，参见T.W.Greene等人Greene’s ProtectiveGroups in Organic Synthesis.New York：Wiley Interscience,2006。
在某些实施方案中，提供中间体1.4：
其中R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体3.2：
其中R2、R4、R5、R6、R7及各Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体3.2被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体3.2被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体5.5：
其中各Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体5.5被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体5.5被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体7.3：
其中各Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体7.3被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体7.3被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体8.1：
其中R2、R4、R5、R6、R7及各Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体8.1被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体8.1被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体9.4：
其中R1、R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.1：
其中X1、X2、Y1、Y2和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.2：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.3：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4和Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体10.3被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体10.3被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体10.4：
其中R3为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.5：
其中R3为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.6：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供中间体10.7：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4及各Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，中间体10.7被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体10.7被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供中间体10.8：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1和R4为如本发明所定义。
在某些实施方案中，提供一种制备式10.1化合物的方法，其包括：
(a)使具有结构：
的化合物与具有结构：
的化合物偶合以制备具有结构：
的化合物；和
(b)水解具有结构：
的化合物以制备式10.1化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R4和R11为如本发明所定义。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为通过Suzuki反应来进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的水解为在酸性条件下进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的水解为通过添加HCl溶液来进行。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物1.4的方法，其包括：
(a)使式1.1化合物：
与式1.2化合物：
偶合以制备式1.3化合物：
及
(b)水解式1.3化合物以制备式1.4化合物：
其中R4、R5、R6、R7和R11为如本发明所定义。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为通过Suzuki反应来进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的水解为在酸性条件下进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的水解为通过添加HCl水溶液来进行。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物10.2的方法，其包括：
(a)使式10.1化合物：
与具有结构：
的化合物反应以制备式10.2化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3、R4及X为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为烷基化。在某些实施方案中，反应在碱存在下进行。在某些实施方案中，碱为KHMDS或KOt-Bu。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或二烷。在某些实施方案中，反应包括催化剂。在某些实施方案中，催化剂为四丁基碘化铵。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物10.3的方法，其包括：
使式10.1化合物：
与式3.1化合物：
反应以制备式10.3化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4、Rj及X为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为烷基化。在某些实施方案中，反应在碱存在下进行。在某些实施方案中，碱为KHMDS或KOt-Bu。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或二烷。在某些实施方案中，反应包括催化剂。在某些实施方案中，催化剂为四丁基碘化铵。在某些实施方案中，中间体3.1及10.3被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体3.1及10.3被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物3.2的方法，其包括：
使式1.4化合物：
与式3.1化合物
反应以制备式3.2化合物
其中R2、R4、R5、R6、R7、Rj及X为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为烷基化。在某些实施方案中，反应在碱存在下进行。在某些实施方案中，碱为KHMDS或KOt-Bu。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或二烷。在某些实施方案中，反应包括催化剂。在某些实施方案中，催化剂为四丁基碘化铵。在某些实施方案中，中间体3.1及10.3被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体3.1及10.3被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物10.2的方法，其包括：
使式10.1化合物：
与具有结构
的化合物反应以制备式10.2化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3和R4为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为Mitsunobu反应。在某些实施方案中，反应包括DIAD及PPh3。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物10.3的方法，其包括：
使式10.1化合物：
与式4.1化合物
反应以制备式10.3化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4和Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为Mitsunobu反应。在某些实施方案中，反应包括DIAD及PPh3。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF。在某些实施方案中，中间体4.1及10.3被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体4.1及10.3被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备化合物3.2的方法，其包括：
使式1.4化合物：
与式4.1化合物：
反应以制备式3.2化合物：
其中R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为Mitsunobu反应。在某些实施方案中，反应包括DIAD及PPh3。在某些实施方案中，反应在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF。在某些实施方案中，中间体4.1及3.2被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体4.1及3.2被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备式10.6化合物的方法，其包括：
使式10.2化合物：
氧化以制备式10.6化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R3和R4为如本发明所定义。在某些实施方案中，氧化为用mCPBA实现。在某些实施方案中，氧化在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为DCM。
在某些实施方案中，提供一种制备式10.7化合物的方法，其包括：
使式10.3化合物：
氧化以制备式10.7化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R2、R4和Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，氧化为用mCPBA实现。在某些实施方案中，氧化在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为DCM。在某些实施方案中，中间体10.3及10.7被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体10.3及10.7被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备式8.1化合物的方法，其包括：
使式3.2化合物：
氧化以制备式8.1化合物：
其中R2、R4、R5、R6、R7和Rj为如本发明所定义。在某些实施方案中，氧化为用mCPBA实现。在某些实施方案中，氧化在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为DCM。在某些实施方案中，中间体3.2及8.1被0至3个Rj基团取代。在某些实施方案中，中间体3.2及8.1被1或2个Rj基团取代。
在某些实施方案中，提供一种制备式10.8化合物的方法，其包括：
(a)使具有结构：
的化合物与具有结构：
的化合物偶合以制备具有结构：
的化合物
(b)使具有结构：
的化合物与NH2R1反应以制备具有结构：
的化合物；和
(c)水解具有结构：
的化合物以制备式10.8化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1和R4为如本发明所定义。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为Suzuki偶合。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合包括Pd催化剂。在某些实施方案中，步骤(a)中的Pd催化剂为PdCl2(dppf)。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为在碱存在下进行。在某些实施方案中，步骤(a)中的碱为Na2CO3。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在碱存在下进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的碱为Hunig碱。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在溶剂中进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或2-丁醇。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在加热下进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的水解为用酸水溶液进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的酸为HCl。在某些实施方案中，步骤(c)中的水解为用碱进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的碱为NaOH。
在某些实施方案中，提供一种制备式9.4化合物的方法，其包括：
(a)使式9.1化合物：
与式1.2化合物：
偶合以制备式9.2化合物：
(b)使式9.2化合物与NH2R1反应以制备式9.3化合物
和
(c)水解式9.3化合物以制备式9.4化合物：
其中R1、R4、R5、R6和R7为如本发明所定义。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为Suzuki偶合。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合包括Pd催化剂。在某些实施方案中，步骤(a)中的Pd催化剂为PdCl2(dppf)。在某些实施方案中，步骤(a)中的偶合为在碱存在下进行。在某些实施方案中，步骤(a)中的碱为Na2CO3。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在碱存在下进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的碱为Hunig碱。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在溶剂中进行。在某些实施方案中，步骤(b)中的溶剂为N,N-二甲基乙酰胺或2-丁醇。在某些实施方案中，步骤(b)中的反应为在加热下进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的水解为用酸水溶液进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的酸为HCl。在某些实施方案中，步骤(c)中的水解为用碱进行。在某些实施方案中，步骤(c)中的碱为NaOH。
在某些实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，其包括：
使式10.6化合物：
与NH2R1反应以制备式I化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3和R4为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为仲-BuOH。
在某些实施方案中，提供一种制备式I化合物的方法，其包括：
使式10.8化合物：
与具有结构
的化合物反应以制备式I化合物：
其中X1、X2、Y1、Y2、R1、R2、R3、R4及X为如本发明所定义。在某些实施方案中，反应为在碱存在下进行。在某些实施方案中，碱为KHMDS或KOt-Bu。在某些实施方案中，反应为在溶剂中进行。在某些实施方案中，溶剂为THF、2-甲基四氢呋喃或二烷。在某些实施方案中，反应为用催化剂进行。在某些实施方案中，催化剂为四丁基碘化铵。
分离方法
使反应产物彼此分离和/或与起始物质分离可能是有利的。通过本领域常规的技术将各步骤或一系列步骤的所要产物分离和/或纯化(下文称为分离)至所需同质性程度。通常，此等分离涉及多相萃取、从溶剂或溶剂混合物中结晶、蒸馏、升华或色谱法。色谱法可涉及许多种方法，包括例如：反相及正相色谱法；分子排阻色谱法；离子交换色谱法；高压色谱法、中压及低压液相色谱法及装置；小规模分析；模拟移动床(“SMB”)及制备型薄层或厚层色谱法以及小规模薄层及快速色谱法。本领域技术人员将应用最可能实现所要分离的技术。
非对映异构混合物可基于其物理化学差异通过本领域技术人员所熟知的方法，例如通过色谱法和/或分段结晶分离成其个别非对映异构体。对映异构体可通过以下方式分离：通过与适当光学活性化合物(例如手性助剂，例如手性醇或Mosher’s酸氯化物(Mosher’s acid chloride))反应使对映异构混合物转化成非对映异构混合物，分离非对映异构体且使个别非对映异构体转化(例如水解)成相应纯对映异构体。对映异构体还可通过使用手性HPLC柱加以分离。
基本上不含其立体异构体的单一立体异构体(例如对映异构体)可通过使用例如使用光学活性拆分剂形成非对映异构体的方法拆分外消旋混合物来获得(Eliel,E.及Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons公司，1994；Lochmuller,C.H.等人“Chromatographic resolution of enantiomers：Selectivereview.”J.Chromatogr.第113卷，第3期(1975)：第283-302页)。本发明所述的手性化合物的外消旋混合物可通过任何适合方法分离及拆分，该方法包括：(1)用手性化合物形成离子性非对映异构盐并通过分段结晶或其他方法分离，(2)用手性衍生试剂形成非对映异构化合物，分离非对映异构体，并转化成纯立体异构体，及(3)在手性条件下直接分离基本上纯净或富含的立体异构体。参见：Wainer,Irving W.编Drug Stereochemistry：Analytical Methods and Pharmacology.New York：Marcel Dekker公司，1993。
在方法(1)下，非对映异构盐可通过使对映异构纯手性碱(例如马钱子碱(brucine)、奎宁(quinine)、麻黄碱(ephedrine)、***(strychnine)、α-甲基-β-苯基乙胺(***(amphetamine))及其类似物)与具有酸性官能基的不对称化合物(例如羧酸及磺酸)反应来形成。可产生非对映异构盐以通过分段结晶或离子色谱法进行分离。对于氨基化合物的光学异构物的分离，添加手性羧酸或磺酸(例如樟脑磺酸、酒石酸、杏仁酸或乳酸)，可导致形成非对映异构盐。
或者，根据方法(2)，使欲拆分的基质与手性化合物的一种对映异构体反应以形成非对映异构对(ElieL，E.及Wilen，S.Stereochemistry of Organic Compounds.New York：John Wiley&Sons公司，1994，第322页)。可通过使不对称化合物与对映异构纯手性衍生试剂(例如薄荷基(menthyl)衍生物)反应来形成非对映异构化合物，随后分离非对映异构体并水解以产生纯净或富含的对映异构体。一种测定光学纯度的方法涉及制备外消旋混合物的手性酯，例如在碱存在下制备的薄荷酯(例如(-)氯甲酸薄荷酯)、或Mosher酯(乙酸α-甲氧基-α-(三氟甲基)苯酯)(Jacob III，Peyton.“Jacob III,Peyton.“Resolution of(±)-5-Bromonornicotine.Synthesis of(R)-and(S)-Nornicotine of High EnantiomericPurity.”J.Org.Chem.第47卷，第21期(1982)：第4165-4167页)，及分析1H NMR光谱中两种阻转对映异构体或非对映异构体的存在。阻转异构化合物的稳定非对映异构体可通过遵循分离阻转异构萘基-异喹啉的方法(WO 96/15111)进行正相及反相色谱法来分离及拆分。
根据方法(3)，两种对映异构体的外消旋混合物可通过使用手性固定相进行色谱分离来分离(Lough，W.J.编Chiral Liquid Chromatography.New York：Chapman andHall,1989；Okamoto,Yoshio,et al.“Optical resolution of dihydropyridineenantiomers by high-performance liquid chromatography using phenylcarbamatesof polysaccharides as a chiral stationary phase.” J.of Chromatogr.第513卷(1990)：第375-378页)。富含的或纯化的对映异构体可通过用于区分具有不对称碳原子的其他手性分子的方法(例如光学旋转及圆二色性)加以区分。
生物学评估
可通过许多直接及间接测试方法测定式I化合物的ERK活性。针对本发明所述的具体例示性化合物的ERK抑制分析对其进行分析(生物学实施例1)。ERK结合活性的范围为小于1nM(纳摩尔浓度)至约10μM(微摩尔浓度)。基于细胞的功能分析(生物学实施例2)用于通过分析P90RSK的磷酸化来确定ERK抑制剂对下游信号传导的作用。
给药及药物制剂
本发明所述的化合物可通过适于治疗的病症的任何方便的途径给药。适合途径包括经口、肠胃外(包括皮下、肌肉内、静脉内、动脉内、皮内、鞘内及硬膜外)、经皮、经直肠、经鼻、局部(包括经口腔及舌下)、经***、腹膜内、肺内及鼻内给药。
化合物可以任何便利给药形式给予，例如片剂、散剂、胶囊、溶液、分散液、悬浮液、糖浆、喷雾剂、栓剂、凝胶剂、乳液、贴片等。此等组合物可含有药学制剂中常规的组分，例如稀释剂、载体、pH调节剂、甜味剂、填充剂及其他活性剂。若需要肠胃外给药，则组合物将为无菌的且为适于注射或输注的溶液或悬浮液形式。
典型的制剂为通过混合本发明所述的化合物及载体、稀释剂或赋形剂来制备。适合载体、稀释剂及赋形剂为本领域技术人员所熟知且在资料中详述，例如Ansel,Howard C.等人，Ansel’s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2004；Gennaro,Alfonso R.等人Remington：The Science and Practice of Pharmacy.Philadelphia：Lippincott,Williams&Wilkins,2000；和Rowe,Raymond C.Handbook of Pharmaceutical Excipients.Chicago,Pharmaceutical Press,2005中。制剂还可包括一或多种缓冲剂、稳定剂、界面活性剂、湿润剂、润滑剂、乳化剂、悬浮剂、防腐剂、抗氧化剂、遮光剂(opaquing agent)、助流剂、加工助剂、着色剂、甜味剂、芳香剂、调味剂、稀释剂及其他已知添加剂以提供药物(即本发明所述的化合物或其药物组合物)的精美外观或有助于制备医药产品(即药物)。
一个实施方案包括包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的药物组合物。另一实施方案提供一种药物组合物，其包含式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
使用本发明化合物的治疗方法
还提供通过给予一或多种本发明所述的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐来治疗或预防疾病或病状的方法。在一个实施方案中，提供一种治疗哺乳动物的过度增殖性疾病的方法，其包括向该哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的癌症的方法，其中该方法包含向该哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的疼痛的方法，其中该方法包含向该哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或预防需要此治疗的哺乳动物的炎性病症的方法，其中该方法包含向该哺乳动物给予治疗有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括用式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐处理该细胞。
另一实施方案提供一种抑制细胞中的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括以有效减弱或消除ERK激酶活性的量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐处理该细胞。
另一实施方案提供一种抑制有需要的患者的ERK蛋白激酶活性的方法，其包括向该患者给药式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐的步骤。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的过度增殖性病症的严重性的方法，其包括向该患者给药式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的过度增殖性病症的严重性的方法，其包括与至少一种用于治疗或改善该过度增殖性病症的其他化学治疗剂一起向该患者共同给药式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的疼痛的严重性的方法，其包括向该患者给药式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
另一实施方案提供一种治疗或改善有需要的患者的炎性病症的严重性的方法，其包括向该患者给药式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。
在另一实施方案中，一种治疗或预防受ERK调节的疾病或病症的方法，其包括向需要此治疗的哺乳动物给予有效量的式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐。此等疾病及病症的实例包括(但不限于)过度增殖性疾病(例如癌症)及疼痛或炎性疾病。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗过度增殖性疾病的药物中的用途。另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗疼痛的药物中的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性疾病的药物中的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在治疗过度增殖性疾病中的用途。另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在治疗癌症中的用途。
另一实施方案提供式I、II III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在治疗疼痛中的用途。
另一实施方案提供式I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX或X化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐在治疗炎性疾病中的用途。
在某些实施方案中，过度增殖性疾病为癌症。在某些实施方案中，癌症可选自乳腺癌、卵巢癌、子***、***癌、睾丸癌、生殖泌尿道癌、食道癌、喉癌、恶性胶质瘤、神经母细胞瘤、胃癌、皮肤癌、角化棘皮瘤、肺癌、表皮样癌、大细胞癌、NSCLC、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤(adenoma)、胰腺癌、腺癌(adenocarcinoma)、甲状腺癌、滤泡性癌、未分化癌、***状癌、***瘤、黑素瘤、肉瘤、膀胱癌、肝癌及胆道癌、肾癌、骨髓病症、淋巴病症、毛细胞癌、颊腔及咽(口)癌、唇癌、舌癌、口癌、咽癌、小肠癌、结肠直肠癌、大肠癌、直肠癌、脑及中枢神经***癌、霍奇金(Hodgkin’s)癌及白血病。在某些实施方案中，癌症病症为黑素瘤。在某些实施方案中，癌症为胰腺癌。在某些实施方案中，癌症为甲状腺癌。在某些实施方案中，癌症为结肠直肠癌。在某些实施方案中，癌症为肺癌。在某些实施方案中，癌症为乳腺癌。在某些实施方案中，癌症为卵巢癌。在某些实施方案中，癌症为急性骨髓性白血病。在某些实施方案中，癌症为慢性骨髓单核细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为慢性髓细胞性白血病。在某些实施方案中，癌症为多发性骨髓瘤。在某些实施方案中，癌症为髓细胞性白血病。
在某些实施方案中，炎性病症可选自关节炎、下腰痛、炎性肠病及风湿病。
组合疗法
本发明所述的化合物及其立体异构体、互变异构体及药学上可接受的盐可单独或与其他治疗剂组合用于治疗。本发明所述的化合物可与一或多种其他药物(例如通过作用于不同目标蛋白质而起作用的抗过度增生(或抗癌)的药物组合使用。药物组合制剂或给药方案的第二化合物优选具有与本发明所述的化合物互补的活性，以使得其对彼此无不利影响。此等分子适合以针对预定目的有效的量存在于组合中。该化合物可以以单一药物组合物形式一起给药或单独给药，且当分开给药时，可同时或以任何顺序依序进行。此依序给药可在时间上接近或远离。
实施例
出于说明目的，包括以下实施例。然而，应了解此等实施例不限制本发明且仅欲表明实施本发明的方法。本领域技术人员将认识到所述化学反应可易于改变以制备许多其他本发明所述的化合物，且制备化合物的替代性方法视为在本发明的范畴内。举例而言，可通过对于本领域技术人员而言显而易见的修饰来成功进行非例示性化合物的合成，例如通过适当保护干扰基团、通过利用此项技术中已知的不同于所述试剂的其他适合试剂、和/或通过对反应条件进行常规修改。或者，本发明公开或此项技术中已知的其他反应将被视为适用于制备本发明所述的其他化合物。
在下述实施例中，除非另外指示，否则所有温度均以摄氏度(degrees Celsius)表示。除非另外指示，否则试剂为自例如Sigma-Aldrich、Alfa Aesar或TCI的商业供应商购买，且不经进一步纯化即使用。
以下阐述的反应通常在正氮气或氩气压力下或用干燥管(除非另外陈述)在无水溶剂中进行，且反应烧瓶通常配备有橡胶隔垫以经由注射器引入作用物及试剂。玻璃器皿为经烘箱干燥和/或加热干燥。
在具有硅胶柱的Biotage***(制备商：Dyax公司)上或在二氧化硅SepPak筒(Waters)上进行柱色谱法(除非另外陈述)。在以400MHz操作的Varian仪器上记录1H-NMR光谱。使用四甲基甲硅烷(0.00ppm)或残余溶剂(CDCl3：7.26ppm；CD3OD：3.31ppm；D2O：4.79ppm；(CD3)2SO：2.50ppm；(CD3)2CO：2.05ppm；C6D6：7.16ppm；CD3CN：1.94ppm)作为参照标准，以CDCl3、CD3OD、D2O、(CD3)2SO、(CD3)2CO、C6D6、CD3CN溶液形式获得1H-NMR光谱(以ppm报导)。当报导峰多重性时，使用以下缩写：s(单峰)，d(双重峰)，t(三重峰)，q(四重峰)，m(多重峰)，br(宽峰)，dd(两组双重峰)，dt(两组三重峰)。偶合常数在给出时为以赫兹(Hz)报导。
生物学实施例1
ERK-2酶促分析
使用在大肠杆菌中重组表达为n端6-His融合蛋白且相应于aa8-360的人类ERK-2(有丝***原活化激酶1)，在酶促分析中测试化合物。使用的底物是荧光的Omnia肽S/T17(Invitrogen of Carlsbad，CA；目录号KNZ1171C)。测试化合物于二甲基亚砜(“DMSO”)中以3倍连续稀释度在100×最终浓度下稀释。除化合物之外，测试还含有50mM HEPES[pH7.3]、10mM MgCl2、1mM DTT、0.005％Triton-X100，5nM ERK-2酶、6.25μM S/T17肽底物及25μMATP(对应于测得的Km)，总反应体积为25μL。分析在白色的384孔聚丙烯板(Nunc,Inc ofNaperville,IL；目录号267462)中于环境温度下进行，采用Envision板读取器(PerkinElmer,Inc.of Waltham,MA)每50秒一次、持续约30分钟收集数据；激发340nm/发射495nm。各孔收集到的数据被拟合为直线，所得比率被用于计算抑制百分率。抑制百分率对应化合物浓度作图且使用四参数拟合来确定IC50值。表1含有本发明公开的实施例的代表性数据。表1中记录的IC50可来自于一次分析或多次分析的平均值。实施例1-310的化合物通过上述分析进行测试，发现它们具有小于1μM的IC50值。
