KR20150095785A - 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 - Google Patents

4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150095785A
KR20150095785A KR1020157018308A KR20157018308A KR20150095785A KR 20150095785 A KR20150095785 A KR 20150095785A KR 1020157018308 A KR1020157018308 A KR 1020157018308A KR 20157018308 A KR20157018308 A KR 20157018308A KR 20150095785 A KR20150095785 A KR 20150095785A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
alkyl
fluoro
amino
rti
Prior art date
Application number
KR1020157018308A
Other languages
English (en)
Inventor
내털리 시 지암피에트로
제임스 엠 렝가
Original Assignee
다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 filed Critical 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨
Publication of KR20150095785A publication Critical patent/KR20150095785A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/02—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups
    • C07C251/04—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/10—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C251/12—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton containing imino groups having carbon atoms of imino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton being acyclic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/803—Processes of preparation

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트는 일련의 단계에 의해 트리플루오로아세트산, p-메톡시아닐린, C1-C4 알킬 프로피올레이트 및 치환된 메틸렌 아민으로부터 제조된다. 특히, 본원에서는 금속 보조된 커플링 없이 그리고 값비싼 플루오린화제를 사용한 플루오린화 없이, 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다. 이들 피콜리네이트는 제초제로서 유용하다.

Description

4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법 {PROCESS FOR THE PREPARATION OF 4-AMINO-5-FLUORO-3-CHLORO-6-(SUBSTITU TED)PICOLINATES}
<관련 출원에 대한 상호 참조>
본 출원은 2012년 12월 13일에 출원된 미국 가특허출원 일련 번호 61/736,841의 이익을 청구하며, 상기의 개시내용은 명시적으로 본원에 참조로 포함된다.
본원에서는 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다. 더욱 특히, 본원에서는 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다.
미국 특허 6,784,137 B2 및 7,314,849 B2는 그 중에서도 특정 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(아릴)피콜리네이트 화합물 및 제초제로서의 그의 용도를 기재하고 있다. 미국 특허 7,432,227 B2는 그 중에서도 특정 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(알킬)피콜리네이트 화합물 및 제초제로서의 그의 용도를 기재하고 있다. 이들 특허 각각은 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)를 사용한 상응하는 5-비치환된 피리딘의 플루오린화에 의한 4-아미노-5-플루오로-3-클로로피콜리네이트 출발 물질의 제조를 기재하고 있다. 이들 특허 각각은 또한 피콜린 고리의 6-위치에서 용이한 이탈 기 또는 금속 유도체를 갖는 피콜린을 수반한 커플링 반응으로부터의 6-(아릴)-4-아미노피콜리네이트의 제조를 기재하고 있다. 금속 보조된 커플링에 의존하지 않고도 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 유리할 것이다. 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 효율적이고 고수율로 생성하는 것이 유리할 것이다. 또한, 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 값비싼 플루오린화제를 사용한 피리딘 고리의 5-위치의 직접 플루오린화에 의존하지 않고도 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 것이 유리할 것이다.
본원에서는 금속 보조된 커플링 없이 그리고 1-(클로로메틸)-4-플루오로-1,4-디아조니아비시클로[2.2.2]옥탄 비스(테트라플루오로보레이트)와 같은 값비싼 플루오린화제를 사용한 플루오린화 없이, 비-피리딘 공급원으로부터 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다. 더욱 특히, 본원에서는, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이며,
