CN105007734B - 制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法 - Google Patents

制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法 Download PDF

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Abstract

4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯由三氟乙酸、对‑甲氧基苯胺、丙炔酸C1‑C4烷基酯和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。具体地，本申请提供无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂进行氟化的情况下，由非吡啶来源制备4‑氨基‑5‑氟‑3‑氯‑6‑(取代的)吡啶甲酸酯的方法。这些吡啶甲酸酯可用作除草剂。

Description

制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年12月13日提交的美国临时专利申请61/736,841的优先权，其公开内容通过参考明确并入本申请。
技术领域
本申请提供了制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。更特别地，本申请提供了由非吡啶来源制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。
背景技术
美国专利6,784,137 B2和7,314,849 B2特别描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(芳基)吡啶甲酸酯化合物以及它们作为除草剂的用途。美国专利7,432,227 B2特别描述了某些4-氨基-5-氟-3-氯-6-(烷基)吡啶甲酸酯化合物以及它们作为除草剂的用途。这些专利的每一篇均描述了如下制备4-氨基-5-氟-3-氯吡啶甲酸酯起始原料：用1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)将相应的5-未取代的吡啶氟化。这些专利的每一篇也均描述了由偶联反应制备6-(芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯，所述偶联反应包括具有容易离去的基团的甲基吡啶或其在甲基吡啶环的6位的金属衍生物。有利的是，不依赖于金属辅助的偶联来制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。有利的是，由非吡啶来源有效和高收率地制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。也有利的是，不依赖于用昂贵的氟化剂如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)在吡啶环的5位进行直接氟化来制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯。
发明内容
本申请提供了由非吡啶来源无需金属辅助的偶联且无需用昂贵的氟化剂如1-(氯甲基)-4-氟-1,4-重氮双环[2.2.2]辛烷二(四氟硼酸酯)氟化即可制备4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法。更特别地，本申请提供了制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基，
所述方法包括以下步骤：
a)使三氟乙酸与对-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下在四氯化碳溶剂中接触，从而制备式A的亚氨代乙酰氯
b)使式A的亚氨代乙酰氯与丙炔酸C1-C4烷基酯(式B)在碘化亚铜(I)、碱金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的(亚氨基)戊-2-炔酸酯
其中R2如前限定，
c)使式C的(亚氨基)戊-2-炔酸酯与式D的胺在无机碱金属碱的存在下在极性非质子溶剂中在约环境温度至约100℃的温度环化，从而制备式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯
其中R1如前限定，
其中R1和R2如前限定；和
d)用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式F)在无机酸的存在下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保护，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
本申请也提供了制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯的方法
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基，
所述方法包括：用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式F)在无机酸的存在下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保护，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
其中R1和R2如前限定，
另一种实施方式是式E的化合物
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基。
另一种实施方式是式C的化合物
其中
R2表示C1-C4烷基。
另一种实施方式是式G的化合物
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基。
具体实施方式
本申请使用的术语烷基及派生术语例如烷氧基是指直链或支链基团。典型的烷基是甲基，乙基，丙基，1-甲基-乙基，丁基，1,1-二甲基乙基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是优选的。
除非另有明确限制，否则术语“卤素”以及派生术语例如“卤代”是指氟，氯，溴和碘。
