JP4028021B2 - 非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の背景】
有害生物防除剤(pesticidal agent)として有用である対称性及び非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物はWO 94/02470に記載されている。対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物は4,6−ジハロピリミジン化合物を2モル当量のフェノール化合物と反応させることにより1段で製造される。これに対し、非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物はアリールオキシ基を別々の反応により導入しなければならないために製造するのがかなり困難である。
【0002】
非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物は4,6−ジハロピリミジン化合物を塩基の存在下で第1のフェノール化合物と反応させ、次に生じる化合物を塩基の存在下で第2のフェノール化合物と反応させることにより製造されることがWO 94/02470に開示されている。しかしながら、この方法は非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の商業的製造に対して完全に満足できるものではない。4,6−ジクロロピリミジンを用いる場合、流れ図1に示すようにアリールオキシ基の混合(scrambling)が生じ、所望の非対称性生成物から分離することが困難である対称性化合物が生成される。
【0003】
【化10】
【0004】
4,6−ジクロロピリミジンの使用に伴う混合の問題を克服するために、4,6−ジフルオロピリミジンが用いられた。しかしながら、4,6−ジフルオロピリミジンは高価な試薬の使用を必要とし、そして大量のエネルギーを消費するハロゲン交換反応により4,6−ジクロロピリミジンから製造される。
【0005】
従って本分野の方法に伴う問題を克服する非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法を提供することが本発明の目的である。
【0006】
【発明の概略】
本発明は構造式I
【0007】
【化11】
【0008】
式中、R及びR8は各々独立して水素またはハロゲンであり;
R1及びR7は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;
R2及びR6は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ニトロまたはシアノであり;
R3及びR5は各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして
R4は水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
但しR2及びR6の少なくとも1個は水素以外のものであり、かつアリールオキシ基は同一のものでない;
を有する非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を製造する際に、構造式II
【0009】
【化12】
【0010】
式中、R4は上記のものであり、そして
XはCl、BrまたはIである、
を有する4,6−ジハロピリミジン化合物を第1の溶媒の存在下で1モル当量またはそれ以下の構造式III
【0011】
【化13】
【0012】
式中、R、R1、R2及びR3は上記のものである、
を有する第1のフェノール化合物及び第1の塩基と反応させて構造式IV
【0013】
【化14】
【0014】
式中、R、R1、R2 R3 R4及びXは上記のものである、
を有する4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を生成させ、4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を第2の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量のC1〜C4トリアルキルアミン、随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5〜6員の飽和または5〜14員の不飽和の複素環式アミンと反応させて構造式V
【0015】
【化15】
【0016】
式中、R、R1、R2、R3、R4及びXは上記のものであり、Q+は
【0017】
【化16】
【0018】
であり;ここに
R9、R10及びR11は各々独立してC1〜C4アルキルであり、そして一緒になる場合に、R9及びR10はR9R10が随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよい構造式−(CH2)n−を表わす5または6員環を形成することができ、ここにnは3、4または5の整数であり、但しR11はC1〜C4−アルキルであり;
ZはO、SまたはNR14であり;
R12及びR13は各々独立して水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、そして一緒になる場合に、R12及びR13は随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよく、かつ随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和または不飽和環を形成することができ;そして
R14はC1〜C4アルキルである;
を有するハロゲン化アンモニウム化合物を生成させ;そしてハロゲン化アンモニウム化合物を第3の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量の構造式VI
【0019】
【化17】
【0020】
式中、R5、R6、R7及びR8は上記のものである、
を有する第2のフェノール化合物及び第2の塩基と反応させることからなる、構造式Iを有する非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法に関する。
【0021】