<화학식 I>
Figure pct00001
(상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
a) 트리플루오로아세트산을 사염화탄소 용매 중 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 p-메톡시아닐린과 접촉시켜, 하기 화학식 A의 아세트이미도일 클로라이드를 생성하는 단계;
<화학식 A>
Figure pct00002
b) 화학식 A의 아세트이미도일 클로라이드를 극성 비양성자성 용매 중 아이오딘화구리(I), 알칼리 금속 아이오딘화물 및 알칼리 금속 인산염의 존재 하에 C1-C4 알킬 프로피올레이트 (하기 화학식 B)와 접촉시켜, 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-이노에이트를 생성하는 단계;
<화학식 B>
Figure pct00003
(상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 C>
Figure pct00004
c) 화학식 C의 (이미노)펜트-2-이노에이트를 약 주위 내지 약 100℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매 중 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 아민과 고리화시켜, 하기 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계; 및
<화학식 D>
Figure pct00005
(상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 E>
Figure pct00006
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
d) 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 극성 용매 중 무기 산의 존재 하에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (하기 화학식 F)으로 할로겐화 및 탈보호시켜, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계
<화학식 F>
Figure pct00007
를 포함하는, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다.
본원에서는 또한, 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이며,
<화학식 I>
Figure pct00008
(상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
하기 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 극성 용매 중 무기 산의 존재 하에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (하기 화학식 F)으로 할로겐화 및 탈보호시켜, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계
<화학식 E>
Figure pct00009
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
<화학식 F>
Figure pct00010
를 포함하는, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이 제공된다.
또 다른 실시양태는 하기 화학식 E의 화합물이다.
<화학식 E>
Figure pct00011
(상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
또 다른 실시양태는 하기 화학식 C의 화합물이다.
<화학식 C>
Figure pct00012
(상기 식에서,
R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
또 다른 실시양태는 하기 화학식 G의 화합물이다.
<화학식 G>
Figure pct00013
(상기 식에서,
R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
본원에 사용된 용어 알킬 및 파생 용어, 예컨대 알콕시는 직쇄 또는 분지쇄 기를 지칭한다. 전형적인 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1,1-디메틸에틸 및 1-메틸프로필이다. 메틸 및 에틸이 종종 바람직하다.
구체적으로 달리 한정되지 않는 한, 용어 "할로겐" 뿐만 아니라 파생 용어, 예컨대 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 지칭한다.
할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐 기는 임의의 배향일 수 있으나, 4-치환된 페닐, 2,4-이치환된 페닐, 2,3,4-삼치환된 페닐, 2,4,5-삼치환된 페닐 및 2,3,4,6-사치환된 페닐 이성질체가 바람직하다.
알킬 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트는 일련의 단계에 의해 트리플루오로아세트산, p-메톡시아닐린, C1-C4 알킬 프로피올레이트 및 치환된 메틸렌 아민으로부터 제조된다.
Figure pct00014
초기 단계에서, 트리플루오로아세트산을 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 p-메톡시아닐린 및 사염화탄소와 반응시켜, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드를 생성한다. 각 당량의 트리플루오로아세트산에 대해 1 당량의 p-메톡시아닐린이 필요하지만, 과량, 전형적으로 10 내지 20% 과량의 아닐린을 사용하는 것이 종종 편리하다. 유사한 과량의 트리알킬아민 염기가 또한 바람직하다. 훨씬 더 많은 과량, 전형적으로 2 내지 4배 과량 범위의 트리아릴포스핀을 사용하는 것이 종종 편리하다. 사염화탄소는, 반응물로서 기능하면서, 또한 편리하게는 초기 반응을 위한 용매로서 사용된다. 반응은 발열성이고, 외부 냉각 및 사염화탄소 중 트리플루오로아세트산, 트리알킬아민 및 트리아릴포스핀의 혼합물에 대한 p-메톡시아닐린의 사염화탄소 용액의 제어된 첨가에 의해 발열을 제어하는 것이 편리하다. 초기 발열이 진정된 후, 반응 혼합물을 일반적으로 전환이 완료될 때까지 환류 하에 가열한다.
