CN104703992B - 噻吩并嘧啶衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了高产率地制备高品质的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的方法，所述噻吩并嘧啶衍生物或其盐具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用。本发明提供了制备噻吩并嘧啶衍生物的方法，所述方法包括：将6‑(4‑氨基苯基)‑1‑(2,6‑二氟苄基)‑5‑二甲基氨基甲基‑3‑(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基)噻吩并[2,3‑d]嘧啶‑2,4(1H,3H)‑二酮或其盐、1,1'‑羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐进行反应，等等。

Description

噻吩并嘧啶衍生物的制备方法
技术领域
本发明涉及具有促性腺素释放激素(GnRH)拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物的制备方法。
(发明背景)
垂体前叶激素的分泌，通过各种激素的靶器官分泌的周围激素以及下丘脑的分泌-调节激素进行反馈控制，下丘脑是垂体前叶的上部中心器官(在下文中，本说明书将这些激素统称为“下丘脑激素”)。目前，对于下丘脑激素，已经确定存在九种激素，包括，例如，促甲状腺素释放激素(TRH)和促性腺素释放激素[GnRH，有时称为LH-RH(促黄体素释放激素)]。通过防止LH-RH与垂体前叶中的LH-RH受体结合，以及抑制垂体前叶分泌促黄体生成激素和卵泡刺激激素(FSH)，促性腺素释放激素的拮抗剂可以控制LH和FSH对卵巢的影响、降低血液中***的水平(已知这些与子宫内膜异位和子宫肌瘤的形成有关)，并且期望改善这些病症的症状。
对于具有促性腺素释放激素拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物和其制备方法，例如，专利文献1和2以及非专利文献1所描述的那些方法是已知的方法。
文献列表
专利文献
专利文献1∶WO 00/56739
专利文献2∶WO 2004/067535
非专利文献
非专利文献1:J.Med.Chem.,2011,vol.54,4998-5012页
本发明概述
本发明解决的问题
需要高产率地安全制备高品质(例如，高纯度)的具有促性腺素释放激素拮抗作用的噻吩并嘧啶衍生物或其盐的方法。
解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，并且发现，使用本发明的制备方法，可以更安全地以高产率获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐，由此完成了本发明。
相应地，本发明涉及
[1]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐反应；
[2]上述[1]的方法，其中，相对于6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐，1,1'-羰基二咪唑或其盐的使用量为1.6至2.5当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐的使用量为1.0至1.5当量；
[2A]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐反应，并向所得到的反应混合物(可以是反应溶液)中加入四氢呋喃，或从所得到的反应混合物(可以是反应溶液)中分离出1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐；
[3]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体的方法，所述方法包括：使用烷基醇以及一种选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺(N,N'-二甲基甲酰胺，在本说明书中，还称为DMF)和二甲基乙酰胺(N,N'-二甲基乙酰胺，在本说明书中，还称为DMAc)中的溶剂，将1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体进行重结晶；
[4]制备(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括：在丙基膦酸酐和碱的存在下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应；
[5]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：
在丙基膦酸酐和碱的存在下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应，
使所获得的(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应，
使所获得的1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐进行还原反应，和
使所获得的6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐进行反应；
[6]制备4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐的方法，所述方法包括：在2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)和三氟甲基苯的存在下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与N-溴代琥珀酰亚胺反应；
[7]制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：
在2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)和三氟甲基苯的存在下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与N-溴代琥珀酰亚胺反应，
使所获得的4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与二甲胺或其盐反应，
使所获得的2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯水解，
在丙基膦酸酐和碱的存在下，使所获得的2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应，
使所获得的(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应，
使所获得的1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐进行还原反应，和
使所获得的6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐进行反应；
[8]式(I)所代表的化合物或其盐(在本说明书中，还称为化合物(I))：
其中，R1是羟基、C1-6烷氧基或C1-6烷氧基-哒嗪基氨基；
[9]式(II)所代表的化合物或其盐(在本说明书中，还称为化合物(II))：
其中R2是硝基或氨基。
本发明的效果
按照本发明，可以更安全地以高产率获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。此外，可以容易和有效地制备高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体。
化合物(I)和(II)是制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐所使用的原料化合物。
附图的简要说明
图1给出了1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体的粉末X射线衍射图。
图2给出了1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶体的粉末X射线衍射图。
(本发明的详细说明)
下面详细说明本发明使用的术语的定义。
在本说明书中，“C1-6烷氧基(基团)”是指，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基等等。优选，R1的C1-6烷氧基是乙氧基。
R1的“C1-6烷氧基-哒嗪基氨基”是指被1至3个(优选1个)C1-6烷氧基取代的哒嗪基氨基。优选，R1的“C1-6烷氧基-哒嗪基氨基”是6-C1-6烷氧基-3-哒嗪基氨基，尤其优选6-甲氧基-3-哒嗪基氨基。
在本说明书中，“1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲”与专利文献2所描述的N-(4-(1-(2,6-二氟苄基)-5-((二甲基氨基)甲基)-3-(6-甲氧基-3-哒嗪基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基)-N'-甲氧基脲相同。
下面解释本发明的制备方法。
在下文中，“室温”通常是指1-30℃。
