发明内容
本发明公布了制备式(I)化合物的方法,
所述方法包括以下步骤:
(a)用常用氨基保护基将化合物(II)结构中的氨基保护,得到中间体(1):
其中,
X为Cl或Br;
PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(b)中间体(1)与化合物(III)或其盐在适当酸或碱条件下进行反应,得到中间体(2):
其中,
X为Cl或Br;
PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(c)中间体(2)与化合物(IV)在钯催化剂存在下反应,得到中间体(3):
其中,
X为Cl或Br;
PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
(d)将中间体(3)进行脱保护,得到目标产物化合物(I):
其中,
PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)及苄基(Bn)。
在本发明的一些实施方案中,X为氯;
在本发明的一些实施方案中,PG为苄基或4-甲氧基苄基;优选地,PG为4-甲氧基苄基;
在本发明的一些实施方案中,步骤(b)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物,优选为三氟乙酸。
在本发明的一些实施方案中,步骤(b)中反应溶剂为高沸点质子溶剂,选 自叔丁醇、正丁醇、三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂,优选为三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂,更优选为三氟乙醇和乙二醇单甲醚的混合溶剂。
在本发明的一些实施方案中,步骤(b)中反应温度为50~150℃,优选为100~120℃,更优选为105~115℃。
在本发明的一些实施方案中,步骤(c)中所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)和醋酸钯,优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3);所用碱选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯,优选为碳酸铯。
在本发明的一些实施方案中,步骤(d)中,当PG为4-甲氧基苄基时,脱保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护,优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护;反应温度为20~100℃,优选为40~100℃,更优选为80~100℃。
本发明公布了一种合成式(I)化合物的中间体,式II化合物,结构式如下:
其中,
X选自Cl或Br,优选为Cl。
本发明公布了式II化合物的合成方法,所述方法包括以下步骤:
步骤(1)
化合物II-1与II-2进行关环反应生成中间体II-3,
其中,Y选自Cl或Br。
步骤(2)
中间体II-3还原生成中间体II-4,
步骤(3)
化合物II-4与氯代试剂或溴代试剂反应生成中间体II,
其中,X选自Cl或Br,优选为Cl。
在本发明的一些实施方案中,步骤(1)中,关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液,优选为氯乙醛水溶液。
在本发明的一些实施方案中,步骤(2)中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原;优选地,步骤(2)中还原剂为硅烷还原剂,选自三乙基硅烷、三正丙基硅烷和三异丙基硅烷;更优选的,步骤(2)中还原剂为三乙基硅烷。
在本发明的一些实施方案中,步骤(2)中反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸,优选为三氟乙酸。
在本发明的一些实施方案中,步骤(3)中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷,优选为三氯氧磷或三氯化磷。
本发明公布了一种合成式(I)化合物的中间体,式III化合物,结构式如下:
本发明公布了式III化合物的合成方法,所述方法包括以下步骤:
步骤(i)
化合物III-1与化合物III-2反应生成中间体III-3,
其中,PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(ii)
中间体III-3脱保护生成中间体III-4,
其中,PG为氨基的常用保护基,选自叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基。
步骤(iii)
中间体III-4与化合物III-5反应,生成中间体III-6。
步骤(iv)
中间体III-6还原,生成中间体III。
在本发明的一些实施方案中,步骤(i)中,所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠或氰基硼氢化钾,优选为为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾,更优选为醋酸硼氢化钠。
在本发明的一些实施方案中,步骤(ii)中,当所用的还原剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾时,所用的溶剂为醋酸。
在本发明的一些实施方案中,步骤(ii)中,脱保护的条件和PG有关:当PG为叔丁氧羰基(Boc)时,用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护;当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时,用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护;当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时,用金属催化加氢脱保护。
在本发明的一些实施方案中,PG为叔丁氧羰基(Boc),步骤(ii)中用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护。
在本发明的一些实施方案中,步骤(iii)中,反应条件为碱性条件下进行,所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯,优选为碳酸钾。