전형적인 반응에서, 사염화탄소 중 약 3 당량의 트리페닐포스핀 및 트리플루오로아세트산의 혼합물을 얼음조에서 약 0℃로 냉각시키고, 20% 과량의 트리에틸아민을 첨가한다. 냉각을 계속하면서, 사염화탄소 중 약 20% 과량의 p-메톡시아닐린을 서서히 첨가한다. 첨가의 완료 후, 혼합물을 수시간 동안 약 70℃로 가열한다. 냉각 후, 반응 혼합물을 헥산으로 추출하고, 용매를 증발시켜, 조 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드를 수득한다.
제2 단계에서, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드를 극성 비양성자성 용매 중 아이오딘화구리(I), 알칼리 금속 아이오딘화물 및 알칼리 금속 인산염의 존재 하에 C1-C4 알킬 프로피올레이트와 커플링시켜, C1-C4 알킬 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트를 생성한다. 각 당량의 아세트이미도일 클로라이드에 대해 1 당량의 C1-C4 알킬 프로피올레이트가 필요하지만, 과량, 전형적으로 10 내지 20% 과량의 프로피올레이트를 사용하는 것이 종종 편리하다. 유사하게는, 10 내지 20% 몰 과량의 알칼리 금속 아이오딘화물 및 알칼리 금속 인산염이 일반적으로 바람직하다. 반응은 아이오딘화구리(I)에 있어서 촉매적이지만, 통상적으로 약 0.1 내지 약 0.3 당량이 사용된다. 커플링 반응은 약 40℃ 내지 약 100℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매 중에서 수행한다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸 피롤리디논, 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 포함한다. 무수 용매가 바람직하고, 무수 아세토니트릴이 특히 바람직하다.
전형적인 반응에서, 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드 및 약간 과량의 메틸 프로피올레이트를 무수 아세토니트릴 중 약 0.3 당량의 아이오딘화구리(I) 및 약간 과량의 인산칼륨 및 아이오딘화칼륨과 혼합한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 질소 분위기 하에 약 60℃에서 가열한다. 냉각 후, 추출 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소를 혼합물에 물과 함께 첨가한다. 유기 층을 회수하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 조 메틸 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트를 수득한다.
고리화 반응에서, 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트를 극성 비양성자성 용매 중 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 알킬, 시클로프로필, 알케닐 또는 (치환된)페닐 기로 치환된 메틸렌 아민과 반응시켜, 알킬 4-(4-메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성한다. 각 당량의 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트에 대해 1 당량의 치환된 메틸렌 아민이 필요하지만, 과량, 전형적으로 2 내지 4배 과량의 메틸렌 아민을 사용하는 것이 종종 편리하다. 적합한 무기 알칼리 금속 염기는 수산화물, 탄산염 및 인산염의 리튬, 나트륨, 칼륨 및 세슘 염을 포함한다. 탄산세슘이 특히 바람직하다. 일반적으로, 2 내지 4배 과량의 무기 알칼리 금속 염기를 사용하는 것이 편리하다. 바람직한 극성 비양성자성 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란, 에스테르, 예컨대 에틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 아미드, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드 및 N-메틸피롤리디논, 및 술폭시드, 예컨대 디메틸 술폭시드를 포함한다. 무수 용매가 바람직하고, 무수 테트라히드로푸란 및 디메틸 술폭시드가 특히 바람직하다. 반응은 전형적으로 약 주위 내지 약 100℃의 온도에서 수행한다.
전형적인 반응에서, 메틸 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트를 무수 테트라히드로푸란 중 약 2.5 내지 3배 과량의 4-클로로벤질 아민 및 약 2.5 내지 3배 과량의 탄산세슘과 혼합한다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 약 80℃에서 가열한다. 냉각 후, 추출 용매, 예컨대 할로겐화 탄화수소를 혼합물에 물과 함께 첨가한다. 유기 층을 회수하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 조 메틸 4-(4-메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트를 수득한다.
최종 단계는 4-메톡시페닐 치환기의 제거에 의한 아미노 기의 염소화 및 탈보호 둘 다를 수반한다. 알킬 4-(4-메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 약 주위 내지 약 100℃의 온도에서 극성 용매 중 무기 산의 존재 하에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시켜, 알킬 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성한다. 각 당량의 알킬 4-(4-메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트에 대해 1 당량의 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온이 필요하지만, 과량, 전형적으로 2 내지 4배 과량의 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온을 사용하는 것이 종종 편리하다. 적합한 무기 산은 황산 및 인산을 포함하고, 황산이 바람직하다. 무기 산은 통상적으로 수용액으로서 사용된다. 대략 1 당량의 무기 산이 필요하지만, 10 내지 30% 과량이 바람직하다. 염소화/탈보호는 편리하게는 극성 용매, 예컨대 아세토니트릴과 물과의 혼합물 중에서 수행한다.
