BR102013032022A2 - Processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos - Google Patents
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Abstract
ABSTRACT 4-Amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates are prepared from trifluoroacetic acid, p-methoxyaniline, a C1-C4 alkyl propiolate and a substituted methylene amine by a series of steps. 20011181v1
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 4-AMINO-5-FLUORO-3- CLORO-6-(SUBSTITUÍDO)PICOLINATOS".
Referência Cruzada aos Pedidos Relacionados
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido de Patente Provisório U.S. No. de Série 61/736.841 depositado em 13 de Dezembro de 2012, a descrição de qual está expressamente incorporada aqui por referência.
Campo
[002] Fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4- amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos. Mais particularmente, fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4-amino-5- fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos de uma fonte de não piridina. Antecedentes
[003] Patentes U.S. 6.784.137 B2 e 7.314.849 B2 descrevem inter alia certos compostos de 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(aril)picolinato e seu uso como herbicidas. Patente U.S. 7.432.227 B2 descreve inter alia certos compostos de 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(alquil)picolinato e seu uso como herbicidas. Cada uma destas patentes descreve a fabricação de materiais de partida de 4-amino-5-fluoro-3-cloropicolinato por fluoração das piridinas 5 não substituídas correspondentes com 1- (clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetrafluoroborato). Cada uma destas patentes da mesma forma descreve a fabricação de 6-(aril)-4-aminopicolinatos das reações de acoplamento envolvendo as picolinas tendo um grupo de saída fácil ou um derivado de metal na posição 6 do anel de picolina. Seria vantajoso produzir 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos sem ter que depender de acoplamentos assistidos por metal. Seria vantajoso produzir 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos eficientemente e em alto rendimento de uma fonte de não piridina. Seria da mesma forma vantajoso produzir 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6- (substituído)picolinatos sem ter que depender de fluoração direta na posição 5 do anel de piridina com um agente de fluoração dispendioso como 1 -(clorometil)-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano
bis(tetraf I uoroborato).
Sumário
[004] Fornecidos aqui são os processos para a preparação de 4- amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos de uma fonte de não piridina sem um acoplamento assistido por metal e sem fluoração com um agente de fluoração dispendioso como 1-(clorometil)-4-fluoro-1,4- diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis(tetraf I uoroborato). Mais particularmente, fornecidos aqui são os processos para a preparação de um 4- amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula I
NH2
Cl
^or2 1
o
em que
[005] R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e
[006] R2 representa C1-C4 alquila,
[007] que compreende as seguintes etapas:
[008] contatar ácido trifluoroacético com p-metoxianilina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de acetimidoíla de fórmula A contatar o cloreto de acetimidoíla de fórmula A com um propiolato de C1-C4 alquila (Fórmula B)
em que R2 é como previamente definido,
na presença de iodeto de cobre (I), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-inoato de fórmula C
ciclizar o (imino)pent-2-inoato de fórmula C com uma amina de fórmula D
R1^NH2 D
em que R1 é como previamente definido,
na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100 0C para produzir um 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato de alquila de fórmula E
B
o
C
O
E
O
em que R1 e R2 são como previamente definidos; e
[009] d) halogenar e desproteger o 4-amino-5-fluoro-6- (substituído)picolinato de alquila de fórmula E com 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (Fórmula F)
na presença de um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da fórmula I.
[0010] Fornecidos aqui são da mesma forma processos para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula I
em que
[0011] R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e
[0012] R2 representa C1-C4 alquila,
[0013] que compreende halogenar e desproteger um alquil 4- amino-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato de Fórmula E
O
em que R1 e R2 são como previamente definidos,
com 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (Fórmula F)
o
F
NH2
I
O
^,OCH3
E O
F
O
Af
N-Cl
(^CH3
CH3
na presença de um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da Fórmula I.
[0014] Outra modalidade é um composto de Fórmula E
em que
[0015] R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída com de 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e
[0016] R2 representa C1-C4 alquila.
[0017] Outra modalidade é um composto de Fórmula C
^,Och3
E
O
C
O
em que
[0018] R2 representa C1-C4 alquila.
[0019] Outra modalidade é um composto de Fórmula G em que [0020] R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e
[0021] R2 representa C1-C4 alquila.
Descrição Detalhada
[0022] O termo alquila e termos derivados tal como alcóxi, quando aqui usado refere-se a grupos de cadeia linear ou ramificada. Tipicamente, grupos alquila são metila, etila, propila, 1 -metil-etila, butila, 1,1- dimetiletila e 1-metilpropila. Metila e etila são frequentemente preferidos.
