CN112386635A - 荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用及其制备方法，属于医药领域。所述的荆防制剂由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草等十一味原料药材制成，具发汗解表，散风祛湿功效。本发明荆防制剂是治疗新冠后遗症的有效组方，可以有效治疗新冠病人恢复期的病毒性心肌炎，降低肝功能标志物ALT和AST及肾功能标志物Cre和BUN的血清浓度，从而有效保护肝肾功能，有效抑制急性呼吸窘迫综合征的炎症反应，同时有效治疗腹泻，标本兼治，对新冠后遗症有确切的治疗效果。

Description

荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用及其制备方法
技术领域
本发明涉及荆防制剂的应用及其制备方法，具体涉及荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
新型冠状病毒肺炎(Corona Virus Disease 2019，COVID-19)，简称“新冠肺炎”，是指由2019新型冠状病毒感染所致的急性感染性肺炎。感染患者最常见的临床症状是发烧、乏力和干咳，少数患者伴有鼻塞、流涕、腹泻等上呼吸道和消化道症状。重症病例多在1周后出现呼吸困难，严重者进一步发展为急性呼吸窘迫综合征、脓毒症休克、难以纠正的代谢性酸中毒和出凝血功能障碍等。新冠肺炎是一种多***疾病，该疾病对患者的影响区域不仅仅局限于肺部，还会对患者的肾、肝、心脏、脑和神经等***造成不同程度的损害。据报道，危重症患者中大部分伴有器官功能损害，其中多为心脏损伤、急性肾损伤、肝功能障碍及气胸等。到目前为止，新冠肺炎尚无针对性的有效药物，以隔离治疗、对症支持治疗为主。
随着疫情防控力度的加强，大批患者治愈出院。然而，有些出院患者虽然核酸检测阴性，肺炎减轻或明显吸收，体温正常，但可能还会存在乏力、气短、食欲下降、腹泻、焦虑等症状，有些患者还会出现肺部炎症吸收不佳产生的肺纤维化而影响生活质量，尤其是老年人和有慢性基础疾病者预后较差。除此之外，治愈患者还会遭受新冠肺炎引起的多种器官损伤后遗症，如心脏损伤、急性肾损伤、肝功能障碍、神经***损伤及消化***损伤等。根据法兰克福大学医院发布的一项最新研究表明，从新冠中康复的大多数人心脏受到损害，即使新冠测试为阴性，仍有78％的参与者存在心脏问题，其中最常见的长期损害因素是心肌炎。因此，对新冠后遗症的治疗需要引起人们更多的关注和重视。
中医药在此次的疫情诊疗中发挥了重要作用，其中，中药制剂荆防颗粒在多省防止新冠肺炎方案中被推荐用于治疗寒湿郁肺证型新冠肺炎。荆防制剂来源于古方荆防败毒散，由荆芥、防风、羌活、独活、柴胡、前胡、川芎、枳壳、茯苓、桔梗、甘草等十一味原料药材制成，具有发汗解表，散风祛湿功效，临床上用于治疗风寒感冒、头痛身痛、恶寒无汗、鼻塞流涕、咳嗽白痰等症状。方中君药荆芥、防风辛温表散，能发汗解表散风邪，祛百病之首；臣药羌活、独活辛温发散，通治一身上下之风寒湿邪，川芎行血祛风，柴胡辛散解肌，助羌活，独活祛外邪，止疼痛。枳壳降气，桔梗开肺，前胡祛痰，茯苓渗湿，并为佐药，甘草调合诸药为使药。诸药合用，汗出而热退，血行而风消痛止，肺气利，痰湿除，咳嗽止，感冒诸症状消除而病愈。近年来，随着中药制剂研究的深入发展，越来越多的荆防制剂功效被发掘。
发明人在对荆防制剂进行工艺升级的过程中，发现荆防制剂对新冠后遗症的治疗有明显作用。药效学试验表明，荆防制剂是治疗新冠肺炎后遗症的有效组方：可以有效治疗病毒性心肌炎，降低肝功能标志物ALT和AST及肾功能标志物Cre和BUN的血清浓度，从而有效保护肝肾功能，有效抑制急性呼吸窘迫综合征的炎症反应，同时有效治疗腹泻，标本兼治，对新冠后遗症有确切显著的治疗效果。
发明内容
本发明的目的是提供一种荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用。本发明处方荆防制剂来源于古方荆防败毒散，依托现有技术制备荆防颗粒、荆防片剂等系列荆防制剂。本发明所述的用途是公司药物在临床应用过程中发现的，后经相关的药效学试验验证，具有较大的商业价值。
荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用，所述荆防制剂由下列中药组分制成：
Figure BDA0002697736800000021
优选为：
Figure BDA0002697736800000022
试验结果表明，荆防制剂能有效治疗病毒性心肌炎，降低肝功能标志物ALT和AST及肾功能标志物Cre和BUN的血清浓度，从而有效保护肝肾功能，有效抑制急性呼吸窘迫综合征的炎症反应，同时有效治疗腹泻，标本兼治，对新冠后遗症有确切显著的治疗效果。
本发明的另一个目的是提供一种含有上述中药组合物的中药口服制剂及其制备方法，所述中药口服制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂和微囊中的一种。
所述的中药口服制剂的制备方法包括以下步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成20-30％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草三味加水煎煮2-3次，每次1.5-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.18-1.25的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.22-1.28的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏及步骤B所得β-环糊精包合物，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