生物学实施例2
细胞P90RSK(Ser380)磷酸化分析
PMA刺激的P90RSK(Ser380)磷酸化的抑制通过下列体外细胞机械分析来确定，该分析包括将细胞与化合物培养1.5小时及对固定细胞上的荧光pP90RSK(Ser380)信号进行定量，并归一化至GAPDH信号。
自ATCC获得HepG2细胞，并使其在补充有10％胎牛血清的DMEM中生长。该细胞以35000个细胞/孔铺板在96孔板中且在37℃/5％CO2下附着过夜。接着加入稀释化合物至终浓度为0.5％DMSO。培育化合物1.5小时后，以终浓度为100ng/mL加入佛波醇12-十四酸酯13-乙酸酯(“PMA”)来刺激细胞；PMA刺激是在37℃/5％CO2下培育30分钟。在30分钟的PMA刺激后，细胞用磷酸盐缓冲盐水(“PBS”)洗涤，并在含有3.7％甲醛的PBS中在室温固定15-20分钟。之后用PBS再进行洗涤，接着在100％MeOH中在室温透化10-15分钟。透化培育之后，将细胞在PBS/0.05％吐温-20中洗涤，接着在Odyssey封闭缓冲液(LI-COR Biosciences)中封闭至少1小时。加入磷酸化P90RSK(Ser380)的抗体(细胞信号#9335，兔单克隆)和GAPDH的抗体(Fitzgerald 10R-G109a，小鼠单克隆)到细胞中，并在4℃培育过夜。pP90RSK(Ser380)抗体在1：250的稀释度使用；GAPDH在1：10000的稀释度下使用。在用PBS/0.05％吐温-20洗涤之后，细胞与荧光标记的二抗(抗-兔-Alexa Flour680，Invitrogen目录号A21109；抗-小鼠-IRDye800CW，Rockland Inc.目录号610-131-121)一起培育1小时。两种二抗均在1：1000稀释度下使用。然后洗涤细胞，并使用Odyssey红外成像***(LI-COR Biosciences)在两个波长下分析荧光。磷酸化的P90RSK(Ser380)信号归一化至GAPDH信号。表1含有本发明公开的实施例的代表性数据。表1中记录的IC50可来自于一次分析或多次分析的平均值。
表1含有在以上分析中测试的实施例：
表1
中间体实施例A
4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：含有4-溴-2-(甲硫基)嘧啶(7.00g，34.1mmol)、2-氟吡啶-4-硼酸(5.05g，35.8mmol)、Na2CO3(10.9g，102mmol)和Pd(dppf)Cl2CH2Cl2(1.40g，1.71mmol)在二烷/H2O(100mL；1：1)的悬浮液在Ar气球保护下于85℃加热2小时。将反应混合物冷却至室温并浓缩。将残余物用乙酸乙酯(200mL)和水(100mL)稀释。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(1×)萃取。将有机物干燥，过滤和浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(3：1)洗脱，得到固体状4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83g，90％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.85(d,J＝5.2Hz,1H),8.46(d,J＝5.2Hz,1H),8.11(m,1H),7.96(d,J＝5.2Hz,1H),7.92(s,1H),2.62(s,3H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝222.1。
步骤B：将含有4-(2-氟吡啶-4-基)-2-(甲硫基)嘧啶(6.83g，30.9mmol)的2N盐酸(100mL)的悬浮液加热回流2小时。将反应混合物冷却至室温并置于冰浴中。用2N NaOH(约100mL)调节pH至约7。过滤收集得到固体，用水洗涤并干燥，得到固体状4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.07g)。将此物质置于Soxhlet装置的套管中且连接至一个装有乙酸乙酯(500mL)的1L烧瓶。此物质被连续萃取3天。通过过滤将乙酸乙酯层的白色沉淀收集(3.3g，产率49％)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.85(br,s,1H),8.75(d,J＝5.0Hz,1H),7.79(d,J＝5.0Hz,1H),7.54(d,J＝7.0Hz,1H),7.13(s,1H),6.86(d,J＝7.0Hz,1H),2.58(s,3H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝220.0。
中间体实施例B
甲磺酸(R)--2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯
步骤A：将氢化钠(8.549g，213.7mmoL，60％矿物油悬浮液)分批加入到冷的(0℃)的含有4-氯-3-氟苯甲醛(26.07g，164.4mmol)和甲基三苯基膦溴化物(70.48g，197.3mmol)的THF(400mL)溶液中。将反应混合物升至室温过夜。通过过滤除去固体，滤饼用***洗涤。将滤液浓缩(约20℃水浴)，并将残余物悬浮在己烷中，并搅拌30分钟。通过过滤除去固体(主要是PPh3O)，并将滤饼用己烷洗涤。将滤液浓缩，且将粗产物通过柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(25：1)洗脱，得到油状物1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1g，47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,1H),5.74(d,J＝17.4Hz,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H)。
步骤B：将1-氯-2-氟-4-乙烯基苯(12.1g，77.3mmol)加入到冷的(0℃)含有AD-mix-β(108g，139mmol)的叔丁醇/H2O(600mL；1：1)溶液中，并将混合物升至室温过夜。次日，将反应置于冰浴中用固体Na2SO3(114g)淬灭。将混合物搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将合并的有机相干燥，过滤并浓缩，得到油状物(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇。将粗产物不经纯化直接用于步骤C。
步骤C：将咪唑(13.1g，193mmol)加入到冷的(0℃)含有(R)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙烷-1,2-二醇(14.7g，77.1mol)的DCM(100mL)溶液中，随后加入TBSCl(12.8g，84.8mmol)。将反应混合物在0℃搅拌1小时，然后用水(50mL)淬灭。分离各层，将有机相干燥、过滤和浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(100：1)洗脱,得到(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(11.0g，经两个步骤47％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.20(m,1H),7.08(m,1H),4.71(m,1H),3.75(m,1H),3.49(m,1H),2.96(d,J＝2.6Hz,1H),0.90(s,9H),0.07(s,3H),0.06(s,3H)。
步骤D：将三乙胺(2.09mL，15.0mmol)加入到冷的(0℃)含有(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(3.05g，10.0mmol)的DCM(100mL)溶液中，然后加入甲磺酰氯(0.929mL，12.0mmol)。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后用水(50mL)淬灭。分离各层，有机层用饱和的NaHCO3洗涤，干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(25：1)洗脱，得到油状物甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(3.80g，99％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(m,1H),7.20(m,1H),7.12(m,1H),5.50(m,1H),3.91(m,1H),3.80(m,1H),2.98(s,3H),0.88(s,9H),0.05(s,3H),0.04(s,3H)。
中间体实施例C
(S)-1-(2-(叔丁基二甲硅烷氧基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将1.0M KHMDS的THF溶液(5.09mL，5.09mmol)加至含有4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.93g，4.24mmol)的THF(20mL)冷(0℃)悬浮液中。在0℃搅拌反应混合物10分钟，随后加入(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基甲磺酸酯(2.44g，6.36mmol)的THF(5mL)溶液。加热反应至回流，持续30小时，接着冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(200mL)中并用水洗涤。干燥有机物、过滤且浓缩。粗产物经柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(4：1)洗脱，得到固体状(S)-1-(2-(叔丁基二甲硅烷氧基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(1.35g，63％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.66(d,J＝5.0Hz,1H),7.43(m,2H),7.34(d,J＝5.0Hz,1H),7.32-7.28(m,2H),7.16(m,1H),6.85(m,1H),6.24(m,1H),4.35(m,1H),4.23(m,1H),2.65(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝506.1,508.1。
步骤B：将mCPBA(7.1g，29mmol)加至含有(S)-1-(2-(叔丁基二甲硅烷氧基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.8g，11mmol)的DCM(100mL)冷(0℃)溶液中，搅拌混合物2小时。反应混合物用饱和Na2S2O3(l×)、NaHCO3(l×)洗涤，干燥，过滤且蒸发。粗产物经柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脱，得到呈固体状的(S)-1-(2-(叔丁基二甲硅烷氧基-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.5g，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(d,J＝5.2Hz,1H),7.91(d,J＝5.4Hz,1H),7.55(d,J＝7.4Hz,1H),7.43(m,1H),7.32(d,J＝2.4Hz,1H),7.27(m,1H),7.15(m,1H),6.93(m,1H),6.22(m,1H),4.35(m,1H),4.24(m,1H),3.45(s,3H),0.88(s,9H),0.03(s,3H),-0.03(s,3H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝538.1,540.0。
中间体实施例D
(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺
步骤A：将1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷双-四氟硼酸盐(147g，414mmol；)置于含有乙腈/水(800mL；1：1)的3L圆底烧瓶中且冷却至0℃。接着逐滴滴加含有4-甲氧基-3,6-二氢-2H-吡喃(45.0g，394mmol)的经过充分搅拌的乙腈(“ACN”)(120mL)溶液。在冰浴下搅拌反应30分钟，然后移除冰浴。再搅拌反应1小时。然后将固体NaCl(200g)连同DCM(300mL)一起加到至反应中。接着缓慢加入饱和Na2CO3溶液直至pH值为10。接着将反应倾入4L分液漏斗中且萃取至DCM(3×)中。然后将水层放在含有DCM的连续液体-液体萃取器中并加热至58℃，持续18小时。合并的有机相经干燥(MgSO4)、过滤并在旋转蒸发仪上于20℃浓缩得到粗产物。通过柱色谱法(500：3-500：5DCM：MeOH)进行纯化得到产物3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(30g，64.4％产率)。
步骤B：将3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(30g，254mmol)置于1,2-二氯乙烷(“DCE”)(800mL)中并冷却至0℃。加入苯基甲胺(29.8mL，267mmol)，混合物搅拌10分钟。随后加入NaBH(OAc)3(75.4g，356mmol)，接着逐滴滴加乙酸(14.5mL，254mmol；d1.049)。搅拌反应2小时，然后倾入1M NaOH中并用DCM萃取。合并的有机相经干燥(MgSO4)、过滤且浓缩得到粗产物，经反相柱色谱法(含0-40％ACN的水溶液)纯化得到外消旋顺式产物(3S,4S)-和(3R,4R)-N-苯甲基-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(39g，73.4％产率)。
步骤C：对映异构体通过Chiralpak IC，5×25cm柱色谱分离，用10％IPA(0.1％NH4OH)/90％CO2在流速300mL/min及温度40℃洗脱来分离。背压为100Bar。
步骤D：在室温将(3S,4S)-N-苄基-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(3.7g，18mmol)置于MeOH(40mL)中。加入Pd/C(3.8g，1.8mmol)，在H2下搅拌18小时，过滤，用MeOH洗涤，浓缩得到产物(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(2.1g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.58-4.44(m,1H),4.19-4.09(m,1H),4.05-3.95(m,1H),3.56-3.38(m,2H),2.96-2.84(m,1H),1.88-1.77(m,1H),1.72-1.65(m,1H)。
中间体实施例E
(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺
步骤A：将3-氟二氢-2H-吡喃-4(3H)-酮(34.58g，292.8mmol)置于THF(350mL)中并冷却至-78℃。接着逐滴加(307.4mL，307.4mmol)，搅拌反应30分钟。接着加入MeOH(35.58mL，878.4mmol)和1N NaOH(878.4mL，878.4mmol)，使反应升温至0℃。接着小心逐滴滴加H2O2(99.59mL，1464mmol)，再搅拌反应30分钟。接着加入饱和盐水(50mL)溶液，浓缩反应以移除THF，接着用DCM(500mL)稀释。然后将反应转移至液体-液体连续萃取器中，该萃取器在58℃加热24小时。接着分离有机相、干燥(MgSO4)并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法(5：1-3：1DCM/乙酸乙酯)纯化得到外消旋顺式产物(3R,4S)-和(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(21g，60.2％产率)。
步骤B：在0℃将外消旋(3R,4S)-和(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-醇(15.0g，125mmol)、异吲哚啉-1,3-二酮(20.2g，137mmol)及2-(二苯基膦基)吡啶(42.7g，162mmol)置于THF(550mL)中。加入(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二叔丁酯(37.4g，162mmol)，接着使反应升温至室温，持续24小时。加入HCl(156mL，624mmol；4M于二烷中)，搅拌反应2小时并接着浓缩至干燥。将所得残余物溶解于***中并用4M HCl洗涤(6×)。保留未溶解于***中的固体以供随后纯化(批次1)。接着干燥(MgSO4)有机相、过滤且浓缩。将粗物质悬浮于THF中并过滤，从而得到固体产物(批次2)。随后滤液浓缩，悬浮于DCM中并过滤。丢弃固体。滤液与前两批次的固体(批次1及2)混合，浓缩并通过色谱法(500：2-500：5DCM/MeOH)纯化得到外消旋产物2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮和2-((3R,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(14g，45.0％产率)。
步骤C：对映异构体通过Chiralpak IA，5×25cm色谱柱进行纯化，用10％MeOH/DCM(l：l)/90％CO2在流速300mL/min及温度40℃洗脱来分离。背压为100bar。
步骤D：将2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)异吲哚啉-1,3-二酮(8.4g，34mmol)置于THF/MeOH(160mL；1：1)中。接着加入肼单水合物(17g，337mmol)。在50℃搅拌反应6小时，冷却至室温，持续24小时，过滤，用THF洗涤并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法(500：20至500：25DCM/MeOH)纯化得到产物(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(4.0g，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.28-4.04(m,2H),3.94-3.85(m,1H),3.45-3.35(m,1H),3.30-3.20(m,1H),3.05-2.92(m,1H),1.97-1.88(m,1H),1.58-1.48(m,1H)。
中间体实施例F
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将碳酸钠(4.91g，46.3mmol)加至含2-氟吡啶-4-基硼酸(2.61g，18.5mmol)及2,4-二氯嘧啶(77.2mL，15.4mmol)的二烷/水(77mL，4：1)中，悬浮液通入氩气。加入PdCl2(dppf)*DCM(0.630g,0.772mmol)至混合物中，并在80℃在氩气下加热混合物。在3小时之后，反应混合物用水稀释，通过真空过滤收集得到具有少量杂质的固体2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(3.12g，14.9mmoL，96.4％产率)。
步骤B：添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.496mL,2.86mmol)至密封管(微波小瓶)中的含四氢-2H-吡喃-4-胺(0.265g，2.62mmol)及2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.50g，2.39mmol)的2-丁醇(2mL)中。密封小瓶并于油浴中在100℃加热过夜。蒸发反应混合物，深色残余物用乙酸乙酯(“EtOAc”)及水处理，经过滤，并分离各层。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到玻璃状物(0.56g)。将其用2：1EtOAc/己烷在50g BiotageSNAP柱上进行色谱分离。第28-82级分含有4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.32g，1.17mmoL，48.9％产率)。
步骤C：加入1M HCl(35mL)至4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.32g，1.2mmol)中。混合物在回流下加热过夜。冷却的反应混合物用固体NaHCO3中和。所得固体通过真空过滤收集，用EtOAc/MeOH洗涤至烧瓶中，蒸发并干燥得到4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.30g，1.1mmol,94％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.74(br s,1H),8.40(d,1H),7.48(d,1H),7.33(d,1H),7.11(d,1H),6.99(br s,1H),6.85-6.76(m,1H),4.04-3.92(m,1H),3.92-3.85(m,2H),3.45-3.36(m,2H),1.90-1.81(m,2H),1.59-1.48(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝273.1。
中间体实施例G
4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将碳酸钠(1.3g，13mmol)加入到含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.71g，5.0mmol)及2,4-二氯-5-氟嘧啶(0.70g，4.2mmol)的二烷/水(17mL，4：l)中，混合物通入氮气。加入PdCl2(dppf)*DCM(0.17g，0.21mmol)至混合物中，并在80℃加热密封的小瓶。在1.5小时之后，将冷却的反应混合物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(1.7g)。使粗产物吸附在硅胶上并用2：1己烷/EtOAc在50g BiotageSNAP柱上进行色谱分离。第14-17级分含有2-氯-5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.82g，3.6mmoL，86％产率)。
步骤B：将N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.459mL，2.64mmol)及四氢-2H-吡喃-4-胺(0.196g，1.93mmol)加入至含2-氯-5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.40g，1.76mmol)的二甲基乙酰胺(“DMA”)(2mL)溶液的密封微波小瓶中。混合物于微波中在120℃加热30分钟。将反应混合物分配于EtOAc与水之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.52g)。粗产物用2：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第14-26级分含有5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.26g，0.890mmoL，50.6％产率)。
步骤C：将1M HCl(15mL)加到5-氟-4-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.26g，0.89mmol)中。在回流下加热悬浮液。在2.5小时之后，悬浮液用NaHCO3中和，并通过真空过滤收集固体。将其悬浮于MeOH中并蒸发得到4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25g,0.86mmol,97％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ11.80(br s,1H),8.48(d,1H),7.52(d,1H),7.40(d,1H),6.83(br s,1H),6.65-6.61(m,1H),3.90-3.84(m,3H),3.43-3.36(m,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.46(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝291.1。
中间体实施例H
甲磺酸(R)-2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯
步骤A：逐滴滴加2M异丙基氯化镁的THF溶液(91.6mL，183mmol)至含2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙酸乙酯(10.0g，45.8mmol)和N,O-二甲基羟胺盐酸盐(9.38g，96.2mmol)的冰中冷却的THF(500mL)中。搅拌混合物4.5小时，使其缓慢升温至室温。反应混合物用NH4Cl水溶液淬灭，并浓缩至1/3体积。残余物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到呈油状的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(8.51g，36.5mmoL，79.6％产率)。
步骤B：逐滴滴加0.5M(3-氯-4-氟苯基)溴化镁的THF溶液(27.4mL，13.7mmol)至含2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(2.00g，8.57mmol)的冰中冷却的THF(20mL)中。在加入约一半格氏试剂之后，混合物变得混浊。将其于冰浴中搅拌2小时，用饱和NH4Cl水溶液淬灭，并浓缩移除THF。残余物水溶液用2份DCM萃取。合并的DCM层经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(3.62g)。将其溶解于己烷中并用己烷在硅胶填料上进行纯化直至产物开始洗脱，接着用15：1己烷/EtOAc进行洗脱。由含产物级分得到呈油状的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(2.28g，7.53mmoL，87.9％产率)。
步骤C：添加二乙基苯胺-硼烷络合物(1.34mL，7.53mmol)至含1.0M(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[l,2-c][l,3,2]氧杂氮杂硼杂环戊二烯的甲苯(0.753mL，0.753mmol)中，再加入到MTBE(45mL)中。在40℃加热混合物15分钟(溶液变得混浊)，接着在40℃逐滴滴加2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酮(2.28g，7.53mmol)的MTBE(25mL)溶液至混合物中。所得混合物在40℃加热30分钟，冷却，并用逐滴滴加的MeOH(3mL)处理。所得溶液用1M HCl(10mL)处理，用水稀释，并用2份DCM萃取。DCM经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物。粗产物用50：1己烷/EtOAc在50g Biotage SNAP色谱柱上进行洗脱，得到48份级分，接着用15：1己烷/EtOAc进行洗脱得到36份级分。第40-68级分含有具有少量杂质的呈油状的(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇(2.60g，8.53mmoL，113％产率)。
步骤D：将三乙胺(0.480mL，3.44mmol)加至冰中冷却的含(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙醇(0.70g，2.30mmol)的DCM(10mL)中，接着加入甲磺酰氯(0.213mL，2.76mmol)。在1小时之后，反应混合物用DCM稀释，用NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯(0.87g，2.27mmoL，98.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.44(m,1H),7.29-7.24(m,1H),7.16(t,1H),5.51-5.47(m,1H),3.94-3.89(m,1H),3.81-3.76(m,1H),2.97(s,3H),0.88(s,9H),0.04(d,6H)。
中间体实施例I
甲磺酸2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯
步骤A：将2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)乙醛(2.00g，10.3mmol)的无水THF(40mL)溶液置于冰浴中，并通过注射器逐滴滴加(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(24.8mL，12.4mmol)。在0℃搅拌反应混合物1小时，接着通过逐滴滴加水来小心淬灭。浓缩反应混合物，并将残余物分配于EtOAc与饱和NH4Cl水溶液之间。干燥有机物、过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法用己烷/EtOAc(20：l)洗脱纯化，得到呈油状的2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(2.92g，9.58mmoL，92.8％产率)。
步骤B：将三乙胺(“TEA”)(0.741mL，5.31mmol；d.0.726)加至2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(1.08g，3.54mmol)的DCM(10mL)冷(0℃)溶液中，随后加入甲磺酰氯(0.329mL，4.25mmol)。在1小时之后，反应混合物用DCM稀释，有机相用饱和NaHCO3水溶液洗涤，干燥，过滤并浓缩得到甲磺酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(1.30g，3.39mmoL，95.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.33(m,1H),7.18(m,1H),7.10(m,1H),6.63(m,1H),5.74(d,1H),5.32(d,1H)。
中间体实施例J
甲磺酸(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯
步骤A：4-氯-3-氟苯甲醛(15.0g，94.6mmol)与丙二酸(10.8g，104mmol)及吡啶(11.5mL，142mmol)混合。加热混合物至50℃并搅拌1小时。接着加热至100℃并搅拌16小时。加入冰(100g)及6M HCl(25mL)，并搅拌混合物1小时。过滤沉淀，用水洗涤并真空中干燥得到呈固体状的(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸(17.6g，87.7mmoL，92.7％产率)。
步骤B：将(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸(17.3g，86.24mmol)悬浮于乙醇(200mL)中，并加入三甲基氯硅烷(24.00mL，189.7mmol)。接着搅拌混合物20小时并蒸发得到呈油状的(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(19.65g，85.94mmoL，99.65％产率)，其随后固化。
