CN104619691A - 能够调节t-细胞应答的杂环及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本公开文本部分涉及杂环，及其在治疗医学障碍中的用途，所述的医学障碍例如免疫炎性障碍，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应。预期所述化合物调节T-细胞应答。

Description

能够调节T-细胞应答的杂环及其使用方法
相关申请
本申请要求于2012年6月1日提交的U.S.S.N.61/654,385的优先权，该文献通过引用完整地并入。
背景
T淋巴细胞(即T细胞)是一组在细胞-介导免疫中起主要作用的白细胞。T淋巴细胞通过T-细胞受体(TCR)、即细胞类型特异性受体被活化。当刺激TCR时，另一种称作淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)的T细胞特异性蛋白被募集。在募集LCK后，特异性信号级联放大被活化，最终导致细胞因子(例如免疫调节剂，例如白细胞介素和干扰素)增殖和产生。
存在两种主要亚型的T淋巴细胞，其区别在于存在细胞表面分子CD4和CD8。表达CD4的T淋巴细胞被视为主要的细胞因子产生者。CD4亚型可以进一步被分成Th1和Th2，且它们所产生的细胞因子称作Th1-型细胞因子和Th2-型细胞因子。
慢性免疫炎性疾病例如类风湿性关节炎和克罗恩病是与Th1响应相关的障碍。Th1细胞因子例如干扰素γ倾向于产生促炎应答，其负责杀伤胞内寄生虫和保存自身免疫应答。该应答涉及募集活化的T淋巴细胞，其浸润局部组织，导致对其损害。过度的促炎响应可以导致不受控制的组织损害，由此需要抵抗机制。
糖皮质激素类(GCs)是作为在许多水平上抑制炎症的强力免疫抑制药起作用的类固醇激素。GCs可以被动地通过细胞膜并且结合其关连受体，然后移入核，其中它结合DNA并且调节特异性基因。尽管这被视为主要的作用机制，但是GC治疗还例如通过抑制TCR-相关信号传导导致对信号分子和途径的快速作用。GC治疗导致蛋白质包括TCR、LCK和糖皮质激素受体(GR)复合物破裂，且结果是下游信号传导受到抑制且增殖停止。这种治疗通常导致严重的副作用。然而，导致交替信号传导途径活化的T细胞刺激的可替代方式也可以导致不受GCs抑制的增殖。
对治疗免疫炎性障碍的新疗法存在需求。
概述
本文提供了预期为T-细胞受体调节剂的化合物及其作为例如药物活性剂的用途。因此，本公开文本的一个方面提供了如下的化合物：
式I：
式IA、IB、IC或ID：
式IE、IF、IG或IH：
其药学上可接受的盐，其中变量如详细描述中所定义。
本文还提供了治疗选自结肠炎、克罗恩病和癌症的疾病或障碍的方法，该方法包括给予药学有效量的本文所述的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。
附图简述
图1(A)、(B)和(C)描述了所公开的化合物对T淋巴细胞增殖的作用。
图2(A)描述了化合物S3.1和S3.4对T淋巴细胞信号转导的作用，且(B)描述了化合物S3.1和S3.4对淋巴细胞-特异性蛋白酪氨酸激酶(LCK)与其侣伴蛋白Hsp90之间相互作用的作用。
图3描述了化合物S3.1和S3.4在MTS存活试验中对HELA***细胞的作用。
图4(A)和4(B)描述了化合物S3.1和S3.4对成纤维细胞分化成脂肪细胞的作用。
图5(A)和(B)描述了化合物S3.1和S3.4对肌纤维厚度的作用。
图6是化合物3.4的NMR光谱。
图7显示所公开的化合物在淋巴细胞增殖试验中的抑制百分比。
图8是所公开的化合物的NMR光谱。
图9A和9B描述了使用化合物3.4(A)和化合物3.4与***(Dex)和氢化可的松(HC)的竞争/结合试验结果。
详细描述
本公开文本部分基于如下发现：本文公开的一些化合物具有调节T-细胞受体活性的能力。
在进一步描述前，本处收集了说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语。应根据本公开文本的其余部分解读这些定义并且如本领域技术人员所理解。除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语都具有本领域技术人员通常所理解的相同的含义。
“治疗”包括任何效果，例如，导致病况、疾病、障碍等的改善的减轻、降低、调节或消除。
本文所用的术语“烯基”是指具有至少一个碳-碳双键的不饱和的直链或支链烃。示例性烯基基团包括，但不限于2-6或3-4个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别称作C2-6烯基和C3-4烯基。示例性烯基基团包括，但不限于乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基等。
本文所用的术语“烷氧基”是指连接至氧的直链或支链烷基基团(烷基-O-)。示例性烷氧基基团包括，但不限于，具有1-6或2-6个碳原子的烷氧基，其在本文中分别称作C1-6烷氧基和C2-6烷氧基。示例性烷氧基基团包括，但不限于甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。
本文所用的术语“烷氧基烷基”是指连接至氧的直链或支链烷基基团，所述氧连接至第二个直链或支链烷基基团(烷基-O-烷基-)。示例性烷氧基烷基基团包括，但不限于：烷氧基烷基，其中烷基基团各自独立地包含1-6个碳原子，其在本文中称作C1-6烷氧基-C1-6烷基。示例性烷氧基烷基基团包括，但不限于甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、1-甲氧基乙基、2-甲氧基丙基、乙氧基甲基、2-异丙氧基乙基等。
本文所用的术语“烷氧基羰基”是指连接至氧的直链或支链烷基基团，所述氧连接羰基(烷基-O-C(O)-)。示例性烷氧基羰基包括，但不限于，1-6个碳原子的烷氧基羰基，其在本文中称作C1-6烷氧基羰基。示例性烷氧基羰基基团包括，但不限于，甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
本文所用的术语“烯基氧基”是指连接至氧的直链或支链烯基(烯基-O-)。示例性烯基氧基基团包括，但不限于，3-6个碳原子的烯基，其在本文中称作C3-6烯基氧基。示例性“烯基氧基”基团包括，但不限于，烯丙基氧基、丁烯基氧基等。
本文所用的术语“炔基氧基”是指连接至氧的直链或支链炔基(炔基-O-)。示例性炔基氧基基团包括，但不限于，3-6个碳原子的炔基，其在本文中称作C3-6炔基氧基。示例性“炔基氧基”基团包括，但不限于，丙炔基氧基、丁炔基氧基等。
本文所用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃。示例性烷基基团包括，但不限于，1-6、1-4或1-3个碳原子的直链或支链烃，其在本文中分别称作C1-6烷基、C1-4烷基和C1-3烷基。示例性烷基基团包括，但不限于，甲基、乙基、丙基、异丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-2-丁基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、丁基、异丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基等。
本文所用的术语“烷基羰基”是指连接至羰基的直链或支链烷基基团(烷基-C(O)-)。示例性烷基羰基基团包括，但不限于，1-6个原子的烷基羰基，其在本文中称作C1-6烷基羰基。示例性烷基羰基基团包括，但不限于，乙酰基、丙酰基、异丙酰基、丁酰基等。
本文所用的术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键的不饱和的直链或支链烃。示例性炔基基团包括，但不限于，2-6或3-6个碳原子的直链或支链基团，其在本文中分别称作C2-6炔基和C3-6炔基。示例性炔基基团包括，但不限于，乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、甲基丙炔基等。
本文所用的术语“羰基”是指基团-C(O)-。
本文所用的术语“氰基”是指基团-CN。
本文所用的术语“环烷氧基”是指连接至氧的环烷基(环烷基-O-)。示例性环烷氧基基团包括，但不限于，3-6个碳原子的环烷氧基，其在本文中称作C3-6环烷氧基。示例性环烷氧基基团包括，但不限于，环丙氧基、环丁氧基、环己氧基等。
本文所用的术语“环烷基”或“碳环基”是指例如3-6或4-6个碳的饱和或部分不饱和烃基，其在本文中分别称作C3-6环烷基或C4-6环烷基。示例性环烷基基团包括，但不限于，环己基、环戊基、环戊烯基、环丁基或环丙基。
本文所用的术语“卤代”或“卤素”是指F、Cl、Br或I。