在本发明的一些实施方案中,步骤(iii)所用的反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜,优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
在本发明的一些实施方案中,步骤(iv)中硝基的还原所用的方法采用加氢或金属还原剂,金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍,优选为钯碳-氢化还原。
具体实施方式
下文对本发明给出了进一步解释。
式I化合物通过本发明的方法来制备,如流程式1所示。
流程式1
步骤(a)中,X为Cl或Br。PG为氨基的常用保护基,如叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基等。该步骤为氨基的保护步骤,保护试剂选自Boc2O、4-甲氧基氯苄(PMBCl)、4-甲氧基溴苄(PMBBr)、氯甲酸苄酯(CbzCl)、苄氯(BnCl)、苄溴(BnBr)等。反应通常在碱性条件下进行,可以是有机碱或无机碱,如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等,反应的溶剂通常为质子性溶剂,如乙腈、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亚砜等,优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)等。
步骤(b)中所述的酸性条件为盐酸、硫酸、三氟乙酸、三氯乙酸或其混合物等,优选为三氟乙酸。反应溶剂为高沸点质子溶剂,如叔丁醇、正丁醇、三 氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂,优选为三氟乙醇、乙二醇单甲醚或其混合溶剂,更优选为三氟乙醇和乙二醇单甲醚的混合溶剂。反应温度为50~150℃,优选为100~120℃,更优选为105~115℃。
步骤(c)中,所述的钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)、四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4)、醋酸钯等,优选为三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd2dba3)。所用碱选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯等,优选为碳酸铯。反应溶剂为甲苯、二甲苯、二氧六环、甲基四氢呋喃等,反应温度为70~150℃,优选为100~120℃。
步骤(d)中,当PG为4-甲氧基苄基或取代的苄基时,脱保护所用的条件为钯催化加氢脱保护或用三氟乙酸脱保护。优选为用三氟乙酸做溶剂进行脱保护,反应温度为20~100℃,优选为40~100℃,更优选为80~100℃。
式II化合物可如流程式2所示来制备。
流程式2
其中,
Y选自Cl或Br;
X选自Cl或Br,优选为Cl。
步骤1中,关环所用的试剂为氯乙醛或溴乙醛水溶液,优选为氯乙醛水溶液。
步骤2中还原反应所用的还原剂为金属催化加氢还原或硅烷还原。硅烷还原剂选自三乙基硅烷、三正丙基硅烷、三异丙基硅烷等,优选三乙基硅烷。反应溶剂为三氟乙酸或三氯乙酸,优选为三氟乙酸。
步骤3中氯代试剂或溴代试剂为三氯氧磷、三氯化磷、三溴化磷或三溴氧磷,优选为三氯氧磷或三氯化磷。反应通常在碱存在的条件下进行,通常是有机碱,如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶等,优选为二异丙基乙胺。
式III化合物可如流程式3所示来制备。
流程式3
其中,PG为氨基的常用保护基,如叔丁氧羰基(Boc)、4-甲氧基苄基(PMB)、苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基,优选叔丁氧羰基(Boc)。
步骤(i)中,所用的还原试剂为醋酸硼氢化钠、醋酸硼氢化钾、氰基硼氢化钠及氰基硼氢化钾,优选为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾,更优选为醋酸硼氢化钠。
步骤(ii)中,当所用的还原剂为醋酸硼氢化钠或醋酸硼氢化钾时,所用的溶剂为醋酸。脱保护的条件和PG有关:当PG为叔丁氧羰基(Boc)时,用HCl或三氟乙酸(TFA)脱保护;当PG为4-甲氧基苄基(PMB)时,用三氟乙酸(TFA)或金属催化加氢脱保护;当PG为苄氧羰基(Cbz)、苄基(Bn)及取代苄基时,用金属催化加氢脱保护。
步骤(iii)反应条件为碱性条件下进行,反应条件为碱性条件下进行,所用碱选自三乙胺、二异丙基乙胺(DIEA)、吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钾及碳酸铯,优选为碳酸钾。反应溶剂为乙腈、丙酮、丁酮、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)或二甲基亚砜,优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)。
步骤(iv)中硝基的还原所用的方法采用加氢或金属还原剂,金属还原剂选自铁粉、锌粉和雷尼镍,优选为钯碳-氢化还原。
实施例
以下将结合实施例对本发明的制备方法进行更详细的描述。然而,本领域 技术员应当理解,以下实施例仅是为了说明的目的,而非对本发明的限定。本发明的保护范围应当由所附的权利要求书来限定。
实施例1:7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇(化合物2)的合成
向一500L反应釜中加入化合物1(21kg,165mol),无水乙酸钠(14.91kg,181.8mol)和水(100L),升温到70-75℃。滴加氯乙醛(49kg,40%水溶液,249.7mol)。滴毕,升温至90℃反应3.5小时,冷却至室温,反应液经离心机离心、水洗、干燥得到22.8kg棕色粉末为化合物2,收率为91.6%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.39(1H,br),11.05(1H,br),10.43(1H,br),6.53-6.54(1H,d,J=5.2Hz),6.18-6.19(1H,d,J=5.2Hz).