[0023] A menos que especificamente limitado de outra maneira, o termo "halogênio," bem como termos derivados tal como "halo," referese a flúor, cloro, bromo e iodo.
[0024] Os grupos fenila substituídos com 1 a 4 substituintes independentemente selecionados a partir de halogênio, C1-C4 alquila, C1- C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi podem ser de qualquer orientação, porém, isômeros de fenila 4-substituída, fenila 2,4- dissubstituída, fenila 2,3,4-trissubstituída, fenila 2,4,5-trissubstituída, e fenila 2,3,4,6-tetrassubstituída são preferidos.
[0025] 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinatos de Alquila são preparados a partir de ácido trifluoroacético, p-metoxianilina, um C1-C4 alquil propiolato e uma amina de metileno substituída por uma série de etapas. OH
CCI4 -*
PPh3 OCH3 Et3N
Cl
OCH3
/issN-- OCH3 F nAJ
+ R1 ^NH2
0
CU
N
Λ
Γ N-Cl O^fcH3 CH3
H9SO.
2ου4
[0026] Na etapa inicial, ο ácido trifluoroacético é reagido com pmetoxianilina e tetracloreto de carbono na presença de uma base de triarilfosfina e de trialquilamina para produzir cloreto de 2,2,2-trifluoro/V-(4-metoxifenil)acetimidoíla. Enquanto um equivalente de pmetoxianilina é requerido para cada equivalente de ácido trifluoroacético, é frequentemente conveniente usar um excesso da anilina, tipicamente um excesso de 10 a 20%. Um excesso similar de base de trialquilamina é da mesma forma preferido. É frequentemente conveniente usar um excesso muito maior de triarilfosfina, tipicamente na faixa de um excesso de 2 a 4 vezes. Tetracloreto de carbono, enquanto servindo com um reagente, é da mesma forma convenientemente usado como um solvente para a reação inicial. A reação é exotérmica e é conveniente controlar a exotermia por resfriamento externo e a adição controlada de uma solução de tetracloreto de carbono de pmetoxianilina a uma mistura de ácido trifluoroacético, trialquilamina e triarilfosfina em tetracloreto de carbono. Depois que a exotermina inicial diminui, a mistura reacional é geralmente aquecida em refluxo até que a conversão seja concluída.
[0027] Em uma reação típica, uma mistura de cerca de 3 equivalentes de trifenilfosfina e ácido trifluoroacético em tetracloreto de carbono é resfriada a cerca de 0 0C em um banho de gelo e um excesso de 20% de trietilamina é adicionado. Com resfriamento contínuo, cerca de um excesso de 20% de p-metoxianilina em tetracloreto de carbono é lentamente adicionado. Depois da conclusão da adição, a mistura é aquecida a cerca de 70 0C durante várias horas. Depois do resfriamento, a mistura reacional é extraída com hexano e o solvente é evaporado para fornecer o cloreto de 2,2,2-trifluoro-/V-(4- metoxifenil)acetimidoíla cru.
[0028] Na segunda etapa, o cloreto de 2,2,2-trifluoro-/V-(4- metoxifenil)acetimidoíla é acoplado com um C1-C4 alquil propiolato na presença de iodeto de cobre (I), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um C1-C4 alquil 5,5,5-trifluoro-4-((4-metoxifenil)imino)pent-2-inoato. Enquanto um equivalente de C1-C4 alquil propiolato é requerido para cada equivalente de cloreto de acetimidoíla, é frequentemente conveniente usar um excesso do propiolato, tipicamente um excesso de 10 a 20%. Similarmente, um excesso molar de 10 a 20% de iodeto de metal de álcali e fosfato de metal de álcali é geralmente preferido. Enquanto a reação é catalítica em iodeto de cobre (I), normalmente cerca de 0,1 a cerca de 0,3 equivalente é empregado. A reação de acoplamento é conduzida em um solvente aprótico polar a uma temperatura a partir de cerca de 40 0C a cerca de 100 °C. Solventes apró fcos polares preferidos incluem éteres como tetra-hidrofurano, ésteres como acetato de etila, nitrilas como acetonitrila, amidas como N,N-dimetilformamida e N-metil pirrolidinona e sulfóxidos como dimetilsulfóxido. Solventes anidrosos são preferidos com acetonitrila anidrosa que é especialmente preferida.