在下面反应中，原料化合物、产物中间体和目标化合物可以是盐形式。化合物(I)和化合物(II)的这种盐的例子包括：与无机酸形成的盐、与有机酸形成的盐和与酸性氨基酸形成的盐。与无机酸形成的盐的优选例子包括：与盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与下列有机酸形成的盐：甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二酸、富马酸、草酸、酒石酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括：与天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。它们当中，优选药学可接受盐。
每个步骤获得的化合物可以以反应混合物或粗品形式直接用于下一个反应，或还可以按照常规方法从反应混合物中分离，并且还可以按照分离方法(例如，重结晶、蒸馏、色谱等等)容易纯化。当反应路线中的化合物是商购产品时，还可以直接使用。
(步骤1)
在2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)和三氟甲基苯的存在下，通过将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐(在下文至还称为FNTC)与N-溴代琥珀酰亚胺反应，可以制备4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐(在下文中还称为BNTC)。该反应还可以在溶剂中进行。
相对于FNTC，N-溴代琥珀酰亚胺的使用量通常是1.0-1.5当量，优选1.1-1.4当量，更优选1.2-1.3当量。
相对于FNTC，2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)的使用量通常是0.01-0.2当量，优选0.05-0.15当量。
每1mmol FNTC，三氟甲基苯的使用量通常是0.1-1.0mL，优选0.2-0.6mL。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。溶剂的例子包括乙酸乙酯、四氯化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、氯苯、乙腈，等等。优选的溶剂是乙酸乙酯。此外，三氟甲基苯或三氟甲基苯和酯(例如，乙酸乙酯等等)的混合溶剂也可以用作溶剂。在混合溶剂的情况下，在该混合溶剂中，优选，三氟甲基苯∶酯(例如，乙酸乙酯等等)的比例(体积比)是1:0-1:50，更优选1:3-1:30。
反应温度通常是50-80℃，优选60-80℃，更优选65-75℃。
反应时间通常是0.1-5小时，优选0.5-1小时。
在该步骤中，使用毒性比2,2'-偶氮二异丁腈低的自由基引发剂2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)，与专利文献1或非专利文献1所描述的反应相比较，可以安全地进行溴化反应。此外，使用毒性更低的溶剂三氟甲基苯和酯(例如，乙酸乙酯等等)，与专利文献1或非专利文献1所描述的反应相比较，可以快速地进行溴化反应，并因此可以抑制杂质的产生。
在另一个实施方案中，还可以在没有三氟甲基苯的情况下进行该反应。即使在没有三氟甲基苯的情况下进行反应，也可以按照上述方法或与其类似的方法制备BNTC。
可以按照专利文献1所描述的方法或与其类似的方法制备FNTC。
(步骤2)
BNTC与二甲胺或其盐反应，可以制备2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐(在下文中还称为ANTC)。该反应还可以在溶剂中进行。ANTC是化合物(I)，其中R1是乙氧基。
相对于BNTC，二甲胺或其盐(优选盐酸二甲胺)的使用量通常是1.0-3.0当量，优选1.2-1.8当量。
为了更好进行该反应，可以使用碱。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺等等。相对于BNTC，碱的使用量通常是1.0-5.0当量，优选2.0-3.0当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMAc)、四氢呋喃等等。优选的溶剂是DMF。每1mmol BNTC，溶剂的使用量通常是0.5-10mL，优选2.0-4.0mL。
反应温度通常是0-30℃，优选10-20℃。
反应时间通常是0.5-24小时，优选1-2小时。
可以按照步骤2所描述的方法或与其类似的方法，制备化合物(I)，其中R1是C1-6烷氧基。
(步骤3)
将ANTC水解可以制备2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐(在下文中，还称为NTCA)。该反应还可以在溶剂中进行。ANTC是化合物(I)，其中R1是乙氧基。NTCA是化合物(I)，其中R1是羟基。
使用碱进行水解。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。碱的例子包括氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂。它们当中，优选氢氧化钾。相对于ANTC，碱的使用量通常是1-2当量，优选1.2-1.8当量。
通常在水溶性的有机溶剂中进行水解。对水溶性的有机溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括乙醇、甲醇、四氢呋喃等等。每1mmol ANTC，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选4-6mL。
反应温度通常是0-80℃，优选55-65℃。
反应时间通常是1-24小时，优选3-6小时。
可以按照步骤2所描述的方法或与其类似的方法，制备化合物(I)，其中R1是C1-6烷氧基。
(步骤4)
在丙基膦酸酐(propylphosphonic anhydride)和碱的存在下，将NTCA与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐(优选，3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐)反应，可以制备(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐(在下文中，还称为NNTC)。该反应还可以在溶剂中进行。
NTCA是化合物(I)，其中R1是羟基。NNTC是化合物(I)，其中R1是6-甲氧基-3-哒嗪基氨基。
相对于NTCA，3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐的使用量通常是1.0-3.0当量，优选1.1-1.5当量。
相对于NTCA，丙基膦酸酐的使用量通常是1.0-3.0当量，优选1.1-1.5当量。
碱的例子包括二异丙基乙胺、三乙胺等等。相对于NTCA，碱的使用量通常是1-4当量，优选2-3当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括二甲基乙酰胺(DMAc)、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃、乙腈、乙酸乙酯等等。每1mmol NTCA，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选2-4mL。
反应温度通常是0-80℃，优选50-60℃。
反应时间通常是1-24小时，优选1-3小时。
按照步骤4所描述的方法或与其类似的方法，可以制备化合物(I)，其中R1是C1-6烷氧基-哒嗪基。
可以使用商购的3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐(在下文中，还称为AMP)，或还可以按照下列方法制备。
(步骤4')
3-氨基-6-氯哒嗪(在下文中，还称为ACP)与甲醇钠反应，可以制备AMP。该反应还可以在溶剂中进行。
相对于ACP，甲醇钠的使用量通常是1.0-2.5当量，优选1.1-1.5当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括甲醇、乙醇、甲苯等等。每1mmol ACP，溶剂的使用量通常是0.1-10mL，优选0.5-1mL。
还可以在高压下进行该反应。反应容器的内压通常是0.6-0.9MPa，优选0.65-0.75MPa。
反应温度通常是110-140℃，优选120-135℃。
反应时间通常是6-24小时，优选7-9小时。
(步骤5)
将NNTC进行环化反应可以制备1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐(在下文中，还称为NNTP)。在溶剂中进行该反应。NNTC是化合物(I)，其中R1是6-甲氧基-3-哒嗪基氨基。NNTP是化合物(II)，其中R2是硝基。
可以在碱的存在下进行环化反应。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。其实例包括甲醇钠、乙醇钠。相对于NNTC，碱的使用量通常是0.01-2当量，优选0.02-0.1当量。
在另一个实施方案中，相对于NNTC，碱的使用量通常是0.05-2当量，优选0.1-1.0当量。
对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括：甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙腈和其混合溶剂。每1mmol NNTC，溶剂的使用量通常是2-30mL，优选3-5mL。
在另一个实施方案中，每1mmol NNTC，溶剂的使用量通常是5-30mL，优选10-20mL。
反应温度通常是0-80℃，优选20-65℃。
反应时间通常是0.5-24小时，优选1-2小时。
(步骤6)
NNTP进行还原反应，可以制备6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐(在下文中，还称为NATP)。NATP是化合物(II)，其中R2是氨基。NNTP是化合物(II)，其中R2是硝基。
