CN112390812A - 瑞卢戈利化合物的晶型和无定型固体及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明申请一种***释放素（GnRH）受体拮抗剂药物瑞卢戈利的晶型，无定型及其制备方法，涉及化学医药领域。本发明所提供的晶型，无定型有较好的稳定性，对药物活性成分的纯化过程，药物的制剂过程有较大的意义。

Description

瑞卢戈利化合物的晶型和无定型固体及其制备方法

技术领域

本发明涉及化学医药领域，有关一种具有促性腺素释放激素（GnRH）拮抗活性药物瑞卢戈利的晶型、无定型及其制备方法。

背景技术

瑞卢戈利（Relugolix）是由日本武田药品株式会社开发研制的小分子***释放素（GnRH）受体拮抗剂，能够迅速降低女性***和孕激素。2019年1月瑞卢戈利在日本获得批准上市，被批准用于子宫肌瘤的治疗和症状缓解。预计2019年第三季度会在FDA递交新药申请。

瑞卢戈利化合物具有式（I）的结构，化学名称为1-（4-（1-（2,6-二氟苯基）-5-（（二甲胺基）甲基）-3-（6-甲氧基哒嗪-3-基）-2,4-二氧基-1,2,3,4-四氢噻吩[2,3-d]嘧啶-6-基）苯基）-3-甲氧基脲。

在专利(WO2014051164，CN104703992)描述了瑞卢戈利的制备和分离方法，公开了一种瑞卢戈利四氢呋喃溶剂化物晶体（CN104703992实施例7）和一种瑞卢戈利晶体（CN104703992实施例8）。

其他专利（如CN100360538C）和文献报道（如Journal of Medicinal Chemistry,2011, 54, 4998-5012）也都披露了瑞卢戈利的合成过程，但未有对相关固体形态进行表征和研究报道。

固体化合物的形态包括晶型和无定型形态。化合物的晶型又包括化合物分子单独结晶和化合物分子与各种溶剂形成共晶等多种晶型种类。化合物的多晶型是指在化合物中存在有两种或两种以上不同晶型的物质状态。多晶型现象在有机化合物中广泛存在。同一化合物的不同晶型在溶解度、熔点、密度、稳定性等方面有显著的差异，从而不同程度的影响化合物的稳定性、均一性。在工艺过程中设计并使用合适特定晶型可提升化合物的性能，如更好的操作性和稳定性。在纯化过程中通过使用特定的无定型固体或晶型结晶对化合物的提纯能力有明显的好处。因此，药物工艺研发中进行全面***的多晶型及无定型筛选，选择最合适开发的固体形态，是不可忽视的重要研究内容之一。

发明内容

本申请涉及瑞卢戈利的新晶型，无定型及其制备方法。

在特定的实施方案中，它涉及瑞卢戈利的晶体，晶型M，晶型O1，晶型T和晶型03和无定型固体，其特征在于X射线粉末衍射（“XRPD”），差示扫描量热法（“DSC”），热重量分析（“TGA”）与释出气体分析（“EGA”）等相关数据的表征。

本发明还提供了一种通过结晶方法制备结晶瑞卢戈利的方法。 其中所使用的瑞卢戈利原料可以通过任何合适的方法制备，包括本领域已知的合成方法。

本发明提供的晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°，8.6±0.2°，18.6±0.2°，19.7±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2°，15.0±0.2°，15.5±0.2°，22.7±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图1基本一致。

另一方面，本申请提供了一种通过瑞卢戈利及溶剂的混合液中，通过降温或蒸发结晶以及打浆制备瑞卢戈利晶型M的方法。

在具体的实施方案中，通过瑞卢戈利及异丙醇，碳酸二乙酯，2-甲基四氢呋喃/氯仿混合溶剂，乙酸异丙酯/四氢呋喃混合溶剂的混合液中，通过降温或蒸发结晶以及打浆制备瑞卢戈利晶型M。