本文所用的术语“杂芳基”或“杂芳族基团”是指包含一个或多个杂原子、例如1至3个杂原子、例如氮、氧和硫的单环芳族5-6元环系。如果可能，所述杂芳基环可以通过碳或氮连接相邻基团。杂芳基环的实例包括，但不限于，呋喃、噻吩、吡咯、噻唑、噁唑、异噻唑、异噁唑、咪唑、吡唑、***、吡啶或嘧啶等。
术语“杂环基”或“杂环基团”是本领域公认的且指的是饱和或部分不饱和4-7元环结构，其环结构包括1至3个杂原子，例如氮、氧和硫。如果可能，杂环基环可以通过碳或氮连接相邻基团。杂环基的实例包括，但不限于，吡咯烷、哌啶、吗啉、硫吗啉、哌嗪、氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢呋喃或二氢呋喃等。
本文所用的术语“杂环氧基”是指连接至氧的杂环基(杂环基-O-)。
本文所用的术语“杂芳氧基”是指连接至氧的杂芳基(杂芳基-O-)。
本文所用的术语“羟基”是指基团-OH。
本文所用的术语“氧代”是指基团＝O。
“药学上或药理学上可接受的”包括在给予动物或人时不产生不良、过敏或其它不利反应的分子本体和组合物。对于人体给药，制剂应满足如FDA Office of Biologics标准所要求的无菌性、致热原性和全身安全性和纯度标准。
本文所用的术语“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”是指任何和所有溶剂、分散介质、包衣、等渗和吸收延迟剂等，其与药物给药相容。这类介质和试剂对药学活性物质的用途是本领域众所周知的。组合物也可以含有提供补充的、附加的或增强的治疗功能的其它活性化合物。
本文所用的术语“药物组合物”是指包含至少一种本文公开的与一种或多种药学上可接受的载体一起配制的化合物的组合物。
“个体”、“患者”或“受试者”可互换使用，且包括任何动物，所述动物包括哺乳动物，例如小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、马或灵长类动物和人。在一个实施方案中，所述患者是人。可以将本文关注的化合物给予哺乳动物，例如人，但是也可以给予其它哺乳动物，例如需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如狗、猫等)、耕作动物(例如牛、绵羊、猪、马等)和实验动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本文关注的方法中所治疗的哺乳动物合乎需要地是需要治疗肥胖或体重减轻的哺乳动物。“调节”包括拮抗(例如抑制)、激动、部分拮抗和/或部分激动。
在本说明书中，术语“治疗有效量”是指将引发组织、***或动物(例如哺乳动物或人)的生物学或医学反应的受试化合物的量，其是被研究者、兽医、医生或其他临床医师寻求的。以治疗有效量给予本文关注的化合物以治疗疾病或障碍。可代替地，化合物的治疗有效量是达到所期望的治疗性和/或预防性效果所需要的量，例如导致体重减轻的量。
本文使用的术语“药学上可接受的盐”是指酸性或碱性基团的盐，所述酸性或碱性基团可以存在于用于所述组合物中的化合物中。包含于本发明组合物的性质是碱性的化合物能够与不同的无机和有机酸形成多种盐。可用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成非毒性酸加成盐的那些，即，含有药理学可接受的阴离子的盐，包括但不限于苹果酸盐、草酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、单宁酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖质酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐(即，1,1'-亚甲基-双(2-羟基-3-萘甲酸盐))。包含于本发明组合物的性质是酸性的化合物能够与不同药学可接受的阳离子形成碱盐。这类盐的实例包括碱金属或碱土金属盐，特别是，钙盐、镁盐、钠盐、锂盐、锌盐、钾盐和铁盐。存在于本发明组合物中包括碱性或酸性部分的化合物还可以与不同氨基酸形成药学上可接受的盐。本公开文本的化合物可以包含酸性和碱性基团；例如，一个氨基和一个羧酸基团。在这种情况中，化合物可以作为酸加成的盐、两性离子或碱盐存在。
本公开文本的化合物可以含有一个或多个手性中心，因此，其作为立体异构体而存在。本文使用的术语“立体异构体”由所有对映异构体或非对映异构体组成。可以根据围绕可产生立体异构的碳原子的取代基的构型通过符号“(+)”、“(-)”、“R”或“S”将这些化合物命名，但本领域技术人员认可结构可以隐含地表示手性中心。本公开文本包含这些化合物的不同立体异构体及其混合物。在命名法中对映异构体或非对映异构体的混合物可以命名为“(±)”，但是技术人员将认可结构可以隐含地表示手性中心。
本公开文本的化合物的单独的对映异构体和非对映异构体可以从含有不对称或立体异构中心的商购可获得的原料合成制备，或通过制备外消旋混合物接着用对那些本技术领域的普通技术人员众所周知的拆分方法而制备。通过(1)将对映异构体的混合物连接于手性助剂，通过重结晶或色谱法分离所得的非对映异构体的混合物，从助剂中释放光学纯的产物，(2)采用光学活性拆分试剂形成盐，(3)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物，或(4)采用立体选择性化学或酶试剂的动力学拆分，举例说明这些拆分方法。也可以通过众所周知的方法将外消旋混合物拆分为它们的成分的对映异构体，所述方法例如手性-相液相色谱法或在手性溶剂中结晶化合物。立体选择性合成、化学或酶反应(其中单一反应剂在生成新的立体中心过程中或转化预先存在的立体中心的过程中形成立体异构体的不等混合物)在本领域中是众所周知的。立体选择性合成包括对映异构-和非对映异构选择性转化，并且可以包括应用手性助剂。例如，参见Carreira和Kvaerno，Classics in StereoselectiveSynthesis，Wiley-VCH：Weinheim，2009。
本文公开的化合物可以以与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化和非溶剂化形式存在，且指定本公开文本包括溶剂化和非溶剂化形式。在一个实施方案中，所述化合物是无定形的。在一个实施方案中，所述化合物是单一多晶型物。在另一个实施方案中，所述化合物是多晶型物的混合物。在另一个实施方案中，所述化合物是结晶形式。
本公开文本也包括本公开文本的同位素标记的化合物，其与本文描述的那些相同，除了一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中通常发现的原子质量或质量数不同的原子替代。可以并入本公开文本的化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36Cl。例如，本公开文本的化合物可以具有一个或多个被氘替代的H原子。
某些同位素标记的公开的化合物(例如，那些用3H和14C标记的)适用于化合物和/或底物组织分布测试。由于其易于制备和检测，氚化的(即，3H)和碳-14(即，14C)同位素可以是有用的。此外，用较重同位素，例如氘(即，2H)取代，由于更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或所需剂量降低)，可以取得某些治疗优势，因此在某些情况下可以是优选的。通过按照与在例如本文的实施例中公开的那些相似的方法，通过将非同位素标记的试剂替换为同位素标记的试剂，通常可以制备同位素标记的本文关注的化合物。
术语“前药”是指在体内转化得到公开的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。转化可以通过不同机制(例如通过酯酶、酰胺酶、磷酸酶、氧化和或还原代谢)在不同位置(例如在肠腔中或在肠、血液或肝运输时)发生。在一个实施方案中，转化可以通过例如化学水解或酶攻击发生。前药是本领域众所周知的(例如，参见Rautio，Kumpulainen等人，Nature Reviews Drug Discovery 2008，7，255)。例如，如果本文关注的化合物或化合物的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物含有羧酸官能团，前药可以包括酯，其如下形成，通过将酸性基团的氢原子替换为如下基团，例如(C1-8)烷基、(C2-12)烷酰氧基甲基、具有4至9个碳原子的1-(烷酰氧基)乙基、具有5至10个碳原子的1-甲基-1-(烷酰氧基)-乙基、具有3至6个碳原子的烷氧基羰基氧基甲基、具有4至7个碳原子的1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有5至8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰基氧基)乙基、具有3至9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4至10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-酞基、4-巴豆酰内酯基(crotonolactonyl)、γ-丁内酯-4-基、二-N,N-(C1-2)烷基氨基(C2-3)烷基(例如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-2)烷基、N,N-二(C1-2)烷基氨基甲酰基-(C1-2)烷基和哌啶子基-、吡咯烷子基-或吗啉代(C2-3)烷基。