可以在催化剂的存在下进行还原反应。对催化剂没有特别限制，只要催化还原可以使用的催化剂即可。其实例包括钯/炭、氢氧化钯/炭、铂/炭。每1g NNTP，催化剂的使用量通常是0.01-0.2g，优选0.05-0.2g。
为了更好进行该反应，可以将酸加入到反应***中。酸的优选例子包括：盐酸、氯化氢/甲醇溶液、甲酸、乙酸等等。
在催化还原的情况下，氢气压力通常是0.05-0.4MPa，优选0.1-0.3MPa。
还可以在溶剂中进行还原反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括甲醇、乙醇、四氢呋喃等等。每1mmol NNTP，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选4-6mL。
反应温度通常是10-40℃，优选20-30℃。
反应时间通常是1-24小时，优选3-5小时。
(步骤7)
将NATP与1,1'-羰基二咪唑或其盐与甲氧基胺或其盐进行反应，可以制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。NATP是化合物(II)，其中R2是氨基。
相对于NATP，1,1'-羰基二咪唑或其盐的使用量通常是1.0-3.0当量。相对于NATP，优选，下限是1.5当量，更优选1.6当量，相对于NATP，上限是3.0当量，更优选2.5当量。相对于NATP，其优选的范围是1.6-2.5当量，更优选1.6-1.8当量。
相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐(优选甲氧基胺盐酸盐)的使用量通常是1.0-3.0当量。相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，优选，下限是1.05当量，更优选1.1当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，上限是2.0当量，更优选1.5当量。相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，其优选范围是1.1-1.7当量，更优选1.1-1.5当量。
使用上述数量、下限或更多量的1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐，可以抑制相关物质的产生和残留，因此，可以以更高产率获得高纯度的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。
此外，使用上述上限或更少量的1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐，可以经济地进行该反应。
为了更好进行该反应，可以使用碱。对碱没有特别限制，可以使用本来已知的碱。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺。相对于NATP，碱的使用量通常是0.5-3.0当量，优选0.8-0.9当量。
还可以在溶剂中进行该反应。对溶剂没有特别限制，只要反应进行即可。其实例包括乙腈、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、二氯甲烷等等。
每1mmol NATP，溶剂的使用量通常是1-10mL，优选2-3mL。
反应温度通常是20-60℃，优选45-55℃。
反应时间通常是1-24小时，优选1-2小时。
(步骤8)
(1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的纯化)
(步骤8-1)
(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体)
将1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐从四氢呋喃重结晶，可以制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体。
或者，完成步骤7之后，将四氢呋喃加入到反应混合物中，也可以制备上述四氢呋喃溶剂化物的晶体。
每1g的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐，四氢呋喃的使用量通常是1-20mL，优选2-10mL。
通常在20-80℃下搅拌用于产生四氢呋喃溶剂化物的晶体(在下文中，还称为结晶)所使用的溶液或悬浮液，优选40-80℃，更优选30-50℃。
在另一个实施方案中，通常在40-80℃搅拌用于产生四氢呋喃溶剂化物的晶体(在下文中，还称为结晶)所使用的溶液，优选55-65℃。
结晶所使用的溶液或悬浮液可以含有水，相对于粗品晶体，水含量通常高于0％且为50％或更少，优选4-6％。
结晶时间通常是1-24小时，优选1-2小时。
按照本来已知的方法，将获得的晶体干燥，可以获得1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体。可以在减压下或空气中进行干燥。优选，干燥温度是70℃或更低，更优选40-60℃。
(步骤8-2)
(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体)
使用烷基醇和一种选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的溶剂，将1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体进行重结晶，可以制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体。用溶剂(例如，四氢呋喃，等等)洗涤所获得的晶体，还可以制备更高纯度的晶体。
每1g的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体，二甲亚砜、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺的使用量通常是1-5mL，优选2-3mL。
烷基醇的例子包括：C1-6烷基醇(例如，乙醇、甲醇、异丙醇)等等。优选的烷基醇是乙醇。
每1g的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体，烷基醇的使用量通常是13-18mL，优选14-16mL。
在另一个实施方案中，每1g的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体，烷基醇的使用量通常是15-20mL，优选16-18mL。
烷基醇和一种选自二甲亚砜、二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺中的溶剂的组合物的例子包括：二甲亚砜和乙醇的组合、二甲基甲酰胺和乙醇的组合、二甲基乙酰胺和乙醇的组合，等等。优选的组合是二甲亚砜和乙醇。
通常在10-50℃下对进行重结晶的结晶溶液或悬浮液进行搅拌，优选15-40℃。
在另一个实施方案中，通常在20-50℃下搅拌结晶溶液，优选30-40℃。
结晶时间通常是1-72小时，优选24-72小时。
在另一个实施方案中，结晶时间通常是1-64小时，优选12-24小时。
按照本来已知的方法，将所获得的晶体干燥，可以获得1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体。可以在减压下或空气中进行干燥。优选，干燥温度是70℃或更低，更优选40-60℃。
由1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的四氢呋喃溶剂化物的晶体，而后使用上述特定溶剂，将所获得的四氢呋喃溶剂化物的晶体进行重结晶，可以使下述实施例所描述的相关物质1-3的含量降低，并因此可以获得高纯度的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。
对1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的盐没有特别限制，只要它可以作为药物即可。其实例包括：与无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等等)形成的盐以及与有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、富马酸、草酸、马来酸、柠檬酸、琥珀酸、苹果酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸等等)形成的盐。
1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐可用于预防或治疗由促性腺素释放激素所引起的疾病(例如，子宫内膜异位、子宫肌瘤和***癌症)，并且按照WO 00/56739所描述的方法，可以预防或治疗上述疾病。
实施例
在下文中，参照参考例、实施例和实验例来详细地解释本发明，但这些实施例仅仅是举例说明本发明，不限制本发明，并且可以在本发明范围内改变本发明。在下面的实施例中，“室温”通常是指大约10℃至大约35℃。混合溶剂表示的比例是体积混合比例，除非另作说明。除非另作说明，否则，％是指wt％。
在下面实施例中，利用Varian Mercury-300型核磁共振仪(300MHz)，使用四甲基硅烷作为内标，测定质子核磁共振波谱(1H NMR)。对于***图谱，单峰、双峰、三重峰和多重峰分别简写为s、d、t和m.元素分析的结果在计算值的±0.4％范围之内。利用D8ADVANCE(Bruker AXS)测定粉末X射线。在各参考例和实施例所描述的条件下，测定高效液相色谱(HPLC)。