取代有1至4个独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基的苯基可以具有任何选择方向，但是4-取代的苯基、2,4-二取代的苯基、2,3,4-三取代的苯基、2,4,5-三取代的苯基、和2,3,4,6-四取代的苯基异构体是优选的。
4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯由三氟乙酸、对-甲氧基苯胺、丙炔酸C1-C4烷基酯和取代的亚甲基胺通过一系列步骤制备。
在初始步骤中，三氟乙酸与对-甲氧基苯胺和四氯化碳在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下反应，制得2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯。尽管对于每当量三氟乙酸需要一当量的对-甲氧基苯胺，但是通常便利的是使用过量的苯胺，通常过量10至20％。类似地，过量的三烷基胺碱也是优选的。通常方便的是，使用远远过量的三芳基膦，通常过量2至4倍。四氯化碳虽然用作反应物，但是其也便利地用作初始反应的溶剂。反应是放热的，因此便利的是如下控制放热：外部冷却，以及控制向三氟乙酸、三烷基胺和三芳基膦在四氯化碳中的混合物添加对-甲氧基苯胺的四氯化碳溶液。在初始的放热减弱之后，通常将反应混合物加热至回流，直到完成转化。
在典型的反应中，将约3当量三苯基膦和三氟乙酸在四氯化碳中的混合物在冰浴中冷却至约0℃，添加20％过量的三乙胺。继续冷却，缓慢添加约20％过量的对-甲氧基苯胺在四氯化碳中的溶液。在完成添加之后，将混合物加热至约70℃并保持几小时。在冷却之后，用己烷萃取反应混合物，将溶剂蒸发，得到粗制的2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯。
在第二步骤中，2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯与丙炔酸C1-C4烷基酯在碘化亚铜(I)、碱金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中偶联，制得5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸C1-C4烷基酯。尽管对于每当量亚氨代乙酰氯需要一当量的丙炔酸C1-C4烷基酯，但是通常便利地使用过量的丙炔酸酯，通常为过量10至20％。类似地，10至20％摩尔过量的碱金属碘化物和碱金属磷酸盐通常是优选的。反应是在碘化亚铜(I)中的催化反应，通常使用约0.1至约0.3当量的碘化亚铜(I)。偶联反应在极性非质子溶剂中在约40℃至约100℃的温度进行。优选的极性非质子溶剂包括：醚，例如四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亚砜，例如二甲基亚砜。无水溶剂是优选的，其中尤其优选无水乙腈。
在典型的反应中，将2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯和稍微过量的丙炔酸甲酯与约0.3当量的碘化亚铜(I)和稍微过量的磷酸钾和碘化钾在无水乙腈中混合。将混合物在氮气气氛下在约60℃加热，直到反应完成。冷却之后，将萃取溶剂例如卤化烃与水一起添加到混合物中。回收有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制的5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸甲酯。
在环化反应中，5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸酯与取代有烷基、环丙基、链烯基或(取代的)苯基的亚甲基胺在无机碱金属碱的存在下在极性非质子溶剂中反应，制得4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯。尽管对于每当量5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸酯需要一当量取代的亚甲基胺，通常便利的是使用过量的亚甲基胺，通常为2至4倍过量。适宜的无机碱金属碱包括锂、钠、钾和铯的氢氧化物、碳酸盐和磷酸盐。碳酸铯是特别优选的。通常，方便的是，使用2至4倍过量的无机碱金属碱。优选的极性非质子溶剂包括：醚，例如四氢呋喃；酯，例如乙酸乙酯；腈，例如乙腈；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺和N-甲基吡咯烷酮；和亚砜，例如二甲基亚砜。无水溶剂是优选的，其中尤其优选无水四氢呋喃和二甲基亚砜。反应通常在从约环境温度至约100℃的温度进行。
在典型的反应中，将5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸甲酯与约2.5至3倍过量的4-氯苄胺和约2.5至3倍过量的碳酸铯在无水四氢呋喃中混合。将混合物在约80℃加热，直到反应完成。冷却之后，将萃取溶剂例如卤化烃与水一起添加到混合物中。回收有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制的4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯。
最终步骤包括通过移除4-甲氧基苯基取代基将氨基氯化和脱保护两者。4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯与1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在无机酸的存在下在极性溶剂中在约环境温度至约100℃的温度反应，制得4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯。尽管对于每当量4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸烷基酯需要一当量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，但是通常便利地使用过量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮，通常为2至4倍过量。适宜的无机酸包括硫酸和磷酸，其中硫酸是优选的。无机酸通常作为水溶液使用。需要约一当量的无机酸，但是优选过量10至30％。氯化/脱保护便利地在极性溶剂例如乙腈与水的混合物中进行。