步骤C：(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙烯酸乙酯(18.3g，80.0mmol)与甲苯(200mL)混合并冷却至-78℃。接着在1小时内加入二异丁基氢化铝(“DIBAL-H”)(100g，176mmol)(25％于甲苯中)。接着搅拌反应并历经2小时升温至室温。在再搅拌1小时之后，反应用冰(200g)淬灭，并缓慢加入6MHCl(100mL)。分离水层并用乙酸乙酯萃取一次。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并蒸发得到蜡状固体，其用己烷研磨得到呈固体状的(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(14.0g，75.0mmoL，93.7％产率)。
步骤D：将D-酒石酸二异丙酯(1.690mL，8.038mmol)溶解于二氯甲烷(500mL)中并冷却至-20℃。依序加入活化粉状分子筛(3g)、异丙醇钛(IV)(1.570mL，5.359mmol)及叔丁基过氧化氢(19.49mL，107.2mmol；于癸烷中)，并在-20℃搅拌混合物1小时。将(E)-3-(4-氯-3-氟苯基)丙-2-烯-1-醇(10.0g，53.59mmol)溶解于二氯甲烷(25mL)中并用分子筛(1.0g)处理1小时。历经20分钟添加此混合物至初始混合物中并在-20℃再持续搅拌3小时。接着通过加入饱和NaCl溶液(3mL)及50％w/v NaOH(3mL)的混合物来淬灭反应。加入***(100mL)，并使混合物升温至10℃。在此温度下搅拌10分钟之后，加入MsSO4(5g)及(2g)，并再搅拌混合物15分钟。接着使混合物沉降，经垫过滤，并用***洗涤。接着蒸发溶剂，所得固体用己烷研磨，得到呈固体状的((2R,3R)-3-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲醇(10.55g，52.07mmoL，97.17％产率)。
步骤E：将((2R,3R)-3-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷-2-基)甲醇(10.55g，52.07mmol)溶解于1,2-二甲氧基乙烷(150mL)中并冷却至0℃。逐滴加入双(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠(“Red-Al”)(17.46mL，57.28mmol)。在室温搅拌混合物3小时，用***(250mL)稀释并用HCl溶液(20mL，6M HCl+60mL水)淬灭。在搅拌30分钟之后，分离水相并用乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用盐水洗涤，用MgSO4干燥，并蒸发得到呈浓稠油状的(S)-l-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(10.5g，51.31mmoL，98.55％产率)。
步骤F：将(S)-l-(4-氯-3-氟苯基)丙烷-1,3-二醇(10.5g，51.3mmol)溶解于二氯甲烷(200mL)中，并加入咪唑(8.73g，128mmol)。接着冷却混合物至0℃，并加入叔丁基二甲基氯硅烷(9.67g，64.1mmol)。搅拌混合物1小时，用二氯甲烷稀释至250mL，并用水、碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发。通过在硅胶上进行色谱分离，用5-10％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化，得到呈油状的(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇(8.40g，26.3mmoL，51.3％产率)。
步骤G：将(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙-1-醇(0.600g，1.88mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中并冷却至0℃。依次加入TEA(0.393mL，2.82mmol；d.0.726)及甲磺酸氯酸酐(0.175mL，2.26mmol)，并搅拌混合物2小时。混合物用二氯甲烷稀释至100mL，用水、碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发得到呈油状的甲磺酸(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)丙酯(0.74g，1.86mmoL，99.1％产率)。
中间体实施例K
4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将4,6-二氯嘧啶(3.06g，20.5mmol)溶解于二甲基甲酰胺(“DMF”)(20mL)中并加入Cs2CO3(10.0g，30.8mmol)。逐滴滴加与DMF(5mL)混合的四氢-2H-吡喃-4-胺(1.87g，18.5mmol)。观测到略微放热。在室温搅拌2小时之后，在LC/MS中观察到产物峰。持续搅拌过夜。混合物接着用乙酸乙酯(250mL)稀释并用水、盐水洗涤4次，干燥并蒸发得到呈固体状的6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.86g，13.4mmoL，65.2％产率)。
步骤B：将碳酸钠(4.24g，40.0mmol)加至含2-氟吡啶-4-基硼酸(2.26g，16.0mmol)及6-氯-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.85g，13.3mmol)的4：1二烷/水(100mL)中，悬浮液通入氩气。加入PdCl2(dppf)*DCM(0.545g，0.667mmol)，并在80℃在氮气下加热混合物。在搅拌6小时之后，冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取两次。萃取物用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过在硅胶上进行色谱分离，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化得到呈固体状的6-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.50g，9.11mmoL，68.3％产率)。
步骤C：将6-(2-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺(2.50g，9.11mmol)溶解于1M HCl(50mL)中并加热至90℃。将混合物搅拌过夜，冷却并用1M NaOH(50mL)中和。冷却所得浆料至5℃，并滤出固体，用冰水洗涤并在真空中干燥，得到呈固体状的4-(6-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(2.46g，9.03mmoL，99.1％产率)。
中间体实施例L
4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将4-溴-2-氟吡啶(1.38g，7.84mmol)溶解于DMSO(20mL)中，并依次加入(四氢-吡喃-4-基)胺(0.912g，9.02mmol)及碳酸铯(5.11g，15.7mmol)。加热混合物至90℃并搅拌3小时。在冷却之后，混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释并用水(5×)、盐水洗涤，干燥并蒸发得到呈油状的4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(1.12g，4.36mmoL，55.5％产率)。
步骤B：将碳酸钠(0.989g，9.33mmol)加至含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.570g，4.04mmol)及4-溴-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-胺(0.80g，3.11mmol)的4：1二烷/水(25mL)中，悬浮液通入氮气。加入PdCl2(dppf)*DCM(0.127g，0.156mmol)，并在80℃在氮气下加热混合物。在搅拌6小时之后，冷却反应混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取(2×)。萃取物用水、盐水洗涤，干燥并蒸发。通过在硅胶上进行色谱分离，用50-70％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化得到呈固体状的2’-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,4’-联吡啶-2-胺(0.64g，2.34mmoL，75.3％产率)。
步骤C：2’-氟-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4,4’-联吡啶-2-胺(0.64g，2.3mmol)与1MHCl(25mL，25mmol)混合并加热至95℃，持续3小时。在冷却后，混合物用1M NaOH(25mL)中和(pH 7-8)。冷却所得浆料至0℃并过滤。固体用水洗涤并干燥得到呈固体状的4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)吡啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.62g，2.3mmoL，98％产率)。
中间体实施例M
顺-(4-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇
步骤A：在室温将含有ZnCl(0.63g，4.6mmol)的无水THF(15mL)加入含有1-甲氧基-3-(三甲基甲硅烷基氧基)-l,3-丁二烯(7.94g，46.0mmol)及乙醛酸乙酯(7.05g，69.0mmol)的甲苯(30mL)溶液中。在搅拌30分钟之后，加入水(30mL)及TFA(2mL)，并剧烈搅拌混合物20分钟。在浓缩之后，将残余物分配于EtOAc(200mL)与水(100mL)之间。分离的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩得到呈油状的4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(8.0g，100％产率)，其不经进一步纯化即进入下一步骤。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝1.0Hz,1H),5.48(d,J＝6.5Hz,1H),5.02(t,J＝8.0Hz,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),2.85(d,J＝8.0Hz,2H),1.32(t,J＝7.5Hz 3H)；LCMS(ESI)m/z：171[M+H]+。
步骤B：在氢气(1atm)下搅拌4-氧代-3,4-二氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(8.0g，46mmol)及Pd/C(10％，0.20g)于乙酸乙酯(70mL)中的混合物4小时。混合物经垫过滤。浓缩滤液，残余物通过硅胶柱使用含30％EtOAc的石油醚进行纯化得到呈油状的4-氧代-四氢-吡喃-2-甲酸乙酯(2.62g，33％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.40(m,1H),4.23-4.31(m,3H),3.79(m,1H),2.61-2.74(m,3H),2.40(d,J＝15.0Hz,1H),1.31(t,J＝7.5Hz,3H)。
步骤C：添加Ti(Oi-Pr)4(4.26g，15.0mol)至含4-氧代-四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.8g,10mol)的THF及CH3OH(v/v＝3：1，100mL)的搅拌溶液中。在室温搅拌1小时之后，在-20℃加入NaBH(CH3COO)3(4.22g，20.0mol)。反应混合物接着于冰箱中保持在-20℃过夜。加入乙酸乙酯(100mL)至反应混合物中，随后缓慢加入盐水(2mL)。在搅拌30分钟之后，滤出固体，并浓缩滤液得到粗产物，其通过硅胶柱使用含1％甲醇的乙酸乙酯进行纯化得到呈固体状的顺-4-(苯甲基氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.4g，51％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.34-7.28(m,5H),4.23(q,J＝7.0Hz,2H),4.17(m,1H),3.94(d,J＝11.5Hz,2H),3.84(m,1H),3.46(m,1H),2.81(m,1H),2.29(d,J＝10.0Hz,2H),1.86(d,J＝14.5Hz,2H),1.37(m,1H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)m/z：264.2[M+H]+。
步骤D：在0℃添加LiAlH4(1.0g，26mol)至含顺-4-(苯甲基氨基)-四氢-2H-吡喃-2-甲酸乙酯(1.3g，5.0mol)的无水THF(50mL)的搅拌溶液中。在搅拌1小时之后，缓慢依序加入水(1mL)、15％NaOH(l mL)及水(3mL)来淬灭反应。滤出无机盐，滤液用EtOAc(50mL)稀释，干燥并浓缩得到顺-4-(苯甲基氨基)-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.1g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：222.3[M+H]+。
步骤E：在氢气(1atm)下搅拌含有顺-4-(苯甲基氨基)-(四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(1.1g，5.0mol)及Pd/C(10％，0.10g)的甲醇(20mL)的混合物2小时。所得混合物经垫过滤。浓缩滤液得到顺-(4-氨基四氢-2H-吡喃-2-基)甲醇(500mg，77％产率)。LCMS(ESI)m/z：132.2[M+H]+。
实施例1
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：于密封管中加热(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(5.77g，10.7mmol)及四氢-2H-吡喃-4-胺(2.17g，21.4mmol)于仲-BuOH(30mL)中的悬浮液至120℃，持续4小时。冷却反应混合物至室温并浓缩。粗(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮不经纯化即用于步骤B中。m/z(APCI-正离子)M+1＝559.2,560.2。
步骤B：在室温用四丁基氟化铵(12.9mL，12.9mmol)处理(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(6.00g，10.7mmol)于THF(20mL)中的溶液30分钟。浓缩反应混合物，将残余物用乙酸乙酯及水溶解。有机层用水洗涤(l×)。干燥合并的有机相、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用乙酸乙酯洗脱纯化，得到呈固体状的(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基氨基))嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(4.14g，87％；96％对映异构过量(“e.e.”)，通过手性HPLC(Chiral Tech，OJ-H柱，4.6mm×250mm，5u，30％乙醇/70％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.20(m,2H),7.10(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(d,J＝5.0Hz,1H),6.78(m,1H),6.20(m,1H),5.16(d,J＝8.0Hz,1H),4.31(m,2H),4.10(m,1H),4.00(m,2H),3.55(m,2H),2.74(br,s,1H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝445.1,447.0。
实施例2
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(2.8g，24mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(2.9g，22mmol)及(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(lH)-酮(8.0g，15mmol)于仲-BuOH(25mL)中的混合物置于密封管中并加热至120℃，持续68小时。冷却反应混合物至室温并浓缩。粗1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮不经纯化即用于步骤B中。m/z(APCI-正离子)M+1＝577.2，579.2。
步骤B：缓慢添加4.0M氯化氢的二烷溶液(18.6mL，74.5mmol)至1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(8.6g，14.9mmol)于MeOH(40mL)中的冷(0℃)溶液中，并搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解于饱和NaHCO3中并用乙酸乙酯萃取(2×)。干燥有机相、过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1：4)洗脱纯化，得到呈固体状的l-((S)-l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(4.58g，66％；97％e.e.，通过手性HPLC(ChiralTech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，30％乙醇/70％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.41(m,2H),7.21-7.09(m,3H),6.89(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝7.0Hz,1H),6.20(m,1H),5.55(d,J＝8.2Hz,1H),4.75(d,J＝50Hz,1H),4.38-4.18(m,4H),4.05(m,1H),3.69-3.53(m,2H),3.12(br,s,1H),2.08-1.84(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1,465.0。
实施例3
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺替换(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝577.2，579.2。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(56％，2步；96％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OJ-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.0Hz,1H),7.40(m,2H),7.21-7.09(m,3H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(m,1H),6.19(m,1H),5.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.05(br,s,1H),2.33(m,1H),1.63(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1,465.1。
实施例4
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+l＝593.1，595.2。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(74％，2步；98％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，30％乙醇/70％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.4Hz,1H),7.50-7.38(m,3H),7.24-7.15(m,2H),6.91(d,J＝5.2Hz,1H),6.77(m,1H),6.19(m,1H),5.53(d,J＝8.6Hz,1H),4.75(d,J＝49Hz,1H),4.40-4.18(m,4H),4.10(m,1H),3.70-3.54(m,2H),2.65(br,s,1H),2.08-01.88(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝479.0，481.0。
实施例5
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺替换四氢-2H-吡喃-4-胺及用(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝593.1,595.2。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用l-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(54％，2步；98％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，30％乙醇/70％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,J＝5.0Hz,1H),7.49-7.45(m,2H),7.39(d,J＝7.4Hz,1H),7.23-7.17(m,2H),6.93(d,J＝5.2Hz,1H),6.79(m,1H),6.19(m,1H),5.31(d,J＝7.5Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.65-3.51(m,2H),2.68r,s,1H),2.33(m,1H),1.66(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝479.0,481.0。
实施例6
1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝577.2，579.2。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换l-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备l-((S)-l-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(66％，2步；99％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(m,1H),7.19-7.14(m,2H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝6.6Hz,1H),6.20(m,1H),5.55(d,J＝9.4Hz,1H),4.75(d,J＝50Hz,1H),4.38-4.18(m,4H),4.08(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.68(br,s,1H),2.08-1.87(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1,465.1。
实施例7
1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺替换四氢-2H-吡喃-4-胺及用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝577.2，579.2。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59％，2步；99％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OJ-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,J＝5.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.38(d,J＝7.8Hz,1H),7.25(m,1H),7.19-7.14(m,2H),6.92(d,J＝5.0Hz,1H),6.76(d,J＝6.6Hz,1H),6.20(m,1H),5.34(d,J＝7.8Hz,1H),4.61-4.42(m,1H),4.38-4.26(m,3H),4.10(m,1H),3.90(m,1H),3.61-3.51(m,2H),3.05(br,s,1H),2.33(m,1H),1.63(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1，465.1。
实施例8
1-((S)-1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(1S,3S)-3-氨基环戊醇替换四氢-2H-吡喃-4-胺及用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((1S,3S)-3-羟基环戊基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝575.2,577.1。
步骤B：根据实施例1步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((1S,3S)-3-羟基环戊基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-l-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(78％，2步；97％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，30％乙醇/70％己烷，1mL/分钟))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝4.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(m,1H),7.13(s,1H),6.80(m,2H),6.17(m,1H),5.22(d,J＝7.2Hz,1H),4.60-4.43(m,2H),4.30(m,2H),3.50(br,s,2H),2.36(m,1H),2.22(m,1H),2.11(m,1H),1.77-1.64(m,2H),1.52(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝461.0，463.1。
实施例9
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
于微波反应器中加热1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.054g，0.56mmol)及(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.060g，0.11mmol)于仲-BuOH(l mL)中的溶液至120℃，持续2小时。冷却反应混合物至室温并浓缩。残余物用乙酸乙酯稀释并用H2O洗涤(2×)。干燥有机相、过滤并浓缩。粗产物通过柱色谱法用DCM/MeOH(25：l)洗脱纯化，得到(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.013g，26％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),7.96(s,1H),7.85(d,J＝7.0Hz,1H),7.58(s,1H),7.48(m,1H),7.34-7.28(m,2H),7.20-7.17(m,2H),7.06(m,1H),6.12(m,1H),4.28(m,1H),4.19(m,1H),3.88(s,3H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝441.1,443.1。
实施例10
1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯烷-2-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在室温搅拌含(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-2-甲酸(5.00g,23.2mmol)、O,N-二甲基羟胺盐酸盐(2.49g，25.6mmol)、二异丙基乙胺(8.09mL，46.5mmol)及2-(1H-7-氮杂苯并***-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸甲铵(“HATU”)(9.72g，25.6mmol)的DCM(50mL)2小时。反应混合物用水淬灭，并分离各层。水层用DCM萃取(l×)，并干燥合并的有机相、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脱纯化，得到呈油状的(R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(5.5g，92％)。m/z(APCI-正离子)(M+l)-Boc＝159.0。
步骤B：在N2下逐滴滴加0.5M(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(22.5mL，11.2mmol)于THF中的溶液至(R)-2-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.45g，5.61mmol)于THF(25mL)中的冷(0℃)溶液中，并使反应升温至室温过夜。次日早晨，将混合物置于冰浴中并用冰小心淬灭。浓缩反应混合物。残余物用30％钠钾的溶液处理1小时接着用乙酸乙酯萃取(2×)。干燥有机相、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(5：1)洗脱纯化，得到(R)-2-(4-氯-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g，61％)。m/z(APCI-正离子)(M+l)-Boc＝228.1，230.1。
步骤C：在-78℃将(R)-2-(4-氯-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g，3.42mmol)置于THF(50mL)中，并加入1.0M(5.13mL，5.13mmol)于THF中的溶液。在-78℃搅拌反应1小时接着在0℃搅拌2小时。反应用1N HCl淬灭，并用饱和NaHCO3调整pH值至约7。浓缩混合物移除大部分THF，残余物用乙酸乙酯萃取(2×)。干燥合并的有机相、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(12：1)洗脱纯化，得到(R)-2-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.67g，60％)。m/z(APCI-正离子)(M+l)-Boc＝230.1，232.1。
步骤D：将(R)-2-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.662g，2.01mmol)及三苯基膦(0.658g，2.51mmol)于THF(40mL)中的溶液置于冰浴中，并加入偶氮二甲酸二异丙酯(0.518mL，2.51mmol)。在10分钟之后移除冷却浴，并在室温搅拌反应混合物10分钟。加入4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.22g，1.00mmol)，并使反应在室温维持1小时。浓缩反应混合物，粗产物经柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脱纯化，得到(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(被大量PPh3O污染)。m/z(APCI-正离子)(M+l)-Boc＝431.2,433.2。
步骤E：根据中间体实施例C，步骤B的一般性操作，用(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(33％，2步)。m/z(APCI-正离子)(M+l)-Boc＝463.0，465.0.
