CN111423452B - 瑞卢戈利的中间体及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了瑞卢戈利的全新中间体(包括化合物式B、式C、式D、式E)，可用来制备瑞卢戈利及其盐、衍生物或其类似物；还公开了瑞卢戈利的制备方法，简单、原料易得，产物缩脲副产物含量小于0.10％，可大大减少粗品纯化的成本，利于规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及瑞卢戈利的中间体及其制备方法。
背景技术
瑞卢戈利是有日本武田公司研发的***释放激素拮抗剂(GnRH)，于2018年在日本上市，用于子宫肌瘤引的出血和疼痛。拟用于子宫内膜异位症相关的疼痛和***癌的Ⅲ期临床试验还在进行中。
目前公开的瑞卢戈利的合成路线仅有2条。J.Med.Chem.2011,54,4998–5012，公开了的合成路线如下：
该条路线为化合物路线，最后一步收率仅44％，收率偏低，无工业化开发价值。
CN104703992B公开了另外一条合成路线，合成路线如下：
该条路线环化步骤，反应过程中有泡沫状固体，搅拌困难，为使反应进行，需加大量的溶剂；此外，最后一步成脲反应，使用羰基二咪唑(CDI)为缩合剂，生成约2.0％的缩脲副产物，该杂质难以去除，而且该杂质随着投料规模的放大，杂质有增加的趋势，去除难度进一步加大。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供了全新的中间体化合物及其制备方法，中间体化合物可用于制备瑞卢戈利及其盐、衍生物或其类似物。
本发明提供化合物式E,
其中，
X代表Cl、Br或I。
本发明提供化合物式E的制备方法，包含如下步骤：化合物式D在有机溶剂中，与卤代试剂发生卤代反应制得化合物式E；其反应方程式如下：
其中，
X代表Cl、Br或I；
优选的，
所述有机溶剂可为氯仿、二氯甲烷、乙酸乙酯、醋酸异丙酯(IPAC)和氯苯中的一种或者几种，优选为醋酸异丙酯(IPAC)、氯苯、乙酸乙酯或氯仿；
和/或，所述卤代试剂选自N-溴代丁二酰亚胺(NBS)，N-碘代丁二酰亚胺(NIS)，N-氯代丁二酰亚胺(NCS)，二溴海因；
和/或，所述卤代反应采用的引发剂选自偶氮二异丁腈(AIBN)、偶氮二异庚腈或者过氧化苯甲酰中的一种或者几种；
和/或，所述卤代反应的温度为40-120℃，优选60-100℃；
和/或，所述卤代反应的时间为2–24h；
和/或，还包括后处理步骤；更优选的，后处理步骤包括但不限于降温、分液、萃取、洗涤(如用异丙醇)、过滤、浓缩、干燥等步骤；
和/或，其步骤为：将化合物式D溶于有机溶剂,搅拌下加入AIBN和NBS，加毕，升温至60-100℃，保温，反应2-24h；还可进一步包括后处理步骤：反应液降温至室温，加入亚硫酸钠水溶液，搅拌，分液水相萃取，合并有机相，洗涤，分液，有机相干燥，过滤，浓缩。
本发明提供化合物式D，
其中R2为C1-6直链或支链烷基。
本发明还提供化合物式D的制备方法，包括如下步骤：化合物式C在有机溶剂中，在碱的作用下发生环化反应得到化合物式D；其反应方程式如下：
其中R2为C1-6直链或支链烷基；
优选的，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基或异丁基；R2优选为异丁基；
和/或，所述有机溶剂选自选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃和叔丁醇中的一种或者几种，优选甲醇和/或四氢呋喃；
和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或者几种，更优选为甲醇钠、乙醇钠和叔丁醇钠中的一种或者几种；