本发明优选的剂型是颗粒剂，所述颗粒剂的制备方法包括下列步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成25％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草三味加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.23的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.26的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的重量比为蔗糖粉：羟丙基淀粉：甘露醇＝3：2：0.5的赋形剂，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。
本发明另一种优选的剂型是微丸制剂，所述微囊制剂的制备方法包括下列步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎及枳壳蒸馏后的水溶液配成28％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.22的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.25的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，加入步骤B所得环糊精包合物，混匀，制成颗粒，带式真空干燥，粉碎，得荆防提取物细粉，备用；
G.按配方量称取步骤F荆防提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入荆防提取物细粉和乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；
H.步骤G乳化液在进风温度165℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
优选地，步骤F中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度56℃。
优选地，步骤G所述囊材为络蛋白酸钠：麦芽糊精＝3:2，抗粘剂为十八醇：二氧化钛＝3：1，增塑剂为聚乙二醇：柠檬酸＝3：1。
优选地，步骤C所述乳化剂按重量计为蔗糖脂肪酸酯：大豆磷脂＝8∶5的复合乳化剂，用量按质量分数计为制剂配方总量的1.18％。
为验证本发明荆防制剂治疗新冠后遗症的作用，发明人开展了相应动物试验研究。需要说明的是，动物试验研究所选取是本发明具有代表性的配方及其制备方法所得的样品，本发明所包含的其它配方及制备方法所得产品涉及的试验及其结果，由于篇幅限制，在此不一一穷举。
实验例1荆防制剂对小鼠心肌炎的影响
1材料
1.1实验动物及饲料SPF级Balb/c雄性小鼠，6-8周龄，60只，体重16-18g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。小鼠实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。
1.2仪器、试剂及药品AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)、SE-LECTRA-E型全自动生化分析仪(荷兰威图科学公司)、Thermo Scientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)；Eagle培养液(维森特生物技术有限公司)，小鼠TNF-α、cTnI酶联免疫吸附试验试剂盒(南京建成生物研究所)；受试药物为实施例5荆防颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产)，阳性对照药为利巴韦林颗粒(批号20190701，辰欣药业股份有限公司)。
2方法
2.1分组与造模取健康Balb/c雄性小鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型对照组、利巴韦林阳性对照组(简称“阳性对照组”)、荆防颗粒高剂量组(简称“试验高剂量组”)、荆防颗粒中剂量组(简称“试验中剂量组”)和荆防颗粒低剂量组(简称“试验低剂量组”)。利用Eagle培养液培养CVB3病毒，除正常对照组外，其余各组小鼠腹腔注射1×104/ml CVB3稀释液0.2ml，正常对照组腹腔注射0.2ml Eagle培养液。
2.2给药接种病毒2小时后，各组均进行灌胃给药，据《中药新药临床研究指导原则》中附录的不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，阳性对照组灌服利巴韦林0.10g/kg，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组分别灌服荆防颗粒9g/kg、4.5g/kg和2.25g/kg，相当于2倍、1倍和0.5倍人用等效剂量，给药容积为10ml/kg，正常对照组和模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，每日1次，连续给药7天。
2.3检测指标及方法给药7天后，摘小鼠眼球取血，4000r/min离心10min，分离血清，采用ELISA试剂盒测定血清中cTnI(心肌肌钙蛋白I)及TNF-α(肿瘤坏死因子α)水平。
2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差
Figure BDA0002697736800000051
”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3结果
与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清中的cTnI、TNF-α水平明显升高，差异均具统计学意义(P＜0.05)，说明本实验的造模是成功的。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组小鼠血清中的cTnI、TNF-α明显降低，差异均具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒能有效治疗病毒性心肌炎。结果见表1。
表1荆防颗粒对小鼠病毒性心肌炎的影响(
Figure BDA0002697736800000052
n＝10)
Figure BDA0002697736800000061
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
实验例2荆防制剂对小鼠急性肝损伤的影响
1材料