步骤F：根据实施例1，步骤A的一般性操作，用(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)呲啶-2(1H)-酮来制备(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(2-氧代-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。m/z(APCI-正离子)(M+1)-Boc＝484.1，486.1。
步骤G：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用(R)-2-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯烷-2-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(74％，2步)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.52(d,J＝7.0Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.30(m,1H),7.15(s,1H),6.87(d,J＝5.2Hz,1H),6.75(m,1H),6.03(d,J＝9.0Hz,1H),5.13(d,J＝7.6Hz,1H),4.10(m,1H),4.01(m,2H),3.92(m,1H),3.55(m,2H),3.00(m,2H),2.07(m,2H),1.87(m,2H),1.73(m,1H),1.60(m,4H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝484.1，486.1。
实施例11
(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮
步骤A：加入1.0M KOt-Bu的THF溶液(2.64mL，2.64mmol)及四丁基碘化铵(0.0749g，0.203mmol)至含5-碘哒嗪-3(2H)-酮(0.45g，2.03mmol)的THF(10mL)溶液中。在室温搅拌混合物10分钟，随后加入甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(1.16g，3.04mmol)于THF(10mL)中的溶液。加热反应至回流，持续90小时，接着冷却至室温并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯中并用水洗涤(2×)。干燥有机物、过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(25：1)洗脱纯化，得到(S)-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-碘哒嗪-3(2H)-酮(0.65g，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),7.35(m,1H),7.23(m,1H),7.16(m,1H),6.09(m,1H),4.34(m,1H),4.01(m,1H),0.81(s,9H),0.01(s,3H),-0.01(s,3H)。
步骤B：在Ar气下加热(S)-2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-碘哒嗪-3(2H)-酮(0.402g，0.790mmol)、2-(甲硫基)-4-(三丁基锡烷基)嘧啶(0.361g，0.869mmol)、碘化铜(I)(0.0150g，0.0790mmol)及PdCl2(PPh3)2(0.0555g，0.0790mmol)于NMP(4mL)中的溶液至120℃，持续16小时。冷却反应混合物至室温并用乙酸乙酯(200mL)稀释。有机相用盐水洗涤(3×50mL)，干燥，过滤并浓缩。粗产物经由柱色谱法用己烷/乙酸乙酯(1：1)洗脱纯化，得到(S)-2-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(0.25g，79％)。m/z(APCI-正离子)M+1＝393.0,395.0。
步骤C：根据中间体实施例C，步骤B的一般性操作，用(S)-2-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-2-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(58％)。m/z(APCI-正离子)M+1＝425.0，427.0。
步骤D：根据实施例1，步骤A的一般性操作，用(S)-2-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-2-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)哒嗪-3(2H)-酮(78％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝2.2Hz,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.56(d,J＝2.2Hz,1H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.24(m,1H),7.15(d,J＝5.4Hz,1H),6.18(m,1H),4.42(m,1H),4.06-3.97(m,4H),3.56(m,2H),2.00(m,2H),1.62(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝446.1，448.1。
实施例12
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将碳酸钠(0.575g，5.43mmol)加至含2-氟吡啶-4-基硼酸(0.306g，2.17mmol)及2,4-二氯-5-甲基嘧啶(0.212mL，1.81mmol)的二烷/水(10mL；4：1)中，悬浮液通入氮气。加入PdCl2(dppf)*DCM(0.0739g，0.0905mmol)，并密封小瓶在80℃加热。在3小时之后，将冷却的反应混合物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈固体状的粗产物(0.50g)。使粗产物吸附在硅胶上并用1：1己烷/EtOAc在50gBiotage SNAP色谱柱上进行色谱分离。第16-34份级分含有具有少量杂质的2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶(0.22g，0.984mmoL，54.4％产率)。
步骤B：将四氢-2H-吡喃-4-胺(0.109g，1.08mmol)及N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.258mL，1.48mmol)加入含2-氯-4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基嘧啶(0.22g，0.984mmol)的DMA(2mL)中。在微波中在180℃加热混合物30分钟。将反应混合物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.28g)。粗产物用EtOAc在50g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离。第17-32份级分含有呈固体状的4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.158g，0.548mmoL，55.7％产率)。
步骤C：将1M HCl(10mL)加至4-(2-氟吡啶-4-基)-5-甲基-N-四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.158g，0.548mmol)中。在回流下加热混合物。在2小时之后，冷却的反应混合物用固体NaHCO3中和。所得固体通过真空过滤收集并干燥得到呈固体状的4-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.126g，0.440mmoL，80.3％产率)。
步骤D：添加0.55g 1.99mmol/g PS-三苯基膦(0.289g，1.10mmol)至冰中冷却的含2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(0.268g，0.880mmol)的DCM(15mL)中。逐滴滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.216mL，1.10mmol)至混合物中。使反应混合物升温至室温10分钟之后，添加含4-(5-甲基-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.126g，0.440mmol)的DCM(5mL)悬浮液。在室温搅拌混合物。在4小时之后，再加入1当量DIAD，并将混合物搅拌过夜。过滤反应混合物并蒸发。将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.64g)。粗产物用2：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离。第60-84份级分含有呈玻璃状的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.033g，0.0576mmoL，13.1％产率)。
步骤E：将1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.173mL，0.173mmol)加至含1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.033g，0.0576mmol)的THF(3mL)中。在室温搅拌混合物。在1小时之后，蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈固体状的粗产物(0.0394g)。粗产物通过用10：1EtOAc/MeOH在10g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离来纯化。第7-12份级分含有呈玻璃状的1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-甲基-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(lH)-酮(0.0206g，0.0449mmoL，78.0％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.21(s,1H),7.82(d,1H),7.50-7.46(m,1H),7.35-7.31(m,1H),7.21-7.18(m,1H),6.72(d,1H),6.59(dd,1H),4.32-4.26(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.12-4.07(m,1H),4.00-3.92(m,2H),3.54-3.47(m,2H),2.17(s,3H),1.99-1.93(m,2H),1.62-1.52(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝459.1。
实施例13
1-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶- 4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加三苯基膦(0.565g，2.15mmol)至冰中冷却的含2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙醇(0.494g，1.72mmol；如同中间体实施例I，步骤A及B，在步骤A中用(3-氯苯基)溴化镁替换(4-氯-3-氟苯基)溴化镁制备)的DCM(20mL)中。逐滴滴加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二异丙酯(0.423mL，2.15mmol)至混合物中。使反应混合物升温至室温10分钟之后，添加溶液至4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25g，0.861mmol)中，用DCM(10mL)洗涤。将悬浮液在室温搅拌过夜。过滤反应混合物，蒸发滤液得到粗产物。粗产物用2：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离。第20-36份级分含有呈薄膜状的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0307g，0.0549mmoL，6.38％产率)。
步骤B：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.165mL，0.165mmol)至含1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(3-氯苯基)乙基)-4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0307g，0.0549mmol)的THF(3mL)中。在室温搅拌混合物30分钟。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物。粗产物用EtOAc在10g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离来纯化。第17-32份级分含有玻璃状物(16.2mg)。玻璃状物用水研磨并干燥得到呈薄膜状的1-(1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0129g，0.0290mmoL，52.8％产率)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.33(d,1H),7.84(d,1H),7.43-7.24(m,5H),7.03-6.99(m,1H),6.16-6.12(m,1H),4.32-4.27(m,1H),4.22-4.17(m,1H),4.02-3.94(m,3H),3.57-3.49(m,2H),2.02-1.96(m,2H),1.64-1.54(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝445.1。
实施例14
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶- 4-基)嘧啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(9.87mL，74.3mmol)至1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)乙酮(0.50g，2.97mmol)中。将混合物在回流下加热过夜。浓缩反应混合物至一半体积并用Et2O处理。所得固体通过真空过滤收集得到所需的(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.46g，2.06mmoL，69.3％产率)。
步骤B：在预加热至140℃的砂浴中加热(E)-3-(二甲基氨基)-1-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)丙-2-烯-1-酮(0.206g，0.923mmol)、脲(1.11g，18.5mmol)及60％氢化钠(0.0922g，2.31mmol)的充分搅拌的固体混合物3分钟直至完全熔融，接着以熔融物形式再加热2分钟。冷却的反应混合物用水处理。溶液用1M HCl酸化至pH 3，并所得固体通过真空过滤收集得到粗产物(0.082g)。粗物质用10：1DCM/MeOH在50g Biotage SNAP色谱柱上进行色谱分离。第16-48份级分含有呈固体状的4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.04g，0.182mmoL，19.7％产率)。
步骤C：添加2-甲基丙-2-醇化钾(0.026g，0.24mmol)及四丁基碘化铵(0.0067g，0.018mmol)至冰中冷却的悬浮于THF(4mL)中的4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.040g，0.18mmol)中。在10分钟之后，添加甲磺酸2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.10g，0.27mmol)于THF(1mL)中的溶液。将混合物在室温搅拌过夜并接着在90℃加热3天。由于反应不完全，将物质转移至微波小瓶中并在微波中在130℃加热1小时。蒸发反应混合物，残余物用1：1己烷/EtOAc在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第8-13级分含有呈薄膜状的所需的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.030g，0.059mmoL，33％产率)。
步骤D：添加3-氯过氧苯甲酸(0.0306g，0.177mmol)至含1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.030g，0.0592mmol)的DCM(5mL)。在室温搅拌混合物。在2小时之后，蒸发反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和Na2S2O3水溶液与饱和NaHCO3水溶液的混合物、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0349g，0.0647mmoL，109％产率)。
步骤E：添加四氢-2H-吡喃-4-胺(0.0327g，0.324mmol)至含1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0349g，0.0647mmol)的THF(5mL)中。在微波中在120℃加热混合物1小时接着在130℃加热1.5小时。蒸发反应混合物，并将残余物分配于EtOAc与水之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(30.2mg)。粗产物用2：1EtOAc/己烷在10gBiotage SNAP柱上进行色谱分离。第23-34份级分含有呈薄膜状的所需的1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0048g，0.00857mmoL，13.2％产率)。
步骤F：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.026mL，0.026mmol)至含l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0048g，0.0086mmol)的THF(2mL)中。在室温搅拌混合物1小时。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(2.8mg)。粗产物通过制备型薄层色谱法(“TLC”)进行色谱分离，用10：1DCM/MeOH洗脱来纯化。主带含有所需的1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)嘧啶-2(1H)-酮(0.0006g，0.0013mmoL，16％产率)。m/z(APCI-正离子)M+l＝446.1。
实施例15
1-二苯甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加60％氢化钠(0.036g，0.89mmol)至(溴亚甲基)二苯(0.19g，0.75mmol)及4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.15g，0.68mmol)于DMF(3mL)中的悬浮液中。将混合物在室温搅拌过夜。接着将混合物在50℃加热过夜。反应混合物用稀NaCl溶液稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.28g)。将其用1：1EtOAc/己烷在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第13-22份级分含有呈固体泡沫状的所需的1-二苯甲基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.11g,0.29mmoL，42％产率)。
步骤B：添加3-氯过氧苯甲酸(0.15g，0.86mmol)至含1-二苯甲基-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.11g，0.29mmol)的DCM(10mL)中。在室温搅拌混合物。在5小时之后，蒸发反应混合物。将残余物溶解于EtOAc中，用饱和Na2S2O3水溶液与饱和NaHCO3水溶液的混合物、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的所需的1-二苯甲基-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.12g，0.29mmoL，101％产率)。
步骤C：在微波小瓶中添加四氢-2H-吡喃-4-胺(0.20g，2.0mmol)至含1-二苯甲基-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.12g，0.29mmol)的DMA(3mL)中。在微波条件120℃加热混合物1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用水洗涤，用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.09g)。将其用EtOAc在10gBiotage SNAP柱上进行色谱分离。第9-20份级分含有薄膜状物(0.0764g)。将其用水研磨，干燥，接着用己烷研磨并干燥得到呈薄膜状的所需的1-二苯甲基-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.072g，0.16mmoL，57％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.52(s,1H),7.40-7.15(m,9H),6.91(d,1H),6.76-6.72(m,1H),5.25-5.21(m,1H),4.15-4.06(m,1H),4.02-3.96(m,2H),3.59-3.51(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.62-1.52(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝439.2。
实施例16
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1.0M 2-甲基丙-2-醇化钾的THF溶液(0.49mL，0.49mmol)及四丁基碘化铵(0.017g，0.045mmol)至冰中冷却的含4-(5-氟-2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.13g，0.45mmol)的THF(8mL)中。搅拌混合物10分钟。添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.31g，0.81mmol)于THF(2mL)中的溶液，并将混合物于密封小瓶中在60℃加热过夜。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.31g)。将其依次用4：1DCM/EtOAc及1：1DCM/EtOAc在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第76-96份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.08g，0.14mmoL，31％产率)。
步骤B：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.42mL，0.42mmol)至含(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.08g，0.14mmol)的THF(10mL)中。在室温搅拌混合物。在1小时之后，蒸发反应混合物，并将残余物分配于稀NaCl溶液与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.10g)。粗产物通过用EtOAc在10gBiotage SNAP柱上进行色谱分离来纯化。级分13-23含有呈玻璃状的所需的(S)-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.050g，0.11mmoL，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,1H),7.42-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,2H),7.12-7.08(m,1H),6.83-6.80(m,1H),6.23-6.19(m,1H),5.27-5.24(m,1H),4.30-4.25(m,1H),4.15-4.09(m,1H),4.03-3.95(m,3H),3.57-3.50(m,2H),2.05-2.00(m,2H),1.61-1.50(m,2H)。
实施例17
(S)-1-(1-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1.0M 2-甲基丙-2-醇化钾的THF溶液(2.02mL，2.02mmol)及四丁基碘化铵(0.0573g，0.155mmol)至冰中冷却的4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.340g，1.55mmol)于THF(20mL)中的悬浮液中。于冰中搅拌10分钟之后，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙酯(1.07g，2.79mmol)于THF(5mL)中的溶液。将混合物在60℃加热过夜。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(1.14g)。将其用4：1DCM/EtOAc在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第19-46份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.45g，0.889mmoL，57.3％产率)。
步骤B：添加3-氯过氧苯甲酸(0.46g，2.7mmol)至含(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.45g，0.89mmol)的DCM(20mL)中。在室温搅拌混合物3小时。蒸发反应混合物，并将残余物溶解于EtOAc中，用饱和Na2S2O3水溶液与饱和NaHCO3水溶液的混合物、盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氧-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.48g，0.89mmoL，100％产率)。
步骤C：在微波小瓶中将四氢-2H-吡喃-4-胺(0.45g，4.5mmol)加至含(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.48g，0.89mmol)的DMA(4mL)中。在微波中在120℃加热混合物1小时。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用稀NaCl水溶液、水洗涤三次，用盐水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.46g，0.82mmoL，92％产率)。
步骤D：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(2.5mL，2.5mmol)至含(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(3-氯-4-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.46g，0.82mmol)的THF(40mL)中。在室温搅拌混合物。在45分钟之后，蒸发反应混合物，将残余物分配于稀NaCl水溶液与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.43g)。粗产物通过用10：1EtOAc/MeOH在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离来纯化。第19-29份级分含有呈固体泡沫状的所需的(S)-l-(l-(3-氯-4-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.25g，0.56mmoL，68％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.47-7.44(m,1H),7.38(d,1H),7.29-7.24(m,1H),7.18-7.14(m,1H),6.88(d,1H),6.80-6.77(m,1H),6.21-6.17(m,1H),5.17-5.14(m,1H),4.32-4.29(m,2H),4.15-4.08(m,2H),4.03-3.98(m,2H),3.60-3.52(m,2H),2.70-2.66(m,1H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝445.1；81.6％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，15％乙醇/85％己烷，1mL/分钟)。
实施例18
(S)-1-(1-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1M 2-甲基丙-2-醇化钾的THF溶液(0.815mL，0.815mmol)及四丁基碘化铵(0.0251g，0.0679mmol)至密封小瓶中的悬浮于二烷(10mL)中的4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.185g，0.679mmol)中。在搅拌10分钟之后，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氟苯基)乙酯(0.355g，1.02mmol；如中间体实施例B中所述，在步骤A中用3-氟苯甲醛替换4-氯-3-氟苯甲醛制备)于二烷(2mL)中的溶液。将混合物在95℃加热过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.45g)。粗产物用4：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第42-84份级分含有呈玻璃状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14g，0.267mmoL，39.3％产率)。