염소화/탈보호 반응을 무기 산의 부재 하에 수행하는 경우에, 알킬 4-((4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)아미노)-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트 (하기 화학식 G)는 피리딘 고리 상의 3-위치의 염소화 없이 수득된다.
<화학식 G>
Figure pct00015
알킬 4-((4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)아미노)-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 후속적으로 무기 산과 반응시켜, 아미노 기를 탈보호시키고, 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트 (하기 화학식 H)를 수득할 수 있다.
<화학식 H>
Figure pct00016
염소화 및 탈보호 둘 다를 완수하는 전형적인 반응에서, 메틸 4-(4-메톡시페닐아미노)-5-플루오로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트를 아세토니트릴/물의 혼합물 중 황산의 1 M (몰) 용액의 존재 하에 약 2 당량의 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온과 반응시킨다. 혼합물을 반응이 완료될 때까지 환류 하에 가열한다. 혼합물을 메틸렌 클로라이드에 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, 건조시킨다. 용매를 증발시켜, 조 메틸 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(4-클로로페닐)피콜리네이트를 수득한다.
이들 방법 중 임의의 것에 의해 수득된 생성물을, 통상의 수단, 예컨대 증발 또는 추출에 의해 회수할 수 있고, 표준 절차, 예컨대 증류, 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 정제할 수 있다.
기재된 실시양태 및 하기 실시예는 예시를 목적으로 하며 청구범위의 범주를 제한하고자 하는 것은 아니다. 본원에 기재된 조성물에 대하여 다른 변형, 용도 또는 조합은 청구 대상의 취지 및 범주를 벗어나지 않고 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
실시예
실시예 1. 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드
Figure pct00017
트리페닐포스핀 (34.6 그램 (g), 132.0 밀리몰 (mmol)), 2,2,2-트리플루오로아세트산 (3.37 밀리리터 (mL), 44 mmol), 트리에틸아민 (7.38 mL, 53.0 mmol) 및 사염화탄소 (21.3 mL, 220.0 mmol)의 혼합물을 얼음조로 냉각시키면서 자기 교반하였다. 10분 (min) 후, 사염화탄소 (21 mL, 220.0 mmol)에 용해된 p-메톡시아닐린 (6.53 g, 53.0 mmol)을 서서히 첨가하였다 (발열성). 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 4시간 (h) 동안 환류 하에 교반하였다. 실온으로 냉각 직후, 반응 혼합물을 헥산 (3 x 100 mL)으로 세척하였다. 회전식 증발기를 사용하여 용매를 제거하여 9.8 g의 오렌지색 오일을 수득하였다. 증류시켜 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)아세트이미도일 클로라이드 (9.31 g, 39.2 mmol, 89% 수율)를 담황색 액체로서 수득하였다.
Figure pct00018
실시예 2. 메틸 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트
Figure pct00019
무수 아세토니트릴 (CH3CN; 20 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-N-(4-메톡시페닐)-아세트이미도일 클로라이드 (2.376 g, 10.00 mmol) 및 메틸 프로피올레이트 (1.009 g, 12.00 mmol)의 자기 교반된 용액에 아이오딘화구리(I) (0.571 g, 3.00 mmol), 인산칼륨 (2.55 g, 12.00 mmol) 및 아이오딘화칼륨 (1.660 g, 10.00 mmol)의 분쇄 혼합물을 첨가하였다. 질소 하에 60℃에서 4시간 동안 가열 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (CH2Cl2; 100 mL) 및 물 (H2O; 50 mL)에 첨가하였다. 유기 층을 염화나트륨 (NaCl)의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (황산마그네슘 (MgSO4)), 용매를 제거하여 3.4 g의 짙은 갈색 오일을 얻었다. 물질을 5% 에틸 아세테이트 (EtOAc)/헥산으로 용리하는 실리카 겔의 플러그에 통과시켜 메틸 5,5,5-트리플루오로-4-((4-메톡시페닐)이미노)펜트-2-이노에이트 (2.11 g, 7.40 mmol, 74.0% 수율)를 오렌지색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00020
실시예 3. 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-메톡시페닐)아미노)피콜리네이트
Figure pct00021