1.1实验动物及饲料健康KM小鼠，雌雄各半，60只，体重(20±2)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。
1.2仪器、试剂及药品Thermo Scientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)，AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)；小鼠ALT、AST酶联免疫吸附试验试剂盒(美国Sigma公司)，四氯化碳(上海阿拉丁生化科技股份有限公司)；受试药物为实施例5荆防颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产)，阳性对照药为联苯双酯(批号：19058003，山东健康药业有限公司)。
2方法
2.1分组与造模取健康KM小鼠60只，随机分为6组，即正常对照组、模型对照组、联苯双酯阳性对照组(简称“阳性对照组”)、荆防颗粒高剂量组(简称“试验高剂量组”)、荆防颗粒中剂量组(简称“试验中剂量组”)和荆防颗粒低剂量组(简称“试验低剂量组”)，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，其余各组小鼠用0.1ml/10g进行腹腔注射0.2％四氯化碳，24小时后形成急性肝损伤模型，正常对照组则给予等剂量的花生油进行腹腔注射。采集血样0.5mL(每组随机取5只小鼠，眼眶取血)，测血清中的ALT(谷丙转氨酶)、AST(谷草转氨酶)，各造模组较正常对照组明显升高，说明造模成功。
2.2给药造模成功后第3天，各组均进行灌胃给药，据《中药新药临床研究指导原则》中附录的不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，阳性对照组灌服联苯双酯0.15g/kg，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组分别灌服荆防颗粒9g/kg、4.5g/kg和2.25g/kg，相当于2倍、1倍和0.5倍人用等效剂量，给药容积为10ml/kg，模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，每日1次，连续给药8天。
2.3检测指标及方法第8天给药后1小时，将小鼠经眼眶取血，采样1.5mL于离心管中，静置30min，10000r/min下离心20min后分离血清。按ELISA试剂盒说明书要求测定ALT和AST水平。
2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差
Figure BDA0002697736800000071
”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3结果
与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清中的ALT、AST水平明显升高，差异均具统计学意义(P＜0.05)，说明本实验的造模是成功的。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组小鼠血清中的ALT、AST水平明显降低，差异均具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒对CCl4诱导的肝损伤具有保护作用。结果见表2。
表2荆防颗粒对小鼠肝损伤的影响(
Figure BDA0002697736800000072
n＝10)
Figure BDA0002697736800000073
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
实验例3药物对小鼠急性肾损伤的影响
1材料
1.1实验动物及饲料健康KM小鼠，雌雄各半，60只，体重(20±2)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。
1.2仪器、试剂及药品AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)，SE-LECTRA-E型全自动生化分析仪(荷兰威图科学公司)，Thermo Scientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)；顺铂(美国Sigma公司)，戊巴比妥钠(济南弘博化工有限公司)，肌酐测定试剂盒(美国Sigma公司)，尿氮素试剂盒(泉州睿信生物科技有限公司)；受试药物为实施例5荆防颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产)，阳性对照药为白藜芦醇(批号：19067002，广东碧德生物科技有限公司)。
2方法
2.1分组与造模取健康KM小鼠60只，随机分为6组，即正常对照组、模型对照组、白藜芦醇阳性对照组(简称“阳性对照组”)、荆防颗粒高剂量组(简称“试验高剂量组”)、荆防颗粒中剂量组(简称“试验中剂量组”)和荆防颗粒低剂量组(简称“试验低剂量组”)，每组10只，雌雄各半。除正常对照组外，其余各组小鼠均于实验第1天腹腔注射20mg/kg顺铂，造成小鼠急性肾损伤模型，正常对照组则腹腔注射等量生理盐水。采集血样0.5mL(每组随机取5只小鼠，眼眶取血)，测血清中的Cre(肌酐)、BUN(尿氮素)，各造模组较正常对照组明显升高，说明造模成功。
2.2给药造模成功后第2天，各组均进行灌胃给药，据《中药新药临床研究指导原则》中附录的不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，阳性对照组灌服白藜芦醇0.20g/kg，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组分别灌服荆防颗粒9g/kg、4.5g/kg和2.25g/kg，相当于2倍、1倍和0.5倍人用等效剂量，给药容积为10ml/kg，模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，每日1次，连续给药7天。
2.3检测指标及方法各组小鼠末次灌胃给药之前禁食12小时，末次灌胃后1小时，腹腔注射戊巴比妥钠(60mg/kg)麻醉小鼠，摘眼球取血，3000r/min离心10min，分离血清，全自动生化分析仪测定血清肌酐(Cre)和尿素氮(BUN)含量。