实施例2:6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2,4-二醇(化合物3)的合成
向一个500L反应釜中由上釜口加入化合物2(20.5kg,135.6mol)和三氟乙酸(205kg,1797mol),搅拌混合均匀。降温至0~5℃,滴入三乙基硅烷(37.9kg,325mol)。滴毕,恢复温度至10~30℃,反应过夜。减压蒸去三氟乙酸,向釜内加入100kg石油醚,搅拌,离心,滤饼烘干后得到棕色固体为化合物3的三氟乙酸盐27.9kg,,收率为77%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.07(1H,br),10.48(1H,br),10.06(1H,br),3.49-3.53(2H,t,J=18Hz),2.58-2.63(2H,t,J=18Hz).
实施例3:2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一500L反应釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸盐(19.0kg,71.1mol),加入三氯氧磷(218kg,1422mol),将上述体系密封好并搅拌均匀,滴入二异丙基乙胺(32.2kg,248mol),滴加完毕,加热至回流反应过夜(约12小时)。减压蒸去三氯氧磷,向残留物中加入150L水与500kg冰的混合物并不断搅拌析出固体,离心抽滤,得化合物4为黄色晶体4.05kg,收率30%。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ6.45(1H,br),3.81-3.85(2H,d,J=8.8Hz),3.10-3.14(2H,d,J=8.8Hz).
实施例4:2,4-二氯-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物4)的合成
向一100L反应釜中加入上述得到的化合物3的三氟乙酸盐(1.9kg,7.1mol),加入三氯化磷(25kg,182.5mol),将上述体系密封好并搅拌均匀,滴入二异丙基乙胺(3.2kg,25mol),滴加完毕,加热至回流反应过夜(约12小时)。减压蒸去三氯化磷,向残留物中加入15L水与50kg冰的混合物并不断搅拌析出固体,离心抽滤,得化合物4为黄色晶体378g,收率28%。
实施例5:4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物6)的合成
向在一个干燥的100L的反应瓶中依次加入化合物5(26kg,130.5mol)和N-甲基哌嗪(30.2Kg,301.5mol)和二氯甲烷(72L),机械搅拌使其溶解,并继续搅拌2小时。在冷盐水浴下,加入醋酸硼氢化钠(69.2kg,326mol),升至室温搅拌2小时。反应完毕,缓慢加入50L水于反应液中,有大量气体放出,静置分液,放出二氯甲烷,用无水硫酸钠干燥,减压蒸馏得化合物6黄色油状物31.4kg,收率为85.2%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ4.11-4.15(m,2H),2.33-2.70(m,11H),2.28(s,3H),1.79-1.82(m,2H),1.45(s,9H),1.26-1.43(m,2H)。
实施例6:1-甲基-4-(哌啶-4-基)哌嗪盐酸盐(7)
向一个100L反应釜中加入甲醇(70L),化合物6(31.4kg,111.2mol)通入氯化氢气体,室温搅拌过夜。反应完毕,离心抽滤,滤饼用甲醇(20L),滤饼干燥化合物7为白色固体,28.4kg,收率为87.1%。
1H NMR(400MHz,D2O):δ3.54-3.57(m,11H),2.93-3.06(m,2H),2.93(s,3H),2.34-2.38(m,2H),1.85-1.89(m,2H)。
实施例7:1-(1-(3-甲氧基-4-硝基苯基)哌啶-4-基)-4-甲基哌嗪(化合物9)的合成