参考例1(制备3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐)
将甲醇(400mL)、3-氨基-6-氯哒嗪(64.0g，0.494mol)和28％甲醇钠甲醇溶液(114.5g，0.593mol，1.2eq)加入到高压反应器中，并将该混合物在130℃的内部温度下反应8小时(内压∶大约0.7MPa)。冷却该反应混合物，在不超过40℃的温度条件下，向其中逐滴加入浓盐酸(12.8mL)，并将该混合物搅拌20分钟。然后，在不超过40℃的温度下，向其中逐滴加入25％氨水(14.9mL)。将该反应混合物减压浓缩至大约150mL，并向其中加入异丙醇(350mL)。将该混合物再次减压浓缩至大约150mL，向其中加入异丙醇(350mL)，并将该混合物搅拌30分钟。滤出沉淀，在不超过40℃的温度下，向滤液中逐滴加入浓盐酸(38.2mL)。将该混合物减压浓缩至大约200mL，并向其中加入异丙醇(300mL)。将该混合物再次减压浓缩至大约200mL，向其中加入异丙醇(300mL)，并将该混合物搅拌30分钟。过滤收集沉淀的晶体，用异丙醇(50mL)洗涤，在50℃下减压干燥，直到重量变得恒定为止，得到3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐的晶体(66.9g，产率∶83.8％，HPLC面积百分比∶100％)。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC-Pack ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝8/2(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.9min)，3-氨基-6-氯哒嗪(2.6min)
参考例2(制备2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
在搅拌下，将甲苯(200mL)、4-硝基苯基乙酸(100.0g，0.552mol)和N,N'-二甲基甲酰胺(0.42mL)加热，并在45±5℃的内部温度下，向其中逐滴加入亚硫酰氯(78.8g，0.662mol，1.2eq)。在45±5的内部温度下，将该混合物搅拌1小时，并减压浓缩至大约238mL，得到酰氯溶液。另外地，将甲苯(500mL)、二乙醇镁(magnesium diethoxide)(75.8g，0.662mol，1.2eq)和丙二酸二乙酯(106.1g，0.662mol，1.2eq)在65±5℃的内部温度下搅拌0.5小时，并将该混合物冷却至40℃或更低的内部温度。在35±5℃的内部温度下，向该溶液中逐滴加入先前制备的全部酰氯溶液，将该混合物在相同温度下搅拌0.5小时，冷却至30℃或更低的内部温度，在25±5℃的内部温度下，向其中逐滴加入2N盐酸(413g)。将该混合物静置，并分离有机层，用10％盐水(400g)洗涤，并减压浓缩至大约250mL。向残余物中加入乙酸(176.0g)、水(112mL)和浓硫酸(39.0g)，并将该混合物回流加热4小时，同时蒸发挥发物。将该混合物冷却至15±5℃的内部温度，向其中加入乙酸乙酯(450mL)，并在10-30℃的内部温度下，用5N氢氧化钠水溶液将该混合物的pH值调节至7.0。将该混合物静置，并分离有机层，用10％盐水(100mL)洗涤，并减压浓缩至大约150mL。向残余物中加入乙醇(240mL)、氰基乙酸乙酯(68.7g，0.607mol，1.1eq)和硫(19.5g，0.607mol，1.1eq)，而后在20-45℃的内部温度下，向其中逐滴加入正丁胺(20.2g，0.276mol，0.5eq)。将该混合物在45±5℃的内部温度下搅拌2小时，冷却至25±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙醇(200mL)洗涤，并在50℃或更低的温度下减压干燥，得到2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(134.9g，产率∶79.8％，HPLC面积百分比∶99.2％)红色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶45min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(5.9min)
参考例3(制备2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
将2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(130.0g，0.424mol)悬浮在甲苯(390mL)中，向其中逐滴加入氯甲酸乙酯(92.1g，0.849mol，2.0eq)，同时回流加热，并将该混合物搅拌2小时，同时回流加热。将该混合物冷却至55±5℃的内部温度，在相同温度下，向其中逐滴加入乙醇(1170mL)，将该混合物冷却至5±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙醇(260mL)洗涤，在45℃下减压干燥，得到2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(154.2g，产率∶96.1％，HPLC面积百分比∶99.9％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶45min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(5.9min)，2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(16.5min)
参考例4(制备2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
将2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(150.0g，0.396mol)悬浮在N,N'-二甲基乙酰胺(450mL)中，并向其中加入碳酸钾(60.3g，0.436mol，1.1eq)和35％的2,6-二氟苄基溴/乙腈溶液(257.9g，0.436mol，1.1eq)。将该混合物在搅拌下、在85±5℃的内部温度下加热2小时，冷却至55±5℃的内部温度，并向其中加入乙酸乙酯(1200mL)和水(750mL)。将该混合物静置，并分离有机层，用水(750mL)洗涤，并减压浓缩至大约420mL。向残余物中加入庚烷(945mL)，并将该混合物在45±5℃的内部温度下搅拌1小时，而后在5±5℃的内部温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用5±5℃的乙酸乙酯/庚烷(1/3，300mL)洗涤，在45±5℃下减压干燥，得到2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(190.7g，产率∶95.5％，HPLC面积百分比∶99.9％)浅黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(10.7min)，2-乙氧基羰基氨基-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(16.4min)
实施例1(制备4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(1100.0g，2.180mol)悬浮在乙酸乙酯(8.8L)和三氟甲基苯(880mL)的混合溶剂中，并向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，485.1g，2.725mol，1.25eq)和2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)(V-65，54.2g，0.218mol，0.1eq)。在搅拌下，将该反应混合物在65-75℃下加热40分钟。将该反应混合物冷却至25±5℃，并用自来水(4.3升)洗涤两次。将乙酸乙酯层减压浓缩至大约4升。向其中加入乙醇(3升)，并将该混合物减压浓缩至大约4升。向其中再次加入乙醇(3升)，并将该混合物减压浓缩至大约4升。向其中加入庚烷(1.76升)，并将该混合物在25±5℃下搅拌30分钟。向其中再次加入庚烷(1.32升)，并将该混合物在5±5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙醇/庚烷(1/2，1.76升)洗涤，在45±5℃下减压干燥，得到4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(1171g，产率∶92.1％，HPLC面积百分比∶92.9％)浅黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(11.0分钟)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(12.3分钟)
实施例2(制备2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