和/或，所述环化反应的温度为20-100℃，如20℃，40℃，60℃，80℃，100℃等，优选20-60℃。
和/或，所述环化反应的时间为1-24h，优选2-8h；
和/或，还包括后处理步骤；更优选的，后处理步骤包括但不限于降温析晶、过滤、洗涤、干燥等步骤；
和/或，其步骤为：将化合物式C溶于有机溶剂，加入碱，升温至20-60℃，保温，反应2-20h；还可进一步包括后处理步骤：反应液降温至室温，用酸调pH值至5-7，加入醇类溶剂，降温至0-5℃，析晶，过滤，干燥；所述pH值优选6-7。
本发明还提供化合物式C，
其中R2为C1-6直链或支链烷基。
本发明还提供化合物式C的制备方法，包括如下步骤：化合物式B与化合物式H在有机溶剂中发生缩合反应得到化合物式C；其反应方程式如下：
其中R2为C1-6直链或支链烷基；
优选的，
R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基；
和/或，在碱存在条件下反应，所述碱优选DIPEA或三乙胺；
和/或，所述有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯，更优选为N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺或乙腈；
和/或，所述缩合反应采用的缩合剂选自三丙基磷酸酐、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐/4-二甲氨基吡啶或1-羟基苯并***/羰基二咪唑，更优选为三丙基磷酸酐；
和/或，缩合反应的温度为25-85℃，更优选为30-60℃；
和/或，还包括后处理步骤；更优选的，后处理步骤包括但不限于降温、调pH值、搅拌、分液、萃取、洗涤、干燥、浓缩等步骤；最优选的，调pH值至7-8；
和/或，其步骤为：将化合物式B溶解于有机溶剂，加入3-氨基-6-甲氧基哒嗪，再加入缩合剂，升温至30-60℃，保温，反应2-24h；还可进一步包括后处理步骤：反应液降温至室温，加入碱调pH值至7-8，分液，采用与水分层的有机溶剂萃取水相，合并有机相，洗涤，干燥，过滤，浓缩。
本发明提供化合物式B，
其中R2为C1-6直链或支链烷基。
本发明提供化合物式B的制备方法，包括如下步骤：化合物式A溶于有机溶剂和水的混合溶剂中，在碱的作用下发生水解反应得到化合物式B；其反应方程式如下：
其中：
R1为C1-6直链或支链烷基；
R2为C1-6直链或支链烷基；
优选的，
R1为甲基、乙基；
和/或，R2为甲基、乙基、丙基、异丙基、异丁基；
和/或，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃中的一种或者几种，更优选为乙醇或甲醇；
和/或，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂的水溶液中的一种或者几种，更优选为氢氧化钾或氢氧化锂的水溶液；
和/或，所述水解反应的温度为20-80℃；更优选为30-60℃；
和/或，所述水解反应的时间为5-24h；更优选为10-20h；
和/或，还包含后处理步骤，更优选的，后处理步骤包括但不限于降温、调pH值、浓缩、萃取、洗涤、过滤等步骤；
和/或，其步骤为：
将化合物式A溶于有机溶剂，加入碱的水溶液，升温至20-80℃，反应5-24h；还可进一步包括后处理步骤：反应液降温至室温，用酸调pH值至3-4，减压浓缩去除乙醇，萃取，干燥，过滤，浓缩。
本发明还提供化合物式E的制备方法，其特征在于，其反应方程式如下：
优选的，A-B、B-C、C-D或D-E步骤如上所述。
本发明提供瑞卢戈利的制备方法，包括如下步骤：化合物式G在有机溶剂中，与甲氧胺基甲酸酯在碱的作用下合成得到瑞卢戈利其反应方程式如下：
优选的，
所述有机溶剂选自甲苯、乙腈、氯苯、醋酸异丙酯、四氢呋喃中的一种或者几种，优选甲苯、乙腈；