有利なことに、本発明の方法は従来の方法より高収率で非対称性ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を提供し、従来の方法の4,6−ジクロロピリミジンに伴う混合の問題を克服し、そして従来の方法の4,6−ジフルオロピリミジンより安価な試薬を用いる。
【0022】
【発明の詳細な記述】
本法は好ましくは上記の式IIの4,6−ジハロピリミジン化合物を第1の溶媒の存在下にて好ましくは約0〜100℃の温度範囲で1モル当量の上記の式IIIの第1のフェノール化合物及び少なくとも1モル当量の第1の塩基と反応させて上記の式IVの4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を生成させ、式IVの化合物を第2の溶媒の存在下にて好ましくは約0〜100℃の温度で少なくとも約1モル当量の上記のアミンと反応させて上記の式Vのハロゲン化アンモニウム化合物を生成させ、そして式Vの化合物を第3の溶媒の存在下にて好ましくは約0〜100℃の温度で1モル当量の式VIの第2のフェノール化合物及び少なくとも約1モル当量の第2の塩基と反応させて所望の式Iの非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を生成させることからなる。反応式を流れ図IIに示す。
【0023】
【化18】
【0024】
【化19】
【0025】
非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物は反応混合物を水で希釈し、そして式Iの生成物を水性混合物から濾過することにより単離し得る。また生成物の式Iの化合物は水性混合物を適当な溶媒で抽出することにより単離し得る。適当な抽出溶媒には実質的に水に混合しない溶媒例えばジエチルエーテル、酢酸エチル、トルエン、塩化メチレンなどが含まれる。
【0026】
ハロゲン化アンモニウム化合物は本発明の特に重要な特徴である。ハロゲン化アンモニウム化合物を第2のフェノール化合物と反応させる場合、アリールオキシ基の混合は生じない。驚くべきことに、不利な混合は4,6−ジフルオロピリミジンの使用を必要とせずに本発明の方法により克服された。
【0027】
ハロゲン化アンモニウム化合物を製造するために本発明の方法に使用し得るアミンはアルキルアミン、随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5〜6員の飽和及び5〜14員の不飽和複素環式アミンである。好適なアミンはC1〜C4トリアルキルアミン、5または6員の飽和複素環式アミン、及び5〜14員の不飽和複素環式アミンであり、ここに複素環式環系は1〜3個の窒素原子を含み、そして随時環系中に硫黄または酸素を含んでいてもよい。
【0028】
より好適なアミンにはトリエチルアミン、随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよいピリジン、ピコリン、ピラジン、ピリダジン、トリアジン、キノリン、イソキノリン、イミダゾール、ベンゾチアゾール及びベンズイミダゾールを含む飽和の複素環式アミン、並びに不飽和の複素環式アミン例えばピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、チアゾリジン及びチアモルホリンが含まれる。
【0029】
本発明の方法における使用に適する第1及び第2の塩基はアルカリ金属炭酸塩例えば炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、アルカリ土金属炭酸塩例えば炭酸カルシウム及び炭酸マグネシウム、アルカリ金属水素化物例えば水素化ナトリウム及び水素化カリウム、アルカリ金属水酸化物例えば水酸化ナトリウム及び水酸化カリウム、並びにアルカリ土金属水酸化物例えば水酸化カルシウム及び水酸化マグネシウムを含み、ここにアルカリ金属炭酸塩が好ましい。
【0030】
使用に適する第1の溶媒はエーテル例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフラン及びジオキサン、カルボン酸アミド例えばN,N−ジメチルホルムアミド及びN,N−ジメチルアセトアミド、ハロゲン化された炭化水素例えば1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、塩化メチレン及びクロロホルム、スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、ケトン例えばアセトン及びN−メチルピロリドン、並びにその混合物を含む。本発明の方法における使用に適する第2の溶媒は芳香族炭化水素例えばトルエン、キシレン及びベンゼン、ハロゲン化された芳香族炭化水素例えばクロロベンゼン及びジクロロベンゼン、並びにその混合物を含む。本発明の方法における使用に適する第3の溶媒はカルボン酸アミド例えばN,N−ジメチルホルムアミド及びN,N−ジメチルアセトアミド、スルホキシド例えばジメチルスルホキシド、並びにその混合物を含む。
【0031】
好適な第1の溶媒はカルボン酸アミド及びケトンを含む。好適な第2の溶媒は芳香族炭化水素を含む。そして好適な第3の溶媒はカルボン酸アミドを含む。
【0032】
上の式Iにおいて、アルキル基は適当には炭素原子8個まで、例えば炭素原子6個までを含む直鎖状もしくは分枝鎖状の基である。好ましくは、アルキル基は炭素原子4個までを含む。他の基の部分を形成するアルキル部分例えばハロアルキル基のアルキルまたはアルコキシアルキル基の各々のアルキルは適当には炭素原子6個まで、好ましくは炭素原子4個までを有する。
【0033】
上の式Iにおいて、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素またはヨウ素である。ハロアルキル及びハロアルコキシは特にトリフルオロメチル、ペンタフルオロエチル及びトリフルオロメトキシである。
【0034】
本発明の方法は
R及びR8が同一であり、かつ各々水素またはフッ素を表わし;
R1及びR7が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1〜C4アルキルであり;