2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差
Figure BDA0002697736800000081
”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3结果
与正常对照组相比，模型对照组小鼠血清中的Cre、BUN水平明显升高，差异均具统计学意义(P＜0.05)，说明本实验的造模是成功的。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组小鼠血清中的Cre、BUN水平明显降低，差异均具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒对顺铂诱导的肾损伤具有保护作用。结果见表3。
表3荆防颗粒对小鼠肾损伤的影响(
Figure BDA0002697736800000082
n＝10)
Figure BDA0002697736800000091
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
实验例4药物对大鼠急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的影响
1材料
1.1实验动物及饲料健康雄性SD大鼠，60只，体重(200±20)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。
1.2仪器、试剂及药品Thermo Scientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)，-80℃低温冰箱(青岛海尔特种电器有限公司)，AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)；大鼠TNF-α和IL-1β酶联免疫吸附试验试剂盒(美国R&D公司)，脂多糖LPS(美国Sigma公司)，戊巴比妥钠(济南弘博化工有限公司)；受试药物为实施例5荆防颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产)，阳性对照药为盐酸氨溴索(批号：19049001，上海勃林格殷格翰药业有限公司。
2方法
2.1分组与造模健康雄性SD大鼠60只，随机分为6组，每组10只，即正常对照组、模型对照组、盐酸氨溴索阳性对照组(简称“阳性对照组”)、荆防颗粒高剂量组(简称“试验高剂量组”)、荆防颗粒中剂量组(简称“试验中剂量组”)和荆防颗粒低剂量组(简称“试验低剂量组”)。除正常对照组外，其余各组大鼠气管滴注7.5mg/kg的LPS(使用无菌生理盐水配制)，而后翻转大鼠，使药液均匀分布在大鼠两肺内，构建ARDS模型，正常对照组大鼠气管滴注等量的无菌生理盐水。若大鼠出现精神萎靡、少动、食欲减退、呼吸急促、腹泻等症状则证明造模成功。
2.2给药造模6小时后，据《中药新药临床研究指导原则》中附录的不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，阳性对照组大鼠腹腔注射盐酸氨溴索注射液0.04g/kg，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组大鼠分别灌服荆防颗粒9g/kg、4.5g/kg和2.25g/kg，相当于2倍、1倍和0.5倍人用等效剂量，给药容积为10ml/kg，正常对照组及模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，每日1次，连续给药21天。
2.3检测指标及方法大鼠末次给药后，腹腔注射戊巴比妥钠30mg/kg。大鼠麻醉后行气管切开术，***空心导管，结扎右侧支气管，用5ml冷生理盐水向左侧支气管行左肺灌洗，重复3次，回收率大于90％。收集的BALF(支气管肺泡灌洗液)在4℃条件下3000r/min离心10min，取上清液保存在-80℃超低温冰箱。采用TNF-α和IL-1βELISA试剂盒检测TNF-α和IL-1β的含量，操作严格按试剂盒说明书进行。
2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差
Figure BDA0002697736800000101
”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3结果
与正常对照组相比，模型对照组大鼠BALF中的TNF-α、IL-1β水平明显升高，差异均具统计学意义(P＜0.05)，说明本实验的造模是成功的。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组大鼠血清中的TNF-α、IL-1β水平明显降低，差异均具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒对ARDS炎症反应有一定的抑制作用。结果见表4。
表4荆防颗粒对大鼠急性呼吸窘迫综合征的影响(
Figure BDA0002697736800000102
n＝10)
Figure BDA0002697736800000103
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
实验例5药物对小鼠腹泻的影响
1材料
1.1实验动物及饲料SPF级KM小鼠，雌雄各半，60只，体重(20±2)g，由鲁南制药集团股份有限公司提供，实验动物许可证号：SYXK(鲁)2018 0008。实验前在清洁级动物实验室适应性饲养1周，雌雄分开，室温20-25℃，相对湿度40％-60％，自然光照，自由摄食、饮水。
1.2仪器、试剂及药品全自动菌落计数器(上海海恒机电仪表股份有限公司)，AG285型电子分析天平(瑞士Mettler-Toledo公司)，Thermo Scientific Medifuge小型台式离心机(美国赛默飞公司)，-80℃低温冰箱(青岛海尔特种电器有限公司)，细菌培养箱(上海精宏实验设备有限公司)，厌氧菌培养箱(上海昕仪仪器仪表有限公司)，选择性培养基(青岛海博生物公司)；小鼠二胺氧化酶(DAO)ELISA试剂盒(厦门慧嘉生物科技有限公司)，D-乳酸检测分析试剂盒(比色法)(武汉艾美捷科技有限公司)，SIgA试剂盒(中国原子能科学研究院同位素研究所)，林可霉素(山东瑞阳制药有限公司)，PBS(美国赛默飞公司)；受试药物为实施例5荆防颗粒(鲁南厚普制药有限公司生产)，阳性对照药为双歧三联活菌片(商品名培菲康，批号：19075002，上海信谊药厂有限公司)。