向一300L反应釜中加入化合物7(28.4kg,97mol)以及化合物8(15kg,87.7mol,加入乙腈(220L),搅拌使其溶解。加入氢氧化钠(17.5kg,436.5mol),机械搅拌,此时体系放热,内部温度升高。升温至85℃,反应过夜。反应结束后,减压蒸馏掉乙腈,自然冷却至室温,向体系中加入100L二氯甲烷以及100L水,搅拌静置,分液。有机相分离,无水硫酸镁干燥,过滤除掉硫酸镁,滤液减压浓缩得化合物9为黄色粉末状固体24.0kg,收率为82%。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98-8.01(d,J=9.6Hz,1H),6.40-6.43(d,J=9.2,1H),6.30(s,1H),3.95(s,3H),3.94-3.92(m,2H),2.94-3.00(m,2H),2.46-2.62(m,9H),2.29(s,3H),1.95-1.98(m,2H),1.59-1.66(m,2H)。
实施例8:2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯胺(化合物10)的合成
在一个200L的氢化釜中加入化合物9(6.7kg,20mol)、钯碳(10%,700g)、以及甲醇(70L),搅拌使其溶解,用氮气置换两次后,用氢气置换两次,室温5atm压力下搅拌反应12小时。反应完毕,抽滤除去钯碳,滤液蒸干即可得到化合物10,等理论收率。
1H NMR(400MHz,D2O)δ7.33-7.53(d,J=8.4Hz,1H),7.08(s,1H),6.90-7.01(d,J=8.4Hz,1H),3.84(s,3H),3.81-3.84(m,2H),3.60-3.70(m,2H)3.39-3.70(m,9H),2.91(s,3H),2.38-2.42(m,2H),2.00-2.18(m,2H)。
实施例9:7-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氯-6,7-二氢-5H吡咯并[2,3-d]嘧啶(化合物11)的制备
将化合物4(1900g,10mol)、碳酸钾(2764g,20mol)加入到盛有DMF(19L)的100L的反应釜中,滴加入对甲氧基苄氯(197g,1.26mol),升温至50℃反应12小时。反应完毕,将反应液冷却至室温,抽滤掉碳酸钾,向滤液中加入水(40L)和乙酸乙酯(30L),分液,水相用乙酸乙酯(20L)萃取一次。有机相合并后,饱和食盐水洗(15L*3),无水硫酸钠(2kg)干燥,蒸去溶剂得到浅黄色固体2600g,收率为83.9%。
1H NMR(400MHz,CD3Cl3):7.18-7.20(2H,d,J=6.8Hz),6.86-6.89(2H,d,J=8.8Hz),4.53(2H,s),3.81(3H,s),3.54-3.58(2H,d,J=8.4Hz),2.96-3.00(2H,d,J=8.4Hz).
实施例10:4-氯-N-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-2-胺(化合物12)的制备
将化合物11(1653g,5.33mol)、化合物10(2000g,6.57mol)、三氟乙酸(50g)、三氟乙醇(50L)及乙二醇单甲醚(15L)加入100L反应釜中,升温至105~115℃,反应50小时。反应完毕后,减压蒸去溶剂,加入甲醇(20L)及水(40L)将残留物溶解。用乙酸乙酯(3×15L)洗涤,用饱和碳酸氢钠固体调节pH到7,用二氯甲烷萃取(2×20L)。有机相合并,用饱和氯化钠水溶液(3×20L)洗涤,无水硫酸钠(2kg)干燥,抽滤,蒸去溶剂,得到固体于40~50℃减压干燥至恒重,得化合物12为黄色固体2188g,收率为 70.1%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.71~7.73(d,1H,J=8.8Hz,Aromatic-H),7.59(s,1H,-NH-),7.16~7.18(d,2H,J=8.4Hz,Aromatic-H),6.85~6.88(d,2H,J=8.8Hz,Aromatic-H),6.56(s,1H,Aromatic-H),6.41~6.44(d,1H,J=8.8Hz,Aromatic-H),4.41(s,2H,-CH2-),3.76(s,3H,-OCH3),3.69(s,3H,-OCH3),3.61~3.64(m,2H,-CH2-),3.41~3.45(m,2H,-CH2-),2.80~2.84(m,2H,-CH2-),2.54~2.60(m,2H,-CH2-),~2.47(m,4H,-CH2-),~2.50(m,4H,-CH2-),2.21(m,1H,=CH-),2.09(s,3H,-NCH3),1.77~1.80(m,2H,-CH2-),1.44~1.46(m,2H,-CH2-).