R2及びR6が各々独立して水素、フッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C4ハロアルケニル、C1〜C4アルコキシカルボニルまたはニトロであり;
R3及びR5が各々独立して水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;そして
R4が水素、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
但しR2及びR6の少なくとも1つが水素以外であり、かつアリールオキシ基が同一でない、式Iの非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造に対して特に有用である。
【0035】
殊に、本発明の方法は
R、R3、R4、R5及びR8が水素であり;
R1及びR7の1つが水素、塩素またはシアノであり、かつ他のものがフッ素であり;そして
R2及びR6がトリフルオロメチルである、式Iの非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を製造するために用いる。
【0036】
更に本発明の理解を促進するために、次の実施例をそのより特殊な詳細を説明するために示す。本発明は特許請求の範囲に定義される以外はこれにより限定されるものではない。
【0037】
【実施例】
実施例1
4−[(4−クロロ−α , α , α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α , α , α , 4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造−本発明の方法
a) 4−クロロ−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0038】
【化20】
【0039】
α,α,α,4−テトラフルオロ−m−クレゾール(1,208.9g、6.71モル)をN,N−ジメチルホルムアミド(10L)中の4,6−ジクロロピリミジン(1,000.0g、6.71モル)及び炭酸カリウム(967.5g、7.00モル)の混合物に徐々に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、45℃で2時間撹拌し、71℃で2時間撹拌し、室温で一夜撹拌し、そして水中(20L)に注いだ。生じた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出物を一緒にし、順次水、5%水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、表題の生成物を褐色油として得た(1,943.3g、収率99%)。
【0040】
b) 塩化トリメチル{6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]−4−ピリミジル}アンモニウムの製造
【0041】
【化21】
【0042】
液化したトリメチルアミン(1,255g、21.24モル)をトルエン(17L)中の4−クロロ−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン(2,038.8g、6.97モル)の溶液に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、そして濾過した。生じた固体を順次トルエン及びヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥器中にて60〜65℃で一夜乾燥し、表題の生成物を白色固体として得た(1,962g、収率80%)。
【0043】
c) 4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0044】
【化22】
【0045】
α,α,α−トリフルオロ−4−クロロ−m−クレゾール(1,118.9g、5.69モル)をN,N−ジメチルホルムアミド(8.5L)中の塩化トリメチル{6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]−4−ピリミジル}アンモニウム(1,962.0g、5.58モル)及び炭酸カリウム(793.2g、5.74モル)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、5℃に冷却し、そして水(2.27L)で徐々に希釈した。生じた水性混合物を濾過し、固体を得た。固体を順次水、ヘキサン及び水で洗浄し、真空乾燥器中にて40〜45℃で一夜乾燥し、そしてヘキサンから再結晶し、表題の生成物を黄色固体から得た(1,731.5g、収率69%)。
【0046】
実施例1のデータから知り得るように、表題の生成物を4,6−ジクロロピリミジンから出発して55%の収率で製造した。
【0047】
実施例2
4−[(4−クロロ−α , α , α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α , α , α , 4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造−4 , 6−ジフルオロピリミジン従来法
a) 4,6−ジフルオロピリミジンの製造
【0048】
【化23】
【0049】
スルホラン(1L)中の4,6−ジクロロピリミジン(223.5g、1.5モル)、フッ化カリウム(279.6g、4.8モル)及び臭化テトラブチルアンモニウム(6.0g、0.0186モル)の混合物を180〜190℃で3.5時間加熱し、そして蒸留し、表題の生成物を白色液体として生成させた(115g、収率66%)。
【0050】
b) 4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−フルオロピリミジンの製造
【0051】
【化24】
【0052】