类似地，如果本文关注的化合物含有醇官能团，通过将醇基团的氢原子用下述基团代替，可以形成前药：例如(C1-6)烷酰氧基)甲基、1-((C1-6)烷酰氧基)乙基、1-甲基-1-((C1-6)烷酰氧基)乙基(C1-6)烷氧基羰基氧基甲基、N-(C1-6)烷氧基羰基氨基甲基、琥珀酰基、(C1-6)烷酰基、α-氨基(C1-4)烷酰基、芳基酰基和α-氨基酰基或α-氨基酰基-α-氨基酰基，其中各α-氨基酰基基团各自独立选自天然存在的L-氨基酸、-P(O)(OH)2、-P(O)(O(C1-6)烷基)2或糖基(将半缩醛形式的碳水化合物的羟基基团移除得到的残基)。
如果本文关注的化合物引入了胺官能团，例如，可以通过生成酰胺或氨基甲酸酯、N-酰氧基烷基衍生物、(氧代间二氧杂环戊烯基)甲基衍生物、N-Mannich碱、亚胺或烯胺形成前药。此外，仲胺可以通过代谢被裂解成生物活性伯胺，或叔胺可以通过代谢被裂解成生物活性伯胺或仲胺。例如，参见Simplício等人,Molecules 2008，13，519和其中的参考文献。
衍生物或前药可以对靶器官具有增强的渗透性。根据本公开文本，前药具有增强的渗透性，条件是在给予活生物体前药或其衍生物后，较高量的化合物达到靶器官，导致与给予未经衍生的碱化合物相比有效活性剂的水平较高。
此外，如果变量没有附带定义，则在先变量的定义加以控制。
T细胞受体配体
在一个方面中，提供了式I的杂环化合物：
其中
A1选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、-NR'R'、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA1的取代基取代；
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
T选自CH、CR1或N；
X选自CH、CR1或N；
V在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR4R4；
W在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR5R5；
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
或两个R1取代基可以与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和4-6元脂族环或杂环；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基(sulfanyl idene)；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
m选自0、1或2；或
其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一些实施方案中，X和T可以是N。在另一个实施方案中，X可以是CR'且T可以是N。
在一个实施方案中，A1可以选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和-NR'R'。
在另一个实施方案中，A2可以选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
在一些实施方案中，V可以是CH2。
在一个实施方案中，W在每次出现时可以独立地选自O、S、NR'，CH2和C(O)。
在其它实施方案中，p可以选自1和2；且其中至少一个W是NR'。
在一些实施方案中，一个R3取代基和W的R'取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环。
在一个实施方案中，R2和R3可以是氢。
在另一个实施方案中，n可以选自1和2。
在另一个方面中，提供了式IA、IB、IC或ID的杂环化合物：
其中
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选RA2自的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
V是CR4R4；
W是CR5R5；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RN选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或RN可以与R3或R5取代基以及它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R4取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；或
其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一个实施方案中，V可以是CH2。
在一些实施方案中，n可以选自0和1。
在其它实施方案中，可以选自：
或其任意的药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，A2可以选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
在一个实施方案中，W可以是CH2。
在另一个实施方案中，p可以选自0和1。
在一些实施方案中，一个R3取代基和RN取代基与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环。
在另一个方面中，提供了式IE、IF、IG或IH的杂环化合物：
其中
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
V是CR4R4；
W是CR5R5；
R2、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R4取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
u选自0、1、2或3；或
其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一个实施方案中，V可以是CH2。
在另一个实施方案中，n可以选自0和1。
在一些实施方案中，可以选自：
或其任意的药学上可接受的盐。
在其它实施方案中，A2可以选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
在一些实施方案中，W可以是CH2。
在另一个实施方案中，p可以选自0和1。
在一个方面中，提供了式II的杂环化合物：
其中
A1选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、-NR'R'、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA1的取代基取代；
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
T选自CH、CR1或N；
X选自CH、CR1或N；
Q1在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR2R2；
Q2在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR3R3；
V在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR4R4；
W在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR5R5；
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
或两个R1取代基可以与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和4-6元脂族环或杂环；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
m选自0、1或2；或
其药学上可接受的盐或立体异构体。
在一个实施方案中，A1和A2可以独立地选自O-C3-6环烷基、-NR'-C3-6环烷基、-S-C3-6环烷基、-O-杂环基、-NR'-杂环基、-S-杂环基、-O-苯基、-O-萘基、-NR'-苯基、-NR'-萘基、-S-苯基、-S-萘基、-O-杂芳基、-NR'-杂芳基和-S-杂芳基。