将盐酸二甲胺(2.10g，25.71mmol，1.5eq)悬浮在N,N'-二甲基甲酰胺(DMF，55mL)中，向其中加入三乙胺(4.51g，44.57mmol，2.6eq)，并将该混合物在25±5℃下搅拌30分钟。将该混合物冷却至5±5℃，向其中加入4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(10g，17.14mmol)，并将用DMF(5mL)洗涤化合物所使用的容器。将该反应混合物在15±5℃下搅拌1小时。在20±10℃下，向其中加入乙醇(20mL)，并将该混合物升温至40±5℃的内部温度。在40±5℃的内部温度下，向其中加入自来水(25mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时，而后在25±5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙醇/自来水(4/1，15mL)洗涤，在50±5℃下减压干燥，得到2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(8.41g，产率∶89.6％，HPLC面积百分比∶99.6％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-AA-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.3分钟)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(13.1分钟)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.30(3H,m),1.31(3H,t,J＝7.2Hz),2.07(6H,s),3.51(2H,s),4.10-4.30(2H,m),4.23(2H,q,J＝7.2Hz),5.02(2H,s),6.85(2H,t,J＝8.0Hz),7.66(2H,d,J＝9.0Hz),8.24(2H,d,J＝9.0Hz)。
实施例3(制备2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸)
将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(8.0g，14.61mmol)悬浮在乙醇(72mL)和自来水(20.8mL)的混合溶剂中，向其中加入48％氢氧化钾水溶液(2.56g，21.92mmol，1.5eq)，并将该混合物在60±5℃下搅拌5小时。将该反应混合物冷却至25±5℃，并用6N盐酸将该混合物的pH值调节至6.0-7.0。在50℃，将该混合物减压浓缩至大约28mL或更少，并在40±5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(4mL)和乙酸乙酯(4mL)。然后，在相同温度下，向其中加入自来水(48mL)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将该混合物冷却至25±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌3小时。过滤收集晶体，依次用乙醇/自来水(1/9，24mL)和冷乙酸乙酯(24mL)洗涤，并在45±5℃下减压干燥，得到2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(6.82g，产率∶89.9％，HPLC面积百分比∶98.7％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝6/4(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(8.4分钟)，2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(14.8分钟)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.40(3H,m),2.37(6H,s),3.72(2H,s),4.10-4.35(2H,m),5.07(2H,s),6.84(2H,t,J＝7.5Hz),7.15-7.30(1H,m),7.42(2H,d,J＝8.8Hz),8.29(2H,d,J＝8.8Hz)。
实施例4(制备(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯)
在氮气氛围下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(6.5g，12.51mmol)和3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐(2.43g，15.01mmol，1.2eq)加入到N,N'-二甲基乙酰胺(DMAc，29.25mL)中，而后在25±15℃，向其中加入乙基二异丙基胺(4.03g，31.28mmol，2.5eq)。将该混合物升温至55±5℃的内部温度，并搅拌30分钟。在60℃或更低的内部温度下，向其中逐滴加入50.5％丙基膦酸酐(T3P)乙酸乙酯溶液(9.55g，15.01mmol，1.2eq)，并将试剂所使用的容器用DMAc(3.25mL)洗涤。将该混合物在55±5℃的内部温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至25±5℃，并在相同温度下，向其中逐滴加入自来水(48.75mL)。然后，在25±5℃，向其中加入8N氢氧化钠水溶液，同时强力搅拌，将该混合物的pH值调节至7.5-8.5，并将该混合物在25±5℃下搅拌30分钟。过滤收集晶体，用甲醇(26mL)洗涤，在40±5℃下减压干燥，直到重量恒定为止，得到(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(7.61g，产率∶97.0％，HPLC面积百分比∶98.5％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.02M KH2PO4/CH3CN＝4/6(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶40min
分析温度∶25℃
保留时间∶3-氨基-6-甲氧基哒嗪(1.7分钟)，2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(2.5分钟)，(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(15.0分钟)
1H-NMR(CDCl3)δ:1.10-1.40(3H,m),2.20(6H,s),3.51(2H,s),4.10(3H,m),4.20-4.35(2H,m),5.03(2H,s),6.70-6.80(2H,m),6.99(1H,d,J＝9.5Hz),7.10-7.20(1H,m),7.45-7.55(2H,m),8.25-8.35(2H,m),8.54(1H,d,J＝9.5Hz)。
实施例5(制备1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐)
将(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(7.5g，11.97mmol)、甲醇(187.5mL，25v/w)、四氢呋喃(12.75mL，1.7v/w)和28％甲醇钠甲醇溶液(0.46g，2.39mmol，0.2eq)在60±5℃下搅拌1小时。将该混合物冷却至25±5℃，向其中逐滴加入浓盐酸(2.87g，28.73mmol，2.4eq)，并将该混合物搅拌20分钟。向其中加入异丙醇(75mL)，并将该混合物在25±5℃下搅拌20分钟，而后在5±5℃下搅拌40分钟。过滤收集晶体，用冷甲醇/异丙醇(1/1，22.5mL)洗涤，在60℃或更低的内部温度下减压干燥(外部温度55±5℃)，得到1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(7.24g，产率∶98.0％，HPLC面积百分比∶99.9％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.02M KH2PO4/CH3CN＝4/6(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶40min
分析温度∶25℃
保留时间∶(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(15.0分钟)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.5分钟)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.20(6H,s),3.72(2H,s),4.19(3H,s),5.38(2H,brs),6.95(2H,t,J＝8.2Hz),7.14(1H,d,J＝9.0Hz),7.20-7.35(1H,m),7.42(1H,d,J＝9.0Hz),7.89(2H,d,J＝8.8Hz),8.28(2H,d,J＝8.8Hz)。
实施例6(制备6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在本说明书中，还称为RS-2(相关物质2)))
向1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(80.0g，129.66mmol)中加入甲醇(640mL)和浓盐酸(10.8g，103.68mmol，0.8eq)。在氮气氛中，向其中加入10％Pd-C NX类型(8.0g，含有50％水)，并将该混合物在0.2±0.1MPa的氢气压力下、在25±5℃下搅拌4小时。在25±5℃，用三乙胺将该混合物的pH值调节至6.5±0.5。向其中加入活性炭(Shirasagi A，4.0g)，并将该混合物搅拌20-60分钟。滤出活性炭和催化剂，并用甲醇(160mL)洗涤。将滤液升温至40±5℃，并用三乙胺将该混合物的pH值调节至8.0-8.5。在搅拌下，将该混合物在40±5℃下老化大约30分钟，冷却至5±5℃，并在搅拌下老化大约2小时。过滤收集晶体，用甲醇(160mL)洗涤，在45±5℃减压干燥，直到重量恒定为止，得到6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的几乎白色的晶体(60.06g，产率∶84.1％，HPLC面积百分比∶99％)。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4(pH7.0by 10％KOH)/CH3CN＝55/45(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.0分钟)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16分钟)