如果氯化/脱保护反应在不存在无机酸的情况下进行，则未在吡啶环上的3位发生氯化，获得4-((4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)氨基)-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯(式G)。
4-((4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)氨基)-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯然后可以与无机酸反应，从而将氨基脱保护，并得到4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯(式H)。
在完成氯化和脱保护两者的典型反应中，4-(4-甲氧基苯基氨基)-5-氟-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯与约2当量的1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮在1M(摩尔浓度)硫酸溶液的存在下在乙腈/水的混合物中反应。将混合物加热至回流，直到反应完成。将混合物添加到二氯甲烷中，分离有机层，用盐水洗涤，并干燥。将溶剂蒸发，得到粗制的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(4-氯苯基)吡啶甲酸甲酯。
通过这些过程任一种获得的产物可以通过常规方法(例如蒸发或萃取)回收，并且可以通过标准过程(例如蒸馏、结晶或色谱法)纯化。
所述实施方式和以下实施例的目的是说明，并不意图限制所附权利要求的范围。在不背离要求保护的主题内容的精神和范围的情况下，关于本申请所述组合物的其它修改、用途、或组合对于本领域技术人员而言是显而易见的。
实施例
实施例1. 2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯
将三苯基膦(34.6克(g)，132.0毫摩尔(mmol))、2,2,2-三氟乙酸(3.37毫升(mL)，44mmol)、三乙胺(7.38mL，53.0mmol)和四氯化碳(21.3mL，220.0mmol)的混合物磁力搅拌，同时用冰浴冷却。在10分钟(min)之后，缓慢添加(放热)溶解于四氯化碳(21mL，220.0mmol)的对-甲氧基苯胺(6.53g，53.0mmol)。移走冰浴，将反应混合物在回流温度搅拌4小时(h)。在冷却至室温之后，用己烷(3x 100mL)洗涤反应混合物。使用旋转蒸发仪移除溶剂，得到9.8g橙色油状物。蒸馏得到作为浅黄色液体的2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)亚氨代乙酰氯(9.31g，39.2mmol，89％收率)：bp 75-77℃/0.3mmHg；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.31(m，2H)，6.96(m，2H)，3.84(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ159.56(s)，135.45(s)，127.98(q)，124.35(s)，117.05(q)，114.25(s)，55.50(s)。
实施例2. 5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸甲酯
向2,2,2-三氟-N-(4-甲氧基苯基)-亚氨代乙酰氯(2.376g，10.00mmol)和丙炔酸甲酯(1.009g，12.00mmol)在无水乙腈(CH3CN；20mL)的磁力搅拌的溶液中添加碘化亚铜(I)(0.571g，3.00mmol)、磷酸钾(2.55g，12.00mmol)和碘化钾(1.660g，10.00mmol)的磨碎的混合物。在60℃在氮气下加热4h之后，将反应混合物加入到二氯甲烷(CH2Cl2；100mL)和水(H2O；50mL)中。将有机层用氯化钠(NaCl)的饱和溶液洗涤，并干燥(硫酸镁(MgSO4))，移除溶剂，留下3.4g深棕色油状物。用5％乙酸乙酯(EtOAc)/己烷洗脱使物料穿过硅胶层，得到作为橙色油状物的5,5,5-三氟-4-((4-甲氧基苯基)亚氨基)戊-2-炔酸甲酯(2.11g，7.40mmol，74.0％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(m，2H)，6.97(m，2H)，3.86(s，3H)，3.85(s，3H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ161.11(s)，152.43(s)，138.87(s)，131.88(q)，125.46(s)，118.70(q)，114.33(s)，86.82(s)，73.95(s)，55.59(s)，53.50(s)；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C17H11ClF3NO，计算值为285.0613；实测值为285.0611。
实施例3. 6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯
将5,5,5-三氟-4-(4-甲氧基苯基-亚氨基)戊-2-炔酸甲酯(0.570g，2.0mmol)、对-氯苄胺(0.850g，6.00mmol)和碳酸铯(1.629g，5.00mmol)在无水四氢呋喃(THF；10mL)的磁力搅拌的溶液在Discover CEM微波炉中加热至80℃并保持4h。在冷却至室温之后，将反应混合物添加到CH2Cl2(50mL)和H2O(50mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，移除溶剂，留下1.3g深橙色/棕色油状物。在用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行制备薄层色谱法(TLC)，得到作为橙色/黄色固体的6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.31g，0.801mmol，40.1％收率)。用醚研碎，得到白色固体(0.145g)：mp 162-164℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.91(dd，J＝8.5，1.5Hz，2H)，7.61(d，J＝6.0Hz，1H)，7.52–7.39(m，2H)，7.25–7.13(m，2H)，7.07–6.91(m，2H)，6.30(d，J＝3.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.85(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-133.26；HRMS-ESI(m/z)[M+H]+，对于C20H16ClFN2O3，计算值为386.0833；实测值为386.0834。