步骤B：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.800mL，0.800mmol)至含(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.14g，0.267mmol)的THF(10mL)中。在室温搅拌混合物20分钟。蒸发反应混合物，并将残余物分配于稀NaCl水溶液与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.17g)。粗产物通过用10：1EtOAc/MeOH在10gBiotage SNAP柱上进行色谱分离来纯化。第7-11份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-l-(l-(3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.244mmoL，91.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),7.47(d,1H),7.32-7.28(m,1H),7.20-7.06(m,3H),6.80(d,1H),6.78-6.76(m,1H),6.38-6.34(m,1H),5.34-5.31(m,1H),4.35-4.28(m,3H),4.15-4.09(m,2H),4.08-3.96(m,2H),3.58-3.50(m,2H),2.07-2.00(m,2H),1.62-1.51(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝411.1；86％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟)。
实施例19
(S)-1-(1-(2,3-二氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1M 2-甲基丙-2-醇化钾的THF溶液(0.815mL，0.815mmol)及四丁基碘化铵(0.0251g，0.0679mmol)至密封小瓶中的悬浮于二烷(10mL)中的4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.185g，0.679mmol)中。在搅拌10分钟之后，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙酯(0.355g，1.02mmol；如中间体实施例B中所述，在步骤A中用2,3-二氟苯甲醛替换4-氯-3-氟苯甲醛制备)于二烷(2mL)中的溶液。将混合物在95℃加热过夜。反应混合物用水稀释并用EtOAc萃取。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.45g)。粗产物用4：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第42-84份级分含有呈玻璃状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(lH)-酮(0.14g，0.267mmoL，39.3％产率)。
步骤B：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(1.00mL，1.00mmol)至含(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(2,3-二氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.18g，0.33mmol)的THF(10mL)中。在室温搅拌混合物20分钟。蒸发反应混合物，将残余物分配于稀NaCl水溶液与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.15g)。粗产物通过用10：1EtOAc/MeOH在10gBiotage SNAP柱上进行色谱分离来纯化。第7-11份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-l-(l-(2,3-二氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.091g，0.21mmoL，64％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,1H),7.43(d,1H),7.36-7.28(m,1H),7.15-7.08(m,3H),7.04-6.98(m,1H),6.80(d,1H),6.77-6.74(m,1H),6.30-6.26(m,1H),5.46-5.43(m,1H),4.41(br s,1H),4.32-4.23(m,2H),4.25-4.19(m,2H),4.18-4.02(m,1H),4.02-3.96(m,1H),3.57-3.50(m,2H),2.06-2.00(m,2H),1.62-1.51(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝429.1；83％e.e.，通过手性HPLC(Chiml Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟)。
实施例20
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加碳酸钠(1.6g，15mmol)至含5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基硼酸(1.0g，6.0mmol)及2,4-二氯嘧啶(0.75g，5.0mmol)的4：1二烷/水(25mL)中，悬浮液通入氩气。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.21g，0.25mmol)，并将混合物在氩气下在80℃加热过夜。反应混合物用水稀释，所得固体通过真空过滤收集，用水洗涤并干燥得到呈固体状的所需的2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶(1.2g，5.0mmoL，99％产率)。
步骤B：在小瓶中将四氢-2H-吡喃-4-胺(0.101g，1.00mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.188mL，1.08mmol)添加至溶解于2-丁醇(5mL)中的2-氯-4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)嘧啶(0.20g，0.835mmol)中。密封小瓶并在100℃加热过夜。蒸发混合物，并将深色残余物分配于EtOAc与水之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈油状的粗产物(0.25g)。将其用2：1EtOAc/己烷在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第22-48份级分含有呈固体状的所需的4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.0992g，0.326mmoL，39.1％产率)。
步骤C：在室温向小瓶中逐滴滴加碘三甲基甲硅烷(0.186mL，1.30mmol)至含有4-(5-氟-2-甲氧基吡啶-4-基)-N-四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.0992g，0.3260mmol)的乙腈(6mL)溶液中。将密封的小瓶在80℃加热过夜。反应混合物用MeOH(约2mL)及一些饱和NaHCO3水溶液处理。浓缩混合物，残余物水溶液用1M HCl逐滴处理直至形成褐色沉淀(pH2)。将其用2份含10％异丙醇(“IPA”)的DCM萃取。合并的有机相经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈固体状的5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0293g，0.1009mmoL，30.96％产率)。
步骤D：添加四丁基碘化铵(0.00186g，0.00505mmol)及1M 2-甲基丙-2-醇化钾的THF溶液(0.121mL，0.121mmol)至含5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0293g，0.101mmol)的THF(3mL)中。在室温搅拌10分钟之后，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.0541g，0.141mmol)于THF(2mL)中的溶液。在回流下加热混合物2小时。将反应混合物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.12g)。将其用1：1己烷/EtOAc在1g Sep-pack柱上进行色谱分离。第8-16份级分含有所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0036g，0.00624mmoL，6.18％产率)。
步骤E：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.019mL，0.019mmol)至含(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0036g，0.0062mmol)的THF(1mL)中。在10分钟之后，蒸发反应混合物，并将残余物分配于EtOAc与稀NaCl之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.0092g)。将其用10：1EtOAc/MeOH在1g二氧化硅Sep-pack上进行色谱分离。第2-4份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-5-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0018g，0.0039mmoL，62％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.46-7.42(m,1H),7.34(d,1H),7.27-7.20(m,2H),7.14-7.11(m,1H),6.93-6.90(m,1H),6.20-6.12(m,1H),5.22-5.19(m,1H),4.31(d,2H),4.15-4.09(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.60-3.53(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.55(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1。
实施例21
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨 基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加碳酸钠(2.13g，20.1mmol)至含2-氯-3-氟吡啶-4-基硼酸(1.41g，8.05mmol)及2,4-二氯嘧啶(1.0g，6.71mmol)的4：1二烷/水(50mL)中，混合物中通入氩气。添加PdCl2(dppf)*DCM(0.274g，0.336mmol)，并在氩气下在80℃加热混合物。在4.5小时之后，再添加硼酸(约0.2g)并持续加热总计8.5小时。反应混合物用水稀释，并所得固体通过真空过滤收集得到具有少量杂质的所需的2-氯-4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嘧啶(1.18g，4.84mmoL，72.0％产率)。
步骤B：在小瓶中添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.185mL，1.07mmol)及四氢-2H-吡喃-4-胺(0.0912g，0.901mmol)至含2-氯-4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)嘧啶(0.200g，0.819mmol)的2-丁醇(7mL)中。密封小瓶并在80℃加热过夜。蒸发反应混合物，并将残余物分配于EtOAc与水之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.25g)。将其用EtOAc在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第8-13份级分含有呈固体状的所需的4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.08g，0.259mmoL，31.6％产率)。
步骤C：添加4-(2-氯-3-氟吡啶-4-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-2-胺(0.08g，0.259mmol)及1M HCl(3.89mL，3.89mmol)至微波小瓶中。以2小时分段在微波中在140℃加热小瓶总计10小时。反应混合物用水稀释，并通过真空过滤收集所需的3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0565g，0.195mmoL，75.1％产率)。
步骤D：添加1M KHMDS的THF溶液(0.234mL，0.234mmol)至冰中冷却的悬浮于2-甲基四氢呋喃(5mL)中的3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0565g，0.195mmol)中。在室温搅拌混合物10分钟。接着，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酯(0.112g，0.292mmol)于2-甲基四氢呋喃(2mL)中的溶液，并在80-90℃加热混合物2天。蒸发冷却的反应混合物。残余物用稀NaCl及EtOAc处理，过滤以移除固体，并分离各层。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.09g)。将其用2：1EtOAc/己烷在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第12-16份级分含有呈玻璃状的所需的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.02g，0.0347mmoL，17.8％产率)。
步骤E：添加1M四丁基氟化铵的THF溶液(0.10mL，0.10mmol)至含(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.02g，0.035mmol)的THF(5mL)中。在30分钟之后，蒸发反应混合物，并将残余物分配于EtOAc与稀NaCl之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.02g)。将其用EtOAc在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第23-33份级分含有呈薄膜状的所需的(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-3-氟-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.0018g，0.0039mmoL，11％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.41(d,1H),7.45-7.40(m,1H),7.24-7.18(m,2H),7.14-7.10(m,2H),6.81-6.77(m,1H),6.23-6.20(m,1H),5.14-5.12(m,1H),4.34-4.31(m,2H),4.15-4.04(m,2H),4.03-3.97(m,2H),3.58-3.51(m,2H),2.09-2.03(m,2H),1.63-1.53(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝463.1。
实施例22
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加1M KHMDS的THF溶液(5.47mL，5.47mmol)至冰中冷却的4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(1.00g，4.56mmol)于2-甲基四氢呋喃(15mL)中的悬浮液中。在室温搅拌15分钟之后，添加甲磺酸(R)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙酯(2.33g，6.39mmol；如中间体实施例B中所述，在步骤B中用1-氯-3-乙烯基苯替换1-氯-2-氟-4-乙烯基苯制备)于2-甲基四氢呋喃(5mL)中的溶液至混合物中并在80℃加热48小时。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用水、盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈固体状的粗产物(2.22g)。将其用1：1己烷/EtOAc在50g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第12-30份级分含有呈固体泡沫状的(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.86g，1.76mmoL，38.6％产率)。
步骤B：添加3-氯过氧苯甲酸(0.91g，5.3mmol)至冰中冷却的含(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.86g，1.8mmol)的DCM(20mL)中。在室温搅拌混合物2小时。反应混合物用DCM稀释，用饱和NaHCO3水溶液与饱和Na2S2O3水溶液的混合物、水洗涤两次，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.83g，1.6mmoL，91％产率)。
步骤C：添加(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.200g，0.385mmol)及2-丁醇(2mL)至小瓶中。添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.0999mL，0.577mmol)及(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺(0.0596g，0.500mmol)至溶液中。密封小瓶并在120℃加热40小时。蒸发反应混合物，并将残余物分配于水与EtOAc之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.20g)。将其用EtOAc在10g Biotage SNAP柱上进行色谱分离。第9-18份级分含有呈玻璃状的1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.105g，0.188mmoL，48.8％产率)。
步骤D：添加4M HCl的二烷溶液(0.939mL，3.76mmol)至含1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3-氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.105g，0.188mmol)的MeOH(5mL)中。在30分钟之后，蒸发反应混合物，将残余物分配于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间。EtOAc用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并蒸发得到呈薄膜状的粗产物(0.08g)。将其用10：1EtOAc/i-PrOH在10g BiotageSNAP柱上进行色谱分离。第9-16级分含有呈固体泡沫状的1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.38(d,1H),7.80(d,1H),7.41-7.39(m,1H),7.38-7.28(m,2H),7.22(d,1H),7.09(d,1H),7.00-6.97(m,1H),6.15-6.11(m,1H),4.83-4.70(m,1H),4.34-4.25(m,2H),4.20-4.15(m,1H),4.01-3.98(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.70-3.54(m,2H),2.08-1.95(m,1H),1.83-1.77(m,1H)1.13(d,1H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝445.1；97.5％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟)。
实施例23
1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基) 氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
如实施例22中所述，在步骤C中用(3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺替换(3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-胺来制备1-((S)-1-(3-氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.39(d,1H),7.83(d,1H),7.43-7.41(m,1H),7.38-7.27(m,3H),7.26(d,1H),7.10(d,1H),7.02(dd,1H),6.14(dd,1H),4.62-4.44(m,1H),4.36-4.26(m,2H),4.22-4.17(m,1H),4.07-3.86(m,1H),3.60-3.44(m,2H),2.22-2.14(m,1H),1.73-1.63(m,1H)1.15(d,1H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝445.1；99％e.e.，通过手性HPLC(Chiral Tech，OD-H柱，4.6mm×250mm，5u，20％乙醇/80％己烷，1mL/分钟)。
实施例24
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将2-甲基嘧啶-4-胺(0.41g，3.7mmol)及(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.10g，0.19mmol)置于仲-BuOH(1mL)中，于密封管中加热至110℃，持续18小时，接着倾入水中，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法(500：5DCM/MeOH以除去杂质，接着500：15用于获得产物)纯化得到(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.034g，32％产率)。
步骤B：在室温将(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.034g，0.060mmol)置于THF(5mL)中。添加氟化四正丁铵(“TBAF”)(0.18mL，0.18mmol)至混合物中。搅拌混合物1小时，接着倾入水中，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(含0-5.5％MeOH的DCM)纯化得到产物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.005g，18％产率)。m/z(APCI-正离子)M+l＝453。
实施例25
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((6-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根据实施例24，在步骤A中用6-甲基嘧啶-4-胺替换2-甲基嘧啶-4-胺来制备(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((6-甲基嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+l＝453。
实施例26
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根据实施例24，在步骤A中用6-甲氧基嘧啶-4-胺替换2-甲基嘧啶-4-胺来制备(S)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((6-甲氧基嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝469。
实施例27
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将2-甲基吡啶-4-胺(0.28g，2.6mmol)置于THF(5mL)中并冷却至-78℃。逐滴滴加t-BuLi(1.5mL，2.6mmol)，并使溶液升温至0℃，持续30分钟。接着逐滴滴加此溶液至(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070g，0.13mmol)的-78℃THF溶液(5mL)中。在-78℃再搅拌反应30分钟，接着倾入水中，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(500：10至500：20DCM/MeOH)纯化得到产物(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.028g，38％产率)。
步骤B：将(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.028g，0.049mmol)置于THF(5mL)中。接着添加TBAF(0.054mL，0.054mmol)，并搅拌反应1小时，接着倾入水中，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机部分、过滤并浓缩得到粗产物，通过柱色谱法(500：40至500：50DCM/MeOH)纯化得到产物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.005g，22％产率)。m/z(APCI-正离子)M+1＝452。
实施例28
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基) 氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：将(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.100g，0.186mmol)及1,3-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.413g，3.72mmol)置于s-BuOH(2mL)中，加热至110℃过夜，接着倾入水中并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法(500：10DCM/MeOH)纯化得到产物(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070g，66.2％产率)。
步骤B：将(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.070g，0.12mmol)置于THF(3mL)中。添加TBAF(0.14mL，0.14mmol)，并搅拌混合物1小时，接着倾入水中，并用DCM萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩得到粗产物，其通过柱色谱法(500：20至500：30DCM/MeOH)纯化得到产物(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.040g，71％产率)。m/z(APCI-正离子)M+1＝455。
实施例29
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
根据实施例27，在步骤A中用2-甲氧基吡啶-4-胺替换2-甲基吡啶-4-胺来制备(S)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((2-甲氧基吡啶-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+l＝468。
实施例30
(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例1，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+l＝575.2，577.2。
步骤B：根据实施例1，步骤B的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,4-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-1-(1-(3,4-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(43％，2步)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.42-8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.92-7.90(d,J＝7.4Hz,1H),7.64-7.62(m,2H),7.36-7.34(d,J＝6.9Hz,1H),7.31-7.28(d,J＝10.6Hz,1H),7.16-7.14(d,J＝5.1Hz,1H),7.10(s,1H),6.89-6.87(d,J＝5.9Hz,1H),5.97-5.93(t,1H),5.34-5.31(t,1H),4.19-4.13(m,1H),4.08-3.96(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.43-3.37(t,2H),1.87-1.84(m,2H),1.59-1.48(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+l＝461.1，463.1。