和/或，所述碱选自三乙胺，N,N-二异丙基乙胺，4-二甲胺基吡啶；
和/或，所述甲氧胺基甲酸酯选自甲氧胺基甲酸苯酯、甲氧胺基甲酸硝基苯酯；
和/或，还包括后处理步骤，包括但不限于降温、过滤、洗涤、干燥、打浆等步骤；
和/或，其步骤为：将化合物式G溶于有机溶剂(如甲苯、乙腈)，加入甲氧胺基甲酸酯(如甲氧胺基甲酸苯酯、甲氧胺基甲酸硝基苯酯)、加入碱搅拌升温至50-100℃反应；反应温度优选55-75℃；
和/或，还可进一步包括后处理步骤：反应液降温至0-10℃，抽滤，滤饼加有机溶剂洗涤，烘干得白色固体，加入有机溶剂打浆，过滤，干燥；所述洗涤或打浆采用的有机溶剂优选乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液；最优选为，体积比为1:1的乙酸乙酯和二氯甲烷的混合溶液。
本发明还提供化合物式G的制备方法，其反应方程式如下：
其中，X代表Cl、Br或I；
优选的，E-F步骤为：
化合物式E与二甲胺盐酸盐在有机溶剂中，在碱的作用下发生烷基化反应制得化合物式F；
优选的，所述碱选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠中的一种或者几种；
和/或，所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈，优选乙腈、乙醇；
和/或，所述反应的温度为-10-20℃；优选-5-5℃；
和/或，得到的粗品与酸在适当溶剂中成盐，析出高纯度的化合物式F的盐，再用碱游离得到化合物式F；所用酸优选盐酸、磷酸、硫酸、草酸、乙酸、苹果酸中的一种，更优选为盐酸；所用的碱优选碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾中的一种。
优选的，F-G步骤为：化合物式F在有机溶剂中，Pd/C和H2作用下发生还原反应得到化合物式G；
优选的，
所述有机溶剂为醇类，优选为甲醇、乙醇、异丙醇；
和/或，所述还原反应的温度为20-50℃；优选为20-30℃；
和/或，所述还原反应的压力在0.1-0.3MPa；
和/或，还包括后处理步骤，包括但不限于洗涤、调pH值、降温、过滤、干燥等。
和/或，其步骤为：向装有化合物式F的反应器中，加入有机溶剂，搅拌使化合物式F悬浮于有机溶剂中，加入浓盐酸和Pd/C，在20-30℃、压力0.1-0.3MPa下通氢发生还原反应2-8h；还可进一步包括后处理步骤：反应液过滤，滤饼用少量有机溶剂淋洗，加入碱调pH值8-10，大量固体析出，降温至0-10℃，搅拌，过滤，干燥。
和/或，化合物式G可进一步制备瑞卢戈利，其方法同上所述。
本发明还提供瑞卢戈利的制备方法，其反应方程式如下：
其中R1、R2、R3如前所述。
优选的，反应方程式中的各步骤A-B、B-D、C-D、D-E、E-F、F-G或G-瑞卢戈利如上所述。
本发明化合物式B、化合物式C、化合物式D或化合物式E用于制备瑞卢戈利及其盐、衍生物或其类似物的用途。
有益技术效果：
1、本发明的瑞卢戈利的全新中间体(包括化合物式B、式C、式D、式E)，可用来制备瑞卢戈利及其盐或其类似物；这四个中间体制备方法简单，均为性状良好的固体，性状稳定，纯度高，纯化成本低。
2、本发明采用化合物式G制备瑞卢戈利，缩脲副产物大大减少，其含量小于0.10％，可大大减少粗品纯化的成本。
3、本发明的瑞卢戈利的制备方法，以A为起始原料，先引入哒嗪片段，再做卤代和烷基化得到中间体G，其收率和纯度均较高，后续可稳定获得性状为白色的API晶体；另一方面，相比现有技术公开的方法，本发明关环步骤反应过程中不出现泡沫状固体，搅拌流畅，相对溶剂使用量少，因此，本发明的生产工艺利于规模化生产。
具体实施方式
下面结合具体实施例子，对本发明做进一步的阐述。实施例中的操作参数，仅是作为阐述，并不是本发明的全部限制范围；