实施例4. 4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
向6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(0.146g，0.377mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.149g，0.755mmol)在1:1CH3CN/H2O(5mL)中的混合物添加1M硫酸(H2SO4，0.4mL)。在加热至回流达1h之后，通过液相色谱/质谱(LC/MS)的分析显示反应完成。将反应混合物添加到CH2Cl2(20mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，移除溶剂，留下0.242g橙色油状物。在用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行制备TLC，得到作为黄色油状物的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(47mg，0.142mmol，38％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.87(m，2H)，7.43(m，2H)，4.94(br s，2H)，3.99(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-140.86；ESIMS m/z 315.607([M])。
实施例5. 6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)氨基)-吡啶甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(0.155g，0.400mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(0.158g，0.800mmol)在1:1CH3CN/H2O(5mL)中的混合物在室温搅拌。在30min之后，固体酯的悬浮液溶解，得到黄色/橙色溶液，然后开始形成橙色固体。在室温搅拌2h之后，倾倒出反应溶液，将橙色固体用1:1CH3CN/H2O(10mL)洗涤。将固体溶解于CH2Cl2，并干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到作为橙色固体的6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.13g，0.316mmol，79％收率)：mp 154-156℃；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，J＝7.3Hz，2H)，7.65(d，J＝5.4Hz，1H)，7.48(d，J＝8.6Hz，2H)，7.36(dd，J＝10.1，2.6Hz，1H)，6.87(d，J＝10.3Hz，1H)，6.77(dd，J＝10.1，2.1Hz，1H)，6.61(dd，J＝10.2，2.1Hz，1H)，4.02(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-145.68。
实施例6. 4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-氧代环己-2,5-二烯-1-亚基)氨基)吡啶甲酸甲酯(0.074g，0.20mmol)和0.1M H2SO4(0.2mL)在CH3CN/H2O的1:1混合物(2mL)中的混合物加热至80℃并保持1h。在室温搅拌2h之后，将反应混合物添加到CH2Cl2(10mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液洗涤，并干燥(MgSO4)，移除溶剂。在用20％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行制备TLC，得到作为浅黄色固体的4-氨基-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(0.050g，0.169mmol，85％收率)：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(m，2H)，7.45(d，J＝6.2Hz，1H)，7.37(m，2H)，4.40(br s，2H)，3.90(s，3H)。ESIMS m/z 279.77([M-H]-)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-145.11。
实施例7. 4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯
将6-(4-氯苯基)-5-氟-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-吡啶甲酸甲酯(112mg，0.4mmol)和1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(47.3mg，0.240mmol)中CH3CN(5mL)中的磁力搅拌的混合物加热至回流并保持1h。在冷却至室温之后，将反应混合物添加到EtOAc/H2O(25mL)中。将有机层用NaCl的饱和溶液(25mL)洗涤，并干燥(MgSO4)，移除溶剂，得到0.21g浅色油状物。在用40％EtOAc/己烷洗脱的硅胶上进行制备TLC，得到作为灰白色固体的4-氨基-3-氯-6-(4-氯苯基)-5-氟吡啶甲酸甲酯(94mg，0.292mmol，73.1％收率)：1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(m，2H)，7.44(m，2H)，4.92(br s，2H)，3.99(s，3H)；19F NMR(376MHz，CDCl3)δ-140.86；ESIMS m/z 315([M+H]+)。