在另一个方面中，提供了杂环化合物，其中所述杂环化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在另一个方面中，提供了杂环化合物，其中所述杂环化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
在一个方面中，提供了杂环化合物，其中所述杂环化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
下文提供了制备本文所述的化合物的方法。在下述反应中，可能需要保护反应官能团(例如羟基、氨基、硫代或羧基)以避免它们参与不需要的反应。这种基团的并入以及引入和除去它们所需的方法是本领域技术人员公知的(例如，参见Greene，Wuts，Protect ive Groupsin Organic Synthesis，第2版(1999))。脱保护步骤可以在合成的最终步骤中，使得除去保护基得到本文公开的式I的化合物。用于如下方案的原料可以商购或通过化学文献中所述的方法或其适当的改进、使用本领域技术人员公知的方法制备。所进行的步骤顺序可以根据引入的基团和所用的试剂的不同而改变，但对本领域技术人员而言显而易见。
实施例中提供了本文所述化合物的多种制备方法。用于制备本文所述的化合物的另外的合成方法由如下方案提供。给出这些方案的目的在于示例本发明，而不用于限定本发明的范围或精神。方案中所示的原料可以得自商品来源或可以基于文献中所述的方法制备。
方案1中的合成路线示例了用于制备嘧啶衍生物包括双环衍生物的一般方法。该方法包括连接期望的取代基至嘧啶核。通过使二卤代嘧啶A与适合的亲核试剂反应在嘧啶核的2-位或4-位上安装期望的亲核基团，得到B1或B2。反应性依赖于亲核试剂和A上的卤素，从而提供得到B1或B2的机会。可以通过使用Sonogashira反应条件使B1或B2与适合的炔反应安装炔基。Sonogashira产物C1或C2可以被还原，得到终产物D1或D2。
方案1
方案2提供了用于制备嘧啶衍生物、包括双环衍生物的另外的示例性方法。与方案1类似，该方法包括连接期望的取代基至嘧啶核。可以通过使用Sonogashira反应条件使A与适合的炔反应安装炔基。Sonogashira产物B可以被还原，得到烷基嘧啶C。用LDA使C脱保护并且与适合的亲电试剂(例如酰氯)反应，得到最终二取代的嘧啶D。
方案2
方案3提供了用于制备嘧啶衍生物的更详细的示例性合成方法，所述嘧啶衍生物在嘧啶环的C2-和C4-位上带有不同官能团(例如烷基氨基或酰基)。可以通过使酰氯A与适合的溴化锌底物反应安装酰基。通过使用Stille反应得到烯产物C。使烯C与期望的氨基反应，得到最终二取代的嘧啶D。
方案3
方案4提供了用于制备带有不同官能团的嘧啶或吡啶衍生物、包括双环衍生物的可选的方法。用LDA使A脱保护并且与适合的亲电试剂(例如Weinreb酰胺或苄基溴)反应，得到烷基取代的嘧啶B。通过使用Stille反应得到烯产物C。使烯C与期望的氨基反应，得到最终二取代的杂环D。
方案4
方案3提供了用于制备嘧啶衍生物的更详细的示例性合成方法，所述嘧啶衍生物在嘧啶环的C4-位上带有不同官能团(例如环氨基)。可以通过使环胺A与二碳酸二叔丁酯反应、然后皂化得到酸B。与N-甲基-N-甲氧基胺缩合，随后与溴化甲基镁反应，可以得到酮C。可以通过使C与Bredereck试剂反应、然后与胍反应安装嘧啶中间体D。Sandmeyer反应可以用于得到嘧啶中间体D的氯-衍生物。可以通过使D的氯-衍生物与适合的亲核试剂反应安装期望的亲核试剂，得到E。在boc-基团脱保护后，环胺可以被适合的芳基取代，得到最终二取代的嘧啶F。
方案5
方法
本公开文本的一个方面提供了调节T细胞受体活性的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物。在一些实施方案中，上述方法的一种或多种使用的化合物是本文所述的组、亚组或具体化合物之一，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。本文所述的化合物调节或抑制T细胞受体的能力可以通过本领域公知和/或本文所述的方法评价。本公开文本的另一个方面提供了治疗与T细胞受体表达或活性相关的疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自急性和慢性免疫炎性障碍，例如克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。
提供了治疗胃肠疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗炎性肠疾病例如溃疡性结肠炎、克罗恩病、未定型结肠炎和憩室炎的方法。
本文还提供了治疗内分泌紊乱的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。例如，提供了治疗先天性肾上腺增生、与癌症相关的高钙血症和非化脓性甲状腺炎的方法。
提供了治疗风湿病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。例如，所关注的方法包括治疗如下疾病的方法：牛皮癣关节炎；类风湿性关节炎，包括幼年型类风湿性关节炎；强直性脊柱炎；急性和亚急性滑囊炎；急性非特异性腱鞘炎；急性痛风性关节炎；创伤后骨关节炎；骨关节炎的滑膜炎；和上髁炎。例如，该治疗可以包含短期给药的辅助疗法，其中需要的患者具有急性发作或恶化。在另一个实例中，所选择的方法，例如，治疗类风湿性关节炎的方法可能需要低剂量维持疗法。
本文提供了治疗胶原病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗***性红斑狼疮、***性皮肌炎(例如多肌炎)和急性风湿性心脏炎的方法。例如，该治疗可以作为维持疗法给予和/或在需要的患者具有急性发作或恶化的时给予。
本文还提供了治疗皮肤病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗如下疾病的方法：天疱疮；大疱性疱疹样皮炎；多形红斑，例如斯-约二氏综合征；剥脱性皮炎；蕈样真菌病；银屑病；和脂溢性皮炎。
提供了治疗变应性病症的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗如下疾病的方法：季节性或全年性变应性鼻炎；支气管哮喘；接触性皮炎；特应性皮炎；血清病；和药物过敏性反应。例如，这些方法包括控制难以用常规治疗控制的严重性或致残疾性变应性病症。
本文提供了治疗眼病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗如下疾病的方法：涉及眼和/或其附件的急性和慢性变应性和炎性过程，例如：变应性角膜边缘溃疡；眼部带状疱疹；前段炎症；葡萄膜炎、巩膜炎、表层巩膜炎和脉络膜炎；交感性眼炎；变应性结膜炎；角膜炎；脉络膜视网膜炎；视神经炎；虹膜炎和虹膜睫状体炎。
提供了治疗呼吸***疾病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗如下疾病的方法：有症状的结节病；吕弗勒综合征；铍中毒；暴发性或播散性肺结核，例如，其中该治疗可以由同时给予所公开的化合物和适合的抗结核化疗组成；和吸入性肺炎。
本文还提供了治疗血液病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。例如，所关注的方法包括，治疗如下疾病的方法：特发性血小板减少性紫癜；继发性血小板减少症；获得性(自身免疫性)溶血性贫血；幼红细胞减少症(RBC贫血)；和先天性(红细胞)再生不良性贫血。
本文提供了***病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗白血病和淋巴瘤的方法，包括治疗儿童中的急性白血病的方法。
本文还提供了治疗水肿状态的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，诱导特发型或归因于红斑狼疮的肾病综合征(没有***)中的利尿或消除蛋白尿的方法。
本文提供了治疗神经***疾病和/或障碍的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。所关注的方法包括，例如，治疗多发性硬化的方法。
本文还提供了治疗带有蛛网膜下腔阻滞或即将来临的阻滞的结核性脑膜炎的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物，同时给予适合的抗结核化疗；和治疗牵连神经学或心肌的旋毛虫病的方法，所述方法包括对有此需要的患者给予药学有效量的所公开的杂环化合物，例如式I、IA、IB、IC、ID、IE、IF、IG、IH或II的化合物。
在一些实施方案中，本文提供了结合和/或调节糖皮质激素受体的化合物。例如，本文提供了鉴定糖皮质激素受体调节剂的方法，所述方法包括：提供分离的外周血淋巴细胞；使所述细胞接触植物凝集素，以制备刺激的细胞；使所提出的糖皮质激素受体接触刺激的细胞；和测定所提出的糖皮质激素受体调节剂的活性，以鉴定调节活性。