实施例1-2：式B(R1为乙基，R2为异丁基)所示中间体的制备
实施例1
称取9.75g化合物式A加入到250mL单口瓶中，再加入93mL乙醇，搅拌下滴加含有1.41g KOH的20mL水溶液，加入完毕，升温至60℃，反应20h后，降温至室温，滴加2N盐酸调节pH至2，减压浓缩除去大部分乙醇后，加入93mL EA和30mL水，萃取分液，水相加46mL EA萃取一次，合并有机相，加93mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到8.02g白色固体，即化合物式B，收率95.23％，纯度97.88％；
核磁数据如下：1HNMR(DCCl3 400MHz)δ：0.86-0.88(6H，m)，1.24-1.28(1H，m)，1.93(1H，s)，2.43(3H，s)，3.97-3.98(2H，d)，5.05(2H，s)，6.83-6.90(2H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.50-7.53(1H，m)，8.25-8.28(2H，m)。
实施例2
称取9.75g化合物式A加入到250mL单口瓶中，再加入93mL甲醇，搅拌下滴加含有1.35g氢氧化锂的20mL水溶液，加入完毕，升温至30℃，反应10h后，降温至室温，滴加2N盐酸调节pH至2，减压浓缩除去大部分甲醇后，加入93mL EA和30mL水，萃取分液，水相加46mL EA萃取一次，合并有机相，加93mL饱和食盐水洗两次，无水硫酸镁干燥，过滤浓缩得到8.11g白色固体，即化合物式B，收率96.32％，纯度96.79％。
实施例3-4：式C(R2为异丁基)所示中间体的制备
实施例3
250mL单口瓶中加入9.52g实施例1所得的化合物式B，再加入48mL乙酸乙酯和10.15g DIPEA，搅拌溶解后加入2.51g 3-氨基-6-甲氧基哒嗪，再滴加47.63g50％三丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液，加入完毕，升温至60℃保温搅拌反应，反应12h后，降温至室温，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至7，滴加完毕，搅拌30min，分液，水相加48mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加饱和食盐水48mL洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到7.34g淡黄色固体，即化合物式C收率91.23％，纯度95.83％；
核磁数据如下：1HNMR(DCCl3 400MHz)δ：0.906-0.923(6H，d)，1.24-1.28(1H，m)，2.28(3H，m)，4.09-4.12(3H，m)，4.15-4.16(2H，d)，4.99(2H，s)，6.75-6.81(2H，m)，7.01-7.03(1H，m)，7.22-7.30(1H，m)，7.59-7.59(2H，m)，8.27-8.30(3H，m)，9.28(1H，S)。
实施例4
250mL单口瓶中加入9.52g实施例2所得的化合物式B，再加入48mL乙腈和8.15g三乙胺，搅拌溶解后加入2.51g 3-氨基-6-甲氧基哒嗪，再滴加47.63g 50％三丙基磷酸酐的乙腈溶液，加入完毕，升温至30℃保温搅拌反应，反应10h后，降温至室温，滴加饱和碳酸钠水溶液调节pH至8，滴加完毕，搅拌30min，分液，水相加48mL乙酸乙酯萃取一次，合并有机相，加饱和食盐水48mL洗涤三次，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到7.47g淡黄色固体，即化合物式C，收率92.85％，纯度96.83％；