水(140mL)中の水酸化ナトリウム(14.8g、0.37モル)及び塩化テトラメチルアンモニウム(0.928g、0.00847モル)の溶液を塩化メチレン(270mL)中の4,6−ジフルオロピリミジン(44g、0.379モル)及びα,α,α−トリフルオロ−4−クロロ−m−クレゾール(72.5g、0.369モル)の溶液に徐々に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌し、そして相を分離した。水相を塩化メチレンで抽出し、そして有機抽出液を有機相と一緒にした。生じた有機溶液を1N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、固体を得た。固体を石油エーテルから再結晶し、表題の生成物を白色結晶として生成させた(73.7g、収率66%)。
【0053】
c) 4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0054】
【化25】
【0055】
N,N−ジメチルホルムアミド(150mL)中のα,α,α,4−テトラフルオロ−m−クレゾール(59.7g、0.33モル)の溶液をN,N−ジメチルホルムアミド(200mL)中の4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−フルオロピリミジン(97g、0.33モル)及び炭酸カリウム(91.5g、0.66モル)の混合物に5分間にわたって加えた。反応混合物を室温で4.5時間撹拌し、追加のα,α,α,4−テトラフルオロ−m−クレゾール(6g)で処理し、室温で1時間撹拌し、追加のα,α,α,4−テトラフルオロ−m−クレゾール(2g)で処理し、室温で一夜撹拌し、追加のα,α,α,4−テトラフルオロ−m−クレゾール(1g)で処理し、室温で1時間撹拌し、そして氷−水混合物(1,780g)中に注いだ。生じた水性混合物を2時間撹拌し、そして濾過し、固体を得た。固体を塩化メチレンに溶解し、生じた有機溶液を順次2N水酸化ナトリウム溶液及び食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、白色固体を得た。白色固体をヘキサンから再結晶し、表題の生成物を白色結晶として生成させた(136g、収率91%)。
【0056】
実施例2のデータから知り得るように、4,6−ジフルオロピリジンの従来の方法は4,6−ジクロロピリミジンから出発して表題の生成物を収率40%で与えた。
【0057】
実施例3
4−[(4−クロロ−α , α , α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α , α , α , 4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造−4 , 6−ジクロロピリミジン従来法
a) 4−クロロ−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0058】
【化26】
【0059】
4−クロロ−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンを実施例1に記載の方法に従って収率99%で得た。
【0060】
b) 4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0061】
【化27】
【0062】
N,N−ジメチルホルムアミド中の4−クロロ−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン(0.25g、0.6ミリモル)、α,α,α−トリフルオロ−4−クロロ−m−クレゾール(0.12g、0.6ミリモル)及び炭酸カリウム(0.25g、1.8ミリモル)の溶液を加熱し、60℃で24時間撹拌し、冷却し、そして水中に注いだ。水性混合物をエーテルで抽出し、有機抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、固体(0.21g)を得た。固体はNMR分析により4:2:1の比で所望の生成物及び2つの上に同定された対称性化合物を含むことが見い出された。表題の化合物を対称性化合物から分離することは困難であり、そしてまた分離を行う前には表題の化合物は収率的30%のみで生成された。
【0063】
有利なことに、本発明の方法は従来の方法よりかなり高い収率で4−[(4−クロロ−α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α,4−テトラフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンを与えた(55%対40%及び30%)。
【0064】
実施例4
4−[(α , α , α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α , α , α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン−本発明の方法a) 4−クロロ−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0065】
【化28】
【0066】
4,6−ジクロロピリミジン(14.9g、0.1モル)をアセトン(200mL)中のm−トリフルオロメチルフェノール(16.2g、0.1モル)及び炭酸カリウム(14.5g、0.105モル)の混合物に加えた。反応混合物を室温で2日間撹拌し、3時間還流し、冷却し、そして水中に注いだ。生じた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を一緒にし、順次5%水酸化ナトリウム溶液及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、表題の生成物を油として生成させた(27.4g、収率99%)。
【0067】
b) 塩化トリメチル{6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−4−ピリミジル}アンモニウムの製造
【0068】
【化29】
【0069】
トリメチルアミン/トルエン溶液[液化したトリメチルアミン27.4mLを0℃でトルエン(325mL)に加えることにより前もって調製]をトルエン(50mL)中の4−クロロ−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン(27.4g、0.1モル)の溶液に10分間にわたって加えた。反応混合物を一夜撹拌し、そして濾過し、固体を得た。固体をヘキサンで洗浄し、そして真空乾燥器中にて45〜50℃で一夜乾燥し、表題の生成物を灰白色固体として生成させた(23.3g、収率70%)。