1H-NMR(CDCl3)δ:2.09(6H,s),3.40-3.70(2H,br),3.78(2H,s),4.14(3H,s),5.31(2H,brs),6.66(2H,d,J＝8.6Hz),6.88(2H,t,J＝7.6Hz),7.07(1H,d,J＝9.2Hz),7.15-7.25(1H,m),7.27(2H,d,J＝8.0Hz),7.38(1H,d,J＝9.2Hz)。
实施例7(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体)
将乙腈(30mL)和1,1'-羰基二咪唑(CDI，5.01g，30.90mmol，1.7eq)加入到反应器中，并搅拌该混合物。在搅拌下，向其中加入三乙胺(1.56g，15.42mmol，0.85eq)，并冷却至内部温度10±5℃。在搅拌下，在30℃或更低的内部温度下，向其中逐份加入盐酸甲氧基胺(2.90g，34.72mmol，1.91eq)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5mL)洗涤。在25±5℃的内部温度下搅拌该混合物，确定该混合物溶解之后，将该溶液再搅拌10分钟或更长时间。然后，在搅拌下，向其中加入6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(10.00g，18.16mmol)，并将试剂所使用的容器用乙腈(5mL)洗涤。将该反应混合物升温至内部温度50±5℃，并在相同温度下搅拌2小时，得到反应混合物(在下文称为反应混合物A)。在搅拌下，在50±5℃的内部温度下，向其中加入三乙胺(2.35g，23.22mmol，1.28eq)。在40-55℃的内部温度下，向其中逐滴加入自来水(40mL)，将该混合物搅拌1小时，并在40-55℃的内部温度下，向其中再次逐滴加入自来水(100mL)。在搅拌下，将该混合物在25±5℃的内部温度下老化1小时或更长时间。过滤收集晶体，用自来水(16mL)和乙腈(4mL)的混合溶剂洗涤，得到潮湿的晶体。向潮湿的晶体中加入四氢呋喃(50mL)，将该混合物升温至60±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌大约1小时。将该混合物冷却至内部温度5±5℃，并在相同温度下、在搅拌下老化大约2小时。过滤收集晶体，用四氢呋喃(10mL)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体(11.49g，产率90.9％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:1.80-1.90(4H,m),2.13(6H,s),3.60-3.80(6H,m),3.82(3H,s),4.18(3H,s),5.35(2H,brs),6.92(2H,t,J＝8.2Hz),7.12(1H,d,J＝8.8Hz),7.20-7.60(7H,m),7.65(1H,s)。
C33H35F2N7O6S的分析计算值∶C,56.97；H,5.07；N,14.09。
实测值∶C,56.81；H,5.17；N,13.92。
上述1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体的粉末X射线衍射图示于图1中。
<粉末X射线衍射的测量条件>
管电压∶40kV
管电流∶40mA
计数时间(gate time)：0.2秒/步
步长∶0.02°
扫描区∶2θ＝3-40°
此外，粉末X射线衍射图的特征峰示于表1中。
表1
实施例8(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶体)
将二甲亚砜(DMSO，20mL)和1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(8.93g)的四氢呋喃溶剂化物的晶体加入到反应器中，并加热至35±5℃的内部温度，将该混合物溶解。确定该混合物溶解之后，在35±5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(20mL)。通过除尘过滤器过滤该混合物，并用乙醇(8mL)洗涤。在35±5℃的内部温度下，向滤液中加入乙醇(112mL)，并将该混合物在35±5℃的内部温度下搅拌1小时或更长时间，冷却至25±5℃的内部温度，并在相同温度下再次搅拌12小时或更长时间。过滤收集晶体，用乙醇(16mL)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(7.33g，产率91.6％)白色晶体。
上述白色晶体的粉末X射线衍射图示于图2中。
<粉末X射线衍射的测量条件>
管电压∶40kV
管电流∶40mA
计数时间(gate time)：0.2秒/步
步长∶0.02°
扫描区∶2θ＝3-40°
此外，粉末X射线衍射图的特征峰示于表2中。
表2
实施例9
利用与实施例7一样的方法进行实验，只不过改变1,1'-羰基二咪唑(CDI)和盐酸甲氧基胺的当量(eq)。在上述实验所获得的反应混合物A中，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(在表中，称为“化合物A”)和RS-2的含量示于表4中。在表中，CDI的当量是指相对于NATP的当量，盐酸甲氧基胺的当量是指相对于CDI的当量。
下面给出了实施例9和实验例1的HPLC测量条件。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
柱∶Sunfire C18S-3.5μm,4.6mm i.d.×10cm(Waters生产)
流动相∶(A)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(31:9(体积比))的混合溶剂
(B)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(12:13(体积比))的混合溶剂
梯度方案(线性)
表3
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶60min
分析温度∶40℃
保留时间∶6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.3分钟)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(15.5分钟)
表4
如表4所示，可以发现，在实施例7所示的制备中，通过使用1.6至2.5当量的CDI(相对于NATP)和1.1至1.5当量的盐酸甲氧基胺(相对于CDI)，可以获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，同时RS-2的含量很低。
实验例1
测定实施例7和8所获得的每种晶体中的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(在表中，称为“化合物A”)和相关物质(具体地说，RS-1、RS-2和RS-3)的含量。结果示于表5中。
表5
如表5所示，与实施例7所获得的潮湿晶体相比较，在实施例7所获得的四氢呋喃溶剂化物的晶体和实施例8所获得的白色晶体中，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的含量更高。由此证明，利用实施例7和实施例8所描述的方法，可以获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲，相关物质的含量低。
实施例10(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-2,4-二氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(在本说明书中，还称为RS-1(相关物质1)))
将1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(0.50g，0.80mmol)溶于DMSO(1.5mL)中，并向其中加入浓盐酸(0.32g，3.2mmol)。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时。在室温下，向其中加入碳酸氢钠水溶液(0.27g，3.2mmol)和水(3mL)，过滤收集沉淀，用水(30mL)洗涤，在50℃减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-2,4-二氧代-3-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶体(0.19g，39％)。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.06(6H,s),ca.3.54(1H,m),ca.3.63(1H,m),3.65(3H,s),ca.5.18(1H,m),ca.5.40(1H,m),7.07(1H,d,J＝9.8Hz),ca.7.14(1H,m),ca.7.47(1H,m),ca.7.51(1H,m),ca.7.52(2H,m),ca.7.72(2H,m),9.08(1H,s),9.63(1H,s),13.29(1H,s)。