2方法
2.1分组与造模取SPF级KM小鼠60只，其中50只小鼠给予灌胃盐酸林可霉素0.4mL/次，每日2次，连续4天，观察小鼠出现精神萎靡，活动减少、体质量减轻，肛周微红，腹泻；同时观察小鼠排便情况，出现黄褐色、稀烂、不成形粪便，且新鲜粪便培养双歧杆菌、乳杆菌数量下降，说明造模成功。将造模成功的50只小鼠随机分为模型对照组、双歧三联活菌片对照组(简称“阳性对照组”)、荆防颗粒高剂量组(简称“试验高剂量组”)、荆防颗粒中剂量组(简称“试验中剂量组”)和荆防颗粒低剂量组(简称“试验低剂量组”)，每组10只，雌雄各半。其余10只小鼠灌胃等量生理盐水，设为正常对照组。
2.2给药第5天开始，各组均进行灌胃给药，据《中药新药临床研究指导原则》中附录的不同动物的剂量折算系数进行剂量折算，阳性对照组灌服双歧三联活菌片0.2g/kg，试验高剂量组、试验中剂量组和试验低剂量组分别灌服荆防颗粒9g/kg、4.5g/kg和2.25g/kg，相当于2倍、1倍和0.5倍人用等效剂量，给药容积为10ml/kg，正常对照组和模型对照组则给予等容量生理盐水灌服，每日1次，连续给药14天。
2.3检测指标及方法
2.3.1肠道菌群检测连续给药14天后，颈椎脱臼法处死小鼠，无菌收集各组小鼠盲肠内容物100μg，加入稀释液800μL充分混匀，再次稀释，选取1×10-3-1×10-8稀释度混悬液接种至选择性培养基，分别放置于37℃培养箱和厌氧菌培养箱中培养24h，以菌落形态、生化反应以及革兰染色鉴定肠杆菌、肠球菌、双歧杆菌和乳杆菌。经鉴定后的细菌进行计数，用对数值代表活菌的优势菌数量(lgCFU/g)。
2.3.2二胺氧化酶和D-乳酸含量测定连续给药14天后，颈椎脱臼法处死小鼠，心脏取血5mL，3000r/min离心10min后取血清，检测血清二胺氧化酶(DAO)和D-乳酸的含量。
2.3.3肠粘膜SIgA(分泌型免疫球蛋白A)检测取自幽门下10cm处开始往回盲部方向15cm肠段，平铺滤纸上，沿纵切面剖开，用无菌PBS缓冲液冲洗干净肠粘膜表面物质，最后用载玻片在肠粘膜表面，轻轻刮取部分粘液，放入1.5mL无菌EP管冻存待测。按试剂盒说明书，采用生物素-抗生物素标记的酶联免疫检测法分析肠粘膜中SIgA水平。
2.4统计学处理采用SPSS19.0统计学软件进行分析，实验数据以“均数±标准差
Figure BDA0002697736800000121
”的形式表示。多组间比较采用单因素方差分析，以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
3结果
3.1肠道菌群的比较与正常对照组相比，模型对照组乳杆菌数、双歧杆菌数减少，肠杆菌数、肠球菌数增多，差异均具统计学意义(P＜0.05)。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组的乳杆菌数、双歧杆菌数增多，肠杆菌数、肠球菌数减少，差异均具统计学意义(P＜0.05)。结果见表5。以上结果提示，荆防颗粒对抗生素相关性腹泻小鼠肠粘膜的菌膜屏障具有保护和修复作用。
3.2血清DAO和D-乳酸含量测定与正常对照组相比，模型对照组小鼠的血清DAO和D-乳酸的含量均明显升高，差异均具统计学意义(P＜0.05)。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组小鼠的血清DAO和D-乳酸的含量均明显降低，差异均具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒能有效改善抗生素相关性腹泻小鼠的肠道屏障功能。
3.3肠粘液SIgA含量测定与正常对照组相比，模型对照组小鼠的肠粘膜SIgA含量明显降低，差异具统计学意义(P＜0.05)。与模型对照组相比，阳性对照组及试验高、中、低剂量组小鼠的肠粘膜SIgA含量明显升高，差异具统计学意义(P＜0.05)。以上结果提示，荆防颗粒在改善抗生素相关性腹泻小鼠肠道免疫功能方面有积极促进作用。结果见表6。
综上所述，荆防颗粒能有效治疗抗生素相关性腹泻。
表5荆防颗粒对小鼠肠道菌群数量的影响(
Figure BDA0002697736800000122
n＝10)
Figure BDA0002697736800000123
Figure BDA0002697736800000131
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
表6荆防颗粒对小鼠血清DAO、D-乳酸及肠粘膜SIgA含量的影响(
Figure BDA0002697736800000132
n＝10)
Figure BDA0002697736800000133
注：与正常对照组比较：P＜0.05用“Δ”表示；与模型对照组比较：P＜0.05用“*”表示。
以上实验结果表明，荆防颗粒能有效治疗病毒性心肌炎，降低肝功能标志物ALT和AST及肾功能标志物Cre和BUN的血清浓度，从而有效保护肝肾功能，有效抑制急性呼吸窘迫综合征的炎症反应，同时有效治疗腹泻，标本兼治，对新冠后遗症有确切显著的治疗效果。
具体实施方式
以下通过具体实施例进一步说明本发明，但本领域技术人员应该知晓，所述实施例并不以任何方式限制本发明。
实施例1荆防颗粒的制备
Figure BDA0002697736800000134
Figure BDA0002697736800000141
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成27％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.24的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.24的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、羟丙基淀粉、甘露醇(重量比4：2：1)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成10kg，即得。
实施例2荆防片的制备
Figure BDA0002697736800000142