实施例5-6：式D(R2为异丁基)所示的中间体的制备
实施例5
250mL单口瓶中加入5.70g实施例3所得的化合物式C，再加入57mL甲醇和5.7mLTHF，搅拌下加入0.39g 30％甲醇钠甲醇溶液，加入完毕，升温至60℃保温搅拌反应，反应2h后，降温至室温，滴加3N盐酸调节pH至7，加入57mL异丙醇，降温至0-5℃，保温搅拌析晶2h，过滤，滤饼加少量预冷至0-5℃的异丙醇淋洗，滤饼45℃鼓风干燥，得到4.50g黄色固体，即化合物式D，收率89.98％，纯度99.35％。
核磁数据如下：1HNMR(DCCl3 400MHz)δ：2.55(3H，s)，4.19(3H，s)，5.35(2H，s)，6.90–6.96(2H，m)，7.12-7.15(1H，d)，7.26-7.36(1H，m)，7.38-7.40(1H，d)，7.55-7.58(2H，m)，8.27-8.30(2H，m)。
实施例6
250mL单口瓶中加入5.70g实施例4所得的化合物式C，再加入70mL乙醇和5.7mLTHF，搅拌下加入0.50g乙醇钠固体，加入完毕，升温至60℃保温搅拌反应，反应2h后，降温至室温，滴加3N盐酸调节pH至6，加入57mL乙醇，降温至0-5℃，保温搅拌析晶2h，过滤，滤饼加少量预冷至0-5℃的乙醇淋洗，滤饼45℃鼓风干燥，得到4.40g黄色固体，即化合物式D，收率87.95％，纯度99.52％。
实施例7-8：式E所示的中间体的制备
实施例7
250mL单口瓶中加入4.50g实施例5所得的化合物式D，再加入40mL IPAC，搅拌下加入0.14g AIBN，搅拌下分批加入2.24g NBS，加入完毕，升温至60℃保温搅拌反应，反应16h后，降温至室温，滴加40mL 10％亚硫酸钠水溶液，搅拌30min，分液，水相加20mL IPAC萃取一次，合并有机相，加40mL饱和食盐水洗两次，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得到4.68g黄色固体，即化合物式E，收率92.88％，纯度92.58％。
核磁数据如下：1HNMR(DCCl3 400MHz)δ：4.03(3H，s)，4.52(2H，s)，4.94(2H，s),7.56(1H，m)，6.86-7.02，(2H，m)，7.18-7.26(2H，m)，7.54-7.62(1H,m)，7.96-8.05(1H，m)，8.21-8.33(2H，m)
实施例8
250mL单口瓶中加入4.50g实施例6所得的化合物式D，再加入40mL氯苯，搅拌下加入0.14g AIBN，搅拌下分批加入2.24g NBS，加入完毕，升温至100℃保温搅拌反应，反应12h后，降温至室温，滴加40mL 10％亚硫酸钠水溶液，搅拌30min，分液，水相加20mL氯苯萃取一次，合并有机相，加40mL饱和食盐水洗两次，分液，有机相加无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩至干，得到4.59g黄色固体，即化合物式E，收率91.20％，纯度94.52％。
实施例9-10：式F所示的中间体的制备
实施例9
250mL单口瓶中加入4.68g实施例7所得的化合物式E，再加入23mL乙腈和1.53g三乙胺，氮气保护下降温至0-5℃，加入0.93g盐酸二甲胺，0-5℃保温搅拌反应，反应8h，滴加47mL水，有固体析出，搅拌1h，抽滤，滤饼用23mL水淋洗，45℃真空干燥，得到5.12g棕色固体。将固体溶液加入到50ml异丙醇中，搅拌下滴加入1ml 10％的盐酸异丙醇溶液，析出黄色固体，抽滤；将得到的滤饼用30ml 5％的碳酸钠溶液游离，干燥得到3.79g黄色固体，即化合物式F，收率86.36％，纯度99.56％。