무수 테트라히드로푸란 (THF; 10 mL) 중 메틸 5,5,5-트리플루오로-4-(4-메톡시페닐-이미노)펜트-2-이노에이트 (0.570 g, 2.0 mmol), p-클로로벤질아민 (0.850 g, 6.00 mmol) 및 탄산세슘 (1.629 g, 5.00 mmol)의 자기 교반된 용액을 4시간 동안 디스커버(Discover) CEM 마이크로웨이브 중에서 80℃로 가열하였다. 실온으로 냉각 직후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (50 mL) 및 H2O (50 mL)에 첨가하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 1.3 g의 짙은 오렌지색/갈색 오일을 얻었다. 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 상의 분취용 박층 크로마토그래피 (TLC)로 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-메톡시페닐)아미노)피콜리네이트 (0.31 g, 0.801 mmol, 40.1% 수율)를 오렌지색/황색 고체로서 수득하였다. 에테르로 연화처리하여 백색 고체 (0.145 g)를 수득하였다.
Figure pct00022
실시예 4. 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00023
1:1 CH3CN/H2O (5 mL) 중 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-메톡시페닐)아미노)-피콜리네이트 (0.146 g, 0.377 mmol)와 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.149 g, 0.755 mmol)의 혼합물에 1 M 황산 (H2SO4, 0.4 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 환류 하에 가열 후, 액체 크로마토그래피/질량 분석 (LC/MS)에 의한 분석에 의하면 반응이 완료된 것으로 나타났다. 반응 혼합물을 CH2Cl2 (20 mL)에 첨가하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 0.242 g의 오렌지색 오일을 얻었다. 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 분취용 TLC로 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (47 mg, 0.142 mmol, 38% 수율)를 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00024
실시예 5. 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)아미노)-피콜리네이트
Figure pct00025
1:1 CH3CN/H2O (5 mL) 중 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-메톡시페닐)아미노)-피콜리네이트 (0.155 g, 0.400 mmol)와 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (0.158 g, 0.800 mmol)의 혼합물을 실온에서 교반하였다. 30분 후, 용해된 고체 에스테르의 현탁액은 황색/오렌지색 용액을 제공한 다음에, 오렌지색 고체가 형성되기 시작했다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 용액을 경사시키고, 오렌지색 고체를 1:1 CH3CN/H2O (10 mL)로 세척하였다. 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)아미노)피콜리네이트 (0.13 g, 0.316 mmol, 79% 수율)를 오렌지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00026
실시예 6. 메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00027
CH3CN/H2O의 1:1 혼합물 (2 mL) 중 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-옥소시클로헥사-2,5-디엔-1-일리덴)아미노)피콜리네이트 (0.074 g, 0.20 mmol)와 0.1 M H2SO4 (0.2 mL)의 혼합물을 1시간 동안 80℃로 가열하였다. 2시간 동안 실온에서 교반 후, 반응 혼합물을 CH2Cl2 (10 mL)에 첨가하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하였다. 20% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 분취용 TLC로 메틸 4-아미노-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (0.050 g, 0.169 mmol, 85% 수율)를 담황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00028
실시예 7. 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트
Figure pct00029
CH3CN (5 mL) 중 메틸 6-(4-클로로페닐)-5-플루오로-4-((4-메톡시페닐)아미노)-피콜리네이트 (112 mg, 0.4 mmol)와 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (47.3 mg, 0.240 mmol)의 자기 교반된 혼합물을 1시간 동안 환류 하에 가열하였다. 실온으로 냉각 직후 반응 혼합물을 EtOAc/H2O (25 mL)에 첨가하였다. 유기 층을 NaCl의 포화 용액 (25 mL)으로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 용매를 제거하여 0.21 g의 담색 오일을 수득하였다. 40% EtOAc/헥산으로 용리하는 실리카 겔 상의 분취용 TLC로 메틸 4-아미노-3-클로로-6-(4-클로로페닐)-5-플루오로피콜리네이트 (94 mg, 0.292 mmol, 73.1% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00030

