CN115650965B - 一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，具体涉及(2,6‑二氟苄基)‑[4‑二甲基氨基甲基‑3‑(6‑甲氧基哒嗪‑3‑基氨基甲酰基)‑5‑(4‑硝基苯基)噻吩‑2‑基]氨基甲酸酯（式I）的制备方法，属于有机化学合成领域。本发明提供制备方法具有原材料易于获取、成本低廉、操作简便、环境友好、收率和有关物质稳定的优势，易于工业化生产放大。
Description
技术领域
本发明涉及一种瑞卢戈利关键中间体的制备方法，具体涉及(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸酯（式I）的制备方法，属于有机化学合成领域。
背景技术
瑞卢戈利是一种口服***释放激素(GnRH)受体拮抗剂，能抑制睾丸睾酮的生成，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。此外，瑞卢戈利也可通过阻断垂体腺中的GnRH受体，减少卵巢***的生成，这种激素可刺激子宫肌瘤和子宫内膜异位症的生长。瑞卢戈利的化学名为：1-[4-[1-(2,6-二氟苄基)-5-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基)-2,4-二氧代-1,2,3,4-四氢噻吩并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基]-3-甲氧基脲；(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸酯（式I）是瑞卢戈利的关键中间体。
目前公开报道的式I化合物的制备方法多为引入3-氨基-6-甲氧基哒嗪，该步骤又多为采用丙基膦酸酐(T3P)为缩合剂、DMAc为溶剂的酰胺缩合方法。
如CN104703992B的实施例4记载：在氮气氛围下，将2-[(2,6-二氟苄基)乙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(6.5g，12.51mmol)和3-氨基-6-甲氧基哒嗪盐酸盐(2.43g，15.01mmol，1.2eq)加入到N,N'-二甲基乙酰胺(DMAc，29.25mL)中，而后在25±15℃，向其中加入乙基二异丙基胺(4.03g，31.28mmol，2.5eq)。将该混合物升温至55±5℃的内部温度，并搅拌30分钟。在60℃或更低的内部温度下，向其中逐滴加入50.5％丙基膦酸酐(T3P)乙酸乙酯溶液(9.55g，15.01mmol，1.2eq)，并将试剂所使用的容器用DMAc(3.25mL)洗涤。将该混合物在55±5℃的内部温度下搅拌1小时。将该反应混合物冷却至25±5℃，并在相同温度下，向其中逐滴加入自来水(48.75mL)。然后，在25±5℃，向其中加入8N氢氧化钠水溶液，同时强力搅拌，将该混合物的pH值调节至7.5-8.5，并将该混合物在25±5℃下搅拌30分钟。过滤收集晶体，用甲醇(26mL)洗涤，在40±5℃下减压干燥，直到重量恒定为止，得到(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸乙酯(7.61g，产率：97.0％，HPLC面积百分比：98.5％)黄色晶体。
又如CN112321602A的实施例10记载：
2 L反应瓶中依次加入N,N'-二甲基乙酰胺（550 mL），化合物7-a（110 g）和化合物8（39.98 g），N2保护，控制温度在10~40℃滴入N,N'-二异丙基乙胺（66.6 g），升温到50~60℃反应0.5 h。控制温度不高于60℃滴加50% T3P的乙酸乙酯溶液（157.4 g），加毕在50~60℃下搅拌反应1 h。降温，控制内温20~30℃，滴入水（825 g）。控制内温20~30℃用8 mol/L氢氧化钠水溶液调pH至7.5-8.5，搅拌0.5 h，过滤，滤饼加入到甲醇（440 mL）中，在20~30℃搅拌2 h以上，过滤，滤饼用甲醇（220 mL）淋洗。45℃真空烘料，得黄色固体，收率78.1%，纯度99.3%。
上述2种式I化合物的制备方法中采用的缩合剂丙基膦酸酐(T3P)属于管制品，价格昂贵，在生产过程中成本占比较大，后处理操作复杂，且会产生大量的含膦废水，环境不友好，该工艺有很大的环保压力，并且收率不稳定，工业化生产受到诸多局限。因此，开发一种原材料易于获取、成本低廉、操作简便、环境友好、收率和有关物质稳定的制备工艺依然是非常有必要的。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种原材料易于获取、成本低廉、操作简便、环境友好、收率和有关物质稳定的式I化合物的制备工艺。
本发明提供一种瑞卢戈利关键中间体(I)的制备方法，
其中，R选自C1-7直链或支链烷基、取代或未取代的苯基或苄基；
以式(II)、式(III)化合物为原料，以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，在有机溶剂中发生酰胺缩合反应得到瑞卢戈利关键中间体(I)。
其中，R选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、苯基或苄基。
本发明实施例，其中R选自甲基、乙基或丙基。
本发明实施例，其中R选自丙基。
其中，所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N'-二甲基甲酰胺、乙腈或乙酸乙酯；优选为二氯甲烷。
其中，式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.0～1.5∶1.5～2.5。