【0070】
c) 4−[(α,α,α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0071】
【化30】
【0072】
塩化トリメチル{6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]−4−ピリミジル}アンモニウム(22.8g、0.068モル)をN,N−ジメチルホルムアミド(125mL)中のα,α,α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−クレゾール(15.1g、0.073モル)及び炭酸カリウム(11.3g、0.082モル)の混合物に加えた。反応混合物を室温で一夜撹拌し、そして水中に注いだ。生じた水性混合物を塩化メチレンで抽出した。有機抽出液を一緒にし、順次5%水酸化ナトリウム溶液、水、6N塩酸及び水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、黄色固体を得た。固体を20:1ヘプタン/酢酸エチル溶液から再結晶し、表題の生成物を灰白色固体として生成させた(28.2g、収率93%)。
【0073】
実施例4のデータから知り得るように、本発明の方法は4,6−ジクロロピリミジンから出発して表題の生成物を収率64%で与えた。
【0074】
実施例5
4−[(α , α , α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α , α , α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造−4 , 6−ジフルオロピリミジン従来法
a) 4,6−ジフルオロピリミジンの製造
【0075】
【化31】
【0076】
スルホラン(1L)中の4,6−ジクロロピリミジン(223.5g、1.5モル)、フッ化カリウム(279.6g、4.8モル)及び臭化テトラブチルアンモニウム(6.0g、0.0186モル)の混合物を180〜190℃で3.5時間加熱し、そして蒸留し、表題の生成物を白色液体として生成させた(115g、収率66%)。
【0077】
b) 4−フルオロ−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンの製造
【0078】
【化32】
【0079】
テトラヒドロフラン(300mL)中のm−トリフルオロメチルフェノール(74.5g、0.46モル)の溶液をテトラヒドロフラン(700mL)中の4,6−ジフルオロピリミジン(53.8g、0.46モル)及び炭酸カリウム(60g、0.43モル)の混合物に滴加した。反応混合物を室温で3日間撹拌し、そして水中に注いだ。生じた水性混合物を2N水酸化ナトリウム溶液で洗浄し、そして酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、液体を得た。液体を真空蒸留し、表題の生成物を油として生成させた(87.4g、収率74%)。
【0080】
c) 4−[(α,α,α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン
【0081】
【化33】
【0082】
N,N−ジメチルホルムアミド(1L)中の4−フルオロ−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジン(87.4g、0.34モル)、α,α,α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−クレゾール(84.9g、0.41モル)及び炭酸カリウム(55g、0.40モル)の混合物を薄層クロマトグラフィー分析(8:1 ヘキサン/酢酸エチル)により反応が完了するまで室温で撹拌した。次に反応混合物を水中に注ぎ、そして生じた水性混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機抽出液を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして真空中で濃縮し、固体を得た。固体を酢酸エチル/ヘプタン溶液から再結晶し、表題の生成物を白色固体として生成させた(108g、収率71%)。
【0083】
実施例5のデータから知り得るように、4,6−ジフルオロピリミジン従来法は4,6−ジクロロピリミジンから出発して収率35%で表題の生成物を与えた。
【0084】
有利なことに、本発明の方法は従来の方法よりかなり高収率で4−[(α,α,α−トリフルオロ−4−ニトロ−m−トリル)オキシ]−6−[(α,α,α−トリフルオロ−m−トリル)オキシ]ピリミジンを与えた(64%対35%)。
【0085】
本発明の主なる特徴及び態様は以下のとおりである。
【0086】
1.構造式
【0087】
【化34】
【0088】
式中、R及びR8は各々独立して水素またはハロゲンであり;
R1及びR7は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;
R2及びR6は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ニトロまたはシアノであり;
R3及びR5は各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして
R4は水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
但しR2及びR6の少なくとも1個は水素以外のものであり、かつアリールオキシ基は同一のものでない;
を有する非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を製造する際に、構造式
【0089】
【化35】
【0090】
式中、R4は上記のものであり、そして
XはCl、BrまたはIである、
を有する4,6−ジハロピリミジン化合物を第1の溶媒の存在下で1モル当量またはそれ以下の構造式
【0091】
【化36】
【0092】
式中、R、R1、R2及びR3は上記のものである、
を有する第1のフェノール化合物及び第1の塩基と反応させて構造式