药物组合物和给药
本公开文本提供了药物组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的上述化合物的一种或多种。特别地可以将所述药物组合物配制成固体或液体形式，包括适用于如下的那些：(1)口服给药，例如，兽用顿服药(水性或非水溶液或混悬液)，片剂，例如靶向***、舌下和全身吸收的那些，大丸剂、粉末、颗粒、施用于舌的糊剂；(2)胃肠外给药，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，为无菌溶液或混悬液或缓释制剂；(3)局部施用，例如，为霜剂、软膏剂或控释贴剂或喷雾施用于皮肤；(4)***内或直肠内，例如，为***栓、霜剂或泡沫体；(5)舌下；(6)眼；(7)透皮；或(8)鼻部；或用作气雾剂和/或喷雾剂的其它制剂。
在一个实施方案中，可以通过口服给予本公开文本的药物组合物。然而。可以通过胃肠外，通过吸入喷雾、局部、鼻部、***、***或通过植入的储库给予所述药物组合物。所关注的非胃肠外给药包括口服、***、透皮(例如通过皮肤贴片)、局部、吸入或舌下给药，或，例如眼、肺、鼻、直肠或***给药。例如，所关注的药物组合物可以通过口服、腹膜内或静脉内给予。
药物组合物的无菌可注射形式可以是水或油混悬液。可以根据本领域公知的技术、使用适合的分散剂或湿润剂和助悬剂配制这些混悬液。无菌可注射制剂还可以是在无毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如作为在1,3-丁二醇中的溶液。在可以使用的可接受的媒介物和溶剂中有水、林格液和等渗氯化钠溶液。此外。固定油常用作溶剂或助悬介质。
为了该目的，可以使用任意温和的固定油，包括合成的单酸甘油酯或甘油二酯类。脂肪酸，例如油酸及其甘油酯衍生物用于制备可注射制剂，因为它们是天然药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是以其聚乙氧基化形式。这些油溶液或混悬液还可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如羧甲基纤维素或类似的常用于药学上可将诶所和的剂型包括乳剂和混悬液配制的分散剂。常用于制备药学上可接受的固体、液体或其它剂型的其它常用的表面活性剂例如Tweens、Spans和其它乳化剂或生物利用度增强剂也可以用于配制目的。
可以以口服可接受的剂型口服给予本公开文本的药物组合物，包括，但不限于，固体剂型，例如胶囊、片剂、丸剂、粉末和颗粒，可以使用本领域公知的任意适合的方法制备它们。例如，可以将所公开的化合物与肠溶材料混合并且压制成片剂。在口服应用的情况中，常用载体包括微晶纤维素、乳糖和玉米淀粉。典型地还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。
或者，可以将本公开文本的制剂并入咀嚼片、可压碎的片剂、快速溶于口腔内的片剂或口腔洗剂。
用于口服或其它给药的液体剂型包括药学可接受的乳剂、微乳、溶液、混悬剂、糖浆剂和酏剂。除活性剂外，液体剂型还可以包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和山梨聚糖的脂肪酸酯类及其混合物。除惰性稀释剂外，眼用、口服或其它全身递送的组合物还可以包括，例如湿润剂和乳化剂和助悬剂。如果需要，则还可以加入一些甜味剂、矫味剂或着色剂。
还可以通过鼻腔喷雾或吸入给予本公开文本的药物组合物。这种组为组合物根据药物制剂领域众所周知的技术制备并且可以制成在盐水中的溶液，其中使用苄醇或其它适合的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或其它常用增溶剂或分散剂。
例如，对于肺(例如支气管内)给药，可以用常用的赋形剂配制所公开的化合物，以制备细粉或可喷雾液体形式的可吸入组合物。对于眼部给药，可以用常用赋形剂配制所公开的化合物，例如为滴眼液或眼部植入物形式。在用于滴眼液的赋形剂中有增粘剂或胶凝剂，以便将通过眼内改善的保留将流泪导致的损耗减小到最低限度。
局部或透皮给药应是期望的，可以使用本领域技术人员通常公知的任意方法进行。用于发明药物组合物局部或透皮给药的剂型包括，但不限于，软膏剂、糊剂、霜剂、凝胶、粉末、溶液、喷雾剂、吸入剂或贴剂。在无菌条件下混合活性剂与药学上可接受的载体并且可能需要任意需要的防腐剂或缓冲剂。例如，使用水性滴剂、合剂、乳剂或霜剂实现皮肤给药途径。
透皮贴剂可以具有附加的优点，即提供活性成分受控递送至身体。可以通过将化合物溶于或分散于适当的介质制备这种机型。吸收促进剂也可以用于增加化合物流过皮肤。通过提供速率控制膜或通过将化合物分散于聚合物基质或凝胶控制这种速率。
用于直肠或***给药的组合物可以是栓剂，可以通过将所公开的化合物与适合的无刺激性赋形剂或载体混合制备，所述适合的无刺激性赋形剂或载体包含，例如，可可脂、聚乙二醇或栓剂蜡，其在室温下是固体，而在体温下是液体，且由此在直肠或***腔中熔化并且释放活性剂。或者，可以通过在将内窥镜***受试者直肠后从内窥镜腔中释放给予所关注的制剂。
可以与载体材料合并产生单一机型形式的药物组合物的所公开的化合物的量根据所治疗的宿主和特定给药方式的不同而改变。应理解，针对任何特定患者的具体剂量和治疗方案取决于各种因素，包括所用具体化合物的活性、体重、一般健康状况、性别、膳食、给药时间、***速率、药物组合和主治医师的判断以及所治疗特定疾病的严重性。尽管其各种各样，但是为选择适合的剂量或治疗方案的这些因素的解释可以不会超过常规的实验。
可以将另外的活性剂，即非所公开的化合物的活性剂与本公开文本的治疗剂分开给予，作为多剂量方案的组成部分。或者，那些活性剂可以是单一剂型的组成部分，与本公开文本的治疗剂一起混入单一药物组合物。如果作为多剂量方案的组成部分给予，则可以将两种活性剂同时、依次或在一定时间期限内相互给予。可以与载体材料合并产生单一剂型的两种治疗剂即本公开文本公开的化合物和另外的治疗剂的量将根据所治疗宿主和特定给药方式以及本公开文本的治疗剂和另外的治疗剂的性质的不同而改变。
所关注的方法可以包括给予包含所公开的化合物的组合物，例如，每小时1次，每小时2次，每3至4小时1次，每日1次，每日2次，每周1、2、3或4次，每3至4天1次，每周1次或每2周1次，视特定组合物或抑制剂的半衰期和清除率而定。
另一个方面提供了药物组合物，其包含治疗有效量的与一种或多种另外的治疗剂一起配制的所公开的化合物的一种或多种，所述另外的治疗剂例如作为联合治疗的组成部分。
治疗可以根据需要持续较长或较短的期限。可以使用例如每天1至4次或多次的方案给予所述组合物。适合的治疗期限可以是，例如，至少约一周、至少约两周、至少约一个月、至少约6个月、至少约1年或不定期。例如，当治疗代谢紊乱时，治疗期限可以是至少约一个月或至少约6个月或至少约一年或不定期。
实施例
本公开文本进一步提供下列实施例示例。提供下列实施例仅用于示例目的，而不预以以任何方式限定本公开文本的范围或内容。
实施例1：4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙硫基)-嘧啶(S3.4)的合成
步骤1：1-(3,5-二氟-苄基)-哌啶-3-甲酸乙酯(中间体1)
向冷却的(10-15℃)哌啶-3-甲酸乙酯(20g，0.13mol)在乙酸乙酯(150g)中的溶液中加入1-溴甲基-3,5-二氟-苯(28.4g，0.14mol)。将该混合物在10-15℃搅拌15分钟，加入三乙胺(14.5g，0.14)，同时将反应温度维持在10-25℃(放热添加)。将得到的白色混悬液在室温(20-25℃)搅拌16h。
在通过TLC分析反应完成后，加入水(40g)，将双相混合物搅拌10分钟。回收有机层，倾入另一圆底烧瓶，通过添加30％NH4OH(约160g)将pH调整至7.5-7.8。回收有机层，蒸馏出溶剂(真空；Tmax：45℃)，得到N-取代的底物，为棕色油状物(35.1g，95％)。
HPLC纯度(206nm)：91.51％
LC/MS[MH]+测定值：284.1，与期望的化合物一致。
向N-取代的底物(33.4g，0.12mol)在MeOH(200g)和水(50g)中的溶液中加入30％NaOH(32g，0.24mol)。将得到的混合物在35-40℃搅拌至通过TLC分析反应完成(约1h)。通过真空蒸馏除去溶剂(Tmax：40℃)，得到固体残余物。加入水(84g)，将该混合物在30-35℃搅拌至澄清溶液形成。向该溶液中加入HCl 32％(44g，0.38mol)，保持温度升至40℃。将该混合物在35-40℃搅拌至固体开始沉淀出来，此时，在20-25℃持续搅拌1h。将该混合物在0-5℃冷却，搅拌，过滤，用水(30g)洗涤。将得到的湿白色粉末(57g)在55-60℃进入真空烘箱干燥过夜。回收中间体1，为干燥的白色粉末(30.7g，88％)。
LC/MS[MH]+测定值：256.1，与期望的化合物一致。
步骤2：1-[1-(3,5-二氟-苄基)-哌啶-3-基]-乙酮(中间体2)