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成24％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.25的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.28的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、甘露醇(重量比4：3：1)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.2％硬脂酸镁和0.1％的滑石粉，混匀，压制成10000片，即得。
实施例3荆防微囊的制备
Figure BDA0002697736800000151
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎及枳壳蒸馏后的水溶液配成29％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.23的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.27的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，加入步骤B所得环糊精包合物，混匀，制成颗粒，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度55℃条件下带式真空干燥，粉碎，得荆防提取物细粉，备用；
G.按配方量称取步骤F荆防提取物细粉，络蛋白酸钠：麦芽糊精＝5:3混合物为囊材，十八醇：二氧化钛＝2：1为抗粘剂，聚乙二醇：柠檬酸＝4：1为增塑剂，将上述囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，52℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为33.5％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入荆防提取物细粉，加入制剂配方总量的1.17％蔗糖脂肪酸酯：大豆磷脂＝8∶5的复合乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；
H.步骤G乳化液在进风温度166℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度22.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
实施例4荆防胶囊的制备
Figure BDA0002697736800000161
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成29％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.20的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.24的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的淀粉、微晶纤维素(重量比6：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例5荆防颗粒的制备
Figure BDA0002697736800000162
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成25％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.23的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.26的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的重量比为蔗糖粉：羟丙基淀粉：甘露醇＝3：1：0.5的赋形剂，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。
实施例6荆防胶囊的制备
Figure BDA0002697736800000171
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成26％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.19的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.23的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶、低取代羟丙基纤维素(重量比5：2：2)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例7荆防胶囊的制备
Figure BDA0002697736800000172
Figure BDA0002697736800000181
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成30％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.19的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.25的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的淀粉、微粉硅胶(重量比4：1)，混匀，制粒，干燥，整粒，灌装，磨光机中抛光，剔除破损胶囊，即得。
实施例8荆防片的制备
Figure BDA0002697736800000182
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成22％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.24的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.22的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的淀粉、糊精和蔗糖(重量比3：2：1)，混匀，制成粗颗粒，干燥，粉碎，过筛，制颗粒，低温干燥，整粒，加入0.3％硬脂酸镁，混匀，压制成10000片，即得。