晶型M在敞口室温状态有大于三天的稳定性，在密封室温的储存状态有大于七天的稳定性。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利晶型M可以通过实施例1~4中的方法制备。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利的晶体晶型M的特征在于具有图2中所示的DSC曲线和图3中所示的TGA曲线。

晶型M的DSC曲线显示在168 °C（起始于159 °C）的有吸热峰，高于177 °C（在174 °C开始）发生样品熔化或分解。

TGA曲线在化合物分解前未显示任何失重，表明晶型M并非溶剂合物或水合物晶型。

本发明提供瑞卢戈利晶型O1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.6±0.2°，10.1±0.2°，10.6±0.2°，19.8±0.2°和25.7±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.7±0.2°，12.9±0.2°，17.9±0.2°，21.4±0.2°和21.8±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型O1，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图4基本一致。

在另一方面，本申请提供了使用对二甲苯作为溶剂通过室温打浆结晶制备瑞卢戈利晶型O1的方法。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利晶型O1可以通过实施例5中报道的方法制备。

晶型O1在敞口室温状态有大于三天的稳定性，在密封室温储存状态有大于七天的稳定性。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利的晶体晶型O1的特征在于具有图5中所示的DSC曲线和图6所示的TGA曲线。

晶型O1的DSC曲线表明高于179 °C（在168°C开始），发生样品熔化或分解。TGA显示，从25 °C到55 °C为0.8％的失重，同时EGA未检测到对二甲苯或其他溶剂的释放，推测是环境中的吸附水造成的失重。化合物高于170 °C会发生降解。

本发明提供瑞卢戈利晶型T，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.9±0.2°，12.7±0.2°，20.0±0.2°，24.2±0.2°和25.2±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.5±0.2°，11.0±0.2°，18.1±0.2°，19.1±0.2°和25.8±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型T，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图7基本一致。

另一方面，本申请提供了使用瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液通过降温或以甲基叔丁基醚、碳酸二乙酯、乙酸叔丁酯作为反溶剂结晶得到瑞卢戈利晶型T。

在一个实施方案中，瑞卢戈利晶型T可以通过实施例6~10中报道的方法通过结晶制备。

晶型T在敞口室温状态有大于一天的稳定性，在密封室温储存状态有大于七天的稳定性。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利的晶型T的特征在于具有图8中所示的DSC曲线和图9所示的TGA曲线。

晶型T的DSC曲线表明存在三个吸热峰，其中141 °C有一个平缓的吸热峰，155 °C由溶剂释放有一个尖的吸热峰， 190.3 °C是由于熔化引起的吸热峰。

TGA在125 °C-150 °C之间有5.1％的失重，与EGA对比确认失重溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。通过计算确认晶型T中瑞卢戈利与N,N-二甲基甲酰胺的摩尔比为1：0.5，表明晶型T为半溶剂化物。

本发明提供瑞卢戈利晶型03，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.5±0.2°，9.5±0.2°，18.1±0.2°，19.2±0.2°和23.2±0.2°处具有特征峰。

更进一步的，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.1±0.2°，15.5±0.2°，16.8±0.2°，21.1±0.2°和24.9±0.2°处具有特征峰。

更进一步所述晶型03，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图10基本一致。

另一方面，本申请提供了使用乙腈、乙醇、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或混合溶剂乙醇/氯仿、乙二醇二甲醚/甲醇作为溶剂通过蒸发制备结晶瑞卢戈利晶型03的方法。

在一个实施方案中，瑞卢戈利晶型03可以通过实施例11~20中报道的方法通过结晶制备。

晶型03在室温密封储存状态有大于四十天的稳定性，在120°C密封存储状态有大于一小时的稳定性。

在一个具体的实施方案中，瑞卢戈利的晶型03的特征在于其具有图11中所示的DSC曲线和图12所示的TGA曲线。

晶型03的DSC曲线表明存在两个吸热峰，分别为在84°C（起始温度63°C）由于失去溶剂产生的吸热峰和在205.3 °C（起始温度201°C）由于熔化吸热产生的吸热峰。