核磁数据如下：1HNMR(DMSO 400MHz)δ：2.13(6H，s)，3.64(2H，s)4.03(3H，s)，4.89(2H,s)，6.76-6.82(1H，m)，7.02-7.10(1H，m)，7.19-7.26(2H，m)，7.56-7.60(1H,m)，7.92-8.05(2H，m)，8.25-8.32(2H，m)。
实施例10
250mL单口瓶中加入4.68g实施例8所得的化合物式E，再加入23mL乙醇和1.45g碳酸钠，氮气保护下降温至-5-0℃，加入0.93g盐酸二甲胺，-5-0℃保温搅拌反应，反应10h，滴加47mL水，有固体析出，搅拌1h，抽滤，滤饼用23mL水淋洗，45℃真空干燥，得到5.12g棕色固体。将固体溶液加入到50ml异丙醇中，搅拌下滴加入1ml 10％的盐酸异丙醇溶液，析出黄色固体，抽滤；将得到的滤饼用30ml5％的碳酸钠溶液游离，干燥得到3.92g黄色固体，即化合物式F，收率89.25％，纯度99.83％。
实施例11-12：式G所示的中间体的制备
实施例11
往250mL反应瓶中加入4.18g实施例9所得的化合物式F，再加入42mL乙醇，搅拌下使物料悬浮于乙醇中，加入1.2mL浓盐酸和0.21g 5％Pd/C，20℃下氢化反应，压力0.1MPa。反应8h，原料反应完全，过滤，滤饼加少量乙醇淋洗，滴加TEA调节pH＝8，大量固体析出，降温至0℃搅拌1h，过滤，滤饼加4mL 80％乙醇淋洗，45℃真空干燥，得到3.52g浅黄色固体，即化合物式G，收率88.80％，纯度98.32％。
核磁数据如下：1HNMR(DMSO 400MHz)δ：2.19(6H，s)，3.72(2H，s)，4.06(3H，s)，4.87(2H，s)，6.27(2H，s)，6.46-6.54(2H，m)，6.74-6.89(3H，m)，7.05-7.12(1H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.53-7.61(1H，m)。
实施例12
往250mL反应瓶中加入4.18g实施例10所得的化合物式F，再加入42mL异丙醇，搅拌下加入1.2mL浓盐酸和0.21g 5％Pd/C，30℃下氢化反应，压力0.3MPa。反应2h，原料反应完全，过滤，滤饼加少量乙醇淋洗，滴加TEA调节pH＝10，大量固体析出，降温至10℃搅拌1h，过滤，滤饼加4mL 80％乙醇淋洗，45℃真空干燥，得到3.65g浅黄色固体，即化合物式G，收率92.32％，纯度98.54％。
实施例13-14：瑞卢戈利的制备
实施例13
往100mL反应瓶中加入3.50g实施例11所得的化合物式G，再加入28mL甲苯，加入0.97g TEA，搅拌升温至75℃，然后加入1.59g甲氧胺基甲酸苯酯，继续75℃搅拌反应20小时后降至0-10℃，抽滤，滤饼加5mL预冷至0℃的甲苯洗涤，滤饼烘干后得到3.89g白色固体，加入15mL乙酸乙酯与15mL二氯甲烷打浆16小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液3mL洗涤滤饼，45℃真空干燥得到3.66g白色晶体，即瑞卢戈利，收率92.36％，化学纯度99.57％，缩脲副产物0.08％。
核磁数据如下：CDCl3,400MHz，2.13(s,6H),3.54-3.77(m,2H),3.79(s,3H),4.18(s,3H),5.29-5.35(brs,2H),6.88-6.94(t,2H),7.12-7.15(d,1H),7.29-7.34(m,1H),7.43-7.47(d,3H),7.54-7.56(d,2H),7.75-7.80(d,2H)；ESI+,[M+H]+:624.18
实施例14