IR(KBr):1719,1676,1591,1528,1470,1410,1331,1034cm-1。
ESI-MS m/z:610.17[M+H]+,608.15[M-H]-。
C27H24F2N6O3S·0.1H2O的分析计算值∶C,58.71；H,4.42；N,15.21。
实测值∶C,58.43；H,4.39；N,15.19。
实施例11(制备N-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-N,N'-二甲氧基缩二脲(dicarbonimidic diamide)(在本说明书中，还称为RS-3(相关物质3)))
利用HPLC，由粗品1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲分离出RS-3，并通过下面的光谱数据确定结构。
1H-NMR(CDCl3)δ:2.05(6H,s),ca.3.54(1H,m),ca.3.67(1H,m),3.70(3H,s),3.80(3H,s),4.10(3H,s),ca.5.22(1H,m),ca.5.39(1H,m),ca.7.14(2H,m),ca.7.46(1H,m),ca.7.47(1H,m),ca.7.62(2H,m),ca.7.64(2H,m),ca.7.76(1H,m),10.30(1H,s),11.34(1H,s)。
IR(KBr):1714,1674,1591,1528,1460,1410,1306,1036cm-1。
ESI-MS m/z:697.20[M+H]+,719.18[M+Na]+。
C31H30F2N8O7S·1.0H2O的分析计算值∶C,52.10；H,4.51；N,15.68。
实测值∶C,52.17；H,4.52；N,15.78。
实施例12(制备4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯)
将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(50g，99.11mmol)悬浮在乙酸乙酯(300mL)和三氟甲基苯(40mL)的混合溶剂中，并用氮气吹扫该混合物。在70±5℃的内部温度下，向其中加入N-溴代琥珀酰亚胺(NBS，22.05g，123.89mmol，1.25eq)和2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)(V-65，1.97g，7.93mmol，0.08eq)的乙酸乙酯(90mL)悬浮液，并将悬浮液所使用的容器用乙酸乙酯(10mL)洗涤。
在搅拌下，将该反应混合物在65-75℃下加热40分钟。将该反应混合物冷却至25±5℃，并用自来水(195mL)洗涤两次。将乙酸乙酯层减压浓缩至大约165mL。向其中加入乙醇(135mL)，并将该混合物减压浓缩至大约155mL。再次向其中加入乙醇(135mL)，而后向其中加入庚烷(130mL)，并将该混合物在25±5℃下搅拌30分钟。向其中再次加入庚烷(100mL)，并将该混合物在5±5℃下搅拌1小时。过滤收集晶体，用乙醇/庚烷(1/2，80mL)洗涤，在45±5℃下减压干燥，得到4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(50.4g，产率∶92.1％，HPLC面积百分比∶94.3％)浅黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4/CH3CN＝3/7(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶40min
分析温度∶25℃
保留时间∶2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(11.5分钟)，4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯(13分钟)
实施例13(制备1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐)
将(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(30.0g，47.88mmol)悬浮在乙腈(210mL)中，在25±5℃的内部温度下，向其中加入28％甲醇钠甲醇溶液(0.46g，2.39mmol，0.05eq)，并将试剂所使用的容器用甲醇(0.3mL)洗涤。将该混合物在25±5℃的内部温度下搅拌1小时，过滤收集晶体，用乙腈(60mL)洗涤，得到1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮。
将甲醇(90mL)、异丙醇(150mL)和浓盐酸(5.49g，52.66mmol，1.1eq)是加入到反应器中，在25±5℃的内部温度下，向其中加入全部数量的1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，并将化合物所使用的容器用异丙醇(30mL)洗涤。将该混合物在25±5℃的内部温度下搅拌0.5小时，冷却至5±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用甲醇/异丙醇(1/2，60mL，冷却至5±5℃)洗涤，在50±5℃减压干燥，得到1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(29.3g，产率∶99.2％，HPLC面积百分比∶99.8％)黄色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.02M KH2PO4/CH3CN＝4/6(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶40min
分析温度∶25℃
保留时间∶(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基-氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(10.5分钟)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(2.9分钟)
实施例14(制备6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(在本说明书中，还称为RS-2(相关物质2)))
向1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮盐酸盐(9.0g，14.59mmol)中加入甲醇(72mL)和浓盐酸(1.22g，11.67mmol，0.8eq)。在氮气氛中，向其中加入10％Pd-C NX类型(0.9g，含有50％水)，并将该混合物在0.2±0.1MPa的氢气压力下、在25±5℃下搅拌4小时。在25±5℃，用三乙胺将该反应混合物的pH值调节至6.5±0.5。向其中加入活性炭(Shirasagi A，0.45g)，并将该混合物搅拌20-60分钟。滤出活性炭和催化剂，并用甲醇(18mL)洗涤。将滤液升温至40±5℃，并用三乙胺将该混合物的pH值调节至8.0-8.5。在搅拌下，将该混合物在40±5℃下老化大约30分钟，冷却至5±5℃，并在搅拌下老化1小时。过滤收集晶体，用甲醇(18mL)洗涤两次，在45±5℃减压干燥，直到重量恒定为止，得到6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的几乎白色的晶体(6.93g，产率∶86.3％，HPLC面积百分比∶99.5％)。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：254nm)
柱∶YMC ODS-A A-302,4.6mm i.d.×150mm
流动相∶0.05M KH2PO4(pH7.0by 10％KOH)/CH3CN＝55/45(v/v)
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶30min
分析温度∶25℃
保留时间∶6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.8分钟)，1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(16分钟)
实施例15(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体)