实施例31
(S)-1-(1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例1，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝575.2,577.2。
步骤B：根据实施例1，步骤B的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备(S)-l-(l-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(60％，2步)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.43-8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.57(s,1H),7.39-7.38(d,J＝1.7Hz,2H),7.36-7.34(d,J＝7.5Hz,1H),7.17-7.15(d,J＝5.1Hz,1H),7.11-7.10(d,J＝1.5Hz,1H),5.94-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.21-4.14(m,1H),4.09-3.95(m,2H),3.89-3.86(m,2H),3.43-3.37(t,2H),1.88-1.84(m,2H),1.58-1.49(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝461.1,463.1。
实施例32
1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例3，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+1＝593.2,595.2。
步骤B：根据实施例3，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4R)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(52％，2步)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.45-8.44(d,J＝5.0Hz,1H),7.97-7.95(d,J＝7.3Hz,1H),7.63-7.61(d,J＝7.9Hz,1H),7.58-7.57(t,1H),7.39-7.38(d,J＝1.9Hz,2H),7.22-7.21(d,J＝5.0Hz,1H),7.13-7.12(d,J＝1.9Hz,1H),6.92-6.90(m,1H),5.95-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.66-4.49(m,1H),4.31-4.15(m,2H)4.09-3.97(m,2H),3.85-3.81(m,1H),3.51-3.40(m,2H),2.04-2.01(m,1H),1.63-1.57(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝479.0，481.1。
实施例33
1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃- 4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：根据实施例2，步骤A的一般性操作，用(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换(S)-1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。m/z(APCI-正离子)M+l＝593.1,595.1。
步骤B：根据实施例2，步骤B的一般性操作，用1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(3,5-二氯苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮替换1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮来制备1-((S)-1-(3,5-二氯苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(((3S,4S)-3-氟四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59％，2步)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.46-8.45(d,J＝5.1Hz,1H),7.96-7.94(d,J＝7.4Hz,1H),7.58-7.57(t,1H),7.41-7.38(m,3H),7.24-7.23(d,J＝5.0Hz,1H),7.13-7.12(d,J＝2.1Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),5.95-5.91(t,1H),5.36-5.33(t,1H),4.86-4.73(d,J＝51.7Hz,1H),4.25-4.15(m,2H),4.09-3.89(m,3H),3.66-3.48(m,2H),2.02-1.92(m,1H),1.69-1.65(m,1H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝479.0,481.0。
实施例34
1-((4-氯-3-氟苯基)( 唑-5-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在0℃在氮气下通过注射器逐滴添加(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(40.6mL，20.3mmol；0.5M的THF溶液)至唑-5-甲醛(1.97g，20.3mmol)于THF(40mL)中的搅拌溶液中。使反应升温至室温接着在室温搅拌30分钟。采用1/1乙酸乙酯/己烷中展开的TLC显示起始物质近乎消耗完全，一个rf略微低的新斑点为主要斑点。通过在搅拌下用吸管小心添加饱和氯化铵溶液来淬灭反应。添加氯化铵(50mL)溶液。接着通过旋转蒸发仪除去大部分THF。残余水性悬浮液用乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)稀释，转移至分液漏斗中并振荡。分离各层，并分离有机相，用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩成油状物。将粗产物与2/3乙酸乙酯/己烷一起装载于Biotage 40M柱上进行洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成固体(4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲醇(4g，86％)。
步骤B：在0℃在氮气下通过注射器添加纯N,N-二异丙基乙胺(“DIEA”)(174μL，0.997mmol；d0.742)至(4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲醇(227mg，0.997mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中，随后通过注射器添加纯甲磺酰氯(77.5μL，0.997mmol)。在1小时之后，在2/3乙酸乙酯/己烷中展开的TLC显示反应完全。反应用二氯甲烷稀释至30mL并用2NHCl(2×30mL)及饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成泡沫状物5-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)唑(240mg，90％)。1H-NMR显示无甲磺酸酯甲基信号。氯化物为推定产物。
步骤C：在室温在氮气下添加呈固体状的纯NaH(13.2mg，0.331mmol；60wt％油分散液)至4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(65.9mg，0.301mmol)于DMF(600μL)中的搅拌悬浮液中。在30分钟之后，悬浮液已变成溶液。接着通过注射器逐滴加入DMF(300μL)中的溶液形式的5-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)唑(111mg，0.451mmol)的溶液。在室温搅拌过夜之后，在乙酸乙酯中展开的TLC显示出一个rf较高的新斑点和一个rf中等的新斑点(两者在UV下均为亮蓝色)。反应用水(1mL)淬灭，接着分配于乙酸乙酯(30mL)与含少许盐水的水(30mL)之间。分离有机相并用水/盐水(3×30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成油状物。将混合物与7/3乙酸乙酯/己烷一起装载于Biotage 12M柱上进行洗脱。洗脱出两个主要斑点并合并相应的级分进行浓缩。极性最小的级分好像是吡啶酮氧上发生了烷基化。第二洗脱斑点似乎为所需的N-烷基化吡啶酮，其以泡沫状物1-((4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，39％)形式分离。
步骤D：在室温在氮气下添加呈固体状的纯mCPBA(80.5mg，0.350mmol)至1-((4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(50mg，0.117mmol)于二氯甲烷(2mL)中的搅拌溶液中。在1小时之后，在乙酸乙酯中展开的TLC显示起始物质完全消耗，并显示有一个rf较低的新斑点(在UV观测下为亮蓝色)。反应用10％Na2S2O3(l mL)淬灭并搅拌5分钟。反应用二氯甲烷(20mL)稀释并用10％Na2S2O3(2×20mL)及饱和碳酸氢钠溶液(2×20mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成油状物1-((4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(53mg，99％)。
步骤E：向微波管中装入1-((4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(53mg，0.12mmol)于DMA(1.2mL)中的溶液。通过注射器添加纯四氢-2H-吡喃-4-胺(35mg，0.35mmol)。将反应放入微波装置中并加热至120℃。在1小时之后，溶液用乙酸乙酯稀释至30mL，并用水/盐水混合物(4×30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。在乙酸乙酯中展开的TLC显示起始物质消耗完全并出现一个rf几乎相同的新斑点。将粗产物与乙酸乙酯一起装载于Biotage 12M柱上并洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成油状物1-((4-氯-3-氟苯基)(唑-5-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20mg，36％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,1H),7.98(s,1H),7.56(s,1H),7.43(dd,1H),7.31(d,1H),7.22(br s,1H),7.08(s,1H),7.00(m,2H),6.90(s,1H),6.83(dd,1H),5.20(br d,1H),4.11(m,1H),4.01(m 2H),3.55(m,2H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝483.0。
实施例35
1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在室温添加Boc2O(2183mg，10.0mmol)至1H-吡唑-4-甲醛(961mg，10.0mmol)于乙腈(30mL)中的搅拌溶液中，随后加入4-二甲基氨基吡啶(“DMAP”)(61.1mg，0.500mmol)。搅拌过夜之后，浓缩反应至干燥并分配于乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间。分离有机相并用0.5N HCl(30mL)及盐水(30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成油状物，其与4/1己烷/乙酸乙酯一起装载于Biotage 40M柱上并用相同溶剂洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成油状物，其最终固化成固体4-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.4g，71％)。
步骤B：在-78℃在氮气下通过注射器逐滴添加(4-氯-3-氟苯基)溴化镁(7400μL，3.70mmol)(0.5M的THF溶液)至4-甲酰基-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(605mg，3.08mmol)于THF(24mL)中的搅拌溶液中。10分钟之后，在2/3乙酸乙酯/己烷中展开的TLC显示一个rf低于起始物质的新斑点，其与起始物质的比率为约1：1。在1小时之后，在-78℃用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应并使反应升温至0℃。反应物部分浓缩除去THF，并将残余混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。分离有机相并用盐水(30mL)洗涤。再次分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗物质与35/65乙酸乙酯/己烷一起装载于Biotage 40S柱上并洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成油状物4-((4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(400mg，40％)。
步骤C：在0℃在氮气下通过注射器添加纯DIEA(646μL，3.71mmol；d0.742)至4-((4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)-lH-吡唑-1-甲酸叔丁酯(808mg，2.47mmol)于二氯甲烷(25mL)中的搅拌溶液中，随后通过注射器添加纯甲磺酰氯(191μL，2.47mmol)。在1小时之后，在1/1乙酸乙酯/己烷中展开的TLC显示反应完全，并出现一个新的rf较高的主斑点。反应用二氯甲烷稀释至50mL，并用2N HCl(2×50mL)及饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成泡沫状物4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(850mg，100％)。氯化物为推定产物。
步骤D：在室温在氮气下添加固体状的纯NaH(92.0mg，2.30mmol；60％油分散液)至4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(504mg，2.30mmol)于DMF(15mL)中的搅拌悬浮液中。在15分钟之后，已形成溶液。接着通过注射器逐滴加入4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(794mg，2.30mmol)于DMF(7mL)中的溶液。搅拌过夜之后，通过加入饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯(50mL)与水(50mL)之间。分离有机相并用水(3×50mL)及盐水(50mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物与3/2乙酸乙酯/己烷一起装载于Biotage 40M柱上并用相同溶剂洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成泡沫状物4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(565mg，46％)。
步骤E：在室温在氮气下通过吸管添加三氟乙酸(“TFA”)(5mL)至4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(562mg，1.06mmol)于二氯甲烷(5mL)中的搅拌溶液中。在3小时之后，通过旋转蒸发仪浓缩反应。将残余物再溶解于二氯甲烷(10mL)中，用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)小心处理并快速搅拌10分钟。分离各层，水相用二氯甲烷(20mL)萃取。干燥(MgSO4)合并的有机相、过滤并浓缩成泡沫状物1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(455mg，100％)。
步骤F：在室温在氮气下添加呈固体状的纯NaH(51.0mg，1.28mmol；60％油分散液)至1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(455mg，1.06mmol)于DMF(5mL)中的搅拌溶液中。在30分钟之后，通过注射器添加纯碘甲烷(86.1μL，1.38mmol)。在搅拌过夜之后，通过添加饱和氯化铵溶液(5mL)淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与饱和碳酸氢钠(30mL)之间。分离有机相并用水(3×30mL)及盐水(30mL)洗涤。在98/2乙酸乙酯/甲醇中展开的TLC显示仍有极少残余的起始物质，以及出现一个rf略高的主要新斑点。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物与98/2乙酸乙酯/甲醇一起装载于Biotage 40S柱上并用相同溶剂洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成泡沫状物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(340mg，72％)。
步骤G：在室温在氮气下添加呈固体状的纯mCPBA(523mg，2.27mmol)至l-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(335mg，0.758mmol)于二氯甲烷(7.6mL)中的搅拌溶液中。在1小时之后，在乙酸乙酯中展开的TLC显示起始物质消耗完全及一个rf较低的新斑点(在UV观测下为亮蓝色)。反应用10％Na2S2O3(10mL)淬灭并搅拌5分钟。反应物用二氯甲烷(40mL)稀释并用10％Na2S2CO3(2×50mL)及饱和碳酸氢钠溶液(2×50mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成油状物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(343mg，95％)。
步骤H：将1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(343mg，0.724mmol)于DMA(5mL)中的溶液加至配备有搅拌棒的微波管中。接着通过注射器添加纯四氢-2H-吡喃-4-胺(366mg，3.62mmol)。在搅拌下在微波装置中加热溶液至120℃，持续1小时。在1小时之后，溶液用乙酸乙酯稀释至30mL并用水/盐水混合物(4×30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。在5/95甲醇/乙酸乙酯中展开的TLC显示起始物质消耗完全以及出现一个rf几乎相同的新斑点。将粗产物与2.5/97.5甲醇/乙酸乙酯一起装载于Biotage 40S柱上并洗脱。合并含有产物的级分并浓缩成泡沫状物1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(225mg，63％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.39(d,1H),7.37(m,4H),7.23(s,1H),7.18(br s,1H),7.00(m,2H),6.90(d,1H),6.79(dd,1H),5.15(br d,1H),4.11(m,1H),4.00(m,2H),3.91(s,3H),3.56(m,2H),2.06(m,2H),1.57(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝496.1。
实施例36
1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡 喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在室温在氮气下添加呈固体状的纯NaH(8.1mg，0.20mmol；60％油分散液)至4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(59mg，0.20mmol)于DMF(1.5mL)中的搅拌悬浮液中。在15分钟之后，形成溶液。接着通过注射器逐滴加入4-(氯(4-氯-3-氟苯基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.20mmol)于DMF(500μL)中的溶液。在搅拌过夜之后，通过添加饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间。分离有机相并用水(3×30mL)及盐水(30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。用最少量的二氯甲烷将粗产物溶解并过滤以除去不溶性未反应的吡啶酮。再浓缩滤液并与1/1乙酸乙酯/己烷一起装载于Biotage 12M柱上并洗脱。合并含有产物的级分，并浓缩成泡沫状物4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(46mg，38％)。
步骤B：在室温在氮气气球保护下添加TFA(1mL)至4-((4-氯-3-氟苯基)(4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(46mg，0.077mmol)于二氯甲烷(1mL)中的搅拌溶液中。在3小时之后，通过旋转蒸发仪浓缩反应。将残余物再溶解于二氯甲烷(10mL)中并用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)小心处理并快速搅拌10分钟。分离各层，水相用二氯甲烷(10mL)萃取。干燥合并的有机物(MgSO4)、过滤并浓缩成泡沫状物1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(38mg，100％)。
步骤C：在室温在氮气保护下添加呈固体状的纯NaH(3.05mg，0.0762mmol；60％油分散液)至1-((4-氯-3-氟苯基)(1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(38mg，0.0762mmol)于DMF(1mL)中的搅拌溶液中。在15分钟之后，已形成红色溶液。接着通过注射器添加纯碘甲烷(4.75μL，0.0762mmol)。在搅拌过夜之后，通过加入饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯(15mL)与饱和碳酸氢钠(15mL)之间。分离有机相并用水(3×15mL)及盐水(15mL)洗涤。在95/5乙酸乙酯/甲醇中展开的TLC显示起始物质消耗完全，出现rf较高的两个主要新斑点。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物装载于20cm×20cm×0.5mm制备板上并用95/5乙酸乙酯/甲醇洗脱。自板上刮离三个条带。通过与乙酸乙酯(50mL)一起搅拌15分钟并过滤来使化合物自硅胶游离出来。根据1H-NMR，具有较高rf的物质显示两个甲基信号并推定为二甲基化副产物。分离澄清油状的rf较低的物质1-((4-氯-3-氟苯基)(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基)-4-(5-氟-2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(9mg，23％)并通过与非氟类似物(参见实施例35)进行比较，其似乎为所要产物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.27(d,1H),7.36(m,3H),7.30(br s,1H),7.23(s,1H),7.01(m,2H),6.80(d,1H),5.09(d,1H),4.00(m,3H),3.91(s,3H),3.54(m,2H),2.04(m,2H),1.57(m,2H)。
实施例37
1-(4-氯-3-氟苯乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2 (1H)-酮
步骤A：在0℃在氮气保护下通过注射器将纯DIEA(172μL，0.985mmol；d0.742)加至2-(4-氯-3-氟苯基)乙醇(172mg，0.985mmol)于二氯甲烷(3mL)中的搅拌溶液中，随后通过注射器加入纯甲磺酰氯(76.2μL，0.985mmol)。在15分钟之后，在1/1乙酸乙酯/己烷中展开的TLC显示一个高rf的新斑点。起始物质消耗完全。反应用二氯甲烷稀释至30mL并用2N HCl(2×30mL)及饱和碳酸氢钠溶液(2×30mL)洗涤。分离有机相、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩成油状物甲磺酸4-氯-3-氟苯乙酯(240mg，96％)。
步骤B：在室温在氮气下添加呈固体状的纯NaH(11.1mg，0.277mmol；60％油分散液)至4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(75.4mg，0.277mmol)于DMF(700μL)中的搅拌悬浮液中。在15分钟之后，已形成澄清溶液。接着逐滴滴加含甲磺酸4-氯-3-氟苯乙酯(105mg，0.416mmol)的DMF(700μL)溶液。在搅拌过夜之后，通过加入饱和氯化铵溶液(1mL)淬灭反应。将混合物分配于乙酸乙酯(30mL)与水(30mL)之间。分离有机相并用水(3×30mL)及盐水(30mL)洗涤。分离有机物、干燥(MgSO4)、过滤并浓缩。将粗产物与2.5/97.5甲醇/乙酸乙酯一起装载于Biotage 12M柱上并洗脱。非所需的O-烷基化产物首先洗脱并不收集。接着洗脱含有产物的级分，将其合并浓缩成最终固化的油状物1-(4-氯-3-氟苯乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20mg，17％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.38(d,1H),7.30(dd,1H),7.18(br s,1H),7.02(d,1H),6.98(dd,1H),6.90(m,2H),6.66(dd,1H),5.17(br d,1H),4.16(t,2H),4.12(m,1H),4.00(m,2H),3.57(m,2H),3.08(t,2H),2.06(m,2H),1.58(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝430.1。
实施例38
(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加双(三甲基甲硅烷基)氨基钾(0.91M的THF溶液，0.202mL)到冷却至0℃的4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(40mg，0.147mmol)于2-甲基四氢呋喃(4mL)中的悬浮液中。搅拌混合物15分钟，并加入含甲磺酸(S)-3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙酯(81.6mg，0.206mmol)的2-甲基四氢呋喃(1mL)。接着加热混合物至75℃并搅拌过夜。反应用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用乙酸乙酯(5mL)稀释。有机相用水洗涤(2×)并蒸发。通过在硅胶上进行色谱分离，用50-75％乙酸乙酯/己烷洗脱来纯化，得到呈浓稠油状的(R)-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.056g，0.0977mmoL，66.5％产率)。
步骤B：将(R)-1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.056g，0.098mmol)溶解于氯仿(1mL)中，并加入4M HCl的二烷溶液。搅拌30分钟之后，蒸发并在真空中干燥混合物得到呈固体状的(R)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.045g，0.098mmoL，定量产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.22(d,J＝5.0Hz,1H),8.37(d,J＝5.0Hz,1H),7.42(t,J＝5.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.28-7.10(m,4H),6.77(d,J＝5.0Hz,1H),6.45(m,1H),4.25(br s,1H),4.20-4.00(m,2H),3.80-3.42(m,9H),2.55(m,1H),2.20(m,1H),2.02(m,2H),1.82(m,2H)；m/z(APCI-正离子)M+1＝459.0。
实施例39