TGA曲线显示在40 °C -95 °C之间的失重为1.4％。通过计算得出晶型03中瑞卢戈利与水的摩尔比为1：0.5，表明形成半水合物。水的存在尚未通过其他仪器设备的确认。化合物在200 °C以上发生降解。

本发明提供瑞卢戈利无定型化合物，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5~15°，15~30°处具有特征峰。

更进一步所述无定型，其特征在于，其X射线粉末衍射图与图13基本一致。

另一方面，本申请提供了使用瑞卢戈利与 3-戊酮、苯甲醚、N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、水、氯仿、2-丁醇、正丙醇、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲腈、三甲基苯、苯甲醇、硝基甲烷、丙酮、甲基乙基酮、二甲基亚砜、甲酸、3-甲基正丁醇、苯甲醚、环戊酮、环己烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸甲酯或其混合物作为溶剂通过蒸发或降温的方式制备瑞卢戈利无定型化合物。

在一个实施方案中，瑞卢戈利无定型可以通过实施例21~36中报道的方法通过蒸发或降温的方式制备。

所述瑞卢戈利无定型在敞口室温状态有大于一天的稳定性，在密封室温储存状态有大于七天的稳定性。

在一个具体的实施方案中，所述瑞卢戈利无定型的特征在于其具有图14中所示的DSC曲线和图15所示的TGA曲线。

再一方面，本发明提供晶型C，晶型H，晶型I，晶型O2，晶型Q和晶型Z的瑞卢戈利结晶晶型，其特征在于图16中报道的XRPD图谱一致。上述晶型C，晶型H，晶型I，晶型O2，晶型Q和晶型Z在暴露的粉末状态有大于一天的稳定性，在密封室温储存状态有大于七天的稳定性。但是由于相关结晶工艺并未完善研究，上述晶型的重现性相对较差。

另一方面，本发明提供晶型A，晶型B，晶型D，晶型E，晶型F，晶型G，晶型J，晶型K，晶型L，晶型N，晶型P，晶型R，晶型S，晶型U和晶型V的瑞卢戈利结晶晶型，其特征在于图17和图18中报道的XRPD图谱一致。上述晶型不稳定容易转化为其他更为稳定的晶型。

附图说明

图1：瑞卢戈利晶型M的XRPD图谱。

图2：瑞卢戈利晶型M的DSC图谱。

图3：瑞卢戈利晶型M的TGA图谱。

图4：瑞卢戈利晶型O1的XRPD图谱。

图5：瑞卢戈利晶型O1的DSC图谱。

图6：瑞卢戈利晶型O1的TGA图谱。

图7：瑞卢戈利晶型T的XRPD图谱。

图8：瑞卢戈利晶型T的DSC图谱。

图9：瑞卢戈利晶型T的TGA图谱。

图10：瑞卢戈利晶型03的XRPD图谱。

图11：瑞卢戈利晶型03的DSC图谱。

图12：瑞卢戈利晶型03的TGA图谱。

图13：瑞卢戈利无定型的XRPD图谱。

图14：瑞卢戈利无定型的DSC图谱。

图15：瑞卢戈利无定型的TGA图谱。

图16：瑞卢戈利晶型C，H，I，O2，Q和Z的XRPD图谱。

图17：瑞卢戈利晶型A，B，D，E，F，G，N，P，R，S和U的XRPD图谱。

图18：瑞卢戈利晶型J，K，L和V的XRPD图谱。

具体实施方式

以下将通过具体实施例进一步阐述本发明，但并不用于限制本发明的保护范围。本领域技术人员可在权利要求范围内对制备方法和使用仪器做出改进，这些改进也应视为本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

下述实施例中，所述的试验方法通常按照常规条件或制造厂商建议的条件实施；所述瑞卢戈利（化合物I）通过实施例11方法制备。

本发明中所用到的缩写的解释如下：

XRPD：X射线粉末衍射

DSC：差示扫描量热分析

TGA：热重分析

本发明所述的X射线粉末衍射图在Rigaku Miniflex 600 X衍射粉末衍射仪上采集。

XRPD扫描参数Start Position [°2Th.]: 3 ；End Position [°2Th.]: 40 ；ScanStep size: 0.01°；Scan Speed 10°/min；Cu-anode (λ=1 .54 Å)；电压: 15mA；电流：40kV 。

