CN104857070A - 一种抗肠道炎性损伤的药物组合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,是一种抗肠道炎性损伤的药物组合物及其制备方法和用途,所解决的技术问题是提供了一种药物组合物用于治疗溃疡性结肠炎。本发明的药物组合物主要是由苦参和甘草组成的复方制成,其中苦参和甘草的含量重量比为苦参:甘草等于1∶0.25~4。药物组合物采用水提浓缩的方法制备。药物组合物对溃疡性结肠炎具有显著的治疗作用,疗效优于苦参或甘草单独给药。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域,是一种抗肠道炎性损伤的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术
溃疡性结肠炎是一种病因尚不明确的慢性非特异性肠道炎症性疾病。溃疡性结肠炎的病变部位主要累及结肠粘膜和粘膜下层,临床表现为持续或反复发作的腹泻、黏液脓血便伴腹痛、里急后重,口炎与腹块少见。
溃疡性结肠炎的治疗目标为尽快抑制炎症反应,缓解症状并预防复发,改善患者生活质量。目前,西医的治疗手段有限。氨基水杨酸类和糖皮质激素类是治疗溃疡性结肠炎的常规药物。氨基水杨酸类药物起效慢,主要用于轻度溃疡性结肠炎的治疗,有研究表明,临床约有30%的人群对氨基水杨酸类无效。糖皮质激素类药物能够迅速抑制炎症反应,缓解症状,但其长期给药会产生免疫抑制等全身性不良反应。单克隆抗体类药物是近年开发的新型治疗药物,但因其潜在而广泛的副作用,目前仅限用于氨基水杨酸类和糖皮质激素类药物不能控制的溃疡性结肠炎的治疗。
对于溃疡性结肠炎的药物治疗,除了化学药物以外,人们也在积极寻找疗效确切、不良反应小的中药及其提取物。苦参甘草汤方出《千金》卷十五,名见《普济方》卷二一三,主要用于治疗疳痢不止。方中药材有苦参3两,甘草3两,熏黄3两,豉1升半,葱白5茎,蜀椒30粒。《众妙仙方》记载,陈苦参350克、粉甘草350克,碾为末,用姜5克与陈茶一撮煎水用煎药,可治痢疾。
苦参具有清热、燥湿、杀虫之效,主治热毒下痢、肠风下血和痔漏等。现代药理学研究已经证实,苦参的主要活性成分苦参碱、氧化苦参碱可以抑制溃疡性结肠炎大鼠炎症细胞因子白介素-1β、肿瘤坏死因子-α、白介素-6、白介素-8、细胞间黏附分子-1的生成,提高过氧化物歧化酶含量,降低丙二醛含量,减轻结肠炎症损伤,改善腹泻、便血等症状。甘草具有补脾益气、解毒、缓急止痛之功效。甘草及其活性成分甘草酸二胺具有弱的类皮质醇的非特异性抗炎作用,可降低肿瘤坏死因子-α、细胞间黏附分子-1等的生成。
目前的现状是,虽然中医所述痢疾之症状如腹痛、便脓血、里急后重等与现代医学所述溃疡性结肠炎的临床表现较为相似,但中医与现代医学分属不同的理论体系已是公知常识,中医所述之痢疾与现代医学所述之溃疡性结肠炎并不等同,例如感染性肠炎所致的痢疾以及食物中毒所致痢疾就不属于溃疡性结肠炎的范畴。虽然苦参甘草组方治疗痢疾已有文献记载,但其治疗溃疡性结肠炎的效果尚不清楚;苦参甘草组方对溃疡性结肠炎的治疗作用仅仅是控制症状,还是能够消除病因也不清楚;除此之外,苦参甘草合用与单用在疗效上是否存在差异也不清楚。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术的不足,提供一种抗肠道炎性损伤的药物组合物及其制备方法和用途。
本发明所述的抗肠道炎性损伤的药物组合物,主要是以苦参和甘草为原料制备的,且苦参和甘草的含量重量比为苦参:甘草等于1∶0.25~4。
本发明所述的抗肠道炎性损伤的药物组合物的制备方法:按含量重量比称取各原料,通过粉碎、水提取,浓缩的方式将各原料混匀精制,即得。
作为上述制备方法的一种优选技术方案,其特征步骤包括:按含量重量比称取各原料,打粗粉,加水煎煮,煎液滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15g/ml~1.35g/ml的浸膏。
所得浸膏可进一步干燥,粉碎成细粉,过筛,混匀,得干膏粉。
作为上述制备方法的一种优选技术方案,使用原料质量6~14倍体积的水煎煮1~3次,每次1~3小时,继续后续步骤。