(S)-1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基) 嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(47mg，0.087mmol)、2-甲基吡唑-3-胺(0.175mmoL，2.0当量)及无水DMF(3.0mL)至配备有搅拌棒的25mL圆底烧瓶中。用橡胶隔垫封盖烧瓶并用氮气吹扫。在氮气层下，一次性添加氢化钠(8.5mg，于矿物油中的60％分散液)。烧瓶用氮气吹扫，封盖并在室温搅拌。通过LCMS监测反应进展，在30分钟之后，起始物质消耗。通过加入水(0.5mL)及乙酸乙酯(15mL)来淬灭反应混合物。转移圆底***内含物至125mL分液漏斗中，反应烧瓶再用乙酸乙酯冲洗数次。将粗(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮分配于乙酸乙酯与水(80mL/30mL)之间。乙酸乙酯层用盐水洗涤一次，干燥(MgSO4)，过滤并浓缩得到粗(S)-l-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((l-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。粗产物直接进入脱保护步骤中。
步骤B：将粗(S)-1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(48mg)溶解于乙酸乙酯(4mL)中并用乙酸乙酯溶液(1.0mL，已用HCl气体饱和)缓慢逐滴处理(历经2分钟)。在室温搅拌反应15分钟，在该时间之后，LCMS指示起始物质消耗完全。将反应混合物浓缩成油状残余物并通过制备型RP HPLC纯化得到呈冻干粉末状的(S)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-((1-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(20.8mg，54.6％产率)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.58(s,1H),8.60(d,J＝5.1Hz,1H),7.91(t,J＝9.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.1Hz,1H),7.52-7.41(m,2H),7.37(d,J＝1.8Hz,1H),7.14(dd,J＝10.7,5.1Hz 2H),6.86(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),6.27(d,J＝1.7Hz,1H),5.97(dd,J＝7.7,5.7Hz,1H),5.31(t,J＝5.2Hz,1H),4.15(m,1H),4.10-3.95(m,1H),3.69(s,3H)；LCMS m/z 441(M+H)+。
实施例40
1-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2 (1H)-酮
步骤A：在室温添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(460mg，3.76mmol)及焦碳酸二叔丁酯(6.17g，28.3mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸甲酯(3.30g，18.8mmol)于乙腈(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在移除溶剂之后，残余物通过硅胶色谱法用石油醚/乙酸乙酯(10：1)洗脱纯化，得到呈固体状的1H-吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(4.9g，95％产率)。LCMS(ESI)m/z 220.1[M+H-56]+，276.1[M+H]+。
步骤B：在-50℃用10分钟的时间添加二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液，12mL，12mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯6-甲酯(1.38g，5.00mmol)于甲苯(15mL)中的溶液中。在-50℃搅拌30分钟之后，反应用甲醇(2.5mL)及水(2.5mL)淬灭。滤出所得沉淀，并蒸发滤液。残余物通过硅胶色谱法用石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)洗脱纯化，得到呈油状的6-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(815mg，55％产率)。LCMS(ESI)m/z 174.3[M+H-18-56]+,230.3[M+H-18]+。
步骤C：在室温添加三乙胺(122mg，1.20mmol)和甲磺酰氯(138mg，1.20mmol)至6-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(198mg，0.800mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在用二氯甲烷(15mL)稀释之后，混合物用水(15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，并过滤。在移除溶剂之后，残余物(6-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)直接用于下一步骤中。
步骤D：添加KOt-Bu(180mg，1.6mmol)和n-Bu4NI(37mg，0.1mmol)至6-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.8mmol)及4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(164mg，0.6mmol)于无水THF(15mL)中的混合物中。在微波照射下在70℃搅拌所得混合物2小时。LC-MS显示6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯已消失。反应混合物用水(20mL)处理并用二氯甲烷稀释。在通过过滤移除不溶物质之后，滤液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用Combiflash(A：包括0.5％NH3HCO3的H2O，B：CH3CN)纯化得到6-((2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg，23％产率)。
步骤E：在20℃添加TFA(2mL)至6-((2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(70mg，0.14mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物2小时。LC-MS显示6-((2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯已消失。用饱和NaHCO3溶液调整反应混合物至pH值为约8-9，接着用二氯甲烷萃取，并用Na2SO4干燥。蒸发有机相，残余物用制备型HPLC(A：包括0.5％NH3HCO3的H2O，B：CH3CN)纯化得到1-((1H-吲哚-6-基)甲基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(11mg，20％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ11.10(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.92(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.15-7.11(m,2H),7.03(d,J＝8Hz,1H),6.85(d,J＝7Hz,1H),6.39(s,1H),5.22(s,2H),3.98(m,1H),3.89-3.85(m,2H),3.45-3.36(m,2H),1.86-1.83(m,2H),1.60-1.45(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：402.2[M+H+]。
实施例41
1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2 (1H)-酮
步骤A：在室温添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(460mg，3.76mmol)及焦碳酸二叔丁酯(4.46g，40mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸甲酯(3.5g，20.0mmol)于乙腈(60mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在移除溶剂之后，残余物通过硅胶色谱法用石油醚/乙酸乙酯(10：1)洗脱纯化，得到呈固体状的1H-吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(5.1g，92％产率)。
步骤B：在-50℃用10分钟的时间添加二异丁基氢化铝(1M的甲苯溶液，29mL，29mmol)至1H-吲哚-1,6-二甲酸1-叔丁酯2-甲酯(3.28g，12.0mmol)于甲苯(25mL)中的溶液中。在-50℃搅拌30分钟之后，反应用甲醇(10mL)及水(10mL)淬灭。滤出所得沉淀，并蒸发滤液。残余物通过硅胶色谱法用石油醚/乙酸乙酯(5：1至1：1)洗脱纯化，得到呈油状的2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(1.5g，51％产率)。LCMS(ESI)m/z 174.3[M+H-18-56]+。
步骤C：在室温添加三乙胺(194mg，1.7mmol)和甲磺酰氯(171mg，1.7mmol)至2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(300mg，1.20mmol)于二氯甲烷(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温搅拌过夜。在用二氯甲烷(15mL)稀释之后，混合物用水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤。在移除溶剂之后，残余物(2-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯)直接用于下一步骤中。
步骤D：添加KOt-Bu(224mg，2mmol)和n-Bu4NI(37mg，0.1mmol)至2-((甲基磺酰基氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(350mg，1.07mmol)及4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(272mg，1mmol)于无水THF(15mL)中的混合物中。在微波照射下在70℃搅拌所得混合物2小时。LC-MS显示2-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯已消失。反应混合物用水(20mL)处理并用二氯甲烷稀释。在通过过滤移除不溶物质之后，滤液用二氯甲烷萃取。合并的有机相用Na2SO4干燥并浓缩。残余物用Combiflash(A：包括0.5％NH3HCO3的H2O，B：CH3CN)纯化得到2-((2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，26％产率)。
步骤E：在20℃添加TFA(2mL)至2-((2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(130mg，0.32mmol)于二氯甲烷(3mL)中的溶液中。在室温搅拌混合物2小时。LC-MS显示2-((2-氧代-4-(2-((四氢-1H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)甲基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯已消失。反应混合物用饱和NaHCO3溶液调整至pH值为约8-9，用二氯甲烷萃取，并用Na2SO4干燥。蒸发有机相，残余物用制备型HPLC(A：包括0.5％NH3HCO3的H2O，B：CH3CN)纯化得到1-((1H-吲哚-2-基)甲基)-4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(60mg，60％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ11.07(s,1H),8.41(d,J＝4.5Hz,1H),7.88(d,J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝8Hz,1H),7.37-7.36(m,2H),7.15-7.14(m,2H),7.06(m 1H),6.96(m,1H),6.88(d,J＝6Hz,1H),6.35(s,1H),5.26(s,2H),3.97(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.42-3.37(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.56-1.48(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 402.3[M+H+]。
实施例42
4-(2-((1S,4R,5R)-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1-((S)-1-(4- 氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加二苯基磷酰基叠氮化物(“DPPA”)(0.97g，3.5mmol)及三乙胺(384mg，3.80mmol)至3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚烷-5-甲酸(0.50g，3.2mmol；根据WO 2008/092955制备)于无水甲苯(5.0mL)中的溶液中。在100℃在氮气氛围下搅拌所得混合物。在添加苯基甲醇(354mg，3.50mmol)之后，在130℃再搅拌混合物2小时。在用水(1mL)淬灭之后，混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用饱和盐水洗涤(3×50mL)，经无水硫酸钠干燥，接着浓缩。残余物通过硅胶色谱法用石油醚/乙酸乙酯(4：1)洗脱纯化，得到呈固体状的3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基甲酸苯甲酯(600mg，72％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.80-7.74(m,1H),7.39-7.31(m,5H),5.08-5.00(m,3H),3.87(s,1H),2.78(s,1H),2.24-2.15(m,1H),2.14(d,J＝9.0Hz,1H),1.97(t,J＝20.5Hz,1H),1.71(d,J＝14.0Hz,1H)。
步骤B：在0℃添加NaBH4(0.580g，15.2mmol)至3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基甲酸苯甲酯(1.0g，3.8mmol)及CaCl2(0.85g，7.6mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中。在室温搅拌12小时之后，反应混合物用浓HCl处理。移除挥发物，残余物用CHCl3萃取(3×100mL)，用水(50mL)及盐水(50mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。残余物自石油醚重结晶得到呈固体状的4-羟基-2-(羟甲基)环戊基氨基甲酸苯甲酯(750mg，75％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ7.38-7.31(m,5H),7.25(d,J＝13.5Hz,1H),4.99(s,2H),4.53(d,J＝4Hz,1H),4.48(t,J＝10Hz,1H),4.09(d,J＝4Hz,1H),3.73(t,J＝15.5Hz,1H),3.46-3.43(m,1H),3.31-3.28(m,1H),1.99(d,J＝7Hz,1H),1.80-1.74(m,2H),1.57(t,J＝12.5Hz,1H),1.26(s,1H)。
步骤C：在0℃逐滴滴加TsCl(290mg，1.52mmol)于无水甲苯(3.0mL)中的溶液至4-羟基-2-(羟甲基)环戊基氨基甲酸苯甲酯(100mg，0.380mmol)及无水吡啶(3.0mL)于无水甲苯(6.0mL)中的溶液中。接着使混合物升温至室温并搅拌2天。加热反应混合物至120℃并再搅拌16小时。在浓缩之后，残余物通过反相Combi-flash(0.3％NH4HCO3/CH3CN)纯化得到呈固体状的2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基甲酸苯甲酯(58mg，62％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.37-7.31(m,5H),5.09(s,2H),4.33(s,1H),3.73(d,J＝5.5Hz,1H),3.63-3.61(m,1H),3.48(d,J＝7.5Hz,1H),2.53(s,1H),2.07-2.04(m,1H),1.72(d,J＝10.5Hz,1H),1.61(d,J＝11.0Hz,1H),1.42(d,J＝14.0Hz,1H)。
步骤D：在室温在氢气氛围(1atm)下搅拌2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基甲酸苯甲酯(0.50g，2.0mmol)及Pd/C(10％，50mg)于甲醇(20mL)中的混合物16小时。在反应完成之后，通过1M HCl的甲醇溶液调整反应混合物至pH值为约4。混合物经过滤并在减压下浓缩得到呈固体状的2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-胺盐酸盐(300mg，100％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ4.43(s,1H),3.72-3.70(m,1H),3.54(d,J＝7.5Hz,1H),3.50-3.48(m,1H),2.76(s,1H),2.20-2.15(m,1H),1.96(d,J＝11.0Hz,1H),1.78(d,J＝11.0Hz,1H),1.61(d,J＝11.0Hz,1H)。
步骤E：向微波小瓶中装入(S)-l-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(100mg，0.190mmol)、2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-胺盐酸盐(53mg，0.47mmol)、TEA(0.50mmoL，50mg)及仲丁醇(3.0mL)。在微波照射下在130℃搅拌混合物3小时。在反应完成之后，浓缩混合物得到呈油状的4-(2-(2-氧杂双环[2.2,1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：571.3[M+H]+。
步骤F：将粗4-(2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)吡啶-2(1H)-酮溶解于HCl于甲醇中的溶液(5mL，1M)中。在室温搅拌2小时之后，接着通过饱和Na2CO3调整反应混合物至pH值为约8。所得混合物用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到4-(2-(2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)-1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)吡啶-2(1H)-酮(23mg，29％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.42(d,J＝5.0Hz,1H),7.86(d,J＝8.5Hz,1H),7.51(t,J＝16Hz,1H),7.35-7.33(m,1H),7.29(s,1H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),7.14(d,J＝5.5Hz,1H),7.08-7.06(m,1H),6.15-6.13(m,1H),4.40(s,1H),4.32-4.28(m,1H),4.22-4.19(m,1H),4.09-4.07(m,1H),3.71-3.69(m,1H),3.61(d,J＝7.0Hz,1H),2.69(s,1H),2.19(t,J＝12.0Hz,1H),1.86(d,J＝10.5Hz,1H),1.66(d,J＝10.0Hz,1H),1.58(d,J＝14.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z：571.3[M+H]+。
实施例43
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丁基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶- 4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：添加脯氨酸(23mg，0.20mmol)至4-氯-3-氟苯甲醛(159mg，1.00mmol)于丙酮(2.5mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物接着用饱和氯化铵处理。在分配之后，水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。合并的有机相经无水Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1：4)洗脱纯化，得到呈固体状的4-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基丁-2-酮(160mg，73％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.19(m,1H),7.06(m,1H),5.13(t,J＝6.5Hz,1H),3.43(brs,1H),2.82(d,J＝6.5Hz,1H),2.21(s,3H)。
步骤B：硼氢化钠(112mg，2.95mmol)分三份添加至含4-(4-氯-3-氟苯基)-4-羟基丁-2-酮(160mg，0.73mmol)的甲醇(5mL)溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物接着用饱和氯化铵处理。在移除甲醇之后，水层用乙酸乙酯萃取(3×25mL)。干燥合并的有机相并浓缩得到呈固体状的1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1,3-二醇(130mg，81％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.36(m,1H),7.17(m,1H),7.04(m,1H),5.07(m,1H),3.48(brs,1H),2.13(m,1H),1.56(m,1H),1.30(d,J＝6.0Hz,3H)。
步骤C：添加咪唑(96.0mg，1.42mmol)及叔丁基二甲基氯硅烷(107mg，0.710mmol)至1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1,3-二醇(130mg,0.590mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温搅拌过夜。反应混合物接着用DCM(15mL)稀释，用盐水及水洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用乙酸乙酯/石油醚(1：4)洗脱纯化，得到呈油状的3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1-醇(130mg，66％产率)。
步骤D：在室温添加三乙胺(84mg，0.85mmol)和甲磺酰氯(94.6mg，0.850mmol)至3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁-1-醇(250mg,0.75mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜之后，反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释，用水(15mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。产物甲磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁酯直接用于下一步骤中。
步骤E：添加2-甲基丙-2-醇化钾(135mg，1.20mmol)、四丁基碘化铵(67mg，0.18mmol)、甲磺酸3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁酯(0.75mmol)于无水THF(15mL)中的溶液至4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(163mg，0.600mmol)于无水THF(5.0mL)中的悬浮液中。在微波照射下在95℃搅拌所得混合物2小时。反应用水(20mL)淬灭。混合物进一步用DCM稀释。通过过滤除去不溶物质之后，滤液用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过Combiflash(0.5％NH3HCO3/CH3CN)纯化得到1-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)丁基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(80mg，26％产率)。LCMS(ESI)m/z：587.2[M+H]+。
步骤F：在5℃添加HCl/甲醇(3N，1.0mL)至l-(3-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-(4-氯-3-氟苯基)丁基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(90.0mg，0.154mmol)于甲醇(3.0mL)中的溶液中。在室温搅拌2小时之后，反应混合物用饱和NaHCO3调整至pH值为约8-9，用二氯甲烷萃取，经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化得到呈固体状的1-(1-(4-氯-3-氟苯基)-3-羟基丁基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(36mg，50％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ10.92(s,1H),8.41(d,J＝5.0Hz,1H),7.95(m,1H),7.58(m,1H),7.46(m,1H),7.30(m,1H),7.23(m,1H),7.10(m,1H),7.07(m,1H),6.87(m,1H),6.14(m,1H),4.70(m,1H),3.97(m,1H),3.89-3.87(m,2H),3.41-3.33(m,2H),2.47(m,1H),2.06(m,1H),1.86-1.84(m,2H),1.56-1.52(m,2H),1.12-1.09(m,3H)；LCMS(ESI)m/z：473.2[M+H]+。
实施例44
1-(2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在-60℃逐滴滴加二异丁基氢化铝(159mL，159mmol)至1H-吲哚-2-甲酸甲酯(10.0g，52.9mmol)于THF(100mL)中的溶液中。在搅拌1小时之后，反应用饱和NH4Cl淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并用盐水洗涤，干燥并浓缩得到呈固体状的(1H-吲哚-2-基)甲醇(8.0g，100％产率)。LCMS(ESI)m/z：148.1[M+H]+。
步骤B：在80℃搅拌(1H-吲哚-2-基)甲醇(8.00g，54.4mmol)及2-碘酰基苯甲酸(“IBX”)(40.0g，0.163mol)于乙酸乙酯(200mL)中的混合物16小时。滤出固体，并浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(50：1)洗脱纯化，得到呈固体状的1H-吲哚-2-甲醛(4.0g，50％产率)。LCMS(ESI)m/z：146.1[M+H]+。
步骤C：在0℃添加NaH(2.6g，66.2mmol)至1H-吲哚-2-甲醛(4.00g，27.6mmol)及PPh3CH3Br(19.7g，55.2mmol)于无水THF(100mL)中的混合物中。在室温搅拌16小时之后，反应用水淬灭。在分配之后，水层用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并的有机相用盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(50：1)洗脱纯化，得到呈固体状的2-乙烯基-1H-吲哚(4.0g，83％产率)。
步骤D：在室温添加N,N-二甲基吡啶-4-胺(100mg)及三乙胺(7.0mL，69mmol)至2-乙烯基-1H-吲哚(4.0g，28mmol)及Boc2O(7.26g，33.6mmol)于DCM(50mL)中的混合物中。在搅拌1小时之后，浓缩混合物。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(200：1)洗脱纯化，得到呈油状的2-乙烯基-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(5.2g，76％产率)。
步骤E：添加4-甲氧基-4-甲基吗啉-4-(1.5g，12.8mmol)、水(10mL)及含OsO4(250mg，1mmol)的水(10mL)至2-乙烯基-lH-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.60g，10.7mmol)于丙酮(15mL)及THF(15mL)中的混合物中。在室温搅拌16小时之后，加入饱和Na2SO3，并搅拌所得混合物30分钟。滤出不溶性物质。滤液用乙酸乙酯萃取(2×100mL)，用盐水洗涤，干燥并浓缩得到呈油状的2-(1,2-二羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.0g，69％产率)。