[0029] Em uma reação típica, cloreto de 2,2,2-trifluoro-N-(4- metoxifenil)acetimidoíla e um excesso leve de propiolato de metila são misturados com cerca de 0,3 equivalente de iodeto de cobre (I) e excessos leves de fosfato de potássio e iodeto de potássio em acetonitrila anidrosa. A mistura é aquecida a cerca de 60 0C SDb uma atmosfera de nitrogênio até que a reação seja concluída. Depois do resfriamento, um solvente de extração como um hidrocarboneto halogenado é adicionado á mistura juntamente com água. A camada orgânica é recuperada, lavada com salmoura e seca. O solvente é evaporado para fornecer metil 5,5,5-trifluoro-4-((4-metoxifenil)imino)pent-2-inoato cru.
[0030] Na reação de ciclização, o 5,5,5-trifluoro-4-((4- metoxifenil)imino)pent-2-inoato é reagido com uma amina de metileno substituída com uma alquila, ciclopropila, alquenila ou grupo fenila(substituído) na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar para produzir um alquil 4-(4- metoxifenilamino)-5-fluoro-6-(substituído)picolinato. Enquanto um equivalente de amina de metileno substituída é requerido para cada equivalente de 5,5,5-trifluoro-4-((4-metoxifenil)imino)pent-2-inoato, é frequentemente conveniente usar um excesso da amina de metileno, tipicamente um excesso de 2 a 4 vezes. Bases de metal de álcali inorgânicas adequadas incluem os sais de lítio, sódio, potássio e césio de hidróxidos, carbonatos e fosfatos. Carbonato de césio é particularmente preferido. Em geral, é conveniente usar um excesso de 2 a 4 vezes da base de metal de álcali inorgânica. Solventes apróticos polares preferidos incluem éteres como tetra-hidrofurano, ésteres como acetato de etila, nitrilas como acetonitrila, amidas como N,N-dimetilformamida e N-metilpirrolidinona e sulfóxidos como dimetilsulfóxido. Solventes anidrosos são preferidos com tetra-hidrofurano anidroso e dimetilsulfóxido que são especialmente preferidos. A reação é conduzida tipicamente a uma temperatura a partir de cerca de ambiente a cerca de 100 °C.
[0031] Em uma reação típica, metil 5,5,5-trif I uoro-4-((4- metoxifenil)imino)pent-2-inoato é misturado com cerca de um excesso de 2,5 a 3 vezes de 4-clorobenzilamina e cerca de um excesso de 2,5 a 3 vezes de carbonato de césio em tetra-hidrofurano anidroso. A mistura é aquecida a cerca de 80 0C até que a reação seja concluída. Depois do resfriamento, um solvente de extração como um hidrocarboneto halogenado é adicionado à mistura juntamente com água. A camada orgânica é recuperada, lavada com salmoura e seca. O solvente é evaporado para fornecer metil 4-(4-metoxifenilamino)-5-fluoro-6-(4- clorofenil)picolinato cru.
[0032] A etapa final envolve a cloração e a desproteção do grupo amino por remoção do substituinte de 4-metoxifenila. Um alquil 4-(4- metoxifenilamino)-5-fluoro-6-(substituído)picolinato é reagido com 1,3- dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona na presença de um ácido mineral em um solvente polar a uma temperatura a partir de cerca da ambiente a cerca de 100 0C para produzir um alquil 4-amino-5-fluoro
3-cloro-6-(substituído)picolinato. Enquanto um equivalente de 1,3- dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona é requerido para cada equivalente de alquil 4-(4-metoxifenilamino)-5-fluoro-6-(4- clorofenil)picolinato, é frequentemente conveniente usar um excesso de 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona, tipicamente um excesso de 2 a 4 vezes. Ácidos minerais adequados incluem ácidos sulfúrico e fosfórico com ácido sulfúrico sendo preferido. Os ácidos minerais são normalmente usados como soluções aquosas. Aproximadamente um equivalente de ácido mineral é requerido, porém, um excesso de 10 a 30% é preferido. A cloração/desproteção é realizada convenientemente em uma mistura de um solvente polar tal como acetonitrila com água.
[0033] Se a reação de cloração/desproteção é realizada na ausência do ácido mineral, um alquil 4-((4-oxocicloexa-2,5-dien-1- ilideno)amino)-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato (Fórmula G) é obtido sem cloração da posição 3 no anel de piridina.