作为上述制备方法的一种优选技术方案,使用原料质量10~12倍体积的水煎煮2~3次,每次2~3小时,继续后续步骤。
作为上述制备方法的一种优选技术方案,使用原料质量12倍体积的水煎煮2次,每次3小时。
作为上述制备方法的一种优选技术方案,使用原料质量10倍体积的水煎煮2次,每次2小时。
可以按照常规的制剂工艺,将药材、浸膏、干膏粉加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、粘合剂、溶剂、增稠剂等药物辅料,制成任何一种适合临床上使用的剂型,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、溶液剂等。
本发明通过现代药理学实验证明,所述的药物组合物对于溃疡性结肠炎的治疗效果优于苦参或甘草单独给药,药物组合物不仅能够抗溃疡性结肠炎肠道炎性损伤,抑制结肠粘膜肿胀,缩小肠粘膜溃疡面积,而且能够显著抑制溃疡性结肠炎发病机制中的关键细胞因子白介素(IL)-13的生成,从根本上抑制溃疡性结肠炎的发生发展,起到对疾病的治疗作用。另外,我们以溃疡性结肠炎重要的炎症细胞因子肿瘤坏死因子(TNF)-α的血清水平为指标,研究了苦参、甘草不同剂量配比下制得的药物组合物对溃疡性结肠炎模型小鼠血清TNF-α含量的影响,结果表明苦参和甘草的含量重量比在1∶0.25~4范围内时,制得的药物组合物具有协同增效的作用。上述实验结果充分证明并体现了,本发明所述的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎药品中的应用。
具体实施方式
实施例1
在室温下,称取苦参4.17公斤、甘草0.83公斤(共5公斤),打粗粉,加30公斤(6倍)水煎煮2次,每次3小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.25g/ml的浸膏。
实施例2
在室温下,称取苦参3.57公斤、甘草1.43公斤(共5公斤),打粗粉,加70公斤(14倍)水煎煮1次,2.5小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.15g/ml的浸膏。
实施例3
在室温下,称取苦参2.5公斤、甘草2.5公斤(共5公斤),打粗粉,加50公斤(10倍)水煎煮2次,每次2小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.20g/ml的浸膏。
实施例4
在室温下,称取苦参1.43公斤、甘草3.57公斤(共5公斤),打粗粉,加60公斤(12倍)水煎煮3次,每次1小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.35g/ml的浸膏。
实施例5
在室温下,称取苦参0.83公斤、甘草4.17公斤(共5公斤),打粗粉,加40公斤(8倍)水煎煮3次,每次1.5小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.30g/ml的浸膏。
实施例6
在室温下,称取苦参3.57公斤、甘草1.43公斤(共5公斤),打粗粉,加50公斤(10倍)水煎煮2次,每次2小时,水煎液滤过,滤液常规减压浓缩至相对密度为1.25g/ml的浸膏,然后继续在50-60℃下烘干,粉碎至细粉,过筛,混匀,得干膏粉。
上述实验内容仪作为本发明的进一步解释说明,并非用于限制本发明的保护范围。
实验例1
苦参和甘草药材购自西安中药材市场,并经过实验室王庆伟教授鉴定。
按照中国药典2010版一部苦参和甘草项下含量测定方法,测得苦参药材中氧化苦参碱的含量为1.62%,甘草药材中甘草酸的含量为4.66%。
将苦参药材和甘草药材分别打粗粉,各称取50g后混匀,采用水提工艺,以加水量、煎煮时间、煎煮次数作为考察因素,各因素取3个水平(见表1),采用L9(34)表进行正交试验,以氧化苦参碱和甘草酸的提取率的综合评分为考察指标,研究各因素对提取效果的影响,试验结果见表2。
表1 试验因素表
表2 正交试验方案和结果
综合评分=(氧化苦参碱提取率+甘草酸提取率)/2