100mL反应瓶中加入3.50g实施例12所得的化合物式G，再加入28mL乙腈，加入0.97g TEA，搅拌升温至55℃，然后加入1.73g甲氧胺基甲酸硝基苯酯，继续55℃搅拌反应20小时后降至0-10℃，抽滤，滤饼加5mL预冷至0℃的甲苯洗涤，滤饼烘干后得到3.95g白色固体，加入15mL乙酸乙酯与15mL二氯甲烷打浆16小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液3mL洗涤滤饼，45℃真空干燥得到3.61g白色晶体，即瑞卢戈利，收率91.28％，化学纯度99.73％，缩脲副产物0.03％。
Claims (1)
1.一种瑞卢戈利的制备方法，其特征在于，反应步骤如下：
(1)式F所示的中间体的制备
250mL单口瓶中加入4.68g化合物式E，再加入23mL乙腈和1.53g三乙胺，氮气保护下降温至0-5℃，加入0.93g盐酸二甲胺，0-5℃保温搅拌反应，反应8h，滴加47mL水，有固体析出，搅拌1h，抽滤，滤饼用23mL水淋洗，45℃真空干燥，得到棕色固体，加入到50mL异丙醇中，搅拌下滴加入1mL 10％的盐酸异丙醇溶液，析出黄色固体，抽滤；将得到的滤饼用30ml 5％的碳酸钠溶液游离，干燥得到黄色固体，即化合物式F；
或，250mL单口瓶中加入4.68g化合物式E，再加入23mL乙醇和1.45g碳酸钠，氮气保护下降温至-5-0℃，加入0.93g盐酸二甲胺，-5-0℃保温搅拌反应，反应10h，滴加47mL水，有固体析出，搅拌1h，抽滤，滤饼用23mL水淋洗，45℃真空干燥，得到棕色固体，加入到50mL异丙醇中，搅拌下滴加入1mL 10％的盐酸异丙醇溶液，析出黄色固体，抽滤；将得到的滤饼用30mL5％的碳酸钠溶液游离，干燥得到黄色固体，即化合物式F；
(2)式G所示的中间体的制备
往250mL反应瓶中加入4.18g步骤(1)所得的化合物式F，再加入42mL乙醇，搅拌下使物料悬浮于乙醇中，加入1.2mL浓盐酸和0.21g 5％Pd/C，20℃下氢化反应，压力0.1MPa，反应8h，原料反应完全，过滤，滤饼加少量乙醇淋洗，滴加三乙胺(TEA)调节pH＝8，大量固体析出，降温至0℃搅拌1h，过滤，滤饼加4mL 80％乙醇淋洗，45℃真空干燥，得到浅黄色固体；
或，往250mL反应瓶中加入4.18g步骤(1)所得的化合物式F，再加入42mL异丙醇，搅拌下加入1.2mL浓盐酸和0.21g 5％Pd/C，30℃下氢化反应，压力0.3MPa，反应2h，原料反应完全，过滤，滤饼加少量乙醇淋洗，滴加三乙胺(TEA)调节pH＝10，大量固体析出，降温至10℃搅拌1h，过滤，滤饼加4mL 80％乙醇淋洗，45℃真空干燥，得到浅黄色固体，即化合物式G；
(3)瑞卢戈利的制备
往100mL反应瓶中加入3.50g步骤(2)所得的化合物式G，再加入28mL甲苯，加入0.97g三乙胺(TEA)，搅拌升温至75℃，然后加入1.59g甲氧胺基甲酸苯酯，继续75℃搅拌反应20小时后降至0-10℃，抽滤，滤饼加5mL预冷至0℃的甲苯洗涤，滤饼烘干后得到白色固体，加入15mL乙酸乙酯与15mL二氯甲烷打浆16小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液3mL洗涤滤饼，45℃真空干燥得到白色晶体，即瑞卢戈利；
或，往100mL反应瓶中加入3.50g步骤(2)所得的化合物式G，再加入28mL乙腈，加入0.97g三乙胺(TEA)，搅拌升温至55℃，然后加入1.73g甲氧胺基甲酸硝基苯酯，继续55℃搅拌反应20小时后降至0-10℃，抽滤，滤饼加5mL预冷至0℃的甲苯洗涤，滤饼烘干后得到白色固体，加入15mL乙酸乙酯与15mL二氯甲烷打浆16小时，过滤，用乙酸乙酯/二氯甲烷1：1混合溶液3mL洗涤滤饼，45℃真空干燥得到白色晶体，即瑞卢戈利。
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