本发明所述差示扫描量热分析（DSC）图在Mettler Toledo DSC1上采集。

差示扫描量热分析（DSC）的方法参数如下：

扫描范围：25~250 °C；扫描速率：10 °C/min

保护气体：氮气

本发明所述热重分析（TGA）图在Mettler Toledo TGA/DSC1上采集。

热重分析（TGA）的方法参数如下：

扫描范围：25~320 °C；扫描速率：10 °C/min

保护气体：氮气

实施例1

制备瑞卢戈利晶型M：

瑞卢戈利加至碳酸二乙酯中，加热到100 °C左右溶解，浓度约10 mg/mL，磁力搅拌降温到25 °C左右，过滤除去晶型F，滤液在实验室敞口放置17 h，析出固体，测试XRPD显示为晶型M。

实施例2

制备瑞卢戈利晶型M：

瑞卢戈利在异丙醇中室温打浆15天得到晶型P：

配制成10 mg/mL的瑞卢戈利的异丙醇悬浮液，在25 °C下搅拌15天，过滤收集滤饼，测试XRPD显示为晶型P，滤液在实验室放置23 h，析出固体，测试XRPD显示为晶型M。

实施例3

制备瑞卢戈利晶型M：

配制10 mg/mL的瑞卢戈利的二甲胺悬浮液，25 °C搅拌15天，过滤收集滤饼，湿滤饼测XRPD，湿滤饼在实验室放置23 h，析出固体，测试XRPD显示为晶型M。

实施例4

制备瑞卢戈利晶型M

瑞卢戈利的异丙醇溶液梯度降温到10 °C得到晶型M： 10 mg/mL的瑞卢戈利的异丙醇悬浮液，加热到50 °C以上使其溶解，然后磁力搅拌下以0.5 °C/min的降温速度，降温至10°C，过滤，滤饼测XRPD显示为晶型M。

实施例5

制备瑞卢戈利晶型O1

配制10 mg/mL的瑞卢戈利的对二甲苯悬浮液，25 °C搅拌15天，过滤收集滤饼测XRPD，测得为晶型N，晶型N粉末暴露在空气中一天转变成晶型O1和晶型O2的混晶，经室温条件继续转晶7天，得到单一晶型，经XRPD测试为晶型O1。

实施例6

制备瑞卢戈利晶型T

通过向瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中滴加甲基叔丁基醚的方法得到晶型T：将1mL的甲基叔丁基醚滴加到0.2 mL 的瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌，出现沉淀，搅拌10 min，过滤，产品测试XRPD显示为晶型T。

实施例7

制备瑞卢戈利晶型T

通过向瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中滴加碳酸二乙酯的方法得到晶型T：将1mL的碳酸二乙酯滴加到0.2 mL 的瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌15 min，加入1 mL碳酸二乙酯，搅拌7 min，出现沉淀，继续搅拌10 min，过滤，产品测试XRPD显示为晶型T。

实施例8

制备瑞卢戈利晶型T

通过向瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中滴加乙酸丁酯的方法得到晶型T：将1 mL的乙酸丁酯滴加到0.2 mL 的瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液中，室温搅拌15 min，加入1 mL乙酸丁酯，搅拌5 min，出现沉淀，继续搅拌10 min，过滤，产品测试XRPD显示为晶型T。

实施例9

制备瑞卢戈利晶型T

通过在室温搅拌下将瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴加至甲基叔丁基醚中的方法得到晶型T：0.2 mL 的瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴加至1 mL甲基叔丁基醚中，在10 °C下搅拌18 h，有固体析出，过滤，产品测试XRPD显示为晶型T。