【0093】
【化37】
【0094】
式中、R、R1、R2 R3 R4及びXは上記のものである、
を有する4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を生成させ、4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を第2の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量のC1〜C4トリアルキルアミン、随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5〜6員の飽和または5〜14員の不飽和の複素環式アミンと反応させて構造式
【0095】
【化38】
【0096】
式中、R、R1、R2、R3、R4及びXは上記のものであり、Q+は
【0097】
【化39】
【0098】
であり;ここに
R9、R10及びR11は各々独立してC1〜C4アルキルであり、そして一緒になる場合に、R9及びR10はR9R10が随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよい構造式−(CH2)n−を表わす5または6員環を形成することができ、ここにnは3、4または5の整数であり、但しR11はC1〜C4−アルキルであり;
ZはO、SまたはNR14であり;
R12及びR13は各々独立して水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、そして一緒になる場合に、R12及びR13は随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよく、かつ随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和または不飽和環を形成することができ;そして
R14はC1〜C4アルキルである;
を有するハロゲン化アンモニウム化合物を生成させ;そしてハロゲン化アンモニウム化合物を第3の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量の構造式
【0099】
【化40】
【0100】
式中、R5、R6、R7及びR8は上記のものである、
を有する第2のフェノール化合物及び第2の塩基と反応させることからなる、該非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法。
【0101】
2.第1及び第2の塩基をアルカリ金属炭酸塩、アルカリ土金属炭酸塩、アルカリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物及びアルカリ土金属水酸化物よりなる群から選ぶ、上記1に記載の方法。
【0102】
3.第1及び第2の塩基がアルカリ金属炭酸塩である、上記2に記載の方法。
【0103】
4.第1の溶媒をエーテル、カルボン酸アミド、ハロゲン化された炭化水素、スルホキシド及びケトンよりなる群から選び;第2の溶媒を芳香族炭化水素及び塩素化された芳香族炭化水素よりなる群から選び;そして第3の溶媒をカルボン酸アミド及びスルホキシドよりなる群から選ぶ、上記1に記載の方法。
【0104】
5.XがClである、上記1に記載の方法。
【0105】
6.Q+が基
【0106】
【化41】
【0107】
である、上記1に記載の方法。
【0108】
7.4,6−ジハロピリミジン化合物を約0〜100℃の温度で第1のフェノール化合物及び第1の塩基と反応させ、4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を約0〜100℃の温度でアミンと反応させ、そしてハロゲン化アンモニウム化合物を約0〜100℃の温度で第2のフェノール化合物及び第2の塩基と反応させる、上記1に記載の方法。
【0109】
8.R及びR8が同一であり、かつ各々水素またはフッ素を表わし;
R1及びR7が各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1〜C4アルキルを表わし;
R2及びR6が各々独立して水素、フッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C4ハロアルケニル、C1〜C4アルコキシカルボニルまたはニトロであり;
R3及びR5が各々独立して水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;そして
R4が水素、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニルまたはフェニルである、上記1に記載の方法。
【0110】
9.R、R3、R4、R5及びR8が水素であり;
R1及びR7の1つが水素、塩素またはシアノであり、かつ他のものがフッ素であり;そして
R2及びR6がトリフルオロメチルである、上記8に記載の方法。
【0111】
10.構造式
【0112】
【化42】
【0113】
式中、Rは水素またはハロゲンであり;
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;
R2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ニトロまたはシアノであり;
R3は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;
R4は水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
X-はCl-、Br-またはI-であり;
Q+は
【0114】
【化43】
【0115】
であり;ここに
R9、R10及びR11は各々独立してC1〜C4アルキルであり、そして一緒になる場合に、R9及びR10はR9R10が随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよい構造式−(CH2)n−を表わす5または6員環を形成することができ、ここにnは3、4または5の整数であり、但しR11はC1〜C4−アルキルであり;
ZはO、SまたはNR14であり;