步骤F：在0℃用10分钟的时间逐滴滴加含TBSCl(1.3g，8.9mmol)的二氯甲烷(20mL)至2-(1,2-二羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(2.0g，7.2mmol)及咪唑(1.20g，17.4mmol)于DCM(30mL)中的溶液中。在室温搅拌1小时之后，混合物用水(2×50mL)及盐水洗涤，干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚/乙酸乙酯(50：1)洗脱纯化，得到油状物，其进一步通过制备型HPLC纯化得到呈油状的2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(500mg，18％产率)。LCMS(ESI)m/z：318.3[M-56-17]+。
步骤G：在室温添加三乙胺(68mg，0.67mmol)和甲磺酰氯(71mg，0.67mmol)至2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-羟基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(240mg，0.610mmol)于DCM(20mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜之后，反应混合物用二氯甲烷(15mL)稀释。所得混合物进一步用水(15mL)洗涤并经无水Na2SO4干燥。在移除溶剂之后，残余物2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-甲基磺酰基氧基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯直接用于下一步骤中。
步骤H：添加2-甲基丙-2-醇化钾(114mg，1.02mmol)、四丁基碘化铵(57mg，0.15mmol)、及2-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-l-甲基磺酰基氧基乙基)-1H-吲哚-1-甲酸叔丁酯(0.61mmol)于无水THF(15mL)中的溶液至4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(139mg，0.510mmol)于无水THF(5.0mL)中的悬浮液中。在微波照射下在95℃搅拌所得混合物2小时。反应混合物接着用水(20mL)处理并用DCM稀释。在通过过滤移除不溶物质之后，滤液用DCM萃取。合并的有机相经Na2SO4干燥并浓缩。残余物用制备型HPLC纯化得到呈固体状的1-(2-羟基-1-(1H-吲哚-2-基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮甲酸盐(4.6mg，1.1％产率)。1H NMR(500MHz,(CD3)2SO)δ11.20(s,1H),8.46-8.40(m,2H),7.64(d,J＝7.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.5Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.14-7.12(m,2H),7.06(m,1H),6.97(m,1H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(s,1H),6.24(m,1H),5.30(m,1H),4.13-4.07(m,2H),3.97(m,1H),3.88-3.86(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.85-1.83(m,2H),1.56-1.49(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：432.2[M+H]+。
实施例45
1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4- 基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在室温在氮气保护下将(R)-1-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-3-甲酸(922.3mg，4.285mmol)溶解于二氯甲烷(42.8mL，0.1M)中，并用N,O-二甲基羟胺盐酸盐(501.6mg，5.142mmol)、O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲(1955mg，5.142mmol)及N,N-二异丙基乙基胺(1493μL，8.570mmol)处理。在室温搅拌混合物2小时。反应接着用二氯甲烷稀释至100mL并用水(100mL)洗涤。水层用4/1二氯甲烷/异丙醇反萃取(2×50mL)。合并的有机相用水(100mL)洗涤，分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩成油状物。将粗产物装载于SP1samplet上并用含10％至70％丙酮的己烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化。合并含有产物的级分(水合茚三酮观测)并浓缩得到呈油状的(R)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1gram，100％产率)。
步骤B：将(R)-3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.107g，4.285mmol)溶解于THF(21.4mL，0.2M)中，冷却至0℃，并用N2脱气。通过注射器逐滴滴加4-氯-3-氟苯基溴化镁(0.5M的THF溶液；17.14mL，8.571mmol)，接着在0℃搅拌反应1.5小时。接着添加水(10mL)以淬灭反应。通过旋转蒸发仪浓缩混合物以移除大部分THF。剩余混合物用水稀释至50mL并用4/1二氯甲烷/异丙醇萃取(2×50mL)。合并的有机相用水(100mL)洗涤，分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物装载于SP1samplet上并通过使用含2％至50％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化。合并含有产物的级分并浓缩得到呈油状的(R)-3-(4-氯-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(920mg，65％产率)。
步骤C：将(R)-3-(4-氯-3-氟苯甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(920mg，2.806mmol)溶解于THF(14.0mL，0.2M)中，用N2脱气，并冷却至-78℃。通过注射器逐滴缓慢滴加三仲丁基硼氢化锂(1M的THF溶液；4210μL，4.210mmol)。接着在-78℃搅拌反应30分钟。接着加入水(5mL)以淬灭反应。通过旋转蒸发仪浓缩混合物以除去大部分THF。剩余混合物用水稀释至50mL并用4/1二氯甲烷/异丙醇萃取(2×50mL)。合并的有机相用水(100mL)洗涤，分离，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物装载于SP1samplet上并通过使用含1％至55％乙酸乙酯的己烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化。合并含有产物的级分并浓缩得到呈油状并呈非对映异构体的1：1混合物形式的(3R)-3-((4-氯-3-氟苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(640mg，69％产率)。
步骤D：在氮气下将(3R)-3-((4-氯-3-氧苯基)(羟基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(640mg，1.943mmol)溶解于DCM(4.9mL，0.2M)中，用三苯基膦(637.0mg，2.429mmol)处理并冷却至0℃。通过注射器添加偶氮二甲酸二异丙酯(478.2μL，2.429mmol)。在5分钟之后，使混合物升温至室温并搅拌10分钟，随后用4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(213mg，0.9714mmol)处理。接着在室温搅拌混合物16小时。在通过旋转蒸发仪及高真空浓缩之后，将混合物装载于C18反相柱上并用含5％乙腈的水至100％乙腈进行梯度洗脱。接着将分离的非对映异构体的混合物装载于SP1samplet上并通过使用含20％至80％MTBE的二氯甲烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化。分离含有各非对映异构体的级分并浓缩得到来自较高rf斑点的(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯和Rf较低的(R)-3-((S)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯，两者均呈油状(分别为54mg，10％产率及48mg，9％产率)。
步骤E：在室温在氮气保护下将(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲硫基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(54.5mg，0.103mmol)溶解于DCM(1.0mL，0.1M)中并用3-氯过氧苯甲酸(75.9mg，0.308mmol)处理。在搅拌1小时之后，混合物用EOAc(15mL)稀释并用10％硫代硫酸钠(15mL)及盐水(15mL)洗涤。分离的有机物接着经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物装载于SP1samplet上并通过使用含2％至50％丙酮的二氯甲烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化得到呈固体状的(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45mg，78％产率)。
步骤F：在室温在氮气保护下将(R)-3-((R)-(4-氯-3-氟苯基)(4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)-2-氧代吡啶-1(2H)-基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(45.1mg，0.0801mmol)溶解于DMA(1.0mL，0.1M)中并用四氢-2H-吡喃-4-胺(40.5mg，0.401mmol)处理。在微波中加热溶液至120℃，持续1小时。反应接着用EtOAc(15mL)稀释并用水(3×15mL)及盐水(15mL)洗涤。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物装载于SP1samplet上并通过使用含10％至80％丙酮的己烷梯度洗脱进行硅胶色谱法来纯化。合并含有产物的级分、浓缩接着再溶解于二氯甲烷(2mL)中并用1：1TFA/DCM(1.0mL)处理并在室温搅拌1小时。反应再用DCM稀释至15mL并用NaHCO3洗涤(2×15mL)。分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到呈油状的1-((R)-(4-氯-3-氟苯基)((R)-吡咯烷-3-基)甲基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮。1H NMR(400MHz,((CD3)2SO)δ8.40(d,1H),8.04(d,1H),7.62(m,2H),7.37(d,1H),7.34(br s,1H),7.13(d,1H),7.08(s,1H),6.86(d,1H),5.84(brs,1H),3.97(m,1H),3.87(m,2H),3.38(m,2H),2.86(m,1H),2.79(m,2H),2.34(m,1H),1.84(br d,2H),1.74(m,1H),1.52(m,3H),1.27(m,2H)；LCMS(ESI)m/z 484.1[M+H+]。
实施例46
2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4- 基)吡啶-1(2H)-基)乙酸
步骤A：向配备有搅拌棒的500mL 24/40圆底烧瓶中装入(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.17g)并溶解于无水四氯化碳(200mL)中。依次添加N-溴琥珀酰亚胺(“NBS”)(4.89g)及过氧化苯甲酰(“BPO”)(550mg)。烧瓶配备有水冷却冷凝器并置于预热100℃油浴中。在回流17.5小时之后，自油浴移除烧瓶，冷却至室温并过滤。通过LCMS及TLC分析滤液。因为起始物质及两种产物电离不完全，所以使用TLC(40％乙酸乙酯/庚烷)来测定起始物质向产物的转化率。TLC指示起始物质已消耗完全。滤液浓缩成残余物，溶解于最少量DCM中并吸附于二氧化硅预柱上。在ISCO纯化(80g柱，0-100％乙酸乙酯/庚烷，经25个柱体积)之后，合并主要uv产物的级分(30-40％乙酸乙酯)并浓缩得到2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(4.73g)。于CDCl3中得到的NMR与2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯一致并与WO2007/024945中所报导的相匹配。合并第二少的uv显色产物的级分(50-60％乙酸乙酯)并浓缩。NMR指示二溴化化合物2，2-二溴-2-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯(0.539g，6.7％)。
步骤B：向已在氮气下冷却的配备有搅拌棒的25mL烘干圆底烧瓶中装入4-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]-1H-吡啶-2-酮(553mg，2.031mmol)。将固体溶解于无水THF(10mL，0.203M)中，冷却至0℃并用1M六甲基二硅基氨基锂的四氢呋喃溶液(3.6mL，1.8当量，3.66mmol)处理。移除冰浴，并使反应混合物升温至室温。在室温剧烈搅拌下，历经2分钟逐滴滴加2-溴-2-(3-氟-4-甲氧基-苯基)乙酸甲酯(563mg，1.0当量，2.031mmol)的THF溶液(2.0mL)。在室温搅拌反应混合物16小时并浓缩成残余物。LCMS指示主要新产物为由甲酯水解产生的酸。将残余物溶解于甲醇(15mL)中并通过制备型RP HPLC(5次注射×3mL/每次注射，0-80％CH3CN/含0.1％FA的H2O，用14分钟的时间)纯化。合并来自所有针的含有所要M+H+且纯度>90％的级分并冻干得到2-(3-氟-4-甲氧基苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酸(89mg，10％产率，94.2％纯度，uv254nm)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ8.41(d,J＝5.1Hz,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,1H),7.34(m,2H),7.25(m,2H),7.12(br s,2H),6.81(d,J＝7.0Hz,1H),6.32(s,1H),4.13-3.91(m,1H),3.90-3.83(m,2H),3.89(s,3H),3.38(m and H2O2H),1.85(m,2H),1.53(dq,J＝12.0,4.4Hz,2H)；LC-MS：m/z＝+455.17(M+H)+。
实施例47
1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶- 4-基)吡啶-2(1H)-酮
向配备有搅拌棒的2-5mL微波小瓶中装入1-[(1S)-2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧基-l-(4-氯-3-氟-苯基)乙基]-4-(2-甲基磺酰基嘧啶-4-基)吡啶-2-酮(100mg，0.1858mmoL，1.0当量)及2,5-二甲基吡唑-3-胺(41.31mg，0.3717mmoL，2.0当量)。将固体溶解于二甲基甲酰胺(3.0mL)中，并在室温添加氢化钠(14.08mg，0.5575mmoL，3.0当量，于矿物油中的60％分散液)。封盖微波小瓶，置于微波反应器中并在160℃加热10分钟。冷却小瓶至室温，开盖并通过LCMS进行分析。主要uv显色产物显示与1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮一致的M+H+。将反应混合物分配于水/EtOAc之间。乙酸乙酯层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并浓缩成粗半固体残余物。残余物通过RP HPLC纯化得到1-(1-(4-氯-3-氟苯基)乙烯基)-4-(2-((1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(11.7mg，14％产率，99.5％纯度，uv 254nm)。1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ9.53(s,1H),8.61(d,J＝5.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.2Hz 1H),7.58(t,J＝8.2Hz 1H),7.53-7.44(m,2H),7.15(d,J＝1.6Hz,1H),7.07(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.96(dd,J＝7.1,1.8Hz 1H),6.22(d,J＝1.5Hz 1H),6.05(s,1H),5.63(d,J＝1.4Hz,1H),3.61(s,3H),2.12(s,3H)；LCMS：m/z＝+437.12(M+H)+。
实施例48
1-((S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1] 庚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在室温在氢气氛围(1atm)下搅拌2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基甲酸苯甲酯(0.05g，2.0mmol)及Pd/C(10％，50mg)于甲醇(20mL)中的混合物16小时。在反应完成之后，混合物经过滤。在减压下浓缩滤液得到5-氨基-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(360mg，超过100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：128.1[M+H]+。
步骤B：向微波小瓶中装入1-(2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(甲基磺酰基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(150mg，0.280mmol)、5-氨基-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-3-酮(89mg，0.70mmol)、一滴浓HCl及仲丁醇(2.0mL)。在微波照射下在130℃搅拌混合物3小时。在反应完成之后，浓缩混合物得到1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(lH)-酮(164mg，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS(ESI)m/z：285.2[M+H]+。
步骤C：添加TBAF(80mg，0.31mmol)至1-((S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙基)-4-(2-(3-氧代-2-氧杂-双环[2.2.1]庚-5-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(164mg，0.280mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在室温搅拌16小时之后，反应混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水洗涤(5×30mL)。有机相经Na2SO4干燥并浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化得到1-((S)-l-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基)-4-(2-(3-氧代-2-氧杂双环[2.2.1]庚-5-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(6mg，5％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝3Hz,1H),7.43(t,J＝13.5Hz,2H),7.20(d,J＝10Hz,1H),5.27(d,J＝5.5,1H),5.03(s,1H),4.16(s,1H),4.33(d,J＝5Hz,2H),3.21(s,1H),2.62(s,3H),2.32(t,J＝13.5Hz,1H),2.02(d,J＝10.5Hz,1H),1.69(d,J＝4.5Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z：471.1[M+H]+。
实施例49
1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二羟基丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧 啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮
步骤A：在-78℃添加n-BuLi(2.5N，8.0mL)至甲基三苯基溴化磷(5.6g，0.15mol)于THF(50mL)中的混合物中。在搅拌0.5小时之后，添加2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(3.9g，0.013mol)至反应混合物中。接着在25℃搅拌混合物2小时。在用饱和NH4Cl(100mL)淬灭之后，反应混合物用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。干燥合并的有机相并浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法用石油醚洗脱纯化，得到叔丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基氧基)二甲基甲硅烷(l.6g，40％产率)。
步骤B：添加mCPBA(372mg，2.20mmol)至叔丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)烯丙基氧基)二甲基甲硅烷(450mg，1.50mmol)于CH2Cl2(10mL)中的溶液中。在室温搅拌过夜之后，反应用Na2S2O3(10％，2×10mL)淬灭。有机相用饱和Na2CO3洗涤(3×10mL)，经Na2SO4干燥，并浓缩得到叔丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷-2-基氧基)二甲基甲硅烷(490mg，超过100％产率)。
步骤C：添加4-(2-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(136mg，0.500mmol)及K2CO3(248mg，1.80mmol)至叔丁基(2-(4-氯-3-氟苯基)环氧乙烷-2-基氧基)二甲基甲硅烷(200mg，0.600mmol)于DMF(5.0mL)中的溶液中。在80℃加热过夜之后，混合物用H2O(50mL)稀释并用EtOAc萃取(3×100mL)。有机相用盐水洗涤(3×30mL)，干燥并浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2中，随后添加TFA(5.0mL)。将混合物在室温搅拌过夜。在真空下移除溶剂，残余物通过制备型HPLC纯化得到1-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2,3-二羟基丙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(70mg，30％产率)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.39(m,1H),7.67-7.66(m,1H),7.51-7.49(m,1H),7.45-7.38(m,1H),7.22(s,2H),7.08-7.07(m,1H),6.97-6.95(m,1H),4.69-4.66(m,1H),4.31-4.28(m,1H),4.10(s,1H),4.01-3.99(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.60-3.56(m,2H),2.03-2.00(m,2H),1.67-1.59(m,2H)；LCMS(ESI)m/z：475.1[M+H]+。
表2中的下列化合物根据上述程序，采用适当的起始物质和中间体进行制备。
表2
实施例α
磷酸单(S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯
步骤A：将含有1-[(1S)-1-(4-氯-3-氟-苯基)-2-羟基-乙基]-4-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]吡啶-2-酮(0.62g，1.39mmol)的THF(50mL)溶液转移至干燥100mL圆底烧瓶中。加入碳酸铯(2.26g，6.93mmol)。在室温搅拌混合物20分钟，随后添加含二苄基磷酰氯(0.91g，3.05mmol)的甲苯。将混合物在室温搅拌过夜。混合物用乙酸乙酯稀释并用水(2×30mL)、饱和碳酸氢钠(2×30mL)及盐水(2×30mL)洗涤，接着经硫酸钠干燥。除去溶剂剩下油状物。油状物通过CombiFlash(24g柱；0-5％甲醇/DCM，用15分钟的时间)纯化。LCMS确认产物为磷酸(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)二苄基酯(978mg)。(M+l＝705)。
步骤B：在氮气保护下添加5％Pd/C(0.15g)至磷酸(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙基)二苄基酯(978mg)中。添加MeOH(8mL)，混合物用氢气气球吹扫。使混合物在氢气保护下过夜。混合物经过滤，并移除溶剂以留下固体。固体通过HPLC纯化获得磷酸单(S)-2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙酯(3.8mg)。MS＝525.0。
实施例β
磷酸单(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基) 嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙氧基)甲基酯
步骤A：在0℃添加氢化钠(44mg，1.10mmol)至含1-[(1S)-1-(4-氯-3-氟苯基)-2-羟基乙基]-4-[2-(四氢吡喃-4-基氨基)嘧啶-4-基]吡啶-2-酮(0.49g，1.10mmol)的DMF(10mL)中，在0℃搅拌。在另一小瓶中，加入碘化钠(0.17g，1.10mmol)及氯甲基甲硫醚(0.11g，1.10mmol)，接着将其添加至反应混合物中。将反应混合物在室温搅拌过夜。混合物用水小心淬灭，随后用乙酸乙酯稀释。分离各相。有机相用饱和碳酸氢钠、水并随后用盐水洗涤。混合物经硫酸钠干燥，随后移除溶剂以留下油状物。油状物通过CombiFlash(24g柱，0-10％MeOH/DCM，历经20分钟)纯化得到呈固体状的(S)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲硫基)甲氧基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(555mg)(M+l＝506)。
步骤B：添加磷酸(0.40g，3.98mmol)、分子筛(5g)及N-碘代琥珀酰亚胺(0.46g，1.99mmol)至含(S)-l-(l-(4-氯-3-氟苯基)-2-((甲硫基)甲氧基)乙基)-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-2(1H)-酮(0.50g，1.00mmol)的DMF(5mL)中。在室温搅拌混合物2小时。混合物用硫代硫酸钠淬灭。添加碳酸钠使pH值达到10，并移除溶剂。所得物通过HPLC纯化得到磷酸单(S)-(2-(4-氯-3-氟苯基)-2-(2-氧代-4-(2-((四氢-2H-吡喃-4-基)氨基)嘧啶-4-基)吡啶-1(2H)-基)乙氧基)甲基酯(13mg)。M+l＝555.1。
要理解的是，所列举的实施例并非意在将本发明限于这些实施例。相反，本发明意在涵盖落在本发明权利要求所限定范围内的所有替代方案、修改及等效方案。因此，上文描述仅仅是示例本发明。

Claims (8)

1.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.具有以下结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
3.具有以下结构的化合物：
4.具有以下结构的化合物：
5.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6.药物组合物，其包含权利要求1-2任一项的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
7.药物组合物，其包含权利要求3-4任一项的化合物。
8.药物组合物，其包含权利要求3-4任一项的化合物以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
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