O
[0034] O alquil 4-((4-oxocicloexa-2,5-dien-1-ilideno)amino)-5- fluoro-6-(substituído)picolinato pode ser reagido subsequentemente com um ácido mineral para desproteger o grupo amino e fornecer um alquil 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato (Fórmula H).
O
[0035] Em uma reação típica que realiza a cloração e desproteção, metil 4-(4-metoxifenilamino)-5-fluoro-6-(4-clorofenil)picolinato é reagido com cerca de dois equivalentes de 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina2,4-diona na presença de uma solução de 1 M (molar) de ácido sulfúrico em uma mistura de acetonitrila/água. A mistura é aquecida em refluxo até que a reação seja concluída. A mistura é adicionada ao cloreto de metileno e a camada orgânica é separada, lavada com salmoura e seca. O solvente é evaporado para fornecer metil 4-amino-5-fluoro-3- cloro-6-(4-clorofenil)picolinato cru.
[0036] Os produtos obtidos por quaisquer destes processos, podem ser recuperados por meios convencionais, tal como evaporação ou extração, e podem ser purificados por procedimentos padrão, tal como por destilação, cristalização ou cromatografia. [0037] As modalidades descritas e exemplos seguintes são para propósitos ilustrativos e não são pretendidos limitar o escopo das reivindicações. Outras modificações, usos ou combinações com respeito às composições descritas aqui ficarão evidentes a uma pessoa de experiência ordinária na técnica sem afastar-se do espírito e escopo da matéria objeto reivindicada.
Exemplos
Exemplo 1. Cloreto de 2.2.2-trifluoro-N-(4-metoxifenil)acetimidoíla
[0038] Uma mistura de trifenilfosfina (34,6 gramas (g), 132,0 milimols (mmol)), ácido 2,2,2-trifluoroacético (3,37 mililitros (ml_), 44 mmols), trietilamina (7,38 mL, 53,0 mmols) e tetracloreto de carbono (21,3 mL, 220,0 mmols) foi magneticamente agitada enquanto resfriada com um banho de gelo. Depois de 10 minutos (min), pmetoxianilina (6,53 g, 53,0 mmols) dissolvida em tetracloreto de carbono (21 mL, 220,0 mmols) foi adicionada lentamente (exotérmica). O banho de gelo foi removido, e a mistura reacional foi agitada em refluxo durante 4 horas (h). Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi lavada com hexano (3 x 100 mL). O solvente foi removido usando um evaporador giratório para produzir 9,8 g de um óleo laranja. Destilação produziu cloreto de 2,2,2-trifluoro-N-(4- metoxifenil)acetimidoíla (9,31 g, 39,2 mmols, 89% de rendimento) como um líquido amarelo claro: ponto de ebulição 75-77 °C/0,3 mmHg; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,31 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 3,84 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCI3) δ 159,56 (s), 135,45 (s), 127,98 (q), 124,35 (s), 117,05 (q), 114,25 (s), 55,50 (s).
Exemplo 2. Metil 5.5.5-trifluoro-4-((4-metoxifenil)imino)pent-2-inoato
F F [0039] A uma solução magneticamente agitada de cloreto de 2,2,2-trifluoro-N-(4-metoxifenil)-acetimidoíla (2,376 g, 10,00 mmols) e propiolato de metila (1,009 g, 12,00 mmols) em acetonitrila anidrosa (CH3CN; 20 mL) foi adicionada uma mistura moída de iodeto de cobre(l) (0,571 g, 3,00 mmols), fosfato de potássio (2,55 g, 12,00 mmols) e iodeto de potássio (1,660 g, 10,00 mmols). Depois de aquecer durante 4 h a 60 0C sob nitrogênio, a mistura reacional foi adicionada ao diclorometano (CH2CI2; 100 mL) e água (H2O; 50 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de cloreto de sódio (NaCI) e seca (sulfato de magnésio (MgSO4)), e o solvente foi removido deixando 3,4 g de um óleo marrom escuro. O material foi passado por um tampão de sílica-gel eluindo com 5% de acetato de etila (EtOAc)/hexano para produzir metil 5,5,5-trifl uoro-4-((4- metoxifenil)imino)pent-2-inoato (2,11 g, 7,40 mmols, 74,0% de rendimento) como um óleo laranja: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,54 (m, 2H), 6,97 (m, 2H), 3,86 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 161,11 (s), 152,43 (s), 138,87 (s), 131,88 (q), 125,46 (s), 118,70 (q), 114,33 (s), 86,82 (s), 73,95 (s), 55,59 (s), 53,50 (s); HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C17H11CIF3NO, 285,0613; encontrado 285,0611.