R12及びR13は各々独立して水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、そして一緒になる場合に、R12及びR13は随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよく、かつ随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和または不飽和環を形成することができ;そして
R14はC1〜C4アルキルである;
を有する化合物。
【0116】
11.Rが水素またはフッ素であり;
R1が水素、ハロゲン、シアノ、ニトロまたはC1〜C4アルキルであり;
R2が水素、フッ素、塩素、C1〜C4アルキル、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4ハロアルコキシ、C2〜C4ハロアルケニル、C1〜C4アルコキシカルボニルまたはニトロであり;
R3が水素、ハロゲンまたはC1〜C4アルキルであり;
R4が水素、C1〜C4ハロアルキル、C1〜C4アルキルチオ、C1〜C4アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
X-がCl-であり;そして
Q+が(CH3)3N+−である、上記10に記載の化合物。
Claims (2)
- 構造式
R1及びR7は各々独立して水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;
R2及びR6は各々独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ニトロまたはシアノであり;
R3及びR5は各々独立して水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;そして
R4は水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
但しR2及びR6の少なくとも1個は水素以外のものであり、かつアリールオキシ基は同一のものでない;
を有する非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物を製造する際に、構造式
XはCl、BrまたはIである、
を有する4,6−ジハロピリミジン化合物を第1の溶媒の存在下で1モル当量またはそれ以下の構造式
を有する第1のフェノール化合物及び第1の塩基と反応させて構造式
を有する4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を生成させ、4−ハロ−6−(アリールオキシ)ピリミジン化合物を第2の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量のC1〜C4トリアルキルアミン、随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5〜6員の飽和または5〜14員の不飽和の複素環式アミンと反応させて構造式
R9、R10及びR11は各々独立してC1〜C4アルキルであり、そして一緒になる場合に、R9及びR10はR9R10が随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよい構造式−(CH2)n−を表わす5または6員環を形成することができ、ここにnは3、4または5の整数であり、但しR11はC1〜C4−アルキルであり;
ZはO、SまたはNR14であり;
R12及びR13は各々独立して水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、そして一緒になる場合に、R12及びR13は随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよく、かつ随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和または不飽和環を形成することができ;そして
R14はC1〜C4アルキルである;
を有するハロゲン化アンモニウム化合物を生成させ;そしてハロゲン化アンモニウム化合物を第3の溶媒の存在下で少なくとも約1モル当量の構造式
を有する第2のフェノール化合物及び第2の塩基と反応させることからなる、該非対称性4,6−ビス(アリールオキシ)ピリミジン化合物の製造方法。 - 構造式
R1は水素、ハロゲン、シアノ、ニトロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシアルキルまたはアルコキシカルボニルであり;
R2は水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ハロアルキルチオ、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ハロアルコキシアルキル、アルコキシカルボニル、ハロアルコキシカルボニル、ハロアルキルスルフィニル、ハロアルキルスルホニル、ニトロまたはシアノであり;
R3は水素、ハロゲン、アルキルまたはアルコキシであり;
R4は水素、シアノ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニルまたはフェニルであり;
X-はCl-、Br-またはI-であり;
Q+は
R9、R10及びR11は各々独立してC1〜C4アルキルであり、そして一緒になる場合に、R9及びR10はR9R10が随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよい構造式−(CH2)n−を表わす5または6員環を形成することができ、ここにnは3、4または5の整数であり、但しR11はC1〜C4−アルキルであり;
ZはO、SまたはNR14であり;
R12及びR13は各々独立して水素、C1〜C4アルキルまたはC1〜C4アルコキシであり、そして一緒になる場合に、R12及びR13は随時O、SまたはNR14で遮ぎられていてもよく、かつ随時C1〜C4アルキル基またはC1〜C4アルコキシ基1〜3個で置換されていてもよい5もしくは6員の飽和または不飽和環を形成することができ;そして
R14はC1〜C4アルキルである;
を有する化合物。
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