实施例10

制备瑞卢戈利晶型T

通过瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺饱和溶液在室温下搅拌，得到晶型T：

25 °C下将瑞卢戈利（1.0152 g）加入到N,N-二甲基甲酰胺（2.5 mL）中，室温搅拌过夜，过滤除去不溶物，滤液室温静置，固体析出，过滤，产品测试XRPD显示为晶型T。

实施例11

制备瑞卢戈利晶型03

反应瓶中加入乙腈（4 mL），加入CDI（0.56 g），开启搅拌，加入TEA（0.16 g），降温至5~15 °C，控温在30 °C以内分批逐份加入盐酸甲氧基胺（0.29 g），在20~30 °C搅拌溶解后，继续搅拌30 min，加入6-（4-氨基苯基）-1-（2，6-二氟苄基）-5-二甲基氨基甲基-3-（6-甲氧基哒嗪-3-基）噻吩并[2,3-d]嘧啶-2，4（1H，3H）-二酮（1.0 g），加热至45~55 °C下搅拌2 h，在45~55 °C下，加入三乙胺（0.24 g），滴加水（4 mL），加完40~50 °C搅拌1 h，有固体析出，控制温度40~50 °C滴加水（10 mL），降温至20~30 °C搅拌1 h，抽滤，滤饼用乙腈和水的混合液淋洗（乙腈/水为1/4，共2 mL），然后将滤饼加入到四氢呋喃（5 mL）中，在55~65 °C搅拌1 h，降温至0~10 °C搅拌2 h以上，过滤，滤饼用四氢呋喃1 mL淋洗，产品测试XRPD显示为晶型03。

实施例12

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙腈溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙腈溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm ）过滤溶液，所得滤液10 °C下挥发，产品测试XRPD显示为晶型03。

实施例13

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙腈溶液在室温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙腈溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液室温下挥发，得到固体，产品测试XRPD显示为晶型03。

实施例14

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙醇溶液在室温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙醇溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液室温下挥发，得到固体，产品测试XRPD显示为晶型03。

实施例15

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙醇溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙醇溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液10 °C下挥发，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例16

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的2-甲基四氢呋喃溶液在室温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的2-甲基四氢呋喃溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液室温下挥发，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例17

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的2-甲基四氢呋喃溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的2-甲基四氢呋喃溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液在大约10 °C下挥发，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例18

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的硝基甲烷溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的硝基甲烷溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液在大约10 °C下挥发，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例19

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙醇-氯仿溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙醇-氯仿（v/v=1:1）溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，滤液在10 °C下放置，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例20

制备瑞卢戈利晶型03

通过瑞卢戈利的乙二醇二甲醚-甲醇溶液在低温下挥发的方法得到晶型03：

25 °C下配制10 mg/mL的瑞卢戈利的乙醇-氯仿（v/v=1:1）溶液，25 °C搅拌60 min，溶清，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，滤液在10 °C下放置，得到固体产品，测试XRPD显示为晶型03。

实施例21

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制10 mg/mL的瑞卢戈利 3-戊酮、丙酮、乙酸甲酯、甲基乙基酮、四氢呋喃、甲酸乙酯/丙酮、氯仿/乙酸甲酯、乙酸甲酯/甲醇、乙腈/甲基乙基酮、二氯甲烷/乙酸甲酯和甲基乙基酮/乙二醇二甲醚溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液于10 °C条件下静置，过滤得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例22

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制10 mg/mL的瑞卢戈利 3-戊酮、丙酮、氯仿、二氯甲烷、乙二醇二甲醚、甲酸、乙酸甲酯、甲基乙基酮、甲醇、硝基甲烷、四氢呋喃、正丙醇/1,4-二氧六环、甲酸乙酯/丙酮、二氯甲烷/丙酮、氯仿/乙酸甲酯、乙酸甲酯/甲醇、乙腈/甲基乙基酮、乙腈/ 3-戊酮、二氯甲烷/乙酸甲酯和甲基乙基酮/乙二醇二甲醚溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，所得滤液于25 °C条件下静置，过滤得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例23