Exemplo_3._Metil_6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4-
metoxifenil)amino)picolinato
[0040] Uma solução magneticamente agitada de metil 5,5,5- trifluoro-4-(4-metoxifenil-imino)pent-2-inoato (0,570 g, 2,0 mmols), pclorobenzilamina (0,850 g, 6,00 mmols) e carbonato de césio (1,629 g, 5,00 mmols) em tera-hidrofurano anidroso (THF; 10 mL) foi aquecida a 80 0C em um micro-ondas Discover CEM durante 4 h. Aoresfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada a CH2CI2 (50 mL) e H2O (50 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCI e seca (MgSO4), e o solvente foi removido deixando 1,3 g de um óleo laranja/marrom escuro. Cromatografia de camada fina preparativa (TLC) em sílica eluindo com 20% de EtOAc/hexano produziu metil 6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4-
metoxifenil)amino)picolinato (0,31 g, 0,801 mmol, 40,1% de rendimento) como um sólido laranja/amarelo. A trituração com éter produziu um sólido branco (0,145 g): ponto de fusão: 162-164 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H), 7,61 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 2H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 7,07 - 6,91 (m, 2H), 6,30 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ 133,26; HRMS-ESI (m/z) [M+H]+ calcd para C20H16CIFN2O3, 386,0833; encontrado 386,0834.
Exemplo 4. Metil 4-amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato
[0041] A uma mistura de metil 6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4- metoxifenil)amino)-picolinato (0,146 g, 0,377 mmol) e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,149 g, 0,755 mmol) em 1:1 de CH3CN/H20 (5 mL) foi adicionado ácido sulfúrico 1 M (H2SO4, 0,4 mL). Depois de aquecer em refluxo durante 1 h, a análise por cromatografia líquida/espectrometria de massa (LC/EM) mostrou que a reação foi concluída. A mistura reacional foi adicionada a CH2CI2 (20 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCI e seca (MgSO4), e o solvente foi removido deixando 0,242 g de um óleo laranja. TLC preparativa em sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano produziu metil 4-amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato (47 mg, 0,142 mmol, 38% de rendimento) como um óleo amarelo: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,87 (m, 2H), 7,43 (m, 2H), 4,94 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -140,86; ESIMS m/z315,607 ([M]). Exemplo 5. Metil 6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4-oxocicloexa-2.5-dien-1- ilideno)amino)-picolinato
O
[0042] Uma mistura de metil 6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4- metoxifenil)amino)-picolinato (0,155 g, 0,400 mmol) e 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (0,158 g, 0,800 mmol) em 1:1 de CH3CN/H20 (5 mL) foi agitada em temperatura ambiente. Depois de min, a suspensão do éster sólido dissolvido dando uma solução amarela/laranja, em seguida um sólido laranja começou a formar-se. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 h, a solução de reação foi decantada, e o sólido laranja foi lavado com 1:1 de CH3CN/H20 (10 mL). O sólido foi dissolvido em CH2CI2 e seco (MgSO4), e o solvente foi removido para produzir metil 6-(4-clorofenil)-5- fluoro-4-((4-oxocicloexa-2,5-dien-1 -ilideno)amino)picolinato (0,13 g,
0,316 mmol, 79% de rendimento) como um sólido laranja: ponto de fusão: 154-156 °C; 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,97 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 7,65 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,36 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 6,77 (dd, J = 10,1, 2,1 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 10,2, 2,1 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ-145,68.
Exemplo 6. Metil 4-amino-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato [0043] Uma mistura de metil 6-(4-clorofenil)-5-fluoro-4-((4- oxocicloexa-2,5-dien-1-ilideno)amino)picolinato (0,074 g, 0,20 mmol) e H2SO4 a 0,1 M (0,2 mL) em uma mistura de 1:1 de CH3CN/H20 (2 mL) foi aquecida a 80 0C durante 1 h. Depois de agitar em temperatura ambiente durante 2 h, a mistura reacional foi adicionada em CH2CI2 (10 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCI e seca (MgSO4), e o solvente foi removido. TLC preparativa em sílica-gel eluindo com 20% de EtOAc/hexano produziu metil 4-amino6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato (0,050 g, 0,169 mmol, 85% de rendimento) como um sólido amarelo claro: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,83 (m, 2H), 7,45 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,37 (m, 2H), 4,40 (br s, 2H), 3,90 (s, 3H). ESIMS m/z 279,77 ([M-H]-); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -145,11.