直观分析结果表明,各因素对水提工艺提取率综合评分作用的主次顺序为C>B>A,优选提取工艺为A3B2C3,即加水量为12倍药材量,每次煎煮2小时,煎煮次数为3次。
考虑到工业化大生产降低成本的需要,结合正交试验结果,我们对提取工艺A3B2C3和A2B2C2重复了进行本试验,对比二者提取率的综合评分,所得试验结果见表3。
表3 优选提取工艺的试验结果
结果表明,提取工艺A2B2C2的综合评分仅比A3B2C3低3.44%,考虑到采用A2B2C2提取工艺比A3B2C3可以大幅降低能耗,并能节约时间,故优选提取工艺为,加水量为10倍药材量,煎煮次数为2次,每次2小时。
实验例2
抗肠道炎性损伤的药物组合物对葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的小鼠溃疡性结肠炎的治疗作用。
按照实施例3的制备方法,分别制备5公斤苦参原料、5公斤甘草原料、以及2.5公斤苦参和2.5公斤甘草混合原料(合计5公斤)的水提浸膏,然后分别继续在50-60℃下烘干,粉碎至细粉,过筛,混匀,得干膏粉备用。
DSS购自Sigma公司。髓过氧化物酶(MPO)活性检测试剂盒购自南京建成生物研究所。将70只C57BL/6雄性小鼠,体重20±2g,分为7组,每组10只。正常对照组正常饮水、进食,其余各组自由饮用5%DSS溶液(5mg分子量36000-50000的DSS溶解于100ml蒸馏水)7天,同时灌胃给予干预药物或溶剂对照每日1次,各组按如下剂量给药。
苦参提取物组:将苦参干膏粉,按5g/kg(原料/小鼠体重)剂量,蒸馏水分散后灌胃;甘草提取物组:将甘草干膏粉,按5g/kg(原料/小鼠体重)剂量,蒸馏水分散后灌胃;药物组合物低剂量组:将药物组合物干膏粉,按2.5g/kg(混合原料/小鼠体重)剂量,蒸馏水分散后灌胃;药物组合物中剂量组:将药物组合物干膏粉,按5g/kg(混合原料/小鼠体重)剂量,蒸馏水分散后灌胃;药物组合物高剂量组:将药物组合物干膏粉,按10g/kg(混合原料/小鼠体重)剂量,蒸馏水分散后灌胃;模型对照组灌胃等量蒸馏水。各组每天灌胃1次,连续7天,最后一次灌胃后8小时,小鼠称重后处死,取***以上肠组织4厘米,沿纵轴剪开,用4℃生理盐水将内容物冲洗干净,粘膜向上平铺于冰块上,将透明塑料膜置于其上,绘出溃疡面,计算溃疡面积百分比,用滤纸吸干结肠组织上的水分后称重,然后取部分结肠组织,按检测试剂盒说明书操作,分别测定各组结肠组织MPO酶活性。
表4 药物组合物对DSS诱导的小鼠溃疡性结肠炎的保护作用。(mean±SD,n=10)
△P<0.05与正常对照组比;*P<0.05与模型对照组比;&P<0.05与苦参或甘草单一组分比;#P<0.05与药物组合物中剂量组比。
小鼠造模后,结肠粘膜充血、水肿,局部粘膜脱落,溃疡形成。结肠MPO酶活性显著提高,体现了模型小鼠结肠的炎症反应程度。结肠/体重比增加,体现了肠粘膜充血肿胀的程度。溃疡面积百分比的提高体现了溃疡性结肠炎显著的组织病理学特点。苦参提取物组和甘草提取物组均能降低溃疡性结肠炎大鼠的溃疡面积百分比,抑制MPO活性,降低结肠/体重比,表明5g/kg(原料/小鼠体重)剂量下苦参提取物和甘草提取物单独给药能够改善溃疡性结肠炎小鼠的症状。值得注意的是,药物组合物低剂量组2.5g/kg(混合原料/小鼠体重)的各指标与苦参提取物组或甘草提取物组的治疗作用无统计学差异,当药物组合物组剂量与苦参提取物组或甘草提取物组同为5g/kg时,药物组合物组的各项治疗指标均优于苦参提取物组和甘草提取物组,表明苦参甘草合用后协同增效,优于单用。药物组合物高剂量组疗效进一步优于中剂量组,表明药物组合物对溃疡性结肠炎的治疗作用呈剂量依赖性。
实验例3
抗肠道炎性损伤的药物组合物对DSS诱导溃疡性结肠炎小鼠的结肠固有层淋巴细胞表达IL-13的影响。
CD3单抗、CD28单抗、IL-13酶联免疫检测试剂盒(ELISA)均购于北京达科为生物技术有限公司。