将乙腈(60mL)和1,1'-羰基二咪唑(CDI，10.01g，61.75mmol，1.7eq)加入到反应器中，并搅拌该混合物。在搅拌下，向其中加入三乙胺(3.12g，30.88mmol，0.85eq)，并将该混合物冷却至内部温度10±5℃。在搅拌下，在30℃或更低的内部温度下，向其中逐份加入盐酸甲氧基胺(5.79g，69.38mmol，1.91eq)，并将试剂所使用的容器用乙腈(10mL)洗涤。在25±5℃的内部温度下搅拌该混合物，确定该混合物溶解之后，将该溶液再搅拌10分钟或更长时间。然后，在搅拌下，向其中加入6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(20.00g，36.33mmol)，并将试剂所使用的容器用乙腈(10mL)洗涤。将该反应混合物升温至50±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌1小时，得到反应混合物。在搅拌下，在50±5℃的内部温度下，向其中再次加入三乙胺(4.70g，46.50mmol，1.28eq)。在40-55℃的内部温度下，向其中逐滴加入自来水(80mL)，将并将该混合物搅拌1小时，并在40-55℃的内部温度下，向其中逐滴加入自来水(200mL)。在搅拌下，将该混合物在25±5℃的内部温度下老化1小时或更长时间。过滤收集晶体，用自来水(32mL)和乙腈(8mL)的混合溶剂洗涤，在50±10℃下减压干燥，得到粗品晶体(21.92g)。将粗品晶体(21.0g)悬浮在四氢呋喃(100mL)中，向其中加入水，使水含量为5％(相对于粗品晶体)。将该混合物升温至内部温度40±5℃，并在相同温度下搅拌大约1小时。将该混合物冷却至5±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌1小时。过滤收集晶体，用四氢呋喃(40mL)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体(22.56g，产率93.2％，HPLC面积百分比∶99.8％)。
实施例16(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶体)
将二甲亚砜(20mL)和1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的四氢呋喃溶剂化物的晶体(11.16g)加入到反应器中，并升温至35±5℃的内部温度，将该混合物溶解。确定该混合物溶解之后，通过除尘过滤器过滤该混合物，并用二甲亚砜(5mL)洗涤。在35±5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(55mL)，而后向其中加入参考例5获得的晶种(10mg)，并将该混合物在35±5℃的内部温度下搅拌17小时。在35±5℃的内部温度下，向其中逐滴加入乙醇(120mL)，将该混合物冷却至15±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌大约31小时。过滤收集晶体，用乙醇(20mL，冷却至15±5℃)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(9.04g，产率90.4％，HPLC面积百分比∶99.8％)白色晶体。
下面给出了实施例15和实施例16的HPLC测量条件。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
柱∶Sunfire C18S-3.5μm,4.6mm i.d.×10cm(Waters生产)
流动相∶(A)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(31:9(体积比))的混合溶剂
(B)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(12:13(体积比))的混合溶剂
梯度方案(线性)
表6
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶60min
分析温度∶40℃
保留时间∶6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.7分钟)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(14.5分钟)
参考例5(制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶种)
将二甲亚砜(25mL)和1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(10.00g)加入到反应器中，并升温至35±5℃的内部温度，将该混合物溶解。确定该混合物溶解之后，在35±5℃的内部温度下，向其中加入乙醇(35mL)，并将该混合物在35±5℃的内部温度下搅拌5天。确定沉淀的晶体显示的粉末X射线衍射图与图2所示的衍射图相同之后，在35±5℃的内部温度下，向其中逐滴加入乙醇(140mL)，将该混合物冷却至25±5℃的内部温度，并在相同温度下搅拌3天。过滤收集晶体，用乙醇(20mL，冷却至25±5℃)洗涤，在外部温度50±10℃下减压干燥，得到1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲的晶种(8.24g，产率82.4％)白色晶体。
<HPLC条件>
检测器∶紫外吸收光度计(测定波长：230nm)
柱∶Sunfire C18S-3.5μm,4.6mm i.d.×10cm(Waters生产)
流动相∶(A)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(31:9(体积比))的混合溶剂
(B)0.05mol/L磷酸盐(phosphorate)缓冲溶液(pH2.0)/乙腈(12:13(体积比))的混合溶剂
梯度方案(线性)
表7
流速∶1.0mL/min.
测定时间∶60min
分析温度∶40℃
保留时间∶6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(7.7分钟)，1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲(14.5分钟)
工业实用性
按照本发明，可以更安全地以高产率获得高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐。此外，可以容易和有效地制备高品质的1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的晶体。
化合物(I)和(II)是制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐所使用的原料化合物。
本申请基于专利申请217679/2012(在日本申请)，本文以引证的方式结合其内容。

Claims (4)

1.制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：将6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐和甲氧基胺或其盐反应，其中，相对于6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐，1,1'-羰基二咪唑或其盐的量为1.6至2.5当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐的量为1.0至1.5当量。
2.制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：
在丙基膦酸酐和碱的存在下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应，
使所获得的(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应，
使所获得的1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐进行还原反应，和
使所获得的6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应，其中，相对于6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐，1,1'-羰基二咪唑或其盐的量为1.6至2.5当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐的量为1.0至1.5当量。
3.制备1-{4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲或其盐的方法，所述方法包括：
在2,2’-偶氮二(2,4-二甲基戊腈)和三氟甲基苯的存在下，2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与N-溴代琥珀酰亚胺反应，
使所获得的4-溴甲基-2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯或其盐与二甲胺或其盐反应，
使所获得的2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸乙酯水解，
在丙基膦酸酐和碱的存在下，使所获得的2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-羧酸或其盐与3-氨基-6-甲氧基哒嗪或其盐反应，
使所获得的(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯或其盐进行环化反应，
使所获得的1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-6-(4-硝基苯基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐进行还原反应，和
使所获得的6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐、1,1'-羰基二咪唑或其盐以及甲氧基胺或其盐反应，其中，相对于6-(4-氨基苯基)-1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮或其盐，1,1'-羰基二咪唑或其盐的量为1.6至2.5当量，相对于1,1'-羰基二咪唑或其盐，甲氧基胺或其盐的量为1.0至1.5当量。
4.式(II)所代表的化合物或其盐：
其中，R2是氨基。
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