Exemplo 7. Metil 4-amino-3-cloro-6-(4-clorofenil)-5-fluoropicolinato
[0044] Uma mistura magneticamente agitada de metil 6-(4- clorofenil)-5-fluoro-4-((4-metoxifenil)amino)-picolinato (112 mg, 0,4 mmol) e 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (47,3 mg, 0,240 mmol) em CH3CN (5 mL) foi aquecida em refluxo durante 1 h. Ao resfriar em temperatura ambiente, a mistura reacional foi adicionada a Et0Ac/H20 (25 mL). A camada orgânica foi lavada com uma solução saturada de NaCI (25 mL) e seca (MgSO4), e o solvente foi removido para produzir 0,21 g de um óleo claro. TLC preparativa em sílica-gel eluindo com 40% de EtOAc/hexano produziu metil 4-amino-3-cloro-6-
CH3CN, refluxo (4-clorofenil)-5-fluoropicolinato (94 mg, 0,292 mmol, 73,1% de rendimento) como um sólido quase branco: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,88 (m, 2H), 7,44 (m, 2H), 4,92 (br s, 2H), 3,99 (s, 3H); 19F RMN (376 MHz, CDCI3) δ -140,86; ESIMS m/z 315 ([M+H]+).
Claims (5)
1. Processo para a preparação de 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)-picolinato da fórmula I <formula>formula see original document page 19</formula> em que R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e R2 representa C1-C4 alquila, o processo caracterizado pelo fato de que compreende as seguintes etapas: a) contatar ácido trifluoroacético com p-metoxianilina na presença de uma triarilfosfina e uma base de trialquilamina em solvente de tetracloreto de carbono para produzir um cloreto de acetimidoíla de fórmula A <formula>formula see original document page 19</formula> b) contatar o cloreto de acetimidoíla de fórmula A com um propiolato de C1-C4 alquila (Fórmula B) <formula>formula see original document page 19</formula> em que R2 é como previamente definido, na presença de iodeto de cobre (I), um iodeto de metal de álcali e um fosfato de metal de álcali em um solvente aprótico polar para produzir um (imino)pent-2-inoato de fórmula C <formula>formula see original document page 20</formula> em que R2 é como previamente definido; c) ciclizar o (imino)pent-2-inoato de fórmula C com uma amina de fórmula D <formula>formula see original document page 20</formula> em que R1 é como previamente definido, na presença de uma base de metal de álcali inorgânica em um solvente aprótico polar em uma temperatura de cerca da ambiente a cerca de 100 0C para produzir um 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)picolinato de alquila de fórmula E <formula>formula see original document page 10</formula> em que R1 e R2 são como previamente definidos; e d) halogenar e desproteger o 4-amino-5-fluoro-6- (substituído)picolinato de alquila de fórmula E com 1,3-dicloro-5,5- dimetilimidazolidina-2,4-diona (Fórmula F) <formula>formula see original document page 10</formula> na presença de um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da fórmula I.
2. Processo para a preparação de um 4-amino-5-fluoro-3- cloro-6-(substituído)-picolinato da fórmula I <formula>formula see original document page 21</formula> em que R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e R2 representa C1-C4 alquila, o processo caracterizado pelo fato de que compreende haIogenar e desproteger um 4-amino-5-fluoro-6-(substituído)-picolinato de alquila de fórmula E <formula>formula see original document page 21</formula> em que R1 e R2 são como previamente definidos, com 1,3-dicloro-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (Fórmula F) <formula>formula see original document page 21</formula> na presença de um ácido mineral em um solvente polar para produzir o 4-amino-5-fluoro-3-cloro-6-(substituído)picolinato da fórmula I.
3. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula E <formula>formula see original document page 21</formula> em que R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e R2 representa C1-C4 alquila.
4. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula C <formula>formula see original document page 22</formula> em que R2 representa C1-C4 alquila.
5. Composto caracterizado pelo fato de que apresenta fórmula G <formula>formula see original document page 22</formula> em que R1 representa C1-C4 alquila, ciclopropila, C2-C4 alquenila ou fenila substituída por 1 a 4 substituintes independentemente selecionados de halogênio, C1-C4 alquila, C1-C4 haloalquila, C1-C4 alcóxi ou C1-C4 haloalcóxi, e R2 representa C1-C4 alquila.
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