向中间体1(30g，0.1mol)在DCM(300g)中的混悬液中加入催化量的DMF(3g)，将得到的混合物回流加热(35-42℃)。加入亚硫酰氯(18.4g，0.16mol)，将该混合物搅拌至通过TLC分析完全转化成酰氯(约1.5h)。通过真空蒸馏除去溶剂(Tmax：50℃)，得到粗油状物，将其溶于DCM(50g)，再次真空蒸馏。
向在DCM(270g)中的得到的粗残余物中加入N-甲氧基-N-甲胺HCl(11.7g，0.12mol)和三乙胺(33.4g，0.33mol)。将得到的混悬液在20-25℃搅拌17h。用DCM(150g)稀释该混合物；加入水(80g)，分离有机层。用5％NaHCO3(80gx2)将有机层洗涤2次，蒸馏，得到油状残余物。向油状残余物中加入水(60g)，将得到的混合物在30-40℃搅拌至形成澄清溶液。向该溶液中加入HCl 32％(41.4g，0.36mol)。导致白色固体沉淀。将该混悬液在35-40℃搅拌1h，然后在20-25℃搅拌1h，在0-5℃冷却，过滤。用水(50g)洗涤固体，在60℃在真空烘箱内干燥过夜。回收酸底物，为白色粉末(21.8g，63.2％)。
LC/MS[MH]+测定值：299.1，与期望的化合物一致。
将酸底物(20.8g，0.062mol)混悬于DCM(140g)，加入水(30g)，然后加入NaOH 30％(16.5g，0.12mol)。将该混合物在20-30℃搅拌至混悬的固体完全溶解。回收有机层，用水(30g)、20％NaCl(30g)洗涤，最终真空蒸馏(Tmax 45℃)，得到棕色油状残余物(游离碱)。将游离碱底物在N2气流中溶于THF(40g)，冷却至15-20℃。缓慢地加入MeMgBr溶液(12％的THF溶液，100g，0.1mol)，维持温度在15-25℃(放热添加)。将得到的白色浑浊混合物在20-25℃搅拌至通过TLC分析转化完全(约1h)。在10-15℃冷却该反应体系，缓慢地加入水，维持10-25℃(放热添加)。搅拌后，加入乙酸乙酯(100g)，分离有机层，用盐水(25g)洗涤，真空蒸发(Tmax：46℃)，得到中间体2，为澄清-橙色油状物(17.5g，定量收率)。
LC/MS[MH]+测定值：254.1，与期望的化合物一致。
步骤3：4-[1-(3,5-二氟-苄基)-哌啶-3-基]-嘧啶-2-硫醇(中间体3)
向中间体2(16.5g，0.065mol)在DMF(33g)中的溶液中加入DMF-DMA(15.5g，0.13mol)。在剧烈回流气氛中搅拌得到的澄清溶液(T油浴：140℃，T溶液：115-120℃)。持续搅拌和加热约1.5，然后将该反应体系在室温搅拌过夜(16h)。通过真空蒸馏除去溶剂(Tmax：100℃)，将得到的深色-油状物溶于甲苯(80g)，用水(40g)、盐水(20g)洗涤，真空蒸发(Tmax：70℃)。将得到的残余物溶于DMF(20g)，加入DMF-DMA(15.5g，0.13mol)。将该反应体系回流加热10h。再添加DMF-DMA(5g，0.042mol)后，将该混合物再加热4h(通过TLC发现完全转化)。
将该反应体系冷却至室温，用甲苯(100g)稀释，用水(50g)和盐水(30gx2)洗涤。通过真空蒸馏蒸发回收的有机层(Tmax：80℃)，得到α,β-不饱和底物，为深色-油状物，将其不进行进一步纯化用于下一步。
LC/MS[MH]+测定值：309.1，与期望的化合物一致。
向加热的30-35℃α,β-不饱和底物(0.065mol)在无水EtOH(50g)中的溶液中加入EtONa(5.3g，0.078mol)，然后加入硫脲(5.4g，0.072mol)。将得到的暗-红色混合物在65-70℃搅拌至TLC分析显示完全转化(4h)。通过真空蒸馏蒸发溶剂(Tmax：50℃)，得到粗油状残余物，在35-40℃依次溶于丙酮(30g)。加入HCl 32％(5g，0.13mol)，将该溶液在35-40℃搅拌15min，然后在20-25℃冷却30min。由于未观察到沉淀，所以通过真空蒸馏除去溶剂(Tmax：50℃)，得到残余物。加入水(40g)，将得到的混合物在20-25℃搅拌15min，然后在5-10℃冷却，搅拌至沉淀发生。在5-10℃过滤固体，用冷水(10g；5-10℃)和冷丙酮(10g；5-10℃)洗涤。将回收的湿粉末(11g)在50℃进入真空烘箱干燥过夜，得到中间体3，为黄色粉末(9g，39％)。
LC/MS[MH]+测定值：322.1，与期望的化合物一致。
步骤4：4-(1-苄基哌啶-3-基)-2-(2-(吡咯烷-1-基)乙硫基)嘧啶(S3.4)
向中间体3(8.5g，0.024mol)在EtOH(40g)和THF(5g)中的混悬液中加入Na2CO3(7.9g，0.074mol)，然后加入1-(2-氯-乙基)-吡咯烷盐酸盐(4.3g，0.025mol)。将得到的混合物在55-60℃搅拌1.5h(通过TLC发现反应完成)。在50℃真空蒸馏浓缩反应体系，然后在20-25℃冷却，用乙酸乙酯(60g)稀释。加入水，分离有机层，用水(20g)和盐水(10g)洗涤，然后减压蒸发(Tmax：50℃)，得到油状残余物(11g)。将该油状物在45-50℃溶于丙酮(30g)，然后加入32％HCl水溶液(8.4g，0.073mol)。在70℃真空蒸发溶剂，得到暗-红色油状物。加入丙酮(40g)，将该混合物回流搅拌至沉淀发生。将得到的混悬液依次在20-25℃冷却，搅拌1h，然后在8-13℃冷却，搅拌30min。抽吸过滤该混悬液，用冷丙酮(10g；5-10℃)洗涤固体。将回收的湿黄色-粉末(7.8g)分成两部分：在70℃在通风烘箱内将0.8g干燥16h，得到标题化合物的盐酸盐(0.5g)，储存用于分析评价。
HPLC纯度(206nm)：99.40％。
LC/MS[MH]+测定值：419.1，与期望的化合物一致。
将其余的盐酸盐部分(约7g)混悬于DCM(70g)，通过添加30％NH4OH(10g，0.043mol)中和。在20-25℃搅拌后，分离有机层，用水和盐水洗涤，在50℃减压蒸发，得到棕色油状物，进一步真空浓缩过夜。将油状物溶于乙酸乙酯(40g)，在55-60℃减压蒸发。在55-60℃将得到的棕色油状物进一步减压干燥5h，最终在20-25℃干燥过夜，得到标题化合物S3.4，为棕色油状物(5.1g，47％)。
HPLC纯度(206nm)：99.01％
LC/MS[MH]+测定值：419.1，与期望的化合物一致。
实施例2：
使用如下方案制备该化合物：
进行还原氨基化(以商购醛5为原料)，收率为49％。Stille反应能够形成化合物8。此后在微波条件下添加哌啶，得到终产物，收率良好。
实施例3：
如下制备该化合物：
在第一种方法中制备侧链，然后引入到嘧啶核上。在两步方法中由易于得到的原料制备化合物9。SNAr反应在4(化合物10)和2位上引入。可以用二氧化硅分离这两种化合物。然后进行Sonogashira反应，得到11，收率良好。最终的氢化无明显困难地得到期望的产物。
实施例4
如下制备该化合物：
得到化合物4的合成路线从4-甲基-2-氯嘧啶的氯化开始。纯化后得到化合物1，收率为28％。进行SNAr反应，收率为52％。然后进行Stille反应。得到产物3，收率为72％。然后在微波条件下引入哌啶。纯化后，得到终产物，收率为19％。
实施例5
如下制备该化合物：
4-甲基-2-氯-嘧啶的脱保护/烷基化能够合成中间体1，收率为27％。Stille反应得到期望的产物2，在纯化后收率为51％。化合物2参与引入哌啶，得到终产物3。得到终产物，纯化后收率为49％。
实施例6
以4-甲基-2-嘧啶为原料，进行Sonogashira反应，收率良好。此后对炔进行氢化，得到6，收率为33％。脱保护/烷基化导致形成化合物7。纯化后，NMR是复杂的。纯化后得到2种产物的混合物。MeOD和DMSO中的NMRs显然证实产物作为烯醇和酮的互变混合物存在。
实施例7
使用与本文所述的那些类似的方法制备表1中列出的化合物。光谱数据如图8中所示。
实施例8：T淋巴细胞增殖的抑制
筛选选择的化合物在抑制T淋巴细胞增殖中的能力。
人外周血淋巴细胞(PBLs)通过Ficoll-Isopaque梯密度离心法分离自健康志愿者的全血。洗涤后，通过珀可梯密度离心法将淋巴细胞与单核细胞分离。在补充了10％热灭活胎牛血清的IMDM(Gibco，Verviers，Belgium)中培养淋巴细胞。
将细胞接种在96孔培养板中，并且用PHA(10μg/ml)和相应浓度的药物刺激。24小时后，向每个孔中加入氚化胸腺嘧啶并且保持过夜。第二天早晨用microbeta计数器测定增殖。使用设定在百分之一百的未处理条件绘制示意图。
正如图1A和1B中所示，将化合物S3.1、S3.4、S4.1和S4.4与糖皮质激素类例如***龙、***和氢化可的松的抗增殖作用比较。为了测试化合物的潜能，对已知皮质类固醇绘制增殖抑制(图1A)。***是用于本实验的最强有力的皮质类固醇并且也是已知的最有效抗炎药之一。***龙是更为常用的皮质类固醇且氢化可的松与肾上腺皮质中产生的类固醇等效。