实施例9荆防颗粒的制备
Figure BDA0002697736800000191
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成20％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮3次，每次1.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.18的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.26的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的蔗糖粉、糊精(重量比5：2)，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，制成10kg，即得。

Claims (9)

1.荆防制剂在制备治疗新冠后遗症药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述荆防制剂为口服药物制剂，优选地，所述口服药物制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂和微囊中的一种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述口服药物制剂由下列中药组分制成：
Figure FDA0002697736790000011
优选地，所述口服药物制剂由下列中药组分制成：
Figure FDA0002697736790000012
4.根据权利要求2或3所述的应用，其特征在于，所述口服药物制剂的制备方法包括下列步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成20-30％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草三味加水煎煮2-3次，每次1.5-2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.18-1.25的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.22-1.28的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏及步骤B所得β-环糊精包合物，经常规工序直接或加入药学上可接受的赋形剂制成口服药物制剂。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述颗粒剂的制备方法包括下列步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎和枳壳蒸馏后的水溶液配成25％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草三味加水煎煮3次，每次2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.23的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.26的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，真空度-0.08MPa--0.10Mpa、干燥温度63℃条件下带式真空干燥，粉碎成细粉，过筛，加入步骤B所得β-环糊精包合物，混匀，即得荆防提取物细粉，加入配方量的重量比为蔗糖粉：羟丙基淀粉：甘露醇＝3：2：0.5的赋形剂，混匀，制成颗粒，干燥，整粒，即得。
6.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述微囊的制备方法包括下列步骤：
A.荆芥、防风、羌活、独活、前胡、川芎和枳壳7味药材分别提取挥发油，分别得7种药材挥发油，蒸馏后的药渣、川芎和枳壳蒸馏后的水溶液备用；
B.取步骤A所得挥发油，分别加β-环糊精制成包合物；
C.将步骤A所得川芎及枳壳蒸馏后的水溶液配成28％的乙醇溶液作溶剂，对步骤A所得川芎、枳壳的药渣与茯苓进行渗漉，得渗漉液，备用；
D.将步骤A所得荆芥、防风、羌活、独活和前胡的药渣与其余柴胡、桔梗、甘草等三味加水煎煮2次，每次2.5小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至60-70℃时相对密度为1.22的浸膏；
E.合并步骤C所得漉液和步骤D所得浸膏，混匀，静置，滤过，滤液浓缩至50-60℃时相对密度为1.25的浸膏；
F.取步骤E所得浸膏，加入步骤B所得环糊精包合物，混匀，制成颗粒，带式真空干燥，粉碎，得荆防提取物细粉，备用；
G.按配方量称取步骤F荆防提取物细粉、囊材、抗粘剂和增塑剂，将囊材、抗粘剂和增塑剂加入纯化水，54℃条件下加热搅拌使溶解，配置成质量分数为33％的囊材溶液，冷却至室温，搅拌状态下加入荆防提取物细粉和乳化剂，均质乳化，得乳化液，备用；
H.步骤G乳化液在进风温度165℃、喷雾压力0.40MPa、进料速度21.5ml/min条件下进行喷雾干燥，收集微囊，冷却，即得。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤F中带式真空干燥的条件为真空度-0.08MPa--0.10Mpa，干燥温度56℃。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤G所述囊材为络蛋白酸钠：麦芽糊精＝3:2，抗粘剂为十八醇：二氧化钛＝3：1，增塑剂为聚乙二醇：柠檬酸＝3：1。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤C所述乳化剂按重量计为蔗糖脂肪酸酯：大豆磷脂＝8∶5的复合乳化剂，用量按质量分数计为制剂配方总量的1.18％。
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