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制10 mg/mL的瑞卢戈利 3-戊酮、苯甲醚、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、乙醇/氯仿、2-丁醇/ N,N-二甲基甲酰胺、正丙醇/1,4-二氧六环、甲苯/苯甲腈、三甲基苯/苯甲醇、硝基甲烷/ N,N-二甲基甲酰胺、丙酮/甲基乙基酮、二甲基亚砜/ 苯甲腈、水/甲酸、3-甲基正丁醇/ N,N-二甲基乙酰胺、苯甲醚/环戊酮、环己烷/ N,N-二甲基乙酰胺、乙腈/ 3-戊酮、二氯甲烷/乙酸甲酯和甲基乙基酮/乙二醇二甲醚溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，溶液注入8 mL的玻璃小瓶中（瓶塞上***针头），加热至60 °C挥发，得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例24

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制10 mg/mL的瑞卢戈利 3-戊酮、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、甲醇、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、四氢呋喃、乙醇/氯仿、正丙醇/1,4-二氧六环、乙腈/甲基乙基酮、乙二醇二甲醚/甲醇、水/甲酸、乙腈/3-戊酮和甲基乙基酮/乙二醇二甲醚溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤溶液，溶液注入8 mL的玻璃小瓶中（瓶塞上***针头）在25 °C下减压析晶，得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例25

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制10 mg/mL的瑞卢戈利 3-戊酮、乙腈、乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、乙醇/氯仿、正丙醇/1,4-二氧六环、乙腈/甲基乙基酮、乙腈/ 3-戊酮和甲基乙基酮/乙二醇二甲醚溶液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，使之溶解完全，用有机滤头（25mm/0.45 µm）过滤溶液，溶液注入8 mL的玻璃小瓶中（瓶塞上***针头）在40 °C下减压析晶，得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例26

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制瑞卢戈利的乙腈、乙酸甲酯、甲基乙基酮的悬浊液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤悬浊液，所得滤液于10 °C条件下静置，过滤得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例27

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制瑞卢戈利的乙腈、乙酸甲酯的悬浊液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤悬浊液，所得滤液于25 °C条件下静置，过滤得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例28

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制瑞卢戈利的乙腈、乙醇、硝基甲烷的悬浊液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤悬浊液，所得滤液于60 °C条件下静置，过滤得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例29

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制瑞卢戈利的乙腈、乙醇、甲基乙基酮和硝基甲烷的悬浊液，将此溶液在25 °C下搅拌60 min，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤悬浊液，所得滤液注入8 mL的玻璃小瓶中（瓶塞上***针头）在25 °C下减压蒸发析晶，得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例30

制备瑞卢戈利无定型：

分别配制瑞卢戈利的乙腈、乙酸甲酯、甲基乙基酮和硝基甲烷的悬浊液，将此溶液在25°C下搅拌60 min，用有机滤头（25 mm/0.45 µm）过滤悬浊液，所得滤液注入8 mL的玻璃小瓶中（瓶塞上***针头）在40 °C下减压蒸发析晶，得到固体产品，测试XRPD显示为无定型。

实施例31

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，向瑞卢戈利的2-甲氧基乙醇饱和溶液（0.2 mL）中滴加水（1 mL），立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，测试XRPD显示为无定型。

实施例32

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，将瑞卢戈利的2-甲氧基乙醇饱和溶液（0.2 mL）滴入水（1 mL）中，立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，测试XRPD显示为无定型。

实施例33

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，向瑞卢戈利的四氢呋喃饱和溶液（0.2 mL）中滴加水（1 mL），立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，XRPD测试。

实施例34

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，将瑞卢戈利的四氢呋喃饱和溶液（0.2 mL）滴入水（1 mL）中，立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，XRPD测试显示为无定型。

实施例35

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，向瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺饱和溶液（0.2 mL）中滴加水（1 mL），立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，XRPD测试显示为无定型。

实施例36

制备瑞卢戈利无定型：

室温搅拌下，将瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺饱和溶液（0.2 mL）滴入水（1 mL）中，立刻析出固体，继续室温搅拌10 min，过滤得到湿品，XRPD测试显示为无定型。