实施例11:N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-7-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(化合物13)的制备
将化合物12(1297g,2.24mol)、化合物IV(480g,2.24mol)、BINAP(140g,0.224mol)、碳酸铯(1085g)和甲苯(26L)加入到100L的反应釜中。机械搅拌下通氮气排空40分钟,然后在氮气保护下加入Pd2(dba)3(102g,0.112mol),加热升温至100~110℃反应24小时。反应完毕后,冷却至室温。抽滤,滤液用水洗(3×10L),分出有机相,用无水硫酸钠干燥(2kg),蒸干溶剂,残留物用乙酸乙酯打浆处理,抽滤,滤饼在40~50℃减压干燥,得到黄色固体933g,收率为55.0%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.25~8.30(m,2H,Aromatic-H),7.86~7.88(d,1H,J=8.0Hz,Aromatic-H),7.82(s,1H,-NH-),7.49~7.52(d,1H,J=7.2Hz,Aromatic-H),7.23~7.27(m,2H,Aromatic-H),7.05~7.09(t,1H,J=7.2Hz,Aromatic-H),6.86~6.88(d,2H,J=8.8Hz,Aromatic-H),6.542(s,1H,-NH-),6.40~6.42(d,2H,J=9.2Hz,Aromatic-H),4.53(s,2H,-CH2-),3.88(s,3H, -OCH3),3.80(s,3H,-OCH3),3.60~3.63(m,2H,-CH2-),3.40~3.46(m,2H,-CH2-),3.37~3.38(m,1H,=CH-),2.78~2.82(m,4H,-CH2-),2.64~2.69(m,4H,-CH2-),~2.48(m,4H,-CH2-),2.33~2.39(m,1H,=CH2-),2.30(s,3H,-NCH3),1.80~1.95(m,2H,-CH2-),1.69~1.75(m,2H,-CH2-),1.01(s,3H,-CH3),0.99(s,3H,-CH3).
实施例12:N-异丙基-2-(2-(2-甲氧基-4-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基)苯基氨基)-6,7-二氢-5H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基氨基)苯磺酰胺(式I化合物)合成
将化合物13(1333g,1.76mol)和三氟乙酸(10L)加入到20L的三口烧瓶中,机械搅拌混合均匀。加热升温至80~100℃反应3~5小时。反应完毕后,减压蒸去三氟乙酸,残留物中加入乙醇(5L)打浆12小时。抽滤,滤饼于40~50℃真空干燥得685g黄色固体,收率为61%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.41~8.43(d,J=8.0Hz,1H,Aromatic-H),8.26(br,1H,-NH-),7.86(br,1H,-NH-),7.79~7.84(d,1H,J=25.5Hz,Aromatic-H),7.74~7.77(d,1H,J=5.0Hz,Aromatic-H),~7.46(m,1H,-CH=),7.23(br,1H,-NH-),~7.05(m,1H,-CH2-),6.74(br,1H,-NH-),6.60(s,1H,Aromatic-H),6.41~6.43(d,1H,J=9.0Hz,Aromatic-H),3.80(s,3H,-CH3),3.64~3.66(m,2H,-CH2-),3.52~3.55(t,2H,J=8.5Hz,-CH2-),~3.2(m,1H,=CH-),2.79~2.82(m,2H,-CH2-),2.59~2.64(m,2H,-CH2-),~2.50(m,4H,-CH2-),~2.30(m,4H,-CH2-),~2.27(m,1H,-CH=),2.14(s,3H,-CH3),1.83~1.85(m,2H,-CH2-),1.50~1.52(m,2H,-CH2-),0.96(s,3H,-CH3),0.94(s,3H,-CH3)。