将实验例2中的正常对照组、模型对照组、药物组合物中剂量治疗组所得结肠组织,按如下步骤制备和纯化肠粘膜固有层单核细胞(LPMC)。主要步骤为:结肠组织标本经清洗及除去表面的粘膜后加入无钙、镁离子的HBSS液,置于水浴箱中摇动孵育。培养液每30分钟更换一次,直至上清液中不含上皮细胞。然后将组织标本切成1-2mm3大小的碎片,置于含10%胎牛血清、0.5mg/ml胶原酶B、1mg/ml透明质酸酶、0.1mg/ml DNase I,50mg/ml两性霉素B、50mg/ml庆大霉素、100U/ml青霉素和100mg/ml链霉素的RPMI1640培养液中进行孵育消化。经尼龙筛网过滤及离心去除上皮细胞和其它大颗粒细胞。用Ficoll-Hypaque分离液分离得到LPMC。将细胞浓度调整为106个/ml,在有刺激剂(10μg/ml抗CD3单克隆抗体+1μg/ml抗CD28单克隆抗体)或无刺激剂存在的条件下,置于37℃5%CO2培养箱中,48小时后收集上清液。按照说明书,ELISA法测定细胞培养液中IL-13的浓度。
表5 DSS小鼠结肠组织LPMC分泌IL-13的水平(mean±SD,pg/ml,n=10)
△P<0.05与正常对照组比;*P<0.05与模型对照组比。
正常小鼠结肠组织的LPMC在无刺激剂存在的条件下不生成IL-13,当加入刺激剂时仅生成少量的IL-13,而DSS模型小鼠结肠病变部位的LPMC在无刺激剂存在的条件下,即能自发生成大量的IL-13,加入刺激剂后,产生IL-13的水平更是显著提高。相比之下,药物组合物给药干预后,能够抑制病变部位LPMC生成IL-13,表现为药物组合物治疗组在无刺激剂和有刺激剂的情况下,上清液中IL-13的水平均低于相应的模型组。
IL-13是溃疡性结肠炎发病机制中的关键细胞因子,我们的试验结果表明,本发明所述的药物组合物能够通过抑制肠粘膜固有层单核细胞生成IL-13,从根本上抑制溃疡性结肠炎的发生发展,起到对疾病的治疗作用。
实验例4
苦参、甘草不同剂量配比下制得的药物组合物对溃疡性结肠炎模型小鼠血清TNF-α含量的影响。
TNF-α的ELISA试剂盒购于南京建成生物研究所。
按照实施例3的制备方法,以表5中的原料配比,制备药物组合物。给药方案同实验例2。末次给药后8小时,小鼠眼眶取血,全血静置30min后,3000转每分钟离心20分钟,分离血清,然后按说明书测定血清中TNF-α的含量。
表6 不同剂量配比下制得的药物组合物对溃疡性结肠炎小鼠血清TNF-α水平的影响(mean±SD,ng/L,n=10)
△P<0.05与正常对照组比;*P<0.05与模型对照比;&P<0.05vs苦参或甘草单一组分比。
实验结果表明,模型对照组小鼠血清TNF-α水平相比正常对照组显著升高,而各给药组都能在不同程度上降低血清TNF-α水平。当苦参和甘草的含量重量比为苦参:甘草等于1∶0.25~4时,制备的药物组合物相比苦参或甘草单一组分给药能进一步降低血清TNF-α水平,表明此时疗效增强,具有协同增效的组方优势。
Claims (8)
1.抗肠道炎性损伤的药物组合物,其特征在于它主要是以苦参和甘草为原料制备的,且苦参和甘草的含量重量比为苦参:甘草等于1∶0.25~4。
2.权利要求1所述的抗肠道炎性损伤的药物组合物的制备方法,包括以下步骤:按含量重量比称取各原料,打粗粉,加水煎煮,煎液滤过,滤液浓缩至相对密度为1.15g/ml~1.35g/ml的浸膏。
3.根据权利要求2所述的药物组合物的制备方法,其特征在于所得浸膏进一步干燥,粉碎成细粉,过筛,混匀,得干膏粉。
4.根据权利要求2、3所述的药物组合物的制备方法,其特征在于使用原料质量6~14倍体积的水煎煮1~3次,每次1~3小时,继续后续步骤。
5.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于使用原料质量10~12倍体积的水煎煮2~3次,每次2~3小时,继续后续步骤。
6.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于使用原料质量12倍体积的水煎煮2次,每次3小时。
7.根据权利要求4所述的药物组合物的制备方法,其特征在于使用原料质量10倍体积的水煎煮2次,每次2小时。
8.权利要求1所述的药物组合物在制备治疗溃疡性结肠炎药品中的应用。
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