图1B比较了化合物(S4.1和S4.4)与化合物(S3.1和S3.4)在不同浓度下的淋巴细胞增殖抑制。将使用植物凝集素(phytohematoglutinin)(PHA)的淋巴细胞体外刺激与超抗原肠毒素B(SEB)刺激的T淋巴细胞比较。评价化合物完全抑制PHA刺激的淋巴细胞增殖和SEB刺激的部分增殖的能力。图1C显示该试验中测试的其它化合物。图7中鉴定了化合物。图7显示使用该试验测试的化合物的抑制百分比结果。化合物在10μm下测试。
将淋巴细胞接种在6孔培养板(1,0·107/孔)上，用S3.1、S3.4或***预处理10分钟并且用PHA刺激10分钟。通过将大体积的冰冷PBS添加到各孔中终止实验。将混悬液转入试管，短暂地在离心机中旋转沉降并且除去上清液。通过添加冷裂解缓冲液(0,1％NP40，50mM TrisHCl，1mM EDTA，1mM EGTA，150mM NaCl，200μM Na3VO4，10mM NaF和蛋白酶抑制剂)并且在冰上温育20分钟溶解沉淀。
为了研究受S3.1和S3.4处理影响的细胞信号传导事件，给裂解物补充样品缓冲液(188mM Tris-Cl(pH 6.8)，3％SDS，30％甘油，0.01％溴酚蓝，15％β-巯基乙醇)，加热至95℃ 5分钟，在冰上冷却并且超声处理。然后在10％SDS-PAGE凝胶上旋转样品，印迹至PVDF膜，并且与用于phospho-Zap70(Cell Signaling Technology(Beverly，MA))和phospho-LAT(Cell Signaling Technology(Beverly，MA))的抗体一起温育。为了显示样品的等量加载，将印迹与定向于β-肌动蛋白(SantaCruz Biotechnology(Heidelberg，Germany))的抗体一起温育。
激酶Lck作为T细胞受体(TCR)相关信号传导的看门者起作用，因为它是刺激TCR时被活化的前和大部分上游激酶之一。因为TCR的下游信号传导被S3.1和S3.4处理抑制，所以通过免疫沉淀Lck和印迹Hsp90研究与Lck的相互作用。对于免疫沉淀实验，每种条件使用1,0·107个细胞。沉淀细胞，并且如上所述裂解。通过在4℃添加10μl蛋白质A/G UltraLink树脂(Pierce Biotechnology、Rockford，USA)30分钟预澄清上清液。旋转沉降珠并且弃去。将样品与2μg初级抗体和25μl珠一起在4℃温育2小时。用PBS洗涤珠，加入样品缓冲液并且加热至95℃ 5分钟。
通过蛋白质印迹研究化合物S3.1和S3.4的抗增殖作用在T-细胞受体(TCR)相关信号传导缺失中进一步反映出来(参见图2A和2B)。激酶Zap70和支架蛋白LAT与刺激的未处理对照组相比显示较低的磷酸化水平(图2A)。与糖皮质激素(GC)***处理类似，淋巴细胞-特异性蛋白质酪氨酸激酶(LCK)及其侣伴蛋白Hsp90的相互作用缺失(图2B)。这种相互作用防止LCK降解。综上所述，这证实了对TCR-近端信号传导的作用，从而影响LCK和下游信号传导事件，其最终导致增殖缺失，且由此降低了细胞因子水平。
实施例8：毒性评价(对HELA***细胞的MTS存活力测定)
使用MTS存活力试验对多种癌细胞系(HCT116，Hela，293T)测试化合物S3.1和S3.4以评价毒性。在10μM将细胞系处理3天。以多种浓度将细胞接种在96孔培养板的100μl培养基中。第二天，将S3.1或S3.4以10μM的浓度加入到每个孔中。为了测试细胞存活力，向每个孔中加入20μl MTS溶液(Promega，Madison，USA)并且温育4小时。通过使用96-孔平板读出器在490nm测定吸光度确定蓝色甲□(formazan)形成。当MTS因细胞减少时，产生甲□。MTS更新与细胞存活力相关。
正如图3中观察到的，所述化合物不会导致对存活力或增殖的任何负面效应。
实施例9：与糖皮质激素类的对比和副作用的评价
因为选择与附带严重不需要的副作用的GC处理和GC处理类似作用的化合物，所以筛选这些化合物诱导GC调节基因的能力。试验使用包含GRE-荧光素酶报道构建体的细胞系进行。GRE是指糖皮质激素反应元件，即特异性DNA序列，配体结合的糖皮质激素受体与之结合且荧光素酶是编码可以催化荧光素氧化的蛋白质的基因，所述催化荧光素氧化是伴随生物发光的反应。
293GRE癌细胞购自Panomics(Vignate-Milano，Italy)。将细胞以1·105细胞/孔接种在24孔培养板上。48小时后，用化合物或***将细胞处理过夜。抽吸各孔，并且通过向每个孔中添加100μl裂解缓冲液(Promega，Madison，USA)裂解细胞。向100μl荧光素酶底物中添加10μl裂解物。用发光计测定产生的光。为了显示不存在GR调节基因的反式激活(在属于一般GR配体的情况中)，研究皮质类固醇处理的两种众所周知的副作用。
图4a/4b脂肪生成：图4A/4B显示在DMEM+10％FCS中培养3T3-L1小鼠成纤维细胞后的结果。在达到完全融合后，给培养基补充胰岛素(1,6μM)、IBMX(0,5mM)和***或S3.1或S3.4(0,25μM)。两天后，用包含胰岛素的生长培养基替代所述培养基。6天后，用生长培养基替代该培养基。1周后，通过油红O染色使形成的脂滴显影并且定量。简言之；用4％低聚甲醛将细胞固定15分钟，用PBS洗涤，在4,4mM油红O/异丙醇溶液中温育10分钟，用H2O洗涤2x10分钟并且在甘油中固定。图5a/5b显示在DMEM+5％FCS中培养肌萎缩C2C12小鼠肌细胞后的结果。当细胞达到90％融合率时，用补充了5％HS和1μM胰岛素的DMEM替代培养基。2天后，用4μg/ml AraC处理细胞。1周后，用10μM***或S3.1或S3.4将细胞处理24小时。通过将细胞在冷2％戊二醛溶液中固定过夜终止实验。该固定方法导致自体荧光，从而能够使细胞显影。测定形成的肌纤维的厚度并且使用Adobe photoshopCS4定量。
在体外小鼠肌细胞细胞系C2C12试验中，化合物无一诱导成纤维细胞分化成脂细胞(图4A和4B)或导致肌纤维厚度缺失(图5A和5B)，它们各自是所报道的GC处理的副作用。
实施例10
我们发现，所公开的化合物S3.4的结合可以依赖于糖皮质激素受体的构象。化合物S3.4显示了对淋巴细胞增殖的作用。使用与放射性标记的***竞争的S3.4进行如下试验以测定直接在活T细胞中的结合。
1.分离外周血淋巴细胞
2.准备1ml总体积中/106细胞的条件
3.在37℃用PHA将细胞刺激15分钟
4.加入化合物+[3H]***
5.在室温温育1小时
6.以400xg旋转沉降细胞5分钟
7.弃去上清液
8.用冰冷PBS以滚筒工作台/倒换器形式洗涤30分钟
9.重复步骤6-8
10.将沉淀溶于闪烁液
11.测定
活性:        1mCi
活性浓度:    50-90Ci/mmol(1.85-3.33TBq/mmol)
浓度:        1mCi/ml(37MBq/ml)
图9A和9B表示使用化合物S3.4(化合物3.4)、***(Dex)和氢化可的松(HC)的该试验的结果。不希望受到理论约束，推定糖皮质激素受体(GR)在以复合物形式结合Lck时采样特异性构象。GR仅在淋巴细胞受到刺激时与Lck结合。因此，本实验中的细胞需要刺激，然后加入化合物。
并入参考
为所有目的将本文提及的专利对比文件和科学论文各自的全部公开内容并入参考。
等效方案
本发明可以在不脱离其精神或主要特征的情况下以其它具体形式示例。上述实施方案由此在所有方面被视为示例性的，而非对本文所述的本发明进行限定。本发明的范围由此由待批权利要求而非上述描述表示，且属于权利要求含义和范围内的所有改变均预以包括在其中。

Claims (39)

1.由下式表示的杂环化合物：
其中
A1选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、-NR'R'、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA1的取代基取代；
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
T选自CH、CR1或N；
X选自CH、CR1或N；
V在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR4R4；
W在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR5R5；
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
或两个R1取代基可以与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和4-6元脂族环或杂环；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
m选自0、1或2；及
其药学上可接受的盐和立体异构体。
2.权利要求1的杂环化合物，其中X和T是N。
3.权利要求1的杂环化合物，其中X是CR'且T是N。
4.权利要求1-3任一项的杂环化合物，其中A1选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和-NR'R'。