本发明实施例，式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.2～1.3∶2.0～2.5。
本发明实施例，式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.2∶2.0。
其中，反应温度为35～45℃。
本发明的有益效果：本发明采用N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，原材料易于获取、成本低廉、操作简便、环境友好、收率和有关物质稳定，适于工业化生产。解决了现有技术中采用丙基膦酸酐(T3P) 作为缩合剂导致的价格昂贵、成本高、后处理操作复杂、产生大量含膦废水导致环境不友好、且收率不稳定的技术问题。
附图说明
图1、实施例1中化合物I-1的核磁谱图。
具体实施方式
实施例1
反应瓶中加入662 g的二氯甲烷、50 g 的2-[(2,6-二氟苄基)丙氧基羰基氨基]-4-二甲基氨基甲基-5-(4-硝基苯基)噻吩-3-甲酸(式II-1)、14.1 g 的3-氨基-6-甲氧基哒嗪(式III)，再加入23.65 g的N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)，氮气保护下于35～45℃搅拌反应15小时；取样检测，原料反应完毕。降温至20～30℃；向反应液中加入250 mL水，滴加3%氢氧化钠水溶液(8.5g)，搅拌后分层分液，水相用二氯甲烷萃取(150 mL×1)，合并有机相，减压浓缩至约100 mL，加入450 mL甲醇并浓缩至250 mL，打浆、过滤，湿滤饼烘干得白色固体52.14 g，收率94.13%。
实施例2
不同投料方式的筛选
氮气保护下，以式II-1化合物1.0 eq.、式III化合物1.2 eq.为原料，以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，以二氯甲烷为溶剂，在回流下反应。
本实验考察不同投料方式对反应的影响，实验结果如表1所示：
表1
由表1可知，不同的投料方式对于产物纯度的影响并不是很明显，相比较而言，方法1采用一锅法的投料方式更为便捷，为优选的投料方式。
实施例3
N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的使用量筛选实验
氮气保护下，以式II-1化合物1.0 eq.、式III化合物1.2 eq.为原料，以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，以二氯甲烷为溶剂，在回流下反应。
本实验考察不同当量缩合剂对反应的影响，实验结果如表2所示：
表2
由表2可知，当缩合剂N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量为1.5～2.5 eq.时，反应15小时后，原料II-1均能反应完毕，且产品纯度均能达到99.2%以上；DIC的当量优选为2.0～2.5 eq.；更优选为2.0 eq.。
实施例4
不同原料II的反应实验
氮气保护下，以式II化合物1.0 eq.、式III化合物1.3 eq.为原料，以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC) 2.0 eq.为缩合剂，以二氯甲烷为溶剂，在回流下反应制备得对应的式I化合物。
本实验考察不同原料对反应的影响，实验结果如表3所示：
表3
由表3可知，本发明以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，在不同的原料(式II)上均能收率和有关物质稳定得获得对应的产物(2,6-二氟苄基)-[4-二甲基氨基甲基-3-(6-甲氧基哒嗪-3-基氨基甲酰基)-5-(4-硝基苯基)噻吩-2-基]氨基甲酸酯（式I），适于工业化生产。
实施例5
其他缩合剂的筛选实验
以式II-1化合物1.0 eq.、式III化合物1.2 eq.为原料，三乙胺1.8 eq.为碱，不同缩合剂各1.8 eq.，该反应体系在50～60℃反应。
本实验考察不同缩合剂对反应的影响，实验结果如表4所示：
表4
由表4可知，以CDI和HATU作为缩合剂，反应效果较差，原料II-1均无法反应完毕，且CDI对水分敏感，HATU价格昂贵且副产物杂质比较多。
Claims (4)
1.一种瑞卢戈利关键中间体(I)的制备方法，
其中，R选自甲基、乙基、丙基；
其特征在于：以式(II)、式(III)化合物为原料，以N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)为缩合剂，在二氯甲烷中发生酰胺缩合反应得到瑞卢戈利关键中间体(I)，所述式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.2～1.3∶1.5～2.5，反应温度为35～45℃。
2.根据权利要求1所述的瑞卢戈利关键中间体(I)的制备方法，其特征在于：R选自丙基。
3.根据权利要求2所述的瑞卢戈利关键中间体(I)的制备方法，其特征在于：式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.2～1.3∶2.0～2.5。
4.据权利要求3所述的瑞卢戈利关键中间体(I)的制备方法，其特征在于：式(II)、式(III)与N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC)的当量比为1.0∶1.2∶2.0。
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