Claims (4)

1.制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)-吡啶甲酸酯的方法
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基，
所述方法包括以下步骤：
a)使三氟乙酸与对-甲氧基苯胺在三芳基膦和三烷基胺碱的存在下在四氯化碳溶剂中接触，从而制备式A的亚氨代乙酰氯
b)使式A的亚氨代乙酰氯与丙炔酸C1-C4烷基酯(式B)在碘化亚铜(I)、碱金属碘化物和碱金属磷酸盐的存在下在极性非质子溶剂中接触，从而制备式C的(亚氨基)戊-2-炔酸酯
其中R2如前限定，
其中R2如前限定；
c)使式C的(亚氨基)戊-2-炔酸酯与式D的胺在无机碱金属碱的存在下在极性非质子溶剂中在环境温度至100℃的温度环化，从而制备式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯
其中R1如前限定，
其中R1和R2如前限定；和
d)用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式F)在无机酸的存在下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保护，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
2.制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)-吡啶甲酸酯的方法
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基，
所述方法包括：用1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(式F)在无机酸的存在下在极性溶剂中使式E的4-氨基-5-氟-6-(取代的)-吡啶甲酸烷基酯卤化和脱保护，从而制备式I的4-氨基-5-氟-3-氯-6-(取代的)吡啶甲酸酯
其中R1和R2如前限定，
3.式E的化合物
其中
R1表示C1-C4烷基，环丙基，C2-C4链烯基，或取代有1至4个取代基的苯基，所述取代基独立地选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4卤代烷氧基，和
R2表示C1-C4烷基。
4.式C的化合物
其中
R2表示C1-C4烷基。
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201609652A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（三）
TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
BR102014028164A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551876A (zh) * 2001-07-30 2004-12-01 �ݶ�ũ�����޹�˾ 6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN1764646A (zh) * 2003-04-02 2006-04-26 美国陶氏益农公司 6－烷基或烯基－4－氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的应用
CN101360713A (zh) * 2006-01-13 2009-02-04 美国陶氏益农公司 6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN101883759A (zh) * 2007-10-02 2010-11-10 陶氏益农公司 2-取代的-6-氨基-5-烷基、烯基或炔基-嘧啶-4-羧酸和6-取代的-4-氨基-3-烷基、烯基或炔基吡啶-2-羧酸以及它们作为除草剂的用途
CN102803219A (zh) * 2009-06-08 2012-11-28 陶氏益农公司 6-(芳基)-4-氨基皮考啉酸酯的制备方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830822A (en) * 1970-08-04 1974-08-20 Ici Ltd Bis-pyridyl amines
CN101798282A (zh) * 2010-03-30 2010-08-11 中国科学院上海有机化学研究所 多取代的含氟吡啶
KR101554404B1 (ko) * 2011-01-25 2015-09-18 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 제초제로서의 6-아미노-2-치환된-5-비닐실릴피리미딘-4-카르복실산 및 에스테르 및 4-아미노-6-치환된-3-비닐실릴피리딘-2-카르복실산 및 에스테르
TWI529163B (zh) * 2011-01-25 2016-04-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1551876A (zh) * 2001-07-30 2004-12-01 �ݶ�ũ�����޹�˾ 6-芳基-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN1764646A (zh) * 2003-04-02 2006-04-26 美国陶氏益农公司 6－烷基或烯基－4－氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的应用
CN101360713A (zh) * 2006-01-13 2009-02-04 美国陶氏益农公司 6-(多取代芳基)-4-氨基吡啶甲酸酯及其作为除草剂的用途
CN101883759A (zh) * 2007-10-02 2010-11-10 陶氏益农公司 2-取代的-6-氨基-5-烷基、烯基或炔基-嘧啶-4-羧酸和6-取代的-4-氨基-3-烷基、烯基或炔基吡啶-2-羧酸以及它们作为除草剂的用途
CN102803219A (zh) * 2009-06-08 2012-11-28 陶氏益农公司 6-(芳基)-4-氨基皮考啉酸酯的制备方法

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