5.权利要求1-4任一项的杂环化合物，其中A2选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
6.权利要求1-5任一项的杂环化合物，其中V是CH2。
7.权利要求1-6任一项的杂环化合物，其中W在每次出现时独立地选自O、S、NR'、CH2和C(O)。
8.权利要求1-7任一项的杂环化合物，其中p选自1和2；且其中至少一个W是NR'。
9.权利要求8的杂环化合物，其中一个R3取代基和W的R'取代基与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环。
10.权利要求1-8任一项的杂环化合物，其中R2和R3是氢。
11.权利要求1-10任一项的杂环化合物，其中n选自1和2。
12.杂环化合物，选自：
其中
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
V是CR4R4；
W是CR5R5；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RN选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或RN可以与R3或R5取代基以及它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R4取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；及
其药学上可接受的盐和立体异构体。
13.权利要求12的杂环化合物，其中V是CH2。
14.权利要求12或13的杂环化合物，其中n选自0和1。
15.权利要求12-14任一项的杂环化合物，其中选自：
及其任意的药学上可接受的盐。
16.权利要求12-15任一项的杂环化合物，其中A2选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
17.权利要求12-16任一项的杂环化合物，其中W是CH2。
18.权利要求12-17任一项的杂环化合物，其中p选自0和1。
19.权利要求12-18任一项的杂环化合物，其中一个R3取代基和RN取代基与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环。
20.杂环化合物，选自：
其中
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
V是CR4R4；
W是CR5R5；
R2、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基可以与它们所连接的原子一起形成环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R4取代基可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
u选自0、1，2或3；及
其药学上可接受的盐和立体异构体。
21.权利要求20的杂环化合物，其中V是CH2。
22.权利要求20或21的杂环化合物，其中n选自0和1。
23.权利要求20-22任一项的杂环化合物，其中选自：
及其任意的药学上可接受的盐。
24.权利要求20-23任一项的杂环化合物，其中A2选自C3-6环烷基、苯基和萘基。
25.权利要求20-24任一项的杂环化合物，其中W是CH2。
26.权利要求20-25任一项的杂环化合物，其中p选自0和1。
27.杂环化合物，选自：
28.杂环化合物，选自：
29.杂环化合物，选自：
30.治疗免疫炎性疾病或障碍的方法，包括给予药学有效量的表示为下式的杂环化合物：
其中
A1选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、-NR'R'、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA1的取代基取代；
A2选自C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基、C1-6烷基、羟基、-NR'R'、-O-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-U-C3-6环烷基、-U-杂环基、-U-苯基、-U-萘基、-U-杂芳基、苯基烷基、萘基烷基、杂环烷基和杂芳基烷基；其中C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基、杂芳基和C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
U选自-S-、-NR'-、-O-或C1-6烷基；
T选自CH、CR1或N；
X选自CH、CR1或N；
Q1在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR2R2；
Q2在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR3R3；
V在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR4R4；
W在每次出现时独立地选自O、S、NR'和CR5R5；
R1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
或两个R1取代基可以与它们所连接的原子一起形成饱和、部分饱和或不饱和4-6元脂族环或杂环；
R2、R3、R4和R5在每次出现时独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、C3-6环烷基、杂环基、苯基、萘基和杂芳基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以一起形成氧代、亚氨基或亚硫烷基；
或两个R2取代基、两个R3取代基、两个R4取代基或两个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
或一个R2取代基和一个R4取代基或一个R3取代基和一个R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成C3-6环烷基、苯基、萘基或具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
RA1在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
RA2在每次出现时独立地选自卤素、羟基、氨基、酰氨基、磺酰基、磺酰胺、硫羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、-C(O)O-C1-6烷基、-OC(O)O-C1-6烷基、-OC(O)NR'R'、-N(R')C(O)NR'R'、-N(R')C(O)O-C1-6烷基、氧代、C3-6环烷基、杂环基、杂芳基和苯基；
R'在每次出现时独立地选自氢或C1-6烷基；其中C1-6烷基任选地被1、2、3或更多个各自选自RA2的取代基取代；
或两个R'可以与它们所连接的氮一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-7元单环或10-15元双环杂环；
或R'取代基和R2、R3、R4或R5取代基可以与它们所连接的原子一起形成具有1、2或3个独立地选自N、O和S的杂原子的饱和、部分饱和或不饱和4-6元单环或10-12元双环杂环；
n选自0、1、2、3和4；
p选自0、1、2、3和4；
m选自0、1或2；及
其药学上可接受的盐和立体异构体。
31.权利要求30的方法，其中所述免疫炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应。
32.权利要求30的方法，包括给予药学有效量的权利要求1-29任一项的化合物。
33.权利要求1-29任一项的化合物，用于治疗免疫炎性疾病或障碍。
34.权利要求33的化合物，其中所述免疫炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应。
35.权利要求1-29任一项的化合物在治疗免疫炎性疾病或障碍中的用途。
36.权利要求35的化合物的用途，其中所述免疫炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应。
37.药物组合物，包含权利要求1-29任一项的化合物和药学上可接受的佐剂或赋形剂。
38.权利要求1-29任一项的化合物在制备用于治疗免疫炎性疾病或障碍的药物中的用途。
39.权利要求38的化合物的用途，其中所述免疫炎性障碍选自克罗恩病、溃疡性结肠炎、风湿病、银屑病和***反应。
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