Claims (5)

  1. 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00031

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
    a) 트리플루오로아세트산을 사염화탄소 용매 중 트리아릴포스핀 및 트리알킬아민 염기의 존재 하에 p-메톡시아닐린과 접촉시켜, 하기 화학식 A의 아세트이미도일 클로라이드를 생성하는 단계;
    <화학식 A>
    Figure pct00032

    b) 화학식 A의 아세트이미도일 클로라이드를 극성 비양성자성 용매 중 아이오딘화구리(I), 알칼리 금속 아이오딘화물 및 알칼리 금속 인산염의 존재 하에 C1-C4 알킬 프로피올레이트 (하기 화학식 B)와 접촉시켜, 하기 화학식 C의 (이미노)펜트-2-이노에이트를 생성하는 단계;
    <화학식 B>
    Figure pct00033

    (상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 C>
    Figure pct00034

    (상기 식에서, R2는 상기 정의된 바와 같음)
    c) 화학식 C의 (이미노)펜트-2-이노에이트를 약 주위 내지 약 100℃의 온도에서 극성 비양성자성 용매 중 무기 알칼리 금속 염기의 존재 하에 하기 화학식 D의 아민과 고리화시켜, 하기 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계; 및
    <화학식 D>
    Figure pct00035

    (상기 식에서, R1은 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 E>
    Figure pct00036

    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
    d) 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 극성 용매 중 무기 산의 존재 하에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (하기 화학식 F)으로 할로겐화 및 탈보호시켜, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계
    <화학식 F>
    Figure pct00037

    를 포함하는, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법.
  2. 하기 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법이며,
    <화학식 I>
    Figure pct00038

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
    하기 화학식 E의 알킬 4-아미노-5-플루오로-6-(치환된)피콜리네이트를 극성 용매 중 무기 산의 존재 하에 1,3-디클로로-5,5-디메틸이미다졸리딘-2,4-디온 (하기 화학식 F)으로 할로겐화 및 탈보호시켜, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 생성하는 단계
    <화학식 E>
    Figure pct00039

    (상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같음)
    <화학식 F>
    Figure pct00040

    를 포함하는, 화학식 I의 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트를 제조하는 방법.
  3. 하기 화학식 E의 화합물.
    <화학식 E>
    Figure pct00041

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
  4. 하기 화학식 C의 화합물.
    <화학식 C>
    Figure pct00042

    (상기 식에서,
    R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
  5. 하기 화학식 G의 화합물.
    <화학식 G>
    Figure pct00043

    (상기 식에서,
    R1은 C1-C4 알킬, 시클로프로필, C2-C4 알케닐, 또는 할로겐, C1-C4 알킬, C1-C4 할로알킬, C1-C4 알콕시 또는 C1-C4 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R2는 C1-C4 알킬을 나타냄)
KR1020157018308A 2012-12-13 2013-12-12 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법 KR20150095785A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261736841P 2012-12-13 2012-12-13
US61/736,841 2012-12-13
PCT/US2013/074575 WO2014093580A1 (en) 2012-12-13 2013-12-12 Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20150095785A true KR20150095785A (ko) 2015-08-21

Family

ID=50931648

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157018308A KR20150095785A (ko) 2012-12-13 2013-12-12 4-아미노-5-플루오로-3-클로로-6-(치환된)피콜리네이트의제조 방법

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9260392B2 (ko)
EP (1) EP2931047B1 (ko)
JP (1) JP6239003B2 (ko)
KR (1) KR20150095785A (ko)
CN (2) CN105007734B (ko)
AR (1) AR093978A1 (ko)
AU (1) AU2013359247B2 (ko)
BR (1) BR102013032022A2 (ko)
CA (1) CA2894676A1 (ko)
IL (1) IL239224B (ko)
MX (1) MX2015007532A (ko)
NZ (1) NZ708700A (ko)
PL (1) PL2931047T3 (ko)
RU (1) RU2015128095A (ko)
WO (1) WO2014093580A1 (ko)
ZA (1) ZA201504165B (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201609651A (zh) 2013-11-12 2016-03-16 陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程（一）
BR102014028164A2 (pt) * 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
BR102014028162A2 (pt) 2013-11-12 2015-09-08 Dow Agrosciences Llc processo para fluoração de compostos
TWI726900B (zh) 2015-08-04 2021-05-11 美商陶氏農業科學公司 用於氟化化合物之過程