Claims (19)

1.一种化合物瑞卢戈利的晶型M，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.8±0.2°， 8.6±0.2°，18.6±0.2°，19.7±0.2°和23.3±0.2°处具有特征峰。

2.根据权利要求1所述的晶型M，其X射线粉末衍射图在2theta值为6.6±0.2°，15.0±0.2°，15.5±0.2°，22.7±0.2°处具有特征峰。

3.一种化合物瑞卢戈利的晶型O1，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.6±0.2°，10.1±0.2°，10.6±0.2°，19.8±0.2°和25.7±0.2°处具有特征峰。

4.根据权利要求3所述的晶型O1，其X射线粉末衍射图在2theta值为11.7±0.2°，12.9±0.2°，17.9±0.2°，21.4±0.2°和21.8±0.2°处具有特征峰。

5.一种化合物瑞卢戈利的晶型T，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.9±0.2°，12.7±0.2°，20.0±0.2°，24.2±0.2°和25.2±0.2°处具有特征峰。

6.根据权利要求5所述的晶型T，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.5±0.2°，11.0±0.2°，18.1±0.2°，19.1±0.2°和25.8±0.2°处具有特征峰。

7.一种化合物瑞卢戈利的晶型03，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为7.5±0.2°，9.5±0.2°，18.1±0.2°，19.2±0.2°和23.2±0.2°处具有特征峰。

8.根据权利要求7所述的晶型03，其X射线粉末衍射图在2theta值为12.1±0.2°，15.5±0.2°，16.8±0.2°，21.1±0.2°和24.9±0.2°处具有特征峰。

9.一种化合物瑞卢戈利的无定型，其特征在于，其X射线粉末衍射图在2theta值为5°至15°，15°至30°处具有两个特征峰。

10.一种化合物瑞卢戈利晶型M的制备方法，其特征在于，将瑞卢戈利及溶剂的混合液，通过降温或蒸发结晶以及打浆制备瑞卢戈利晶型M。

11.根据权利要求10所述的制备方法，所述溶剂为异丙醇，碳酸二乙酯，2-甲基四氢呋喃/氯仿混合溶剂，乙酸异丙酯/四氢呋喃混合溶剂。

12.一种化合物瑞卢戈利晶型O1的制备方法，其特征在于，将瑞卢戈利在对二甲苯体系中搅拌得到晶型O1。

13.一种化合物瑞卢戈利晶型T的制备方法，其特征在于，将瑞卢戈利的N,N-二甲基甲酰胺溶液，通过降温或蒸发结晶或滴加反溶剂的方式制备瑞卢戈利晶型T。

14.根据权利要求14所述的制备方法，所述反溶剂为甲基叔丁基醚、碳酸二乙酯、乙酸叔丁酯。

15.一种化合物瑞卢戈利晶型03的制备方法，其特征在于，包括将瑞卢戈利在有机溶剂中通过蒸发溶剂结晶得到晶型03。

16.根据权利要求15所述的制备方法，所述有机溶剂为乙腈、乙醇、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷或混合溶剂乙醇/氯仿、乙二醇二甲醚/甲醇。

17.一种化合物瑞卢戈利无定型化合物的制备方法，其特征在于，瑞卢戈利与溶剂混合通过蒸发或降温的方式制备结晶瑞卢戈利无定型化合物。

18.根据权利要求17所述的制备方法，所述溶剂为3-戊酮、苯甲醚、N、N-二甲基乙酰胺、N、N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙醇、甲基乙基酮、2-甲基四氢呋喃、硝基甲烷、水、氯仿、2-丁醇、正丙醇、1,4-二氧六环、甲苯、苯甲腈、三甲基苯、苯甲醇、硝基甲烷、丙酮、甲基乙基酮、二甲基亚砜、甲酸、3-甲基正丁醇、苯甲醚、环戊酮、环己烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸甲酯或其混合物。

19.根据权利要求1-18所述化合物晶型或无定型制备的药物或者药物组合物。

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