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3830822A (en) * 1970-08-04 1974-08-20 Ici Ltd Bis-pyridyl amines
AR037228A1 (es) 2001-07-30 2004-11-03 Dow Agrosciences Llc Compuestos del acido 6-(aril o heteroaril)-4-aminopicolinico, composicion herbicida que los comprende y metodo para controlar vegetacion no deseada
UA82358C2 (uk) * 2003-04-02 2008-04-10 Дау Агросайенсиз Ллс 6-алкіл або алкеніл-4-амінопіколінати гербіцидна композиція, спосіб боротьби з небажаною рослинністю
CA2626103C (en) 2006-01-13 2013-07-30 Dow Agrosciences Llc 6-(poly-substituted aryl)-4-aminopicolinates and their use as herbicides
BRPI0817626B8 (pt) * 2007-10-02 2022-06-28 Dow Agrosciences Llc ácidos 2-substituído-6-amino-5-alquil, alquenil ou alquinil-4-pirimidinacarboxílicos e ácidos 6-substituído-4-amino-3-alquil, alquenil ou aquinil picolínicos, composição herbicida que os compreende e método de controlar vegetação indesejável
US8252938B2 (en) * 2009-06-08 2012-08-28 Dow Agrosciences, Llc. Process for the preparation of 6-(aryl)-4-aminopicolinates
CN101798282A (zh) * 2010-03-30 2010-08-11 中国科学院上海有机化学研究所 多取代的含氟吡啶
TWI537252B (zh) * 2011-01-25 2016-06-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法（一）
TWI529163B (zh) * 2011-01-25 2016-04-11 陶氏農業科學公司 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法
KR101554404B1 (ko) * 2011-01-25 2015-09-18 다우 아그로사이언시즈 엘엘씨 제초제로서의 6-아미노-2-치환된-5-비닐실릴피리미딘-4-카르복실산 및 에스테르 및 4-아미노-6-치환된-3-비닐실릴피리딘-2-카르복실산 및 에스테르

Also Published As

Publication number Publication date
PL2931047T3 (pl) 2018-01-31
US20160355468A1 (en) 2016-12-08
IL239224B (en) 2018-01-31
US9260392B2 (en) 2016-02-16
US20140171650A1 (en) 2014-06-19
CN105007734A (zh) 2015-10-28
RU2015128095A (ru) 2017-01-18
ZA201504165B (en) 2016-11-30
CN106977453A (zh) 2017-07-25
EP2931047B1 (en) 2017-08-16
NZ708700A (en) 2016-10-28
CN105007734B (zh) 2017-03-15
CA2894676A1 (en) 2014-06-19
JP2016504318A (ja) 2016-02-12
EP2931047A1 (en) 2015-10-21
US20160159742A1 (en) 2016-06-09
AU2013359247B2 (en) 2016-02-18
AU2013359247A1 (en) 2014-06-19
BR102013032022A2 (pt) 2014-10-21
AR093978A1 (es) 2015-07-01
WO2014093580A1 (en) 2014-06-19
MX2015007532A (es) 2015-10-14
US9518019B2 (en) 2016-12-13
IL239224A0 (en) 2015-07-30
EP2931047A4 (en) 2016-06-08
JP6239003B2 (ja) 2017-11-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI529163B (zh) 用於製備４－胺基－５－氟－３－鹵素－６－（經取代之）吡啶甲酸酯的方法
RU2545021C1 (ru) Способ получения 4-амино-3-хлор-5-фтор-6-(замещенных)пиколинатов
JP6310939B2 (ja) ４−アミノ−５−フルオロ−３−クロロ−６−（置換）ピコリネートの調製方法
SG192101A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-halo-6-(substituted)picolinates
US9518019B2 (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates
AU2013359255A1 (en) Process for the preparation of 4-amino-5-fluoro-3-chloro-6-(substituted)picolinates
KR20150093226A (ko) 4-아미노-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트 및 4-아미노-5-플루오로-3-할로-6-(치환된)피콜리네이트의 제조 방법
JP5077969B2 (ja) ２−置換５−（１−アルキルチオ）アルキルピリジンの調製方法
JP6174161B2 (ja) ２−アミノニコチン酸ベンジルエステル誘導体の製造方法
JP6705458B2 (ja) トリアゾール化合物の製造方法
TW201538487A (zh) 吡唑化合物之製造方法
EP2982673B1 (en) Process for manufacturing 5-chloromethyl-2,3-dicarboxylic anhydride
EP1873145B1 (en) Method for producing nicotinic acid derivative or salt thereof
JP2009235062A (ja) ３−アミノ−２−クロロ−６−トリフルオロメチルピリジンの製造方法
JPH09255657A (ja) Ｎ−フルオロピリジニウムテトラフルオロボラートの製造方法
JPH1077270A (ja) ２−（１−クロロビニル）ピリジン誘導体およびその製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid