ES2357362T3 - Derivados de bencimidazolona como ligandos del receptor cb2. - Google Patents

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ES2357362T3 ES06710527T ES06710527T ES2357362T3 ES 2357362 T3 ES2357362 T3 ES 2357362T3 ES 06710527 T ES06710527 T ES 06710527T ES 06710527 T ES06710527 T ES 06710527T ES 2357362 T3 ES2357362 T3 ES 2357362T3
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Abstract

Un compuesto de la fórmula (I): **Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1- C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1- C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo arilo C6-C10; un grupo arilo C8-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1- C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)aminocarbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.

Description

Antecedentes de la Invención
La presente invención se refiere a derivados de bencimidazolona. Estos compuestos tienen actividad de unión selectiva al receptor canabinoide (CB) 2. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que 5 comprende los derivados anteriores para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de unión al receptor CB2.
En general, se encuentra utilidad a los ligandos del receptor CB2 para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, dolor visceral, artritis 10 reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, síndrome de intestino irritable, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, glaucoma, osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, 15 infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis y alveolitis fribosante criptogénica (véase J Pharmacol Exp Ther. Feb 2004; 308(2): 446-53; Proc Natl Acad Sci USA. 2 Sep 2003; 100(18): 10529-33; Br J Pharmacol. Ag 2004; 142(8): 1247-54). Sin embargo, no se conocía como ligando de CB2 ningún compuesto 20 que tuviera una cadena principal de bencimidazolona.
Existe la necesidad de proporcionar nuevos ligandos de CB2 que sean buenos candidatos a fármacos. En particular, los compuestos preferidos deberían unirse fuertemente al receptor CB2, mostrando al mismo tiempo escasa afinidad por otros receptores. Deberían absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y poseer unas 25 propiedades farmacocinéticas favorables. Cuando se dirigen contra receptores en el sistema nervioso central, deberían atravesar libremente la barrera hematoencefálica, y cuando se dirigen selectivamente contra receptores en el sistema nervioso periférico no deberían atravesar la barrera hematoencefálica. No deberían ser tóxicos. Además, el candidato a fármaco ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácil de formular. 30
Sumario de la Invención
En la presente invención, se ha descubierto ahora que la nueva clase de compuestos de bencimidazolona muestran actividad de unión al receptor CB2 y propiedades favorables como candidatos a fármacos, y por lo tanto son útiles para el tratamiento de afecciones patológicas mediadas por la actividad de unión a CB2, tales como dolor inflamatorio, dolor 35
nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior de la espalda, dolor visceral, isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión nerviosa, dolor artrítico reumatoide, dolor artrósico, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor dental, fibromialgia, neuritis, ciática, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, tos, 5 broncoconstricción, síndrome de colon irritable (SCI), enfermedad inflamatoria del intestino (EII), colitis, isquemia cerebrovascular, vómito tal como vómito inducido por la quimioterapia del cáncer, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, ERGE, estreñimiento, diarrea, trastornos gastrointestinales funcionales, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso 10 sistémico, diabetes, glaucoma, osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, EPOC, bronquitis y alveolitis fribosante criptogénica (en lo sucesivo denominadas "enfermedades de CB2"). 15
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; 20
R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-25 C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; 30
R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo 5 arilo C6-C10; un grupo arilo C6-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1-C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi 10 C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un 15 grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y
R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4.
Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una 20 sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad de unión al receptor CB2.
Preferentemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el 25 presente documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas de enfermedades de CB2.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo 30 farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto y otro agente farmacológicamente activo. 35
Además, la presente invención proporciona un procedimiento de tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2, en un sujeto mamífero, que comprende administrar a un mamífero que necesite dicho tratamiento una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en el presente documento. 5
Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad del receptor CB2 incluyen, pero sin limitación, enfermedades de CB2.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar menos toxicidad, buena absorción, distribución, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas distintas del receptor CB2, menos interacciones fármaco-fármaco y buena estabilidad metabólica. 10
Descripción Detallada de la Invención
En los compuestos de la presente invención:
Cuando R1, R3, uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquilo C1-C4, este grupo alquilo C1-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-15 butilo y terc-butilo. De éstos, se prefieren metilo o etilo; se prefiere más etilo para R1; se prefiere más metilo para R3 y los sustituyentes. Cuando R2 es el grupo alquilo C1-C10, este grupo alquilo C1-C10 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-metilbutilo, 1-etilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 2-metilpentilo, 1-20 propilpropilo, 1,2,2-trimetilpropilo, 1,3-dimetilbutilo, 1-etil-1-metilpropilo, heptilo, 2-metilhexilo, 1-propilbutilo, 1-isopropil-2-metilpropilo, octilo, 2-metilheptilo, 1-butilbutilo, 1,1,3,3-tetrametilbutilo, nonilo, 2-metiloctilo, 1-butilpentilo, decilo, 2-metildecilo y 1-pentilpentilo. De éstos, se prefiere alquilo C2-C6; se prefieren más isobutilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo y 1,2,2-trimetilpropilo. 25
Cuando R3, uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alcoxi C1-C4, este grupo alcoxi C1-C4 representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metoxi, etoxi, propiloxi, isopropiloxi, butiloxi, isobutiloxi, sec-butiloxi y terc-butiloxi. De éstos, se prefiere metoxi.
Cuando uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo 30 alquiltio C1-C4, este grupo alquiltio C1-C4 representa el átomo de azufre sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio, isobutiltio, sec-butiltio y terc-butiltio. De éstos, se prefiere metiltio.
Cuando uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquilsulfinilo C1-C4, este grupo alquilsulfinilo C1-C4 representa el grupo sulfinilo sustituido con 35
dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metilsulfinilo, etilsulfinilo, propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo y terc-butilsulfinilo. De éstos, se prefiere metilsulfinilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquilsulfonilo C1-C4, este grupo alquilsulfonilo C1-C4 representa el grupo sulfonilo sustituido con 5 dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metilsulfonilo, etilsulfonilo, propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, butilsulfonilo, isobutilsulfonilo, sec-butilsulfonilo y terc-butilsulfonilo. De éstos, se prefiere metilsulfonilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquilsulfonilamino C1-C4, este grupo alquilsulfonilamino C1-C4 representa el grupo amino sustituido con dicho grupo alquilsulfonilo 10 C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, propilsulfonilamino, isopropilsulfonilamino, butilsulfonilamino, isobutilsulfonilamino, sec-butilsulfonilamino y terc-butilsulfonilamino. De éstos, se prefiere metilsulfonilamino. Cuando uno o más sustituyentes de R1 es el grupo alquil C1-C4-amino, este grupo alquil C1-C4-amino representa el grupo amino sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, 15 pero sin limitación, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino, isobutilamino, sec-butilamino y terc-butilamino. De éstos, se prefiere alquil C1-C2-amino; se prefiere más metilamino.
Cuando uno o más sustituyentes de R1 es el grupo di(alquil C1-C4)amino, este grupo di(alquil C1-C4)amino representa el grupo amino disustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los 20 ejemplos incluyen, pero sin limitación, dimetilamino, N-metil-N-etilamino, dietilamino, dipropilamino, diisopropilamino, dibutilamino, diisobutilamino y N,N-di(1-metilpropil)amino. De éstos, se prefiere un di(alquil C1-C3)amino; se prefieren más dimetilamino y dietilamino.
Cuando uno o más sustituyentes de R1 es el grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino, este grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino representa el grupo amino 25 sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4 y dicho grupo alquilsulfonilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metil(metilsulfonil)amino, metil(etilsulfonil)amino, etil(metilsulfonil)amino y propil(metilsulfonil)amino. De éstos, se prefiere (alquilsulfonil C1-C2)(alquil C1-C2)alquilamino; se prefiere más metil(metilsulfonil)amino.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo hidroxialquilo C1-C4, este grupo 30 hidroxialquilo C1-C4, este grupo hidroxialquilo C1-C4 representa dicho grupo alquilo C1-C4 sustituido con hidroxi, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo, hidroxiisopropilo e hidroxibutilo. De éstos, se prefiere un hidroxialquilo C1-C2; se prefiere más hidroximetilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquil C1-C4-grupo carbonilo, este 35
grupo alquil C1-C4-carbonilo representa el grupo carbonilo sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, acetilo, etilcarbonilo, propilcarbonilo, isopropilcarbonilo, butilcarbonilo, isobutilcarbonilo, sec-butilcarbonilo y terc-butilcarbonilo. De éstos, se prefiere acetilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, este grupo 5 alcoxi C1-C4-carbonilo representa el grupo carbonilo sustituido con dicho grupo alcoxi C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, propiloxicarbonilo, isopropiloxicarbonilo, butiloxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, sec-butiloxicarbonilo y terc-butiloxicarbonilo. De éstos, se prefiere metoxicarbonilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, 10 este grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo representa el grupo aminocarbonilo sustituido con dicho grupo hidroxialquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un hidroximetilaminocarbonilo, 2-hidroxietilaminocarbonilo, 3-hidroxipropilaminocarbonilo, 4-hidroxibutilaminocarbonilo y 3-hidroxiisobutilaminocarbonilo. De éstos, se prefiere un hidroxialquil C1-C2-aminocarbonilo; se prefiere más 2-hidroxietilaminocarbonilo. 15
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, este grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo representa el grupo aminocarbonilo sustituido con dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, metilaminocarbonilo, etilaminocarbonilo, propilaminocarbonilo, isopropilaminocarbonilo, butilaminocarbonilo, isobutilaminocarbonilo, sec-butilaminocarbonilo y terc-butilaminocarbonilo. De éstos, se prefiere 20 un alquil C1-C2-aminocarbonilo; se prefiere más metilaminocarbonilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, este grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo representa el grupo carbonilo sustituido con dicho grupo di(alquil C1-C4)amino, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un dimetilaminocarbonilo, N-metil-N-etilaminocarbonilo, dietilaminocarbonilo, dipropilaminocarbonilo, 25 diisopropilaminocarbonilo, dibutilaminocarbonilo, diisobutilaminocarbonilo y N,N-di(1-metilpropil)aminocarbonilo. De éstos, se prefiere un di(alquil C1-C3)amino-carbonilo; se prefieren más dimetilaminocarbonilo y dietilaminocarbonilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, este grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo representa el 30 grupo aminocarbonilo sustituido con dicho grupo hidroxialquilo C1-C4 y dicho grupo alquilo C1-C4, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un N-hidroximetil-N-metilaminocarbonilo, N-metil-N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo, N-metil-N-(3-hidroxipropil)aminocarbonilo, N-metil-N-(2-metil-2-hidroxietil)aminocarbonilo, y N-metil-N-(4-hidroxibutil)aminocarbonilo. De éstos, se prefieren N-hidroximetil-N-metilaminocarbonilo y N-metil-N-(2-hidroxietil)aminocarbonilo. 35
Cuando R2 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo arilo C6-C10, este grupo arilo C6-C10 puede ser fenilo, 1-naftilo o 2-naftilo. De éstos, se prefiere 1-naftilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquenilo C2-C4, este grupo alquenilo C2-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-metil-1-propenilo y 3-butenilo. De éstos, se 5 prefiere alquenilo C2-C3; se prefiere más vinilo.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo alquinilo C2-C4, este grupo alquinilo C2-C4 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, etinilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 1-butinilo y 3-butinilo. De éstos, se prefiere alquinilo C2-C3; se prefiere más etinilo. Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo ariloxi C6-C10, 10 éste representa el átomo de oxígeno sustituido con dicho grupo arilo C6-C10, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, fenoxi, 1-naftiloxi o 2-naftiloxi. De éstos, se prefiere fenoxi.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo ariltio C6-C10, éste representa el átomo de azufre sustituido con dicho grupo arilo C6-C10, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, feniltio, 1-naftiltio o 2-naftiltio. De éstos, se prefiere feniltio. 15
Cuando R2, uno o más sustituyentes de R1 o uno o más sustituyentes de R2 es el grupo cicloalquilo, éste puede ser un grupo cicloalquilo que tiene de tres a 8 átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, un ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopenthilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Estos grupos pueden estar condensados con dicho grupo arilo o el grupo alquilo para formar el anillo bicíclico o tricíclico, y los ejemplos incluyen, pero sin 20 limitación, 1,2,3,4-tetrahidronaftalenilo, 2,3-dihidro-1H-indenilo, adamantilo, 2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il], 6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-ilo y biciclo[2.2.1]hept-2-ilo. De éstos, se prefiere cicloalquilo C3-C5; se prefiere más ciclopropilo.
Cuando R3 es el átomo de halógeno, puede ser un átomo de flúor, cloro, bromo o yodo. De éstos, se prefiere un átomo de flúor. 25
Cuando uno o más sustituyentes de R1 es el grupo heterociclilo, éste puede ser un anillo de 3, 4, 5 ó 6 miembros que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, oxiranilo, 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 1-imidazolidinilo, 2-tetrahidrofuranoílo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 1-piperazinilo, 4-tetrahidro-piranilo, 4-morfolinilo, 4-tiomorfolinilo, 2-tienilo, 2-furilo, 2-tiazolilo, 2-oxazolilo, 5-tetrazolilo, 2-30 piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2-pirazilo, 2-pirimidinilo, 1,2,4-oxadiazol-5-ilo y 1,3,4-oxadiazol-2-ilo. Estos grupos pueden estar condensados con dicho grupo arilo o cada uno de los otros para formar el anillo bicíclico, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, quinolinilo, isoquinolinilo, cromanilo e isocromanilo. De éstos, se prefiere un grupo heterociclilo monocíclico saturado para el sustituyente de R1; se prefieren más 4-morfolinilo y 4-tiomorfolinilo para el sustituyente 35
de R1.
Cuando uno o más sustituyentes de R2 es el grupo heterociclil-carbonilo, éste representa el grupo carbonilo sustituido con dicho grupo heterociclilo, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, 1-pirrolidinilcarbonilo, 1-piperidinilcarbonilo, 4-tetrahidropiranilcarbonilo, 4-morfolinilcarbonilo y 4-tiomorfolinilcarbonilo. De éstos, se prefiere heterociclil de 5 a 6 miembros 5 que contiene N-carbonilo; se prefieren más 1-pirrolidinilcarbonilo y 4-morfolinilcarbonilo.
Cuando R3 es el grupo haloalquilo C1-C4, éste representa dicho grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 8 átomos de halógeno, y los ejemplos incluyen, pero sin limitación, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2-clorometilo, 1,1-difluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,-trifluorobutilo. De éstos, se prefiere fluoroalquilo C1-C2; se prefieren 10 más trifluorometilo y 2,2,2-trifluoroetilo.
Los términos "tratar" y "tratamiento", como se usan en el presente documento, se refieren a tratamiento curativo, paliativo y profiláctico, incluyendo invertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección a la que se aplica tal término, o uno o más síntomas de dicho trastorno o afección. 15
Los compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en el presente documento, en la que:
(A) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes 20 seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y 25 un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; R2 es un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo; o un grupo 30 alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo; un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonil C1-C4-amino, un grupo ariltio C6-35
C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y R3 es un 5 átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
(B) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R1 es un grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-10 C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C2; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 15 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-20 carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-amino-carbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo - y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2; 25
(C) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; R1 es un grupo etilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo metilo; un grupo metoxi; un grupo amino; un grupo metilamino; un grupo dimetilamino; metil(metilsulfonil)amino; grupo 4-morfonilo; y grupo 4-tiomorfonilo; R2 es un grupo 30 alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo mercapto, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-35
carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2;
(D) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono; R1 es un grupo etilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo metilo; un grupo metoxi; un grupo amino; un 5 grupo metilamino; un grupo dimetilamino; metil(metilsulfonil)amino; grupo 4-morfonilo; y grupo 4-tiomorfonilo; R2 es un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un 10 grupo hidroxi, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-15 C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
(E) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono; R1 20 es un grupo etilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo metilo; un grupo metoxi; un grupo amino; un grupo metilamino; un grupo dimetilamino; metil(metilsulfonil)amino; grupo 4-morfonilo; y grupo 4-tiomorfonilo; R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un 25 grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2; 30
(F) A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; B es un átomo de carbono; R1 es un grupo etilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo metilo; un grupo metoxi; un grupo amino; un grupo metilamino; un grupo dimetilamino; metil(metilsulfonil)amino; grupo 4-morfonilo; y grupo 4-tiomorfonilo; R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes 35
seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C2-aminocarbonilo y un grupo di(alquil C1-C2)amino-carbonilo; y R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2.
La clase de compuestos preferidos de la presente invención son los compuestos de 5 fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, cada uno como se describe en el presente documento, en los que:
(a) A es un átomo de carbono;
(b) A es un átomo de nitrógeno;
(c) B es un átomo de carbono; 10
(d) B es un átomo de nitrógeno;
(e) R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di-(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo 15 cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; 20
(f) R1 es un grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C2; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre 25 el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4;
(g) R1 es un grupo etilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados 30 independientemente entre el grupo que consiste en un grupo metilo; un grupo metoxi; un grupo amino; un grupo metilamino; un grupo dimetilamino; metil(metilsulfonil)amino; grupo 4-morfonilo; y grupo 4-tiomorfonilo;
(h) R2 es un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo carboxi 35
y un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un 5 grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; 10
(i) R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-15 carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo;
(j) R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C2-aminocarbonilo y un grupo di(C1-C2 alquil)amino-carbonilo; 20
(k) R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4;
(l) R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2.
De estas clases de compuestos, también se prefiere cualquier combinación entre (a) a (i). 25
Una realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo que consiste en (los compuestos que no están dentro del alcance de las reivindicaciones son compuestos de referencia):
N-[(1S,2S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 30
N-{(1S,2S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilbutil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-{(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-35
1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-{(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 5
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-2-oxo-2,3-10 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-carboxamida; 15
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-((1S)-1-{[(2-Hidroxietil)amino]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-20 2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4, 5-b]piridin-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 25
N-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-30 bencimidazol-1-carboxamida;
N-{1-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-dimetilbutil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-cloro-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 35
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-5 bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-ciano-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 10
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2-metilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-15 dihidro-1H bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-metoxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida;
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; 20
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida; y
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida.
Otra realización de la invención proporciona un compuesto seleccionado entre el grupo 25 que consiste en: formiato de 4-[3-({[2,2-dimetil-1-(2-metil-2H tetrazol-5-il)propil]amino}carbonil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]-2-metilbutan-2-aminio y formiato de 1-[3-({[2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]amino}carbonil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]-2-metilpropan-2-aminio.
Las sales farmacéuticamente aceptables de un compuesto de fórmula (I) incluyen las 30 sales de adición de ácidos y de bases (incluyendo disales) de los mismos.
Se forman sales de adición de ácidos adecuadas a partir de ácidos que forman sales no tóxicas. Los ejemplos incluyen las sales acetato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato/carbonato, bisulfato/sulfato, borato, camsilato, citrato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, 35
bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato, fosfato/hidrogenofosfato/dihidrogenofosfato, sacarato, estearato, succinato, tartrato, tosilato y trifluoroacetato.
Se forman sales de bases adecuadas a partir de bases que forman sales no tóxicas. 5 Los ejemplos incluyen las sales de aluminio, arginina, benzatina, calcio, colina, dietilamina, diolamina, glicina, lisina, magnesio, meglumina, olamina, potasio, sodio, trometamina y cinc.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" por Stahl y Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002). Una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula (I) puede prepararse 10 fácilmente mezclando juntas soluciones del compuesto de fórmula (I) y el ácido o base deseada, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizada a casi no ionizada.
Los compuestos de la invención pueden existir en formas no solvatada y solvatada. El 15 término 'solvato' se usa en el presente documento para describir un complejo molecular que comprende un compuesto de la invención y una o más moléculas disolventes farmacéuticamente aceptables, por ejemplo, etanol. El término 'hidrato' se emplea cuando dicho solvato es agua.
Los solvatos farmacéuticamente aceptables de acuerdo con la invención incluyen 20 hidratos y solvatos en los que el disolvente de cristalización puede estar sustituido con isótopos, por ejemplo D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
Dentro del alcance de la invención se incluyen complejos tales como clatratos, complejos de inclusión fármaco-huésped en los que, al contrario de lo que sucede con los solvatos mencionados anteriormente, el fármaco y el huésped están presentes en cantidades 25 estequiométricas o no estequiométricas. También se incluyen complejos del fármaco que contiene dos o más componentes orgánicos y/o inorgánicos que pueden estar en cantidades estequiométricas o no estequiométricas. Los complejos resultantes pueden estar ionizados, parcialmente ionizados o no ionizados. Para una revisión de dichos complejos, véase J Pharm Sci, 64 (8), 1269-1288 por Haleblian (August 1975). 30
En lo sucesivo, todas las referencias a un compuesto de fórmula (I) incluyen referencias a sales y complejos de los mismos y a solvatos y complejos de sales de los mismos.
La expresión "compuesto de la invención" o "compuestos de la invención" se refiere a, a menos que se indique otra cosa, un compuesto de fórmula (I) como se ha definido anteriormente en el presente documento, a polimorfos, profármacos e isómeros de los mismos 35
(incluyendo isómeros ópticos, geométricos y tautoméricos) como se define en lo sucesivo en el presente documento y compuestos marcados con isótopos de fórmula (I).
También están dentro del alcance de la invención los denominados 'profármacos' de los compuestos de fórmula (I). Por lo tanto, algunos derivados de compuestos de fórmula (I) que pueden tener poca o ninguna actividad farmacológica por sí mismos, cuando se administran en 5 o sobre el cuerpo, pueden convertirse en compuestos de fórmula (I) que tienen la actividad deseada, por ejemplo, por escisión hidrolítica. Dichos derivados se denominan 'profármacos'. Puede encontrarse información adicional sobre el uso de profármacos en 'Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T Higuchi y W Stella) y 'Bioreversible Carriers in Drug Design', Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical 10 Association).
Los profármacos de acuerdo con la invenció pueden producirse, por ejemplo, reemplazando funcionalidades apropiadas presentes en los compuestos de fórmula (I) con ciertos restos conocidos por los expertos en la materia como 'pro-restos' como se describe, por ejemplo, en "Design of Prodrugs" por H Bundgaard (Elsevier, 1985). Algunos ejemplos de 15 profármacos de acuerdo con la invención incluyen:
(i) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad alcohol (-OH), un éter del mismo, por ejemplo, reemplazo del hidrógeno por alcanoiloximetilo (C1-C6);
(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene un grupo carboxi, un éster del mismo, por ejemplo, reemplazo del OH del carboxi por alquilo C1-C8; y 20
(ii) cuando el compuesto de fórmula (I) contiene una funcionalidad amino primaria o secundaria (-NH2 o -NHR donde R ≠ H), una amida del mismo, por ejemplo, reemplazo de uno o los dos hidrógenos por alcanoílo (C1-C10).
Otros ejemplos de grupos de reemplazo de acuerdo con los ejemplos anteriores y ejemplos de otros tipos de profármacos pueden encontrarse en las referencias mencionadas 25 anteriormente.
Finalmente, ciertos compuestos de fórmula (I) pueden actuar por sí solos como profármacos de otros compuestos de fórmula (I).
Los compuestos de fórmula (I) que contienen uno o más átomos de carbono asimétricos pueden existir en forma de dos o más estereoisómeros. Cuando el compuesto contiene, por 30 ejemplo, un grupo ceto u oxima o un resto aromático, puede ocurrir isomería tautomérica ('tautomería'). Se deduce que un solo compuesto puede mostrar más de un tipo de isomería.
Dentro del alcance de la presente invención se incluyen todos los estereoisómeros, isómeros geométricos y formas tautoméricas de los compuestos de fórmula (I), incluyendo compuestos que muestran más de un tipo de isomería, y mezclas de uno o más de los mismos. 35
También se incluyen sales de adición de ácidos o de bases en las que el contraión es ópticamente activo, por ejemplo, D-lactato o L-lisina, o racémico, por ejemplo, DL-tartrato o DL-arginina.
Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o 5 resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral a alta presión (HPLC).
Como alternativa, el racemato (o precursor racémico) puede hacerse reaccionar con un compuesto ópticamente activo adecuado, por ejemplo, un alcohol, o, en caso de que el compuesto de fórmula (I) contenga un resto ácido o básico, un ácido o base tal como ácido 10 tartárico o 1-feniletilamina. La mezcla diastereomérica resultante puede separarse por cromatografía y/o cristalización fraccionada y uno o los dos diastereoisómeros convertirse en el enantiómero o enantiómeros puros por medios bien conocidos por una persona experta.
Los compuestos quirales de la invención (y precursores quirales de los mismos) pueden obtenerse en forma enantioméricamente enriquecida usando cromatografía, típicamente HPLC, 15 sobre una resina asimétrica como fase móvil que consiste en un hidrocarburo, típicamente heptano o hexano, que contiene isopropanol del 0 al 50%, típicamente del 2 al 20%, y del 0 al 5% de una alquilamina, típicamente dietilamina al 0,1%. La concentración del eluato proporciona la mezcla enriquecida.
Los conglomerados estereoisoméricos pueden separarse por técnicas convencionales 20 conocidas por los expertos en la materia - véase, por ejemplo, "Stereochemistry of Organic Compounds" por E L Eliel (Wiley, Nueva York, 1994).
La presente invención incluye todos los compuestos marcados con isótopos farmacéuticamente aceptables de fórmula (I) en la que uno o más átomos están reemplazados por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número másico 25 diferente de la masa atómica o número másico que se encuentra normalmente de forma natural.
Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tales como 36Cl, flúor, tales como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, nitrógeno, tales 30 como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tales como 32P, y azufre, tales como 35S.
Algunos compuestos marcados con isótopos de fórmula (I), por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir 3H, y carbono-14, es decir 14C, son 35
particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y sencillos medios de detección.
La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semi-vida in vivo o menos requisitos de dosificación, y, por lo tanto, puede 5 preferirse en algunas circunstancias.
La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 11C, de 15O y 13N, puede ser útil en estudios de Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato.
Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) pueden prepararse generalmente 10 por técnicas convencionales conocidas por los expertos en la materia o por procedimientos análogos a los descritos en los Ejemplos y Preparaciones adjuntas usando un reactivo marcado con isótopos apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Todos los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos descritos en los procedimientos generales que se presentan a continuación o por los 15 procedimientos específicos descritos en la sección Ejemplos y en la sección Preparaciones, o por modificaciones rutinarias de los mismos. La presente invención también incluye uno cualquiera o más de estos procedimientos para preparar los compuestos de fórmula (I), además de cualquier nuevo intermedio usado en ellos.
Síntesis General 20
Los compuestos de la presente invención pueden prepararse por una diversidad de procedimientos bien conocidos para la preparación de compuestos de este tipo, por ejemplo como se muestra en los siguientes Procedimientos A a D.
El siguiente Procedimiento A ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I). Los Procedimientos B a D ilustran la preparación de diversos intermedios. 25
A menos que se indique otra cosa, R1, R2, R3, A y B en los siguientes Procedimientos son como se han definido anteriormente. El término "grupo protector", como se usa en lo sucesivo en el presente documento, se refiere a un grupo protector de hidroxi, carboxi o amino que se selecciona entre los grupos protectores de hidroxi, carboxi o amino típicos descritos en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Green y col. (John Wiley y Sons, 30 1999). Todos los materiales de partida de las siguientes síntesis generales pueden estar disponibles en el mercado u obtenerse por procedimientos convencionales conocidos por los expertos en la materia, tales como Meth-Cohn, O.; Smith, D. I. J.C.S., Perkin Trans. 1, 1982, 261; Vernin, G.; Domlog, H.; Siv, C.; Metzger, J. J. Hetercyclic Chem. 1981, 18, 85; Emily, M. S. y col. Tetrahedron 2001, 57, 5303-5320; Kubo, K. y col. J. Med. Chem. 1993, 36, 1772-1784; 35
Israel, M.; Jones, L. C. J. Heterocyclic Chem. 1971, 8, 797; Sebok, P.; Levai, A.; Timar, T. Heterocyclic Commun. 1998, 4, 547-552,); y cuyas divulgaciones se incorporan en el presente documento por referencia.
Procedimiento A
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (I). 5
Etapa A1
En esta etapa, el compuesto deseado de fórmula (I) de la presente invención se prepara por carbonilación del compuesto de fórmula (II) con el compuesto de fórmula (III). El compuesto de fórmula (II) está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con los 10 Procedimientos B y C que se exponen a continuación. El compuesto de fórmula (III) está disponible en el mercado.
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda 15 disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. De estos 20 disolventes, se prefiere diclorometano.
Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes de carbonilación usados, y cualquier agente de carbonilación usado habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos agentes de carbonilación incluyen, pero sin limitación: un derivado de imidazol tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); un 25 cloroformiato tal como cloroformiato de triclorometilo y cloroformiato de 4-nitrofenilo; urea; y trifosgeno. De éstos, se prefiere cloroformiato de 4-nitrofenilo.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción
dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. 5 Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 24 horas.
Procedimiento B
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II). 10
En el Esquema de Reacción B, R4 es un grupo protector de amida; X es un grupo saliente.
El término "grupo protector de amida", como se usa en el presente documento, significa un grupo protector capaz de escindirse por medios químicos, tales como hidrogenólisis, 15 hidrólisis, electrolisis o fotolisis, y dichos grupos protectores de amida se describen en Protective Groups in Organic Synthesis editado por T. W. Greene y col. (John Wiley y Sons, 1999). Los grupos protectores de amida típicos incluyen, pero sin limitación, alilo, isopropenilo, t-butilo, metoximetilo, benciloxi y t-butildimetilsililo. De estos grupos, se prefiere isopropenilo.
La expresión "grupo saliente", como se usa en el presente documento, significa un 20 grupo que puede sustituirse por grupos nucleófilos, tales como un grupo hidroxi, aminas o carbaniones, y los ejemplos de dichos grupos salientes incluyen átomos de halógeno, un grupo alquilsulfonilo y un grupo fenilsulfonilo. De éstos, se prefieren un átomo de bromo, un átomo de cloro y un grupo metilsulfonilo.
Etapa B1 25
En esta etapa, el compuesto de fórmula (II) se prepara por sustitución nucleófila (B1-a) con el compuesto de fórmula (V) seguido de desprotección (B1-b). El compuesto de fórmula (IV) está disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Israel, M.; Jones, L. C. J. Heterocyclic Chem. 1971, 8, 797. El compuesto de fórmula (V) está disponible en el mercado. 30
(B1-a) sustitución nucleófila
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados 5 incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; amidas, tales como formamida, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida y triamida hexametilfosfórica; nitrilos, tales como acetonitrilo y benzonitrilo; y sulfóxidos, tales como dimetilsulfóxido y sulfolano. De estos disolventes, se prefiere N,N-dimetilformamida.
La reacción se realiza en presencia de una base. Igualmente, no hay ninguna restricción 10 particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: hidruros de metales alcalinos, tales como hidruro de litio, hidruro sódico e hidruro potásico; y amidas de metales alcalinos, tales como amida de litio, amida sódica, amida potásica, diisopropilamida de litio, diisopropilamida potásica, diisopropilamida sódica, 15 bis(trimetilsilil)amida de litio y bis(trimetilsilil)amida potásica. De éstos, se prefiere hidruro sódico.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin 20 embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente -20ºC a aproximadamente 50ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas 25 indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 minutos a aproximadamente 24 horas.
(B1-b) desprotección
El procedimiento de desprotección se describe con detalle por T. W. Greene y col. [Protective Groups in Organic Synthesis, 494-653, (1999)], cuyas divulgaciones se incorporan 30 en el presente documento por referencia. Lo siguiente ejemplifica un procedimiento típico que implica el grupo protector es isopropenilo.
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda 35
disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; agua; y alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol. De estos disolventes, se prefieren agua o alcoholes.
La reacción se realiza en presencia de una cantidad en exceso de un ácido. Igualmente, 5 no hay ninguna restricción sobre la naturaleza de los ácidos usados, y cualquier ácido usado habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos ácidos incluyen, pero sin limitación: ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido trifluoroacético. De éstos, se prefiere ácido clorhídrico.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura 10 precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la 15 temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 12 horas.
Procedimiento C 20
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
En el Esquema de Reacción C, X es como se ha definido anteriormente.
Etapa C1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VII) se prepara por sustitución nucleófila del 25 compuesto de fórmula (VI) con el compuesto de fórmula (V). El compuesto de fórmula (VI) está
disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Kubo, K. y col. J. Med. Chem. 1993, 36, 1772-1784. El compuesto de fórmula (V) está disponible en el mercado. La reacción puede realizarse en las mismas condiciones que se han descrito en la Etapa B1-a del Procedimiento B.
Etapa C2 5
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VIII) se prepara por la reducción del grupo nitro.
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda 10 disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno y tolueno; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y ésteres, tales como acetato de etilo. De estos disolventes, se prefiere tetrahidrofurano. 15
La reacción se realiza en presencia de un agente reductor. Igualmente, no hay ninguna restricción sobre la naturaleza de los agentes reductores usados, y cualquier agente reductor usado habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos agentes reductores incluyen: compuestos de hidruro tales como hidruro de litio y aluminio, borohidruro sódico e hidruro de diisobutilaluminio; combinaciones de gas hidrógeno y 20 un catalizador tal como paladio-carbono, platino y níquel Raney; y una combinación de metales, tales como cinc y hierro, y ácidos, tales como ácido clorhídrico, ácido acético y complejo de ácido acético-cloruro de amonio. De éstos, se prefiere hidruro de litio y aluminio.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción 25 dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de aproximadamente 25ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. 30 Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 15 minutos a aproximadamente 24 horas.
Etapa C3
En esta etapa, el compuesto de fórmula (II) se prepara por la formación de la urea 35
cíclica del compuesto de fórmula (VIII).
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados 5 incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y dioxano; y amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. De estos disolventes, se prefiere tetrahidrofurano. 10
Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de los agentes de carbonilación usados, y cualquier agente de carbonilación usado habitualmente en reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichos agentes de carbonilación incluyen, pero sin limitación: un derivado de imidazol tal como N,N'-carbonildiimidazol (CDI); un cloroformiato tal como cloroformiato de triclorometilo y cloroformiato de 4-nitrofenilo; urea; y 15 trifosgeno. De éstos, se prefiere CDI o urea.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de 20 aproximadamente 0ºC a aproximadamente 100ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 30 25 minutos a aproximadamente 12 horas.
Procedimiento D
Éste ilustra la preparación de compuestos de fórmula (II).
En el Esquema de Reacción C, Y es un átomo de cloro o flúor.
Etapa D1
En esta etapa, el compuesto de fórmula (VII) se prepara por sustitución nucleófila del compuesto de fórmula (IX) con el compuesto de fórmula (X). El compuesto de fórmula (IX) está 5 disponible en el mercado o puede prepararse de acuerdo con los procedimientos descritos en Orjales, A. y col. J. Med. Chem. 1999, 42, 2870-2880. El compuesto de fórmula (X) está disponible en el mercado.
La reacción se realiza normal y preferentemente en presencia de un disolvente. No hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza del disolvente a emplear, con la condición de 10 que no tenga ningún efecto adverso sobre la reacción o los reactivos implicados y que pueda disolver a los reactivos, al menos hasta cierto punto. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitación: hidrocarburos halogenados, tales como diclorometano, cloroformo, tetracloruro de carbono y 1,2-dicloroetano; hidrocarburos aromáticos, tales como benceno, tolueno y nitrobenceno; éteres, tales como éter dietílico, éter diisopropílico, tetrahidrofurano y 15 dioxano; alcoholes, tales como metanol, etanol, propanol, 2-propanol y butanol; y amidas, tales como N,N-dimetilformamida y N,N-dimetilacetamida. De estos disolventes, se prefiere tetrahidrofurano.
La reacción se realiza en presencia de una base. Igualmente, no hay ninguna restricción particular sobre la naturaleza de las bases usadas, y cualquier base usada habitualmente en 20 reacciones de este tipo puede usarse igualmente aquí. Los ejemplos de dichas bases incluyen: alcóxidos de metales alcalinos, tales como metóxido sódico, etóxido sódico y t-butóxido potásico; carbonatos de metales alcalinos, tales como carbonato de litio, carbonato sódico y carbonato potásico; aminas, tales como N-metil-morfolina, trietilamina, tripropilamina,
tributilamina, diisopropiletilamina, diciclohexilamina, N-metilpiperidina, piridina, 4-pirrolidinopiridina, picolina, 4-(N,N-dimetilamino)piridina, 2,6-di(t-butil)-4-metilpiridina, quinolina, N,N-dimetilanilina, N,N-dietilanilina, 1,5-diazabiciclo[4.3.0]non-5-eno (DBN), 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano (DABCO) y 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU); y carbonatos ácidos de metales alcalinos, tales como carbonato ácido de litio, carbonato ácido sódico y 5 carbonato ácido potásico. De éstos, se prefiere carbonato potásico.
La reacción puede producirse en un amplio intervalo de temperaturas, y la temperatura precisa de la reacción no es crítica para la reacción. La temperatura preferida de la reacción dependerá de factores tales como la naturaleza del disolvente, y los materiales de partida. Sin embargo, en general, es conveniente realizar la reacción a una temperatura de 10 aproximadamente -20ºC a aproximadamente 120ºC. El tiempo requerido para la reacción también puede variar ampliamente, dependiendo de muchos factores, en particular la temperatura de reacción y la naturaleza de los materiales de partida y el disolvente empleados. Sin embargo, con la condición de que la reacción se realice en las condiciones preferidas indicadas anteriormente, normalmente será suficiente un periodo de aproximadamente 1 hora a 15 aproximadamente 36 horas.
En esta reacción, pueden emplearse microondas para acelerar la reacción. En caso de que se empleen microondas, la temperatura de reacción puede ser de aproximadamente 50ºC a aproximadamente 220ºC y normalmente será suficiente un tiempo de reacción de aproximadamente 5 minutos a aproximadamente 6 horas. 20
Etapas D2 y D3
Las reacciones puede realizarse en las mismas condiciones que se han descrito en la Etapa C2 y C3.
Los compuestos de fórmula (I), y los procedimientos de preparación de intermedios mencionados anteriormente pueden aislarse y se purificó por procedimientos convencionales, 25 tales como destilación, recristalización o purificación cromatográfica.
Los compuestos de la invención deseados para uso farmacéutico pueden administrarse como productos cristalinos o amorfos. Pueden obtenerse, por ejemplo, en forma de lechos sólidos, polvos o películas por procedimientos tales como precipitación, cristalización, liofilización, secado por pulverización o secado evaporativo. Para este propósito, puede usarse 30 secado por microondas o radiofrecuencia.
Pueden administrarse solos o junto con uno o más compuestos distintos de la invención o junto con uno o más fármacos distintos (o en forma de cualquier combinación de los mismos). Generalmente, se administrarán en forma de una composición farmacéutica o formulación junto con uno o más vehículos o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término "vehículo" o 35
"excipiente" se usa en el presente documento para describir cualquier ingrediente distinto del compuesto o compuestos de la invención. La elección del vehículo o excipiente dependerá en gran medida de factores tales como la vía de administración particular, el efecto del excipiente sobre la solubilidad y la estabilidad, y la naturaleza de la forma de dosificación.
Las composiciones farmacéuticas adecuadas para la liberación de compuestos de la 5 presente invención y procedimientos para su preparación serán muy evidentes para los expertos en la materia. Dichas composiciones y procedimientos para su preparación pueden encontrarse, por ejemplo, en 'Remington's Pharmaceutical Sciences', 19ª Edición (Mack Publishing Company, 1995).
ADMINISTRACIÓN ORAL 10
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía oral. La administración oral puede implicar deglución, de modo que el compuesto entra en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual, por la que el compuesto entra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca.
Las formulaciones adecuadas para administración oral incluyen formulaciones sólidas 15 tales como, por ejemplo, comprimidos, cápsulas que contiene particulados, líquidos o polvos, grageas (incluyendo rellenas de líquido), masticables, multi- y nanoparticulados, geles, soluciones sólidas, liposomas, películas (incluyendo mucoadhesivas), óvulos, pulverizaciones y formulaciones líquidas.
Las formulaciones líquidas incluyen, por ejemplo, suspensiones, soluciones, jarabes y 20 elixires. Dichas formulaciones pueden emplearse como cargas en cápsulas blandas o duras y típicamente comprenden un vehículo, por ejemplo, agua, etanol, polietilenglicol, propilenglicol, metilcelulosa o un aceite adecuado, y uno o más agentes emulsionantes y/o agentes de suspensión. También pueden prepararse formulaciones líquidas por reconstitución de un sólido, por ejemplo, de una oblea. 25
Los compuestos de la invención también pueden usarse en formas de dosificación de disolución rápida, disgregación rápida tales como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Para formas de dosificación de comprimidos, dependiendo de la dosis, el fármaco puede componer de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 80% en peso de 30 la forma de dosificación, más típicamente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 60% en peso de la forma de dosificación. Además del fármaco, los comprimidos contienen generalmente un disgregante. Los ejemplos de disgregantes incluyen almidón glicolato sódico, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, croscarmelosa sódica, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulosa, celulosa microcristalina, 35
hidroxipropil celulosa sustituida con alquilo inferior, almidón, almidón pregelatinizado y alginato sódico. En general, el disgregante comprenderá de aproximadamente el 1% en peso a aproximadamente el 25% en peso, preferiblemente de aproximadamente el 5% en peso a aproximadamente el 20% en peso de la forma de dosificación.
Se usan generalmente aglutinantes para conferir cualidades cohesivas a una 5 formulación de comprimidos. Los aglutinantes adecuados incluyen celulosa microcristalina, gelatina, azúcares, polietilenglicol, gomas naturales y sintéticas, polivinilpirrolidona, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa. Los comprimidos también pueden contener diluyentes, tales como lactosa (monohidrato, monohidrato secada por pulverización, anhidra y similares), manitol, xilitol, dextrosa, sacarosa, sorbitol, celulosa 10 microcristalina, almidón y fosfato cálcico dibásico dihidrato.
Los comprimidos también pueden comprender opcionalmente agentes tensioactivos, tales como lauril sulfato sódico y polisorbato 80, y emolientes tales como dióxido de silicio y talco. Cuando están presentes, los agentes tensioactivos pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 5% en peso del comprimido, y los 15 emolientes pueden comprender de aproximadamente el 0,2% en peso a aproximadamente el 1% en peso del comprimido.
Los comprimidos también contienen generalmente lubricantes tales como estearato de magnesio, estearato de calcio, estearato de cinc, estearil fumarato sódico, y mezclas de estearato de magnesio con lauril sulfato sódico. Los lubricantes comprenden generalmente de 20 aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso, preferentemente de aproximadamente el 0,5% en peso a aproximadamente el 3% en peso del comprimido.
Otros ingredientes posibles incluyen antioxidantes, colorantes, agentes saporíferos, conservantes y agentes enmascaradores del sabor.
Los comprimidos ejemplares contienen hasta aproximadamente el 80% de fármaco, de 25 aproximadamente el 10% en peso a aproximadamente el 90% en peso de aglutinante, de aproximadamente el 0% en peso a aproximadamente el 85% en peso de diluyente, de aproximadamente el 2% en peso a aproximadamente el 10% en peso de disgregante, y de aproximadamente el 0,25% en peso a aproximadamente el 10% en peso de lubricante.
Las mezclas de comprimidos pueden comprimirse directamente o mediante rodillo para 30 formar comprimidos. Las mezclas o porciones de mezclas de comprimidos pueden, como alternativa, granularse en húmedo, en seco o en estado fundido, coagularse en estado fundido o extruirse antes de la preparación de comprimidos. La formulación final puede comprender una o más capas y puede estar revestida o no revestida; puede estar incluso encapsulada.
La formulación de comprimidos se analiza en "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, 35
Vol. 1", por H. Lieberman y L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y, 1980 (ISBN 0-8247-6918-X).
Las formulaciones sólidas para administración oral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen la liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada.
Se describen formulaciones de liberación modificada adecuadas para los fines de la 5 invención en la Patente de Estados Unidos Nº 6.106.864. Se encontrarán detalles de otras tecnologías de liberación adecuadas tales como dispersiones de alta energía y partículas osmóticas y revestidas en Verma y col., Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). El uso de goma masticable para conseguir una liberación controlada se describe en el documento WO 00/35298. 10
ADMINISTRACIÓN PARENTERAL
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el torrente sanguíneo, en el músculo o en un órgano interno. Los medios adecuados para la administración parenteral incluyen la administración intravenosa, intraarterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraneal, intramuscular y subcutánea. 15 Los dispositivos adecuados para administración parenteral incluyen inyectores con aguja (incluyendo microaguja), inyectores sin aguja y técnicas de infusión.
Las formulaciones parenterales son típicamente soluciones acuosas que pueden contener excipientes tales como sales, carbohidratos y agentes tamponantes (preferentemente a un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 9) pero, para algunas aplicaciones, 20 pueden formularse más convenientemente como una solución no acuosa estéril o como una forma seca a usar junto con un vehículo adecuado tal como agua apirógena estéril.
La preparación de formulaciones parenterales en condiciones estériles, por ejemplo, por liofilización, puede lograrse fácilmente usando técnicas farmacéuticas convencionales bien conocidas por los expertos en la materia. 25
La solubilidad de compuestos de fórmula (I) usados en la preparación de soluciones parenterales puede aumentarse mediante el uso de técnicas de formulación apropiadas, tales como la incorporación de agentes que aumentan la solubilidad.
Las formulaciones para administración parenteral pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen 30 liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, los compuestos de la invención pueden formularse como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para su administración como un depósito de liberación prolongada implantado que proporciona la liberación modificada del compuesto activo. Los ejemplos de dichas formulaciones incluyen endoprótesis revestidas de fármaco y microesferas de PGLA. 35
ADMINISTRACIÓN TÓPICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía tópica en la piel o mucosa, es decir, dérmicamente o transdérmicamente. Las formulaciones típicas para este fin incluyen geles, hidrogeles, lociones, soluciones, cremas, pomadas, polvos de uso externo, vendajes, espumas, películas, parches cutáneos, obleas, implantes, esponjas, fibras, vendas y 5 microemulsiones. También pueden usarse liposomas. Los vehículos típicos incluyen alcohol, agua, aceite mineral, vaselina líquida, vaselina blanca, glicerina, polietilenglicol y propilenglicol. Pueden incorporase potenciadores de la penetración —véase, por ejemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 por Finnin y Morgan (Octubre 1999).
Otros medios de administración tópica incluyen la administración por electroporación, 10 iontoforesis, fonoforesis, sonoforesis e inyección con microaguja o sin aguja (por ejemplo, Powderject™, Bioject™, etc.).
Las formulaciones para administración tópica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. 15
ADMINISTRACIÓN POR INHALACIÓN/INTRANASAL
Los compuestos de la invención también pueden administrarse por vía intranasal o por inhalación, típicamente en forma de un polvo seco (en solitario, como una mezcla, por ejemplo, en una mezcla seca con lactosa o como una partícula de componentes mixtos, por ejemplo, mezclada con fosfolípidos, tales como fosfatidilcolina) desde un inhalador de polvo seco o 20 como una pulverización en aerosol desde un recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador (preferentemente un atomizador que use la electrohidrodinámica para producir una neblina fina) o nebulizador, con o sin el uso de un propulsor adecuado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano o 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, el polvo puede comprender un agente bioadhesivo, por ejemplo, quitosana o ciclodextrina. 25
El recipiente presurizado, bomba, pulverizador, atomizador o nebulizador contiene una solución o suspensión del compuesto o compuestos de la invención que comprende, por ejemplo, etanol, etanol acuoso o un agente alternativo adecuado para dispersar, solubilizar o prolongar la liberación del principio activo, un propulsor o propulsores como disolvente y un tensioactivo opcional, tal como trioleato de sorbitán, ácido oleico o un ácido oligoláctico. 30
Antes del uso en una formulación de polvo seco o suspensión, el producto farmacológico se microniza hasta un tamaño adecuado para su administración por inhalación (típicamente inferior a 5 micrómetros). Esto puede conseguirse por cualquier procedimiento de trituración apropiado, tal como molienda de chorro en espiral, molienda de chorro en lecho fluido, procesamiento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneización a alta 35
presión o secado por pulverización
Pueden formularse cápsulas (hechas, por ejemplo, de gelatina o HPMC), blísteres y cartuchos para su uso en un inhalador o insuflador para que contengan una mezcla en polvo del compuesto de la invención, una base en polvo adecuada tal como lactosa o almidón y un modificador del rendimiento tal como I-leucina, manitol o estearato de magnesio. La lactosa 5 puede ser anhidra o en forma del monohidrato, preferentemente esta última. Otros excipientes adecuados incluyen dextrano, glucosa, maltosa, sorbitol, xilitol, fructosa, sacarosa y trehalosa.
Una formulación de solución adecuada para su uso en un atomizador usando la electrohidrodinámica para producir una neblina fina puede contener de aproximadamente 1g a aproximadamente 20 mg del compuesto de la invención por accionamiento y el volumen por 10 accionamiento puede variar de aproximadamente 1 l a aproximadamente 100 l. Una formulación típica puede comprender un compuesto de fórmula (I), propilenglicol, agua estéril, etanol y cloruro sódico. Los disolventes alternativos que pueden usarse en lugar de propilenglicol incluyen glicerol y polietilenglicol.
Pueden añadirse aromas adecuados, tales como mentol y levomentol, o edulcorantes, 15 tales como sacarina o sacarina sódica, a las formulaciones de la invención destinadas a administración por inhalación/intranasal. Las formulaciones para administración por inhalación/intranasal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada usando, por ejemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y 20 programada.
En el caso de aerosoles e inhaladores de polvo seco, la unidad de dosificación se determina por medio de una válvula que administra una cantidad medida. Las unidades de acuerdo con la invención se disponen típicamente para administrar una dosis medida o "descarga" que contiene de aproximadamente 1 a aproximadamente 100 g del compuesto de 25 fórmula (I). La dosis diaria global estará típicamente en el intervalo de aproximadamente 50 g a aproximadamente 20 mg, que pueden administrarse en una sola dosis o, más habitualmente, como dosis divididas durante todo el día.
ADMINISTRACIÓN RECTAL/INTRAVAGINAL
Los compuestos de la invención pueden administrarse por vía rectal o vaginal, por 30 ejemplo, en forma de un supositorio, óvulo vaginal o enema. La manteca de cacao es una base de supositorio tradicional, pero pueden usarse diversas alternativas según sea apropiado.
Las formulaciones para administración rectal/vaginal pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. 35
ADMINISTRACIÓN OCULAR/ÓTICA
Los compuestos de la invención también pueden administrarse directamente en el ojo o el oído, típicamente en forma de gotas de una suspensión o solución micronizada en solución salina estéril isotónica de pH ajustado. Otras formulaciones adecuadas para su administración ocular y ótica incluyen pomadas, implantes biodegradables (por ejemplo, esponjas de gel 5 absorbible, colágeno) y no biodegradable (por ejemplo, silicona), obleas, lentes y particulados o sistemas vesiculares, tales como niosomas o liposomas. Un polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, alcohol polivinílico, ácido hialurónico, un polímero celulósico, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, o metilcelulosa, o un polímero heteropolisacárido, por ejemplo, goma gelana, puede incorporarse junto con un conservante tal como cloruro de 10 benzalconio. Dichas formulaciones también pueden administrarse por iontoforesis.
Las formulaciones para administración ocular/ótica pueden formularse para que sean de liberación inmediata y/o modificada. Las formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida o programada.
OTRAS TECNOLOGÍAS 15
Los compuestos de la invención pueden combinarse con entidades macromoleculares solubles, tales como ciclodextrina y derivados adecuados de la misma, o polímeros que contienen polietilenglicol, para mejorar su solubilidad, índice de disolución, enmascaramiento del sabor, biodisponibilidad y/o estabilidad para su uso en cualquiera de los modos de administración mencionados anteriormente. 20
Se encuentra que los complejos de fármaco-ciclodextrina, por ejemplo, son útiles en general para la mayor parte de formas de dosificación y vías de administración. Pueden usarse complejos tanto de inclusión como que no sean de inclusión. Como alternativa a la formación directa de complejos con el fármaco, la ciclodextrina puede usarse como un aditivo auxiliar, es decir, como un vehículo, diluyente o solubilizante. Las usadas más comúnmente para estos 25 fines son alfa-, beta- y gamma-ciclodextrinas, pudiendo encontrarse ejemplos de las mismas en los documentos WO 91/11172, WO 94/02518 y WO 98/55148.
KIT DE PARTES
Puesto que puede ser deseable administrar una combinación de compuestos activos, por ejemplo, con el fin de tratar una enfermedad o afección particular, dentro del alcance de la 30 presente invención se incluye que dos o más composiciones farmacéuticas, conteniendo al menos una de las mismas un compuesto de acuerdo con la invención, pueden combinarse adecuadamente en forma de un kit adecuado para la coadministración de las composiciones.
Por lo tanto, el kit de la invención comprende dos o más composiciones farmacéuticas separadas, conteniendo al menos una de las mismas un compuesto de fórmula (I) de acuerdo 35
con la invención, y medios para retener por separado dichas composiciones, tales como un recipiente, frasco dividido o paquete de papel de aluminio dividido. Un ejemplo de dicho kit es el envase tipo blíster común usado para el envasado de comprimidos, cápsulas y similares.
El kit de la invención es particularmente adecuado para administrar diferentes formas de dosificación, por ejemplo, orales y parenterales, para administrar las composiciones separadas 5 a diferentes intervalos dosificación o para valorar las composiciones separadas entre sí. Para contribuir a la conformidad, el kit comprende típicamente instrucciones para su administración, y puede proporcionarse con un denominado recordatorio.
DOSIFICACIÓN
Para su administración a seres humanos, la dosis diaria total de los compuestos de la 10 invención está típicamente en el intervalo de aproximadamente 0,05 mg a aproximadamente 100 mg, dependiendo, por supuesto, del modo de administración, se prefiere en el intervalo de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 50 mg y es más preferida en el intervalo de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 20 mg. Por ejemplo, la administración oral puede requerir una dosis diaria total de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 20 mg, mientras 15 que una dosis intravenosa puede requerir solamente aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 10 mg. La dosis diaria total puede administrarse en dosis individuales o divididas.
Estas dosificaciones se basan en un sujeto humano medio que tiene un peso de aproximadamente 65 kg a aproximadamente 70 kg. El médico podrá determinar fácilmente 20 dosis para sujetos cuyo peso esté fuera de este intervalo, tales como lactantes y personas de mayores.
COMBINACIÓN
Como se ha analizado anteriormente, un compuesto de la invención presenta actividad de unión al receptor CB2. Un ligando de CB2 de la presente invención puede combinarse 25 provechosamente con otro compuesto farmacológicamente activo, o con dos o más compuestos farmacológicamente activos distintos, particularmente en el tratamiento del cáncer, enfermedades inflamatorias, enfermedades inmunomoduladoras y trastornos gastrointestinales. Por ejemplo, un ligando de CB2, particularmente un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se ha definido anteriormente, puede 30 administrarse simultáneamente, de forma secuencial o por separado, en combinación con uno o más agentes seleccionados de:
(i) antagonistas de 5-HT3, por ejemplo, dolasetrón, palonosetrón, alosetrón, azasetrón y ramosetrón, mitrazapina, granisetrón, tropisetrón, E-3620, ondansetrón e indisetrón;
(ii) agonistas de 5-HT4, por ejemplo, tegaserod, mosaprida, cinitaprida y oxtriptano; 35
(iii) analgésicos opioides, por ejemplo, morfina, heroína, hidromorfona, oximorfona, levorfanol, levalorfano, metadona, meperidina, fentanilo, cocaína, codeína, dihidrocodeína, oxicodona, hidrocodona, propoxifeno, nalmefeno, nalorfina, naloxona, naltrexona, buprenorfina, butorfanol, nalbufina Modulon® (malato de trimebutina), Imodium® (Ioperamida) y pentazocina; 5
(iv) antidepresivos tricíclicos, por ejemplo, imipramina, amitriptilina, clomipramina, amoxapina y lofepramina;
(v) análogos de la somatostatina, por ejemplo, octreotida, AN-238 y PTR-3173;
(vi) anticolinérgicos, por ejemplo, diciclomina e hiosciamina, bromuro de ipratropio, ipratropio, bromuro de tiotropio; 10
(vii) laxantes, por ejemplo, Trifyba®, Fybogel®, Konsyl®, Isogel®, Regulan®, Celevac® y Normacol®;
(viii) productos de fibra, por ejemplo, Metamucil®;
(ix) antiespasmódicos, por ejemplo: mebeverina;
(x) antagonistas de la dopamina, por ejemplo, metoclopramida, domperidona y 15 levosulpirida;
(xi) colinérgicos, por ejemplo, neostigmina, pilocarpina, carbacol;
(xii) bloqueantes de los canales de calcio, por ejemplo, aranidipina, lacidipina, falodipina, azelnidipina, clinidipina, lomerizina, diltiazem, galopamilo, efonidipina, nisoldipina, amlodipina, lercanidipina, bevantolol, nicardipina, isradipina, benidipina, verapamilo, 20 nitrendipina, barnidipina, propafenona, manidipina, bepridilo, nifedipina, nilvadipina, nimodipina y fasudilo;
(xiii) activador de los canales de Cl: por ejemplo, lubiprostona;
(xiv) inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, por ejemplo, sertralina, escitalopram, fluoxetina, nefazodona, fluvoxamina, citalopram, milnaciprán, paroxetina, 25 venlafaxina, tramadol, sibutramina, duloxetina, desvenlafaxina y depoxetina;
(xv) agonistas de GABA, por ejemplo, gabapentina, topiramato, cinolazepam, clonazepam, progabida, brotizolam, zopiclona, pregabalina y eszopiclona;
(xvi) antagonistas de la taquiquinina (NK), particularmente antagonistas de NK-3, NK-2 y NK-1, por ejemplo: nepadutant, saredutant, talnetant, (R,9R)-7-[3,5-30 bis(trifluorometil)bencil]-8,9,10,11-tetrahidro-9-metil-5-(4-metilfenil)-7H-[1,4]diazocino[2,1-g][1,7]naftridin-6-13-diona (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-etoxi-3-(4-fluorofenil)-4-morfolinil]metil]-1,2-dihidro-3H-1,2,4-triazol-3-ona (MK-869), lanepitant, dapitant y 3-[[2-metoxi-5-(trifluorometoxi)fenil]metilamino]-2-fenil-piperidina (2S, 3S). 35
(xvii) agonistas 2, por ejemplo, clonidina, medetomidina, lofexidina, moxonidina, tizanidina, guanfacina, guanabenz, talipexol y dexmedetomidina;
(xviii) agonistas de benzodiazepina, por ejemplo, diazepam, zaleplón, zolpidem, haloxazolam, clonazepam, prazepam, quazepam, flutazolam, triazolam, lormetazepam, midazolam, tofisopam, clobazam, flunitrazepam y flutoprazepam; 5
(xix) análogos de prostaglandina, por ejemplo, prostaglandina, misoprostol, treprostinil, esoprostenol, latanoprost, iloprost, beraprost, enprostilo, ibudilast y ozagrel;
(xx) agonistas de histamina H3, por ejemplo, R-alfa-metilhistamina y BP-294;
(xxi) agentes antigástricos, por ejemplo, vacuna antigastrina, itriglumida y Z-360;
(xxii) fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME), por ejemplo, 10 metotrexato, leflunomida, penicilamina, aurotiopropanol sulfonato, sulfasalazina, mesalamina, olsalazina, balsalazida, Hylan G-F 20, glucosamina, sulfato de condroitina, hidroxicloroquina y diacereína.
(xxiii) moduladores del Factor de Necrosis Tumoral-Alfa (TNF-), por ejemplo, etanercept, infliximab, adalimumab, CDP-870, pegsunercept, ISIS-104838, RDP-58 y talidomida; 15
(xxiv) terapias basadas en interleucina, por ejemplo, anaquinra, atlizumab, RGN-303, denileuquindiftitox, ilodecaquina, oprelvequina y mepolizumab;
(xxv) fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), por ejemplo, piroxicam, naproxeno, indometacina, ibuprofeno, diclofenaco, ketorolaco, flurbiprofeno, aspirina, diflusinal, etodolaco, fenbufén, fenoprofeno, flufenisal, ketoprofeno, ácido meclofenámico, 20
ácido mefenámico, nabumetona, oxaprozina, fenilbutazona, sulindaco, tolmetina y zomepiraco;
(xxvi) inhibidores selectivos de COX-2, por ejemplo, celecoxib, rofecoxib, valdecoxib, etoricoxib, lumiracoxib y LAS-34475;
(xxvii) Analgésicos de Acción Central, por ejemplo, tramadol y oximorfona ER; 25
(xxviii) immunosupresores, por ejemplo, ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, azatioprina y micofenolato mofetilo;
(xxix) tratamientos de la Esclerosis Múltiple (EM), por ejemplo, interferón-1b, interferón-1a, acetato de glatirámero, mitoxantrona, ciclofosfamida, MBP-8298, AG-284, tiplimotida, BX-471, E-2007, factor de crecimiento glial recombinante 2 y natalizumab; 30
(xxx) anticuerpos monoclonales, por ejemplo, natalizumab, daclizumab, alemtuzumab, omalizumab, TNX-100 y SGN-40;
(xxxi) secretagogos de insulina, por ejemplo, gliburida, glipizida, repaglinida y glimiperida;
(xxxii) biguanidas, por ejemplo, metformina;
(xxxiii) inhibidores de la alfa-glucosidasa, por ejemplo, acarbosa, voglibosa y miglitol; 35
(xxxiv) agonistas de PPAR, por ejemplo, pioglitazona y rosiglitazona;
(xxxv) antibióticos, por ejemplo, sulfacetamida, eritromicina, gentamicina, tobramicina, ciprofloxacina y ofloxacina;
(xxxvi) inhibidores de moléculas de adhesión celular, por ejemplo, alicaforseno, MLN-02, alefacept, efalizumab, R-411 y IVL-745; 5
(xxxvii) fármacos antialérgicos, por ejemplo, levocabastina, olopatadina, cromolín, lodoxamida, feniramina, ketotifeno, mizolastina y epinastine;
(xxxviii) antivirales oftalmológicos, por ejemplo, arabinósido de adenina e idoxuridina;
(xxxix) tratamientos del glaucoma, por ejemplo, timolol, metipranolol, carteolol, betaxolol, levobunolol, brimonidine, iopidina, dorzolamida, epinefrina y dipivefrina; 10
(xl) agentes antitumorales alquilantes, por ejemplo, busulfán, carboplatino, clorambucilo, cisplatino, ciclofosfamida, dacarbazina, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, procarbazina, tiotepa y mostaza de uracilo;
(xli) nitrosoureas, por ejemplo, carmustina, lumustina y estreptozocina;
(xlii) antimetabolitos, por ejemplo, 5-fluorouracilo, 6-mercaptopurina, capecitabina, 15 arabinósido de citosina, floxuridina, fludarabina, gemcitabina, metotrexato, tioguanina y azatioprina;
(xliii) bióticos antitumorales, por ejemplo, dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, idarubicina, mitomicina c y mitoxantrona;
(xliv) agentes antimicrotúbulos, por ejemplo, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, 20 paclitaxel y docetaxel;
(xlv) derivados de vitaminas, por ejemplo, calcipotriol y tacalcitol;
(xlvi) antagonistas de leucotrienos, por ejemplo montelukast, zafirlukast y pranlukast;
(xlvii) agonistas de p2, por ejemplo, albuterol, levalbuterol, salmeterol, formoterol y arformoterol; 25
(xlviii) corticosteroides, por ejemplo, prednisona, ciclesonida, budesonida, fluticasona, metilprednisolona, hidrocortisona y BP-1011;
(xlix) metilxantinas, por ejemplo, teofilina, aminofilina y doxofilina; y
(l) tratamientos del asma y/o de la EPOC, por ejemplo, roflumilast, tiotropio, israpafant, N-acetilcisteína y 1-antitripsina; 30
(ii) un agonista (por ejemplo, resinferatoxina) o antagonista (por ejemplo, capsazepina) del receptor vaniloide;
(lii) un ligando alfa-2-delta tal como gabapentina, pregabalina, 3-metilgabapentina, ácido (1,3,5)(3-amino-metil-biciclo[3.2.0]hept-3-il)-acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-heptanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-35
metil-octanoico, (2S,4S)-4-(3-clorofenoxi)prolina, (2S,4S)-4-(3-fluorobencil)-prolina, ácido [(1R, 5R,6S)-6-(aminometil)biciclo[3.2.0]hept-6-il]acético, 3-(1-aminometil-ciclohexilmetil)-4H-[1,3,4]-oxadiazol-5-ona, C-[1-(1H-tetrazol-5-ilmetil)-cicloheptil]-metilamina, ácido (3S,4S)-(1-aminometil-3,4-dimetil-ciclopentil)acético, ácido (3S,5R)-3-aminometil-5-metil-octanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-nonanoico, ácido (3S,5R)-3-amino-5-metil-5 octanoico, ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetill-heptanoico y ácido (3R,4R,5R)-3-amino-4,5-dimetil-octanoico; y
(liii) un antagonista de prostaglandina E2 subtipo 4 (EP4) tal como N-[({2-[4-(2-etil-4,6-dimetil-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)fenil]etil}amino)-carbonil]-4-metilbencenosulfonamida o ácido 4-[(1S)-1-({[5-cloro-2-(3-fluorofenoxi)piridin-3-il]carbonil}amino)etil]benzoico. 10
Procedimiento para evaluar actividades biológicas:
La afinidad de unión al receptor CB2 y otras actividades biológicas de los compuestos de la presente invención se determinan mediante los procedimientos siguientes.
Unión a CB2 de Rata
Se pusieron esplenocitos de rata en tampón de preparación de tejidos [Tris-HCl 5 mM 15 (pH 7,4 a 25ºC) y EDTA 2 mM] y se homogeneizaron usando un sonicador portátil Polytron PT1200CL ajustado a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo, después se mantuvieron en hielo durante 15 min. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g a 4ºC durante 10 min. El sobrenadante se recuperó y se centrifugó a 40.000 x g a 4ºC durante 10 min. Los sedimentos se resuspendieron después en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta suspensión 20 se centrifugó una vez más de la misma forma. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,5%), se dividió en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta ensayarse. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración de proteína usando el kit de ensayo de proteína BCA™ (PIERCE) y la medición se realizó en un contador multilmarcador Wallac 1420 ARVOsx con BSA como 25 patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20 l de compuestos de ensayo con 20 l de [3H]CP55.940 (Perkin Elmer, 1 nM final) y 160 l de homogeneizado de membrana (1 g de proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. Se determinó la unión inespecífica mediante CP55.940 1 M (TOCRIS Cookson Inc) a la concentración final. Todas las incubaciones se 30 recogieron por filtración al vacío a través de filtros de fibra GF/B preempapados en BSA al 5% en tampón TME usando un recolector de células Uni-Filter (Packard). Los filtros se aclararon con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM) y después se secaron a 50ºC durante 30 min. Se midió la radiactividad por recuento de la escintilación usando un contador de escintilación de microplacas Top-Count (Packard). También se 35
determinaron las afinidades de unión a CB1 de rata mediante un procedimiento similar al anterior usando cerebros completos de rata.
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraban afinidad selectiva de receptor CB2.
Unión a CB2 Humano
Se establecieron células de ovario de hámster chino transfectadas con CB2 humano K1 5 (CHO-K1) y se cultivaron hasta una confluencia del 60-80%. Las concentrados de células recogidos se lavaron con PBS frío, se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC) que contenía un cóctel de inhibidor de proteasas y se homogeneizaron usando un sonicador portátil Polytron PT 1200 ajustado a 25.000 rpm durante 30 segundos en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 1.000 x g a 4ºC durante 10 minutos. El sobrenadante se recogió y se 10 centrifugó a 40.000 x g a 4ºC durante 10 min. La sedimentos se resuspendieron después en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 25ºC). Esta suspensión se centrifugó una vez más de la misma forma. El sedimento final se resuspendió en tampón TME (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM, BSA al 0,5%), se dividió en alícuotas y se almacenó a -80ºC hasta ensayarse. Se usó una alícuota para la determinación de la concentración de proteína usando 15 el kit de ensayo de proteína BCA™ (PIERCE) y la medición se realizó en un contador multimarcador Wallac 1420 ARVOsx con BSA como patrón.
Para los experimentos de unión, se incubaron 20 l de compuestos de ensayo con 20 l de [3H]CP55.940 (Perkin Elmer, 1 nM final) y 160 l de homogeneizado de membrana (1 g de proteína/tubo) durante 60 minutos a 37ºC. 20
Se determinó la unión inespecífica mediante CP55.940 1 M (TOCRIS Cookson Inc) a la concentración final. Todas las incubaciones se recogieron mediante filtración al vacío a través de filtros de fibra GF/B preempapados en BSA al 5% en tampón TME usando un recolector de células Uni-Filter (Packard). Los filtros se aclararon con tampón de lavado (Tris-HCl 25 mM (pH 7,4), MgCl2 5 mM, EDTA 1 mM) y después se secaron a 50ºC durante 30 min. 25 La radiactividad se midió por recuento de la escintilación usando un contador de escintilación de microplacas Top-Count (Packard). También se determinaron las afinidades de unión a CB1 humano mediante un procedimiento similar al anterior usando células de ovario de hámster chino transfectadas con CB1 humano K1 (CHO-K1), [3H]SR141716A (Amersham Bioscience) y AM251 (TOCRIS Cookson Inc). 30
Todos los compuestos de los Ejemplos mostraban una afinidad selectiva de receptor CB2.
Cambio de AMPc inducido por agonista en células CHO-K1 transfectadas con CB2 humano
Se establecieron células de ovario de hámster chino transfectadas con CB2 humano K1 35
(CHO-K1) y se cultivaron hasta una confluencia al 60-80 %. El medio se cambió a medio F-12 que contenía FBS dializado al 10% y las células se incubaron durante una noche. El día del ensayo, las células se recogieron con PBS/EDTA 1 mM, se centrifugaron y se lavaron con PBS. Los sedimentos celulares se resuspendieron en el tampón de incubación (medio F-12, HEPES 20 mM, IBMX 1 mM, Ro-20-1724 0,1 mM) a la concentración de 1 x 105 células/ml y se 5 preincubaron durante 15 min a temperatura ambiente. Las muestras de agonista se diluyeron a partir de una solución madre 10 mM en DMSO y se dispensaron en placas de 96 pocillos de la mitad del área (12,5 l/pocillo) con tampón de ensayo (F-12, HEPES 20 mM). La reacción se inició por adición de las células (25 l/pocillo) al pocillo que contiene forskolina (12,5 l/pocillo, 5 M final) y compuestos diluidos. Después de la incubación durante 30 minutos a 37ºC, se 10 añadió AMPc-XL665 conjugado y después el anti-conjugado de AMPc-criptasa al lisado (25 l/pocillo de cada). Después de una incubación adicional durante 60 minutos a temperatura ambiente, se realizaron mediciones en el contador multimarcador Wallac 1420 ARVOsx (Excitación 320 nm, Emisión 665 nm/620 nm, tiempo de retraso 50 s, tiempo de ventana 400 s). Se realizó un análisis de datos basándose en la proporción de la intensidad de 15 fluorescencia de cada pocillo a 620 nm y 665 nm. La ecuación de "dosis-respuesta sigmoidea" se usó para la determinación de los valores de CE50 y Emáx.
Unión de dofetilida humana
Se prepararon células HEK293S transfectadas con HERG humano y se cultivaron en el laboratorio. Las células recogidas se suspendieron en Tris-HCl 50 mM (pH 7,4 a 4ºC) y se 20 homogeneizaron usando un sonicador portátil Polytron PT 1200 ajustado a potencia máxima durante 20 s en hielo. Los homogeneizados se centrifugaron a 48.000 x g a 4ºC durante 20 min. Después, los sedimentos se resuspendieron, se homogeneizaron y se centrifugaron una vez más de la misma forma. Los sedimentos finales se resuspendieron en un volumen apropiado de Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM (pH 7,4 a 4ºC), se homogeneizaron, se 25 dividieron en alícuotas y se almacenaron a -80ºC hasta el uso. Se usó una alícuota de fracciones de membrana para la determinación de la concentración de proteína usando un kit de ensayo de proteína BCA (PIERCE) y un lector de placas ARVOsx (Wallac).
Se realizaron ensayos de unión en un volumen total de 200 l en placas de 96 pocillos. Se incubaron veinte l de compuestos de ensayo con 20 l de [3H]-dofetilida (Amersham, 5 nM 30 final) y 160 l de homogeneizado de membrana (25 g de proteína) durante 60 minutos a temperatura ambiente. Se determinó la unión inespecífica mediante dofetilida 10 M a la concentración final. Se finalizó la incubación por filtración al vacío rápida sobre un filtro GF/B Betaplate preempapado al 0,5% usando un recolector de células Skatron con Tris-HCl 50 mM, KCl 10 mM, MgCl2 1 mM, pH 7,4 a 4ºC. Los filtros se secaron, se pusieron en bolsas de 35
muestra y se llenaron con Betaplate Scint. La radiactividad unida al filtro se contó con un contador Wallac Betaplate.
Permeabilidad de Caco-2
Se midió la permeabilidad de Caco-2 de acuerdo con el procedimiento descrito en Shiyin Yee, Pharmaceutical Research, 763 (1997). 5
Se cultivaron células Caco-2 en soportes de filtro (sistema de separador multipocillo Falcon HTS) durante 14 días. Se retiró el medio de cultivo de los compartimentos tanto apical como basolateral y las monocapas se preincubaron con 0,3 ml de tampón apical precalentado y 1,0 ml de tampón basolateral durante 0,5 horas a 37ºC en un baño de agua con agitación a 50 ciclos/min. El tampón apical consistía en solución salina equilibrada de Hank, D-glucosa 10 monohidrato 25 mM, tampón biológico MES 20 mM, CaCl2 1,25 mM y MgCl2 0,5 mM (pH 6,5). El tampón basolateral consistía en solución salina equilibrada de Hank, D-glucosa monohidrato 25 mM, tampón biológico HEPES 20 mM, CaCl2 1,25 mM y MgCl2 0,5 mM (pH 7,4). Al final de la preincubación, los medios se retiraron y se añadió solución de compuesto de ensayo (10 M) en tampón al compartimento apical. Los separadores se movieron a los pocillos que contenían 15 tampón basolateral fresco a 1 h. La concentración de fármaco en el tampón se midió mediante análisis de CL/EM.
Se calculó la velocidad de flujo (F, masa/tiempo) a partir de la pendiente de la aparición acumulada de sustrato en el lado receptor y el coeficiente de permeabilidad aparente (Pap) se calculó a partir de la ecuación siguiente. 20
Pap (cm/s) = (F * VD) / (SA * MD)
en la que SA es el área de superficie para transporte (0,3 cm2), VD es el volumen donador (0,3 ml), MD es la cantidad total de fármaco en el lado donador a t = 0. Todos los datos representan la media de 2 separadores. Se determinó la integridad de la monocapa mediante transporte con amarillo de Lucifer. 25
Semivida en microsomas hepáticos humanos (HLM)
Se incubaron compuestos de ensayo (1 M) con MgCl2 3,3 mM y HLM 0,78 mg/ml (HL101) en tampón fosfato potásico 100 mM (pH 7,4) a 37°C en la placa de 96 pocillos profundos. La mezcla de reacción se dividió en dos grupos, un grupo sin P450 y un grupo con P450. Se añadió NADPH solamente a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió 30 una alícuota de muestras del grupo con P450 a los puntos temporales de 0, 10, 30 y 60 minutos, donde el punto temporal de 0 min indicaba el momento en el que se añadió el NADPH a la mezcla de reacción del grupo con P450. Se recogió una alícuota de muestras del grupo sin P450 a los puntos temporales de -10 y 65 min. Se extrajeron las alícuotas recogidas con solución de acetonitrilo que contenía un patrón interno. La proteína precipitada se precipitó en 35
una centrífuga (2000 rpm, 15 min). La concentración de compuesto en el sobrenadante se midió mediante un sistema de CL/EM/EM.
El valor de la semivida se obtuvo por representación del logaritmo natural de la relación del área de picos de compuestos/patrón interno frente al tiempo. La pendiente de la línea de mejor ajuste a través de los puntos da el índice de metabolismo (k). Este se convirtió en un 5 valor de semivida usando las ecuaciones siguientes:
Semivida = In 2 / k
Alodinia colónica crónica inducida por TNBS en la rata
Se usaron ratas IGS (Sprague-Dawley) macho, 240-270 g (7 semanas, Charles River, Japón). Se controlaron las condiciones ambientales en un ciclo de luz/oscuridad de 12 h con 10 encendido de luces a las 07:00 y una temperatura ambiente de 23 +/- 2°C. Las ratas se alojaron en estas condiciones durante 4 días antes de la cirugía. En cada grupo se usó un grupo de 6-8 ratas. Se dejó a las ratas en ayunas durante 24 horas antes del uso. Después del pesado y de la administración del anestésico (ketamina/xilazina), el animal se puso en posición de decúbito dorsal. Se afeitó el abdomen y se desinfectó con solución de povidona yodada al 15 10% (isodina). Se realizó una laparotomía media de 2 cm de longitud realizando la incisión a 3 cm del esternón. Después se encontró el ciego, se agarró con los dedos, se retiró de la cavidad abdominal y se puso sobre una compresa que se había humedecido previamente con solución salina isotónica. Se inyectó TNBS (Fluka; 50 mg/kg; 1,5 ml/kg en EtOH al 30%) en el colon proximal (a 1 cm del ciego). A los animales del grupo de tratamiento simulado se les sometió a 20 la misma cirugía pero no se inyectó TNBS. Después de la inyección, los intestinos se pusieron de nuevo en la cavidad abdominal. Después se suturó la pared muscular con seda usando dos puntos cruzados. La piel también se suturó. Después de 7 días desde la cirugía, se insertó el globo (5 cm de longitud) a través del ano y se mantuvo en posición (la punta del globo a 5 cm del ano) pegando el catéter con cinta adhesiva a la base de la cola. Los animales se pusieron 25 individualmente sin elementos de contención en jaulas para la sesión de distensión. El globo se infló progresivamente por etapas de 5 mm Hg, de 0 a 70 mm Hg, durando cada etapa de inflado 30 s. Cada ciclo de distensión colónica se controló mediante un barostato convencional (G&J Electronic Inc. CANADÁ). El umbral de dolor corresponde a la presión que producía la primera contracción abdominal. La contracción abdominal corresponde a ondas de contracción 30 de la musculatura oblicua con giro hacia dentro del miembro posterior, o con una posición encorvada, o aplastamiento del abdomen inferior contra el suelo (Wesselmann U y col., (1998) Neurosci Lett 246: 73-76). Para determinar el umbral colónico basal, se realizaron dos ciclos de distensión en el mismo animal con un intervalo de >10 min antes de la administración de compuesto. Se realizó la 1ª distensión para aclimatar a la rata a la distensión colónica. El nivel 35
basal se determinó mediante la segunda distensión. El efecto de un compuesto de ensayo sobre el umbral colónico se investigó a X min postdosificación. Si es necesario, puede estudiarse el transcurso de tiempo del efecto de un compuesto de ensayo a tiempos diferentes.
La distribución de los grupos de tratamiento es la siguiente:
5
Inyección de TNBS Tratamiento
Grupo de control con tratamiento simulado
No Vehículo
Grupo de control con TNBS
Sí Vehículo
Grupo Tratado
Sí Compuesto de ensayo
Los datos se expresan como umbral medio (mmHg) necesario para inducir contracciones abdominales en cada grupo (las barras verticales representan el 1º y 3º cuartil). Los datos se analizan usando un ensayo Kruskal-Wallis mediante prueba U de Mann-Whitney.
Ejemplos 10
La invención se ilustra en los siguientes ejemplos no limitantes en los que, a menos que se indique otra cosa: todas las operaciones se realizaron a temperatura ambiente, es decir, en el intervalo de 18-25ºC; la evaporación del disolvente se realizó usando un evaporador rotatorio a presión reducida con una temperatura del baño de hasta 60ºC; las reacciones se supervisaron por cromatografía de capa fina (TLC) y los tiempos de reacción se dan 15 únicamente como ilustración; los puntos de fusión (p.f.) dados están sin corregir (puede producirse polimorfismo a distintos puntos de fusión); la estructura la pureza de los compuestos aislados se aseguraron al menos por una de las siguientes técnicas: TLC (placas de TLC F254 pre-recubiertas de gel de sílice 60 de Merck o placas de TLC F254s pre-recubiertas de gel NH2 de Merck (un gel de sílice recubierto con amina)), espectrometría de masas, espectros de 20 resonancia magnética nuclear (RMN), espectros de absorción de infrarrojos (IR) o microanálisis. Los rendimientos se dan únicamente con fines ilustrativos. El tratamiento con una columna de intercambio catiónico se realizó usando un cartucho SCX (Varian BondElute), que estaba pre-acondicionado con metanol. La cromatografía en columna ultrarrápida se realizó usando gel de sílice 60 de Merck (63-200 m), gel de sílice 300HG (de Wako 40-60 25 m), gel de NH de Fuji Silysia (un gel de sílice recubierto con amina) (30-50 m), Biotage KP-SIL (32-63 m) o Biotage AMI-NOSILICA (un gel de sílice recubierto con amina) (40-75 m). La TLC preparativa se realizó usando placas de TLC F254 pre-recubiertas de gel de sílice 60 de Merck (0,5 ó 1,0 mm de grosor). Los datos espectrales de masas de baja resolución (IE) se obtuvieron en un espectrómetro de masas Integrity (Waters). Los datos espectrales de masas 30 de baja resolución (IEN) se obtuvieron en ZMD™ o ZQ™ (Waters) y un espectrómetro de masas.
Los datos de RMN se determinaron a 270 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA 270), 300 MHz (espectrómetro JEOL JNM-LA300) o 600 MHz (espectrómetro Bruker AVANCE 600) usando cloroformo deuterado (99,8% de D) o dimetilsulfóxido (99,9% de D) como disolvente a menos que se indique otra cosa, con respecto a tetrametilsilano (TMS) como patrón interno en partes por millón (ppm); las abreviaturas convencionales usadas son: s = singlete, d = doblete, t = 5 triplete, c = cuadruplete, quint. = quintuplete, m = multiplete , s a = singlete ancho , etc. Los espectros de IR se midieron por un espectrofotómetro de infrarrojos de transformada de Fourier (Shimazu FTIR-8300). Los símbolos químicos tienen sus significados habituales; p.e. (punto de ebullición). p.f. (punto de fusión), ta (temperatura ambiente), l (litro(s)), ml (mililitro(s)), g (gramo(s)), mg (miligramo(s)), mol (moles), mmol (milimoles), equiv. (equivalente(s)), cuant. 10 (rendimiento cuantitativo). En los ejemplos pueden usarse las siguientes abreviaturas: CDI (N,N'-carbonildiimidazol), DMF (N,N-dimetilformamida), DMSO (dimetilsulfóxido), EDAPC (clorhidrato de 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida), EtOH (etanol), HOBt (1-Hidroxi-1H-benzotriazol), MeOH (metanol) y THF (tetrahidrofurano). Tr significa tiempo de retención medido por CL/EM (Waters 2790) en las siguientes condiciones; 15
Columna: Xterra, C18, 5 m, 4,6 x 50 mm (40ºC)
flujo: 2,0 ml/min
Gradiente: Agua/MeOH/HCO2H ac. al 1% = de 90/5/5 a 0/95/5
Tiempo de realización total: 2,5 minutos.
EJEMPLO 1 20
Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. N-(2-Morfolin-4-iletil)-2-nitroanilina.
A una mezcla de 1-fluoro-2-nitrobenceno (6 g, 43,0 mmol) y carbonato potásico (12 g, 25 86 mmol) en THF (80 ml) se le añadió 4-(2-aminoetil)morfolina (6,8 ml, 52,0 mmol) a 0ºC. La mezcla se agitó durante 25 h a ta. Después, la mezcla se filtró a través de una capa de Celite y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1) para dar 10,4 g (97%) del compuesto del título.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  8,50 (s a, 1H), 8,18 (dd, J = 8,6, 1,49 Hz, 1H), 7,47-7,41 (m, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67-6,62 (m, 1H), 3,78-3,74 (m, 4H), 3,40-3,34 (m, 2H), 2,73 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,55-2,52 (m, 4H).
EM (IEN) m/z 252 (M + H)+.
ETAPA 2. N-(2-Morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina 5
A una solución de N-(2-morfolin-4-iletil)-2-nitroanilina (10 g, 42 mmol) en THF (100 ml) se le añadió Pd al 10%/C (1 g). El matraz se evacuó, se lavó abundantemente con gas H2 y este procedimiento se repitió tres veces. El matraz se cargó con gas H2 (4 atm) y se agitó durante 4 h a ta. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se concentró al vacío, dando el compuesto del título (en bruto; 9,0 g) 10
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  6,82-6,64 (m, 4H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,40 (s a, 2H), 3,19-3,15 (m, 2H), 2,69-2,65 (m, 2H), 2,48 (t, J = 4,6 Hz, 4H).
EM (IEN) m/z 222 (M + H)+.
ETAPA 3. 1-(2-Morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
A una solución de N-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina en THF (100 ml) se le 15 añadió CDI (10 g, 62 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 23 h, la mezcla se evaporó al vacío y al residuo se le añadió agua (100 ml) a 0ºC. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (30/1) 20 para dar 8,5 g (83%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,4 (s, 1H), 7,13-7,01 (m, 4H), 4,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,70 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,72 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,57 (t, J = 4,6 Hz, 4H).
EM (IEN) m/z 248 (M + H)+, 246 (M-H)-.
IR (KBr)máx 2851, 1697, 1491, 1402, 1117 cm-1. 25
p.f. 131,0ºC.
ETAPA 4. Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de 1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (530 mg, 2,1 mmol) en diclorometano (8 ml) se le añadieron trietilamina (1,0 ml, 7,0 mmol) y cloroformiato de 30 4-nitrofenilo (470 mg, 2,3 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 3 h a ta. Después, a esta mezcla se le añadió una mezcla de clorhidrato de L-isoleucinamida (430 mg, 2,6 mmol) y trietilamina (0,6 ml, 4,3 mmol) en diclorometano (4 ml) a 0ºC y se agitó a ta. Después de 22 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3) y salmuera (20 35
ml) y se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (1/4) para dar 600 mg (70%) de la forma libre del compuesto del título. El compuesto obtenido se disolvió en acetato de etilo (1 ml) y a esta solución se le añadió HCl 4 N en acetato de etilo (0,4 ml),formando un sólido de color blanco que se filtró y se secó al vacío, dando el compuesto del 5 título (600 mg).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,91 (s a, 1H), 9,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,31-7,18 (m, 3H), 4,38-4,30 (m, 3H), 4,04-3,99 (m, 2H), 3,78-3,70 (m, 2H), 3,65-3,57 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 3,21-3,17 (m, 2H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,56-1,45 (m, 1H), 1,17-1,03 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,89 (t, J = 7,2 Hz, 3H). 10
EM (IEN) m/z 404 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H29N5O4 (+ 0,8 H2O, 1,0 HCl): C, 52,87; H, 7,01; N, 15,41; O, 16,90; Cl, 7,80. Encontrado: C, 53,00; H, 7,23; N; 15,01.
EJEMPLO 2
N-{[3-(2-Morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-isoleucinato 15 de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del ejemplo 1 a partir de clorhidrato de L-isoleucinato de metilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,29 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,24-7,13 (m, 2H), 20 7,05-7,02 (m, 1H), 4,62 (dd, J = 8,1, 4,8 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,70 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54 (s a, 4H), 2,12-2,05 (m, 1H), 1,61-1,48 (m, 1H), 1,35-1,24 (m, 1H), 1,03 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,2 Hz, 3H).
EM (IEN) m/z 419 (M + H)+.
EJEMPLO 3 25
N-{(1S,2S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilbutil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. Clorhidrato de N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-isoleucina
Una suspensión de N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-isoleucinato de metilo (Ejemplo 2) en HCl 4 N (4 ml) y ácido acético (4 ml) se 5 calentó a reflujo durante 24 h. Después, se enfrió a ta y se evaporó a sequedad. La recristalización en acetato de etilo y hexano seguida de filtración dio 510 mg (81%) del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,05 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,29 (t, J =7,5 Hz, 1H), 7,21 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 4,43-4,39 (m, 3H), 10 4,07-3,95 (m, 2H), 3,30-3,05 (m, 10H), 2,00-1,95 (m, 1H), 1,53-1,44 (m, 1H), 1,28-1,15 (m, 1H), 0,95 (s, 3H), 0,93 (s, 3H).
EM (IEN) m/z 405 (M + H)+.
IR (KBr)máx 1732, 1639, 1387, 1184 cm-1
[]D27 +24,0º (c 0,275, metanol). 15
ETAPA 2. N-{(1S,2S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2-metilbutil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de clorhidrato de N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-isoleucina (Etapa 1, 62 mg, 0,14 mmol) en DMF (1 ml) se le añadió CDI (27 mg, 0,17 mol) a ta. Después de 2 h, a la mezcla se le añadió dimetilamina ac. 20 (40%, 20 l) y se agitó durante 14 h más. Después, a la mezcla se le añadió agua (10 ml). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2) y las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para dar 33 mg (54%) del compuesto del título. 25
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,15 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 8,4, 6,3 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,49 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,12 (s, 3H), 2,87 (s, 3H), 2,63-2,58 (m, 2H), 2,46-2,43 (m, 4H), 1,85-1,75 (m, 1H), 1,57-1,48 (m, 1H), 1,17-1,07 (m, 1H), 0,93 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,87 (t, J = 7,5 Hz, 3H). 30
EM (IEN) m/z 432 (M + H)+.
EJEMPLO 4
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
5
ETAPA 1. [(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo.
A una solución de N-[(benciloxi)carbonil]-terc-leucina (preparada de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía; Emily, M. S. y col. Tetrahedron 2001, 57, 5303-5320,; 3,7 g, 14 mmol) en DMF (80 ml) se le añadieron cloruro de amonio (900 mg, 17 mmol), trietilamina (5,9 ml, 42 mmol), HOBt (2,8 g, 18 mmol) y EDAPC (3,1 g, 18 mmol) y se agitó a ta. Después de 17 10 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de bicarbonato sódico acuoso saturado (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml x 3) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1-1/1) para dar 3,0 g (82%) del compuesto del 15 título.
EM (IEN) m/z 265 (M + H)+.
ETAPA 2. terc-Leucinamida.
A una solución de [(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo (Etapa 1, 3,7 g, 14 mmol) en THF (40 ml) se le añadió Pd al 10%/C (710 mg). El matraz se evacuó y 20 se lavó abundantemente con gas H2 y este procedimiento se repitió tres veces. El matraz se cargó con gas H2 (4 atm) y se agitó durante 3 h a ta. Después, la mezcla de reacción se filtró a través de una capa de Celite y se concentró al vacío, dando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (en bruto; 1,8 g)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  6,59 (s a, 1H), 5,92 (s a, 1H), 3,12 (s, 1H), 1,02 (s, 1H). 25
EM (IEN) m/z 131 (M + H)+.
ETAPA 3. Clorhidrato de N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de L-terc-leucinamida. 30
RMN 1H (270 MHz, CDCl3, el valor de la forma libre del compuesto del título)  9,45 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,83 (s a, 1H), 5,53 (s a, 1H), 4,22 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,68 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 2,73-2,68 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 4H), 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 404 (M + H)+. 5
Anál. calc. para C20H29N5O4 (+ 1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 52,45; H, 7,043; N, 15,29; O, 17,47; Cl, 7,74. Encontrado: C, 52,41; H, 7,21; N; 14,98.
[]D25 +29,5º (c 0,325, metanol).
EJEMPLO 5
3-Metil-N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-10 valinato de metilo
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de L-terc-leucinato de metilo. El compuesto obtenido se purificó adicionalmente por recristalización en hexano/acetato de etilo. 15
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,25-7,08 (m, 3H), 4,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10-3,99 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,73-3,65 (m, 4H), 2,77-2,66 (m, 2H), 2,62-2,52 (m, 4H), 1,09 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 419 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H30N4O5 (+ 0,5 H2O): C, 59,00; H, 7,31; N, 13,11; O, 20,58. Encontrado: C, 20 59,24; H, 7,23; N; 13,15.
IR (KBr)máx 1728, 1553, 1398, 1159 cm-1.
EJEMPLO 6
N-{(1S)-2,2-Dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el
Ejemplo 3 a partir de 3-metil-N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-valinato de metilo (Ejemplo 5) y metilamina acuosa (40%).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,25-7,07 (m, 3H), 5,85-5,75 (s a, 1H), 4,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,10-3,95 (m, 2H), 3,75-3,62 (m, 4H), 2,84 (d, J = 4,59 Hz, 3H), 2,78-2,45 (m, 6H), 1,12 (s, 9H). 5
EM (IEN) m/z 418 (M + H)+.
EJEMPLO 7
N-{(1S)-1-[(Dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 a partir de 3-metil-N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-valinato de metilo (Ejemplo 5).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,48 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,05-3,99 (m, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,23 (s, 15 3H), 3,00 (s, 3H), 2,74-2,66 (m, 2H), 2,58-2,48 (m, 4H), 1,11 (s, 9H)
EM (IEN) m/z 432 (M + H)+.
EJEMPLO 8
Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil]-2-oxo-3,(2-piperidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 20
ETAPA 1. 1-(2-Piperidin-1-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 1-(2-aminoetil)piperidina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,82-10,72 (m, 1H), 7,07-7,04 (m, 4H), 4,06-4,01 (m, 2H), 2,71-25 2,65 (m, 2H), 2,55-2,50 (m, 4H), 1,62-1,58 (m, 4H), 1,45-1,43 (m, 2H).
EM (IEN) m/z 246 (M + H)+.
ETAPA 2. Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilbutil]-2-oxo-3-(2-piperidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-(2-Piperidin-1-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  12,47 (s a, 1H), 9,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5 7,53 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,24-7,11 (m, 2H), 6,48 (s a, 1H), 5,69 (s a, 1H), 4,55-4,53 (m, 2H), 4,42 (dd, J = 8,1; 5,4 Hz, 1H), 3,80-3,50 (m, 2H), 3,40-3,10 (m, 2H), 2,86-2,65 (m, 2H), 2,26-1,48 (m, 7H), 1,34-1,17 (m, 2H), 1,05 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,3 Hz, 3H).
EM (IEN) m/z 402,4 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H31N5O3 (+0,5 H2O, 1 HCl, 0,2 C4H8O2): C, 56,36; H, 7,51; N, 15,07; O, 10 13,43, Cl, 7,63. Encontrado: C, 56,28; H, 7,72; N; 14,96.
p.f. 217,1ºC
EJEMPLO 9
Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 15
ETAPA 1. 2-Bromo-N-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetamida.
A un matraz se le añadieron hidruro sódico (dispersión al 60% en aceite mineral, 610 mg, 15 mmol) y hexano (2 ml) a 0ºC. El líquido sobrenadante se decantó y el residuo se secó a presión reducida. A esto se le añadieron THF (20 ml) y una solución de 2-metoxi-6-nitroanilina 20 (2 g, 12 mmol, Kubo, K. y col. J. Med. Chem. 1993, 36, 1772-1784) en THF (20 ml) a 0ºC y se agitó a ta durante 2 h. A esta mezcla se le añadió bromuro de bromoacetilo (1,2 ml, 14 mmol) a 0ºC y se agitó a ta durante 3 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se 25 concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (2/1-1/1) para dar 2,9 g (85%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,62 (s a, 1H), 7,56 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,4, 8,2 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 3,96 (s, 3H).
ETAPA 2. N-(2-Metoxi-6-nitrofenil)-2-morfolin-4-ilacetamida. 30
A una solución de 2-bromo-N-(2-metoxi-6-nitrofenil)acetamida (Etapa 1, 8,8 g, 30 mmol)
en THF (240 ml) se le añadió morfolina (11 ml, 122 mmol) a 0ºC y se calentó a ta. Después de 2,5 h, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (200 ml) y se extrajo con acetato de etilo (200 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (200 ml) y salmuera (100 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con 5 hexano/acetato de etilo (2/1) para dar 6,7 g (75%) del compuesto del título.
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,51 (s a, 1H), 7,53 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,4, 8,1 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,84-3,81 (m, 4H), 3,18 (s, 2H), 2,68-2,65 (m, 4H).
EM (IEN) m/z 296 (M + H)+, 294 (M-H)-. 10
ETAPA 3. 3-Metoxi-N2-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (5,2 g, 136 mmol) en THF (35 ml) se le añadió una solución de N-(2-metoxi-6-nitrofenil)-2-morfolin-4-ilacetamida (Etapa 2, 6,7 g, 23 mmol) en THF (40 ml) a 0ºC y se agitó a reflujo durante 2 h. Después, a esta mezcla se le añadió agua (5,2 ml) seguido de la adición de hidróxido sódico al 15% (5,2 ml) y agua (15,6 ml) 15 a 0ºC. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (100 ml) y se agitó durante 3 h a ta. La mezcla resultante se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (30/1) para dar 2,5 g (44%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  6,82 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,39-6,31 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 3,77-3,69 20 (m, 4H), 3,02-2,98 (m, 2H), 2,53-2,50 (m, 6H).
EM (IEN) m/z 252 (M + H)+.
ETAPA 4. 7-Metoxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2-H-bencimidazol-2-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-Metoxi-N2-(2-morfolin-4-iletil)benceno-1,2-diamina (Etapa 3). 25
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,98 (s a, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 7,9 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 7,9, 0,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,21 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,71 (t, J = 7,1 Hz, 2H), 2,58-2,55 (m, 4H).
EM (IEN) m/z 278 (M + H)+.
ETAPA 5. Clorhidrato de N-[(1S,2S)-1-(aminocarbonil)-2-metilbutil]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-30 iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 7-Metoxi-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2-H-bencimidazol-2-ona (Etapa 4) y L-isoleucinamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  12,70 (s a, 1H), 9,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 35
7,19 (s a, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,69 (s a, 1H), 4,69-4,55 (m, 2H), 4,44 (dd, J = 8,4, 4,5 Hz, 4H), 4,37-4,03 (m, 5H), 3,94 (s, 3H), 3,60-3,40 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 1H), 3,10-2,40 (m, 2H), 2,27-2,16 (m, 1H), 1,67-1,54 (m, 1H), 1,36-1,16 (m, 1H), 1,06 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 0,97 (t, J = 7,5 Hz, 3H).
EM (IEN) m/z 434 (M + H)+. 5
Anál. calc. para C21H31N5O5 (+ 0,5 H2O, 1 HCl, 0,1 C4H8O2): C, 52,69; H, 6,98; N, 14,36; O, 18,70, Cl, 7,27. Encontrado: C, 52,33; H, 7,20; N; 14,01.
EJEMPLO 10
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 10
ETAPA 1. 1-[2-(Tetrahidro-2H-piran)-4-iletil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etanamina.
EM (IEN) m/z 247 (M + H)+, 245 (M - H)-. 15
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-[2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-(2-(Tetrahidro-2H-piran-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1). 20
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,45 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 5,99 (s a, 1H), 5,23 (s a, 1H), 4,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,00-3,88 (m, 4H), 3,38 (t, J = 11,6 Hz, 2H), 1,77-1,69 (m, 4H), 1,64-1,53 (m, 1H), 1,45-1,30 (m, 2H), 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 403 (M + H)+. 25
Anál. calc. para C21H30N4O4 (+0,1 H2O): C, 62,39; H, 7,53; N, 13,86; O, 16,23. Encontrado: C, 62,21; H, 7,59; N; 13,70.
EJEMPLO 11
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 30
ETAPA 1. 1-(ciclopropilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 1-ciclopropilmetanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,15-7,03 (m, 4H), 3,79 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 1,30-1,21 (m, 1H), 5 0,59-0,50 (m, 2H), 0,48-0,39 (m, 2H).
EM (IEN) m/z 189 (M + H)+.
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 10 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-(ciclopropilmetil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,83 Hz, 1 H), 7,25-7,13 (m, 2H), 7,10-7,06 (m, 1H), 5,96 (s a, 1H), 5,65 (s a, 1H), 4,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,79 (d, J = 7,02 Hz, 2H), 1,33-1,2,1 (m, 1H), 1,15 (s, 9H), 0,62-0,55 (m, 2H), 0,50-0,42 (m, 2H).
EM (IEN) m/z 345 (M + H)+. 15
Anál. calc. para C18H24N3O3 (+0,1 H2O): C, 62,45; H, 7,05; N, 16,18; O, 14,33. Encontrado: C, 62,26; H, 7,06; N; 16,08.
EJEMPLO 12
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 20
ETAPA 1. 1-(3-metilbutil)1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Meth-Cohn, O.; Smith, D. I. J.C.S. Perkin Trans. 1, 1982, 261-270,; Vernin G.. y col. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 85-89) a partir de 1-bromo-3-metilbutano. 25
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,86 (a, 1H), 7,14-6,98 (m, 4H), 3,94-3,88 (m, 2H), 1,72-1,62 (m,
3H), 1,00 (d, J = 6,1 Hz, 6H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de 1-(3-metilbutil)1,2-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1, 140 mg, 0,69 mmol) en diclorometano (2,5 ml) se le añadieron trietilamina (0,32 ml, 2,3 mmol) y 5 cloroformiato de 4-nitrofenilo (150 mg, 0,76 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 h a ta. Después, a esta mezcla se le añadió una solución de L-terc-leucinamida (etapas 1 y 2 del ejemplo 4, 99 mg, 0,76 mmol) en diclorometano (2 ml) a 0ºC y se agitó a ta. Después de 22 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3) y salmuera (20 10 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1-1/1) para dar 240 mg (96%) del compuesto del título. El producto obtenido se purificó adicionalmente por recristalización en hexano/acetato de etilo, dando 220 mg del compuesto del título. 15
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,48 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,56 Hz, 1H), 7,25-7,12 (m, 2H), 7,03-7,00 (m, 1H), 6,01 (s a, 1H), 5,72 (s a, 1H), 4,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 3,99-3,81 (m, 2H), 1,71-1,61 (m, 3H), 1,15 (s, 9H), 1,00 (d, J = 6,2 Hz, 6H).
EM (IEN) m/z 361 (M + H)+.
Anál. calc. para C19H28N4O3: C, 63,31; H, 7,83; N, 15,54; O, 13,32. Encontrado: C, 62,94; H, 20 7,86; N; 15,62.
EJEMPLO 13
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
25
ETAPA 1. 1-(3,3-dimetilbutil)1,2-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Meth-Cohn, O.; Smith, D. I. J.C.S. Perkin Trans. 1, 1982, 261-270,; Vernin G.. y col. J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 85-89) a partir de 1-bromo-3,3-dimetilbutano.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,7-9,5 (a, 1H), 7,14-6,96 (m, 4H), 3,94-3,88 (m, 2H), 1,71-1,63 30
(m, 2H), 1,04 (s, 9H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3,3-dimetilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 a partir de 1-(3-metilbutil)1,2-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1). 5
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,27-7,12 (m, 2H), 6,99 (dd, J = 7,3, 1,6 Hz, 1H), 6,01 (s a, 1H), 5,74 (s a, 1H), 4,25 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,99-3,81 (m, 2H), 1,70-1,62 (m, 2H), 1,15 (s, 9H), 1,04 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H30N4O3 (+0,1 H2O): C, 63,84; H, 8,09; N, 14,89; O, 13,18. Encontrado: C, 10 63,47; H, 8,10; N; 14,89.
EJEMPLO 14
Clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
15
ETAPA 1. 1-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 1-(1-metilpiperidin-2-il)metanamina.
EM (IEN) m/z 246 (M + H)+.
ETAPA 2. Clorhidrato de N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(1-metilpiperidin-2-20 il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[(1-metilpiperidin-2-il)metil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,26-9,21 (m, 2H), 8,11 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,41-7,14 (m, 6H), 6,13-5,95 (m, 2H), 5,61-5,56 (m, 2H), 4,71-4,52 (m, 4H), 4,26 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,30-3,28 (m, 25 4H), 2,96 (s, 3H), 2,91 (s, 3H), 2,18-1,80 (m, 14H), 1,14 (s, 18H).
EM (IEN) m/z 402 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H31N5O3(+ 0,8 H2O, 1,5 HCl): C, 53,60; H, 7,30; N, 14,88; O, 12,92; Cl, 11,30. Encontrado: C, 53,99; H, 7,61; N; 14,86.
EJEMPLO 15
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 2-Metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitroanilina. 5
Una solución de 2-cloro-3-nitrotolueno (180 mg, 1,0 mmol), 4-(2-aminoetil)morfolina (0,54 ml, 4,1 mmol) y trietilamina (0,43 ml, 3,1 mmol) se calentó a 180ºC con microondas durante 20 min. La mezcla resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (8/1-3/1) para dar 160 mg (59%) del compuesto del título. 10
EM (IEN) m/z 266 (M + H)+.
ETAPA 2. 7-Metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 2 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-Metil-N-(2-morfolin-4-iletil)-6-nitroanilina (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,10 (s a, 1H), 6,98-6,91 (m, 2H), 6,85-6,82 (m, 1H), 4,24-4,19 (m, 15 2H), 3,72-3,69 (m, 4H), 2,70-2,65 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,58-2,55 (m, 4H).
EM (IEN) m/z 262 (M + H)+.
ETAPA 3. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 20 4 del ejemplo 1 a partir de 7-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 2).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,91 (s a, 1H), 5,60 (s a, 1H), 4,29-4,78 (m, 3H), 3,73-3,65 (m, 4H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,63-2,45 (m, 4H), 1,15 (s, 9H). 25
EM (IEN) m/z 418 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H31N5O4 (+ 0,5 H2O, 0,1 C4H8O2): C, 59,04; H, 7,59; N, 16,09; O, 17,27. Encontrado: C, 58,99; H, 7,35; N; 15,88.
EJEMPLO 16
Clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-30
oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 3-fluoro-4-nitrotolueno. 5
EM (IEN) m/z 262 (M + H)+, 260 (M - H)-.
ETAPA 2. Clorhidrato de N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 6-metil-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 10 (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,47 (s a, 1H), 9,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,70 (s, 1H). 7,37 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 7,00 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,88-3,72 (m, 2H), 3,68-3,52 (m, 2H), 3,51-3,42 (m, 2H), 3,27-3,10 (m, 2H), 2,38 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). 15
EM (IEN) m/z 418 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H31N5O4 (+ 1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 53,44; H, 7,26; N, 14,84; O, 16,95; Cl, 7,51. Encontrado: C, 53,77; H, 7,32; N; 14,64,
EJEMPLO 17
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-20 imidazo[4,5 -c]piridin-1-carboxamida
ETAPA 1. 3-(3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Meth-Cohn, O.; Smith, D. I. J.C.S. Perkin Trans. 1, 1982, 261-270,; Vernin G. y col. 25 J. Heterocyclic Chem. 1981, 18, 85-89) a partir de 1-bromo-3-metilbutano y 1-isopropenil-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (Israel, M.; Jones, L. C. J. Heterocyclic Chem. 1971, 8,
797,
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,15 (a, 1H), 8,33 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,09 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 7,3, Hz, 2H), 1,76-1,63 (m, 3H), 1,02 (d, J = 7,0 Hz, 6H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-carboxamida 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 3-(3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,43 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,04 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 5,80 (s a, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,20 (d, J = 8,1, Hz, 1H), 4,00-3,90 (m, 2H), 1,76-1,65 (m, 3H), 1,15 (s, 9H), 1,02 (d, J = 5,7 Hz, 6H). 10
EM (IEN) m/z 362 (M + H)+ Anál. calc. para C18H27N5O3 (+ 0,5 H2O): C, 58,36; H, 7,62; N, 18,91; O, 15,12. Encontrado: C, 58,60; H, 7,45; N; 18,94.
EJEMPLO 18
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 15
ETAPA 1. 1-[2-(dimetilamino)etil]-7-metil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de N, N-dimetiletilendiamina y 2-cloro-3-nitrotolueno.
EM (IEN) m/z 220 (M + H)+. 20
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 7-metil-1-[2-(dimetilamino)etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1) y L-terc-leucinamida. 25
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,93 (s a, 1H), 5,62 (s a, 1H), 4,27-4,17 (m, 3H), 2,68-2,58 (m, 5H), 2,35 (s, 6H), 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 376 (M + H)+ Anál. calc. para C19H29N5O3: C, 60,78; H, 7,79; N, 18,65; O, 12,78. Encontrado: C, 60,67; H, 7,89; N; 18,48. 30
EJEMPLO 19
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 7-metil-1-[2-(dimetilamino)etil-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona 5 (Etapa 1 del Ejemplo 18) y clorhidrato de L-valinamida.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,39 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,1, Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,12 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,36 (dd, J = 8,1, 5,1 Hz, 1H), 4,28-4,11 (m, 2H), 2,65-2,56 (m, 5H), 2,49-2,37 (m, 1H), 2,34 (s, 6H), 1,08 (d, J = 3,0 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 3,0 Hz, 3H). 10
EM (IEN) m/z 362 (M + H)+ Anál. calc. para C18H27N5O3 (+0,7 H2O): C, 57,80; H, 7,65; N, 18,72; O, 15,83. Encontrado: C, 57,96; H, 7,71; N; 18,35.
EJEMPLO 20
Clorhidrato de N-((1S)-1-{[(2-hidroxietil)amino]carbonil}-2,2-dimetilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de etanolamina.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,05 (s a, 1H), 9,14 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8, Hz, 1H), 7,51 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30-7,17 (m, 2H), 4,42-4,37 (m, 2H), 20 4,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,80-3,70 (m, 2H), 3,94-3,65 (m, 6H), 3,25-3,06 (m, 4H), 0,98 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 448 (M + H)+
Anál. calc. para C22H33N5O5 (+1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 52,64; H, 7,23; N, 13,95; O, 19,12; Cl, 7,06. Encontrado: C, 52,40; H, 7,48; N; 13,81.
EJEMPLO 21 25
Clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
ETAPA 1. 3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-cloro-3-nitropiridina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,98 (s a, 1H), 8,07-8,03 (m, 1H), 7,28-7,21 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 5 1H), 4,17-4,13 (m, 2H), 3,67-3,64 (m, 4H), 2,83-2,79 (m, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H).
EM (IEN) m/z 249 (M + H)+, 247 (M - H)-.
ETAPA 2. Clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 10 4 del Ejemplo 1 a partir de 3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridina (Etapa 1) y L-terc-leucinamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,40 (s a, 1H), 10,9 (s a, 1H), 8,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,22-8,14 (m, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,25-7,20 (m, 2H), 4,35 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,28 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,88-3,50 (m, 5H), 3,45-3,40 (m, 2H), 3,25-3,08 (m, 2H), 1,00 (s, 9H). 15
EM (IEN) m/z 405 (M + H)+
Anál. calc. para C19H28N6O4 (+1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 49,72; H, 6,81; N, 18,31; O, 17,43; Cl, 7,72. Encontrado: C, 50,05; H, 7,01; N; 18,04.
EJEMPLO 22
Clorhidrato de N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2-metilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-20 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de L-valinamida.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-D6)  11,21 (s a, 1H), 9,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,1 Hz, 25 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,50 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,29-7,16 (m, 3H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,30 (dd, J = 9,0, 5,1 Hz, 1H), 4,05-3,90 (m, 2H), 3,85-3,66 (m, 2H), 3,65-3,51 (m, 2H), 3,50-3,40 (m, 2H), 3,25-3,05 (m, 2H), 2,19-2,08 (m, 1H), 0,94 (d, J = 6,6 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
EM (IEN) m/z 390 (M + H)+.
Anál. calc. para C19H27N5O4 (+ 0,5 H2O, 1 HCl, 0,2 C4H8O2): C, 52,55; H, 6,82; N, 15,48; O, 17,32, Cl, 7,83. Encontrado: C, 52,58; H, 6,81; N; 15,15.
EJEMPLO 23
N-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-5 bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de N-[(1S,2S)-1-(hidroximetil)-2-metilbutil]amina.
EM (IEN) m/z 391 (M + H)+. Tr = 1,09 min 10
EJEMPLO 24
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 15 4 del Ejemplo 1 a partir de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]amina.
EM (IEN) m/z 391 (M + H)+.
Tr = 1,67 min
EJEMPLO 25
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-20 bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de N-[(1S)-1-(hidroximetil)-3-metilbutil]amina.
EM (IEN) m/z 391 (M + H)+. 25
Tr = 1,76 min
EJEMPLO 26
N-{1-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-dimetilbutil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de N-{1-[(dimetilamino)carbonil]-1,3-dimetilbutil}amina.
EM (IEN) m/z 446 (M + H)+. Tr = 1,74 min
EJEMPLO 27
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-cloro-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-10 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 7-Cloro-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 1,2-dicloro-3-nitrobenceno. 15
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,2 (s, 1H), 7,05-6,87 (m, 3H), 4,23-4,10 (m, 2H), 3,59-3,48 (m, 4H), 2,62-2,37 (m, 6H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-cloro-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 20 4 del Ejemplo 1 a partir de 7-Cloro-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,51 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,20-7,03 (m, 2H), 5,89 (s a, 1H), 5,71 (s a, 1H), 4,44-4,34 (m, 2H), 4,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,70-3,60 (m, 4H), 2,83-2,44 (m, 6H), 1,14 (s, 9H). 25
EJEMPLO 28
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-cloro-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 6-Cloro-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. 5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-cloro-2-fluoronitrobenceno.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,1 (s, 1H), 7,12-6,93 (m, 3H), 4,06-3,89 (m, 2H), 3,79-3,60 (m, 4H), 2,79-2,47 (m, 6H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-cloro-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-10 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 6-Cloro-1-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,04 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 15 2H), 7,29-7,19 (m, 2H), 4,42-4,31 (m, 2H), 4,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,08-3,94 (m, 2H), 3,82-3,07 (m, 8H), 0,99 (s, 9H).
EJEMPLO 29
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 20
ETAPA 1. 1-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 4-{[(2-Nitrofenil)amino]metil}tetrahidro-2H-piran-4-ol (documento WO 2004029026). 25
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  10,9 (s a, 1H), 7,28-7,20 (m, 1H), 7,01-6,94 (m, 3H), 4,76 (s, 1H), 3,73 (s, 2H), 3,66-3,51 (m, 4H), 1,69-1,35 (m, 4H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-2 -oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 5 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,23 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,71-7,63 (m, 1H), 7,44-7,36 (m, 1H), 7,26-7,07 (m, 3H), 4,78 (s, 1H), 4,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91-3,47 (m, 6H), 1,74-1,36 (m, 4H), 0,99 (s, 9H). 10
EJEMPLO 30
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 1,6-Dioxaespiro[2.5]octano-2-carbonitrilo 15
A una mezcla de tetrahidro-4H-piran-4-ona (5,0 g, 50 mmol) y cloroacetonitrilo (3,8 g, 50 mmol) se le añadió gota a gota una solución de terc-butóxido potásico en terc-butanol (1,0 M, 50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche y se inactivó con agua (100 ml). Todo el conjunto se extrajo con acetato de etilo (200 ml). La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio, se filtró y se concentró al vacío para dar el 20 compuesto del título. (5,65 g)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  3,94-3,79 (m, 4H), 3,35 (s, 1H); 2,17-2,03 (m, 1H), 1,97-1,76 (m, 2H), 1,65-1,53 (m, 1H).
ETAPA 2. Clorhidrato de 4-(2-aminoetil)tetrahidro-2H-piran-4-ol
Una mezcla de 1,6-dioxaespiro[2.5]octano-2-carbonitrilo (3,0 g, 22 mmol) y Pd al 5% 25 sobre C (0,3 g) en metanol (40 ml) se agitó durante 2 h. en una atmósfera de hidrógeno (3 kg/cm2). Después de la filtración a través de una capa de celite, el filtrado se concentró al vacío. El residuo se disolvió con THF (50 ml). La solución se añadió gota a gota a una mezcla de hidruro de litio y aluminio (1,6 g, 43 mmol) y THF (100 ml) y la mezcla se agitó durante 2 h a la temperatura de reflujo. Después de enfriar a 0ºC, se añadieron Na2SO4·10H2O (16 g) y KF 30 (2,5 g) y la mezcla se agitó durante una noche. Después de la filtración, el filtrado se concentró
al vacío. El residuo se acidificó con HCl 4 N en acetato de etilo y se concentró al vacío. El residuo se cristalizó en etanol-éter. El precipitado se filtró para dar el compuesto del título. (2,1 g)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,19-7,78 (m, 4H), 3,81-3,35 (m, 4H), 2,98-2,77 (m, 2H), 1,81-1,34 (m, 6H). 5
ETAPA 3. 1-[2-(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 4-(2-aminoetil)tetrahidro-2H-piran-4-ol (Etapa 2).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  10,8 (s a, 1H), 7,14-6,91 (m, 4H), 4,57 (s, 1H), 3,95-3,81 (m, 10 2H), 3,70-3,44 (m, 4H), 1,75-1,42 (m, 6H).
ETAPA 4. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-2 -oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(4-Hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-1,3-dihidro-2H-15 bencimidazol-2-ona (Etapa 3).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,23 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,35-7,12 (m, 4H), 4,61 (s, 1H), 4,26 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,08-3,91 (m, 2H), 3,75-3,47 (m, 4H), 1,87-1,44 (m, 4H), 1,00 (s, 9H).
EJEMPLO 31 20
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(etiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 1-[2-(Etiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las 25 Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 2-(etiltio)etanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,97 (s a, 1H), 7,17-6,96 (m, 4H), 4,14-4,02 (m, 2H), 2,95-2,84 (m, 2H), 1,69-1,35 (m, 4H), 2,63 (c, J = 7,3 Hz, 2H), 1,28 (t, J = 7,3 Hz, 3H)
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(etiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa
4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(Etiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73-7,65 (m, 1H), 7,42-7,11 (m, 4H), 4,27 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 4,15-4,04 (m, 2H), 2,95-2,83 (m, 2H), 2,65-2,54 (m, 2H), 1,21-1,13 (m, 3H), 0,99 (s, 9H).
EJEMPLO 32 5
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 1-[2-(Metiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las 10 Etapas 1 a 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-(metiltio)etanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,36 (s a, 1H), 7,17-6,99 (m, 4H), 4,18-4,04 (m, 2H), 2,94-2,81 (m, 2H), 2,20 (s, 3H).
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-12-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de 1-[2-(Metiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (Etapa 1).
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,72-7,64 (m, 1H), 7,42-7,12 (m, 4H), 4,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,17-4,06 (m, 2H), 2,90-2,81 (m, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). 20
EJEMPLO 33
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
Una mezcla de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-25 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (Ejemplo 32, 150 mg), ácido m-cloroperbenzoico (70%, 170 mg) y NaHCO3 (150 mg) en diclorometano (5 ml) se agitó durante una noche y se inactivó
con Na2S2O3 ac. sat. (25 ml) Todo el conjunto se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa, produciendo el compuesto del título. (180 mg)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,39-9,29 (m, 1H), 8,12 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,31-7,11 (m, 3H), 5 6,46-6,36 (m, 1H), 6,19-6,07 (m, 1H), 4,43-4,32 (m, 2H), 4,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 3,33-2,99 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 1,13 (s, 9H).
EJEMPLO 34
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 10
Una mezcla de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (Ejemplo 33, 150 mg), ácido m-cloroperbenzoico (70%, 170 mg) y NaHCO3 (150 mg) en diclorometano (5 ml) se agitó durante una noche y se inactivó con Na2S2O3 ac. sat. (25 ml) Todo el conjunto se extrajo con acetato de etilo (25 ml x 15 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa para producir el compuesto del título. (100 mg)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74-7,65 (m, 1H), 7,43-7,15 (m, 4H), 4,40-4,24 (m, 3H), 3,72-3,53 (m, 2H), 3,11 (s, 3H), 1,00 (s, 9H). 20
Los siguientes Ejemplos 35 a 90 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1.
Ejemplo 35
N-{[3-(2-Morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-fenilalaninato de metilo
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,25 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17-8,14 (m, 1H), 7,33-7,12 (m, 7H), 7,03-7,00 (m, 1H), 4,89 (dt, J = 7,5, 5,7 Hz, 1H), 4,04-3,94 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,66 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 3,28 (dd, J = 13,8, 5,4 Hz, 1H), 3,15 (dd, J = 13,8, 7,5 Hz, 1H), 2,72-2,62 (m, 2H), 2,57-2,47 (m, 4H). EM (IEN) m/z 453 (M + H)+.
Ejemplo 36 referencia
Clorhidrato de N-(3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,81 (s a, 1H), 8,87 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34-7,18 (m, 4H), 6,95-6,85 (m, 2H), 5,26-5,20 (m, 1H), 4,65-4,50 (m, 2H), 4,37-3,92 (m, 6H), 3,57-3,40 (m, 2H), 3,35-3,22 (m, 2H), 3,10-2,85 (m, 2H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,23-2,14 (m, 1H). EM (IEN) m/z 423 (M + H)+. Anál. calc. para C23H26N4O4 (+ 0,6 H2O, 1 HCl): C, 58,81; H, 6,05; N, 11,93; O, 15,67, Cl, 7,75. Encontrado: C, 59,13; H, 6,23; N; 11,53. IR (KBr)máx 1728, 1537, 1489, 1385 cm-1.
Ejemplo 37
N-ciclohexil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 373 (M + H)+. Tr = 1,96 min
N-(2-metilciclohexil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 387 (M + H)+. Tr = 1,24 min
Ejemplo 39
N-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 407 (M + H)+. Tr = 1,22 min
Ejemplo 40
N-(2,3-dimetilciclohexil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 401 (M + H)+. Tr = 1,32 min
(cont.)
Ejemplo 41
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(3,3,5-trimetilciclohexil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 415 (M + H)+. Tr = 1,37 min
Ejemplo 42
N-(4-metilciclohexil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 387 (M + H)+. Tr = 1,26 min
Ejemplo 43
N-(1,3-dimetilbutil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Tr = 1,24 min
Ejemplo 44
N-(1-metilpentil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Tr = 1,24 min
Ejemplo 45
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1R)-1,2,2-trimetilpropil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Tr = 1,21 min
Ejemplo 46
N-ciclooctil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 401 (M + H)+. Tr = 1,31 min
Ejemplo 47
N-(1-metil-1-feniletil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 409 (M + H)+. Tr = 1,21 min
Ejemplo 48
N-[(1R)-1,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
EM (IEN) m/z 361 (M + H)+. Tr = 1,17 min
Ejemplo 49
N-[(1S)-2,3-dihidro-1H-inden-1-il]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 407 (M + H)+. Tr = 1,22 min
Ejemplo 50
N-[(1S)-1-ciclohexiletil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 401 (M + H)+. Tr = 1,32 min
Ejemplo 51
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(1-propilbutil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 389 (M + H)+. Tr = 1,29 min
Ejemplo 52
N-[(1R)-1-ciclohexiletil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 401 (M + H)+. Tr = 1,32 min
Ejemplo 53
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1S)-1,2,2-trimetilpropil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Tr = 1,21 min
Ejemplo 54
N-[(3S,5S,7S)-1-adamantil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 425 (M + H)+. Tr = 1,22 min
Ejemplo 55
N-(1-etinilciclohexil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 397 (M + H)+. Tr = 1,20 min
(cont.)
Ejemplo 56
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1S,2R,3S,5R)-2,6,6-trimetilbiciclo[3.1.1]hept-3-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 427 (M + H)+. Tr = 1,38 min
Ejemplo 57
N-(diciclopropilmetil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 385 (M + H)+. Tr = 1,20 min
Ejemplo 58
N-(2-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 437 (M + H)+. Tr = 1,13 min
Ejemplo 59
N-{[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-L-leucinato de metilo
EM (IEN) m/z 419 (M + H)+. Tr = 1,18 min
Ejemplo 60
N-[1-(1-adamantil)etil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 453 (M + H)+. Tr = 1,44 min
Ejemplo 61
N-(1,1-dietilprop-2-in-1-il)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 385 (M + H)+. Tr = 1,21 min
Ejemplo 62
N-{[(1S,2R,5S)-6,6-dimetilbiciclo[3.1.1]hept-2-il]metil}-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 427(M + H)+. Tr = 1,38 min
Ejemplo 63
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
EM (IEN) m/z 421 (M + H)+. Tr = 2,16 min
Ejemplo 64
(1R,2S)-2-({[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}amino)ciclohexanocarboxilato de etilo
EM (IEN) m/z 445 (M + H)+. Tr = 1,98 min
Ejemplo 65
1-({[3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}amino)ciclohexanocarboxilato de metilo
EM (IEN) m/z 431 (M + H)+. Tr = 1,88 min
Ejemplo 66
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1R,2R)-2-(feniltio)ciclopentil]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 467 (M + H)+. Tr = 2,25 min
Ejemplo 67
N-(1-etil-1-metilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Tr = 1,36 min
Ejemplo 68
N-[(1R,2R,4S)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 385 (M + H)+. Tr = 2,02 min
Ejemplo 69
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(3,3,5,5-tetrametilciclohexil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 429 (M + H)+. Tr = 2,48 min
Ejemplo 70
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 303 (M + H)+. Tr = 2,35 min
(cont.)
Ejemplo 71
N-(1-isopropil-2-metilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 389 (M + H)+. Tr = 1,36 min
Ejemplo 72
N-[(1S,4R)-biciclo[2.2.1]hept-2-il]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 385 (M + H)+. Tr = 2,00 min
Ejemplo 73
3-(2-morfolin-4-iletil)-N-1-naftil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  11,50 (s a, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 8,26 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,91-7,89 (m, 1H), 7,71 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,30-7,22 (m, 2H), 7,13-7,10 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,72-3,68 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,57-2,60 (m, 4H). EM (IEN) m/z 417,2 (M + H)+. Anál. calc. para C24H24N4O3: C, 69,21; H, 5,81; N, 13,45; O, 11,52. Encontrado: C, 69,35; H, 5,84; N; 13,49. IR (KBr)máx 2849, 1730, 1690, 1564, 1489, 1385 cm-1. p.f. 137,3, 128,3ºC.
Ejemplo 74
3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(5,6,7,8-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,69 (s a, 1H), 8,34-8,31 (m, 1H), 7,93 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 3H), 7,09-7,06 (m, 1H), 6,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,06 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 2,83-2,70 (m, 6H), 2,57-2,54 (m, 4H), 1,94-1,86 (m, 2H), 1,82-1,74 (m, 2H). EM (IEN) m/z 421,2 (M + H)+. Anál. calc. para C24H28N4O3: C, 68,55; H, 6,71; N, 13,32; O, 11,41. Encontrado: C, 68,34; H, 6,73; N; 13,12. IR (KBr)máx 2945, 1732, 1609, 1568, 1387, 1302, 1159, 1117 cm-1. p.f. 141,5ºC.
Ejemplo 75
N-(1-adamantilmetil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,86-8,82 (m, 1H), 8,26-8,23 (m, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,05-7,02 (m, 1H), 4,02 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,69-3,66 (m, 4H), 3,13 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 2,70 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,55-2,52 (m, 4H), 2,00 (s a, 3H), 1,75-1,63 (m, 6H), 1,59-1,58 (m, 6H). EM (IEN) m/z 439,3 (M + H)+. Anál. calc. para C25H34N4O3: C, 68,47; H, 7,81; N, 12,78; O, 10,94. Encontrado: C, 68,66; H, 7,82; N; 12,69. IR (KBr)máx 2907, 1730, 1558, 1393 cm-1. p.f. 142,0ºC.
Ejemplo 76
clorhidrato de 3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1S)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,86 (s a, 1H), 8,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,58-7,55 (m, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,32-7,11 (m, 4H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,61-4,57(m,2H),4,28-4,20 (m,2H),3,99 (d, J = 11,7 Hz,2H),3,49-3,45(m,2H),3,30-3,25 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 3H). EM (IEN) m/z 421,3 (M + H)+. Anál. calc. para C24H28N4O3 (+ 0,4 H2O, 1,0 HCl): C, 62,10; H, 6,47; N, 12,07; O, 11,72, Cl, 7,64. Encontrado: C, 62,42; H, 6,56; N; 11,75.
Ejemplo 77
Clorhidrato de 3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-[(1R)-1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il]-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,90 (s a, 1H), 8,82 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 7,59-7,56(m, 1H), 7,41-7,36 (m, 1H), 7,32-7,11 (m, 4H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,62-4,57 (m, 2H), 4,29-4,21 (m, 2H), 4,01-3,98 (m, 2H), 3,49-3,45 (m, 2H), 3,30-3,25 (m, 2H), 2,93-2,75 (m, 4H), 2,22-2,12 (m, 1H), 2,03-1,87 (m, 3H). EM (IEN) m/z 421,3 (M + H)+. Anál. calc. para C24H28N4O3 (+ 0,2 H2O, 1,0 HCl): C, 62,59; H, 6,43; N, 12,16; O, 11,12, Cl, 7,70. Encontrado: C, 62,36; H, 6,59; N; 11,80.
Ejemplo 78 referencia
N-isoquinolin-1-il-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  11,97 (s, 1H), 8,47 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,44-8,39 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,76-7,65 (m, 2H), 7,53 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,31-7,21 (m, 2H), 7,14-7,09 (m, 1H), 4,12 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,77 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H). EM (IEN) m/z 418,3 (M + H)+. Anál. calc. para C24H23N5O3: C, 66,17; H, 5,55; N, 16,78; O, 11,50. Encontrado: C, 66,13; H, 5,56; N; 16,62, IR (KBr)máx 2827, 1753, 1634, 1547, 1377 cm-1. p.f. 139,0ºC.
Ejemplo 79
N-{[4-Metoxi-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]carbonil}-3-metil-L-valinato de metilo
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,86 (dd, J = 8,1, 0,6 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,31-4,17 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,67 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 2,75-2,64 (m, 2H), 2,59-2,50 (m, 4H), 1,09 (s, 9H), EM (IEN) m/z 449 (M + H)+. Anál. calc. para C22H32N4O6: C, 58,91; H, 7,19; N, 12,49; O, 21,40. Encontrado: C, 58,78; H, 7,12; N; 12,35.
Ejemplo 80
N-[(1S)-1-(Aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metoxi-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,84 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 5,96 (s a, 1H), 5,66 (s a, 1H), 4,32-4,15 (m, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,67 (t, J = 4,5 Hz, 2H), 2,76-2,62 (m, 2H), 2,60-2,49 (m, 4H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 434,4 (M + H)+. Anál. calc. para C21H31N5O5 (+ 1 H2O): C, 57,94; H, 7,22; N, 16,09; O, 18,74. Encontrado: C, 57,77; H, 7,19; N; 15,72. p.f. 210,9ºC
Ejemplo 81
Clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-(2-piperidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  10,51 (s a, 1H), 9,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,06 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,53 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31-7,16 (m, 3H), 4,35-4,45 (m, 2H), 4,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,70-3,51 (m, 2H), 3,43-3,31 (m, 2H), 3,05-2,87 (m, 2H), 1,88-1,65 (m, 5H), 1,47-1,30 (m, 1H), 1,00 (s, 9H). EM (IEN) m/z 402,3 (M + H)+. Anál. calc. para C21H31N5O3 (+ 1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 55,32; H, 7,52; N, 15,36; O, 14,04; Cl, 7,78. Encontrado: C, 55,70; H, 7,69; N; 15,30.
Ejemplo 82
N-{(1S,2S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilbutil}-2-oxo-3-(2-piperidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 430 (M + H)+. Tr = 1,07 min
Ejemplo 83
N-{(1S,2S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2-metilbutil}-2-oxo-3-(2-tiomorfolin-4-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
EM (IEN) m/z 448 (M + H)+. Tr = 1,06 min
Ejemplo 84
4-metoxi-3-(2-morfolin-4-iletil)-N-1-naftil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  11,64 (s a, 1H), 8,25 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 8,25, 0,9 Hz, 1H), 7,90-7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,63-7,50 (m, 3H), 7,16 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,83-6,81 (m, 1H), 4,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,94 (s, 3H), 3,71-3,68 (m, 4H), 2,75 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,60-2,57 (m, 4H). EM (IEN) m/z 447,2 (M + H)+. Anál. calc. para C25H26N4O4: C, 67,25; H, 5,87; N, 12,55; O, 14,33. Encontrado: C, 67,30; H, 6,01; N; 12,48. IR (KBr)máx 2959, 1734, 1690, 1572, 1387, 1234 cm-1. p.f. 170,9ºC.
Ejemplo 85
N-1-naftil-2-oxo-3-(2-piperidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  11,53 (s a, 1H), 8,36-8,33 (m, 1H), 8,26 (dd, J = 7,5, 0,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,91-7,88 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,51 (m, 3H), 7,30-7,20 (m, 2H),7,16-7,13(m,1H), 4,16-4,07 (m,2H), 2,77-2,67 (m, 2H), 2,58-2,46 (m, 4H), 1,65-1,52 (m, 4H), 1,50-1,39 (m, 2H). EM (IEN) m/z 415,3 (M + H)+. Anál. calc. para C25H26N4O2: C, 72,44; H, 6,32; N, 13,52; O, 7,72. Encontrado: C, 72,51; H, 6,41; N; 13,26. IR (KBr)máx 2941, 1734, 1572, 1379, 1261, 1163 cm-1. p.f. 145,7ºC.
Ejemplo 86
Clorhidrato de 3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,59 (s a, 1H), 8,57-8,52 (m, 2H), 8,13 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 7,45-7,42 (m, 1H), 7,29-7,12 (m, 3H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,63 (s a, 2H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3,98-3,93 (m, 2H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,53 (s a, 2H), 2,94-2,75 (m, 4H), 2,25-2,15 (m, 1H), 2,01-1,89 (m, 3H). EM (IEN) m/z 422,2 (M + H)+. Anál. calc. para C23H27N5O2 (+2,0 HCl): C, 55,87; H, 5,91; N, 14,17; O, 9,71; Cl, 14,34. Encontrado: C, 55,87; H, 5,99; N; 14,23. IR (KBr)máx 1736, 1535, 1394 cm-1.
Ejemplo 87
Clorhidrato de 4-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  14,98 (s a, 1H), 8,94-8,92 (m, 1H), 8,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,40-7,37 (m, 1H), 7,21-7,17 (m, 2H), 7,15-7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,80-4,68 (m, 2H), 4,34-4,26 (m, 2H), 4,01-3,97 (m, 2H), 3,60-3,48 (m, 2H), 3,30-3,15 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,88-2,81 (m, 1H), 2,72 (s, 3H), 2,19-2,13 (m, 1H), 2,02-1,89 (m, 4H). EM (IEN) m/z 435,1 (M + H)+. Anál. calc. para C25H30N4O3 (+1,0 HCl): C, 63,75; H, 6,63; N, 11,90; O, 10,19; Cl, 7,53, Encontrado: C, 63,42; H, 6,64; N; 11,79. IR (KBr)máx 1724, 1537, 1452 cm-1.
Ejemplo 88
3-(2-metoxietil)-2-oxo-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,07 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,29-8,26 (m, 1H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,28-7,10 (m, 6H), 5,30-5,24 (m, 1H), 4,03 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,66 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 3,32 (s, 3H), 2,93-2,74 (m, 2H), 2,21-2,11 (m, 1H), 2,05-1,87 (m, 3H). EM (IEN) m/z 366,1 (M + H)+. Anál. calc. para C21H23N3O3: C, 69,02; H, 6,34; N, 11,50; O, 13,13. Encontrado: C, 69,08; H, 6,52; N; 11,51. IR (KBr)máx 1726, 1520, 1383, 1171 cm-1. p.f. 115,6ºC.
Ejemplo 89
Clorhidrato de 2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1-il)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  13,19 (s a, 1H), 8,84 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,27 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,41-7,38 (m, 1H), 7,32-7,11 (m, 4H), 5,29-5,23 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 2H), 3,78 (s a, 2H), 3,89 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 2,91-2,77 (m, 4H), 2,21-2,13 (m, 4H), 2,03-1,71 (m, 4H). EM (IEN) m/z 405,2 (M + H)+. Anál. calc. para C24H28N4O2 (+1,0 HCl, 0,3 H2O): C, 64,58; H, 6,68; N, 12,55; O, 8,24; Cl, 7,94. Encontrado: C, 64,67; H, 7,08; N; 12,56. IR (KBr)máx 1728,1533,1489,1383 cm-1. p.f. 165,6ºC.
Ejemplo 90
Clorhidrato de 3-[(1-Metilpiperidin-2-il)metil]-N-1-naftil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  12,98 (s a, 1H), 11,24 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 7,8, 0,9 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92-7,89 (m, 1H), 7,73 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,63-7,52 (m, 4H), 7,37-7,24 (m, 2H), 4,72 (dd J = 14,7, 5,1 Hz, 1H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,57-3,45 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90-2,81 (m, 1H), 2,33-2,21 (m, 2H), 2,01-1,86 (m, 3H), 1,51-1,43 (m, 1H). EM (IEN) m/z 415,1 (M + H)+. Anál. calc. para C25H26N4O2 (+0,7 H2O, 1,0 HCl, 0,2 C4H8O2) C, 64,40; H,6,28; N, 11,64; O, 10,31; Cl, 7,37. Encontrado: C, 64,56; H, 6,06; N; 11,32, IR (KBr)máx 1740, 1570, 1383 cm-1.
Los siguientes Ejemplos 91 a 92 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 3.
Ejemplo 91
Clorhidrato de N-[(1S,2S)-2-Metil-1-(morfolin-4-ilcarbonil)butil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,23 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 1H), 7,31-7,17 (m, 2H), 4,87 (dd, J = 8,37, 6,21 Hz, 1H), 4,75-4,45 (m, 2H), 4,35-3,95 (m, 4H), 3,80-3,25 (m, 12H), 3,07-2,87 (m, 2H), 1,92-1,83 (m, 1H), 1,70-1,55 (m, 1H), 1,28-1,17 (m, 1H), 1,04 (d, J = 6,75 Hz, 3H), 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H). EM (IEN) m/z 474 (M + H)+. Anál. calc. para C24H35N5O5 (+ 1 H2O, 1HCl): C, 54,59; H, 7,25; N, 13,26; O, 18,18, Cl, 6,71. Encontrado: C, 54,52; H, 7,16; N; 12,86.
Ejemplo 92
Clorhidrato de N-[(1S)-2,2-Dimetil-1-(pirrolidin-1-ilcarbonil)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,46 (s a, 1H), 9,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,34-7,17 (m, 2H), 4,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,40 (t, J = 6,3 Hz, 2H), 4,06-3,98 (m, 2H), 3,84-3,72 (m, 2H), 3,70-3,28 (m, 12H), 3,26-3,15 (m, 2H), 1,95-1,87 (m, 2H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,02 (s, 9H). EM (IEN) m/z 458 (M + H)+. Anál. calc. para C24H35N5O4 (+ 1 H2O, 1 HCl): C, 56,30; H, 7,48; N, 13,68; O, 15,62, Cl, 6,92. Encontrado: C, 56,53; H, 7,60; N; 13,35.
EJEMPLO 93 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
5
ETAPA 1. [(1S)-2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Demko. Z. P.; Sharp-less, K. B. Org. Lett. 2002, 4, 2525-2527) a partir de [(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo (Etapa 1 del Ejemplo 4).
EM (IEN) m/z 290 (M + H)+, 288 (M - H)-. 10
ETAPA 2. [(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo y [(1S)-2,2-
dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
Una suspensión de [(1S)-2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo (280 mg, 0,96 mmol), carbonato potásico (660 mg, 4,8 mmol) y yoduro de metilo (0,24 ml, 3,8 mmol) en acetona (5 ml) se agitó a 0ºC durante 10 min y se calentó a ta. Después de 4 h, la mezcla se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice 5 eluyendo con hexano/acetato de etilo (8/1-4/1-1/1) para dar 166 mg (57%) de [(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo y 82 mg (28%) de [(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,40-7,28 (m, 5H), 5,59 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 12,3 Hz, 10 1H), 5,06 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (s, 3H), 0,97 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 304 (M + H)+.
[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,40-7,28 (m, 5H), 5,55 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,84 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,13 (s, 3H), 1,05 (s, 9H). 15
EM (IEN) m/z 304 (M + H)+.
ETAPA 3. N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del ejemplo 1 a partir de (1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propan-1-amina que se 20 preparó a partir de [(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 13,9 (s a, 1H), 9,55-9,32 (m, 1H), 8,22-8,01 (m, 1H), 7,68-7,43 (m, 1H), 7,35-7,05 (m, 1H), 5,24-5,15 (m, 1H), 4,78-4,47 (m, 2H), 4,40-3,85 (m, 7H), 3,62-3,18 (m, 4H), 3,12-2,80 (m, 2H), 1,08 (s, 9H). 25
EM (IEN) m/z 443 (M + H)+.
Anál. calc. para C21H30N8O3 (+ 0,5 H2O, 1,0 HCl, 0,5 C4H8O2): C, 51,92; H, 6,82; N, 21,06; O, 13,53; Cl, 6,66. Encontrado: C, 51,73; H, 6,79; N; 21,20.
Ejemplo 94 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-30 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 a partir de (1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propan-1-amina que se preparó a partir de [(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 4. 5
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,00 (m, 4H), 5,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,07-3,95 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 4H), 2,75-2,44 (m, 6H), 1,17 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 443 (M + H)+.
EJEMPLO 95 10
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-metil-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina.
A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (2,1 g, 55 mmol) y éter dietílico (30 ml) a 15 0ºC se le añadió una solución de 2-metoxi-2-metilpropanonitrilo (preparada a partir de 2,5 g (29 mmol) de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo de acuerdo con el procedimiento de la bibliografía (patente de Estados Unidos 4864051)) en éter dietílico (20 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 7 h. Después, la mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de agua (2,1 ml), NaOH al 15% (2,1 ml) y agua (6,3 ml) a 0ºC y se agitó a ta durante 14 h. La mezcla se filtró y 20 se concentró al vacío, dando el material en bruto (1,5 g).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  3,20 (s, 3H), 2,65 (s, 2H), 1,14 (s, 9H).
ETAPA 2. 1-(2-metoxi-2-metilpropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 1,2 y 3 del Ejemplo 1 a partir de 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina. 25
EM (IEN) m/z 221 (M + H)+, 219 (M-H)-.
ETAPA 3. N-[(1S)-1(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-metil-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12 sin recristalización. 5
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16-8,11 (m, 1H), 7,31-7,23 (m, 1H), 7,22-7,10 (m, 2H), 5,97 (s a, 1H), 5,65 (s a, 1H), 4,24 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,85 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 3,20 (s, 3H), 1,27 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 377 (M + H)+.
EJEMPLO 96 10
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. Clorhidrato de 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 15 1 del Ejemplo 95 a partir de 2-hidroxi-2-metilpropanonitrilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3, el valor de la forma libre del compuesto del título)  4,39-3,96 (s, 1H), 2,61 (s, 2H), 1,17 (s, 6H).
ETAPA 2. 1-(2-hidroxi-2-metilpropil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en las 20 Etapa 1, 2 y 3 del Ejemplo 1 a partir de clorhidrato de 1-amino-2-metilpropan-2-ol.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  10,43 (s a, 1H), 7,13-7,04 (m, 4H), 3,92 (s, 2H), 3,63 (s, 1H), 1,33 (s 6H).
EM (IEN) m/z 207 (M + H)+, 205 (M - H)-.
ETAPA 3. N-[1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-oxo-2,3-25 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 12.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,21-8,15 (m, 1H), 7,22-7,15 (m, 3H), 5,84 (s a, 1H), 5,54 (s a, 1H), 4,22 (d, J = 8,1 Hz; 1H), 2,13 (s, 2H), 2,36 (s, 1H), 1,35 (s, 6H), 30 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 363 (M + H)+.
Anál. calc. para C18H26N4O4 (+ 0,1 H2O): C, 59,36; H, 7,25; N, 15,38; O, 18,01. Encontrado: C, 59,45; H, 7,25; N; 15,00.
EJEMPLO 97
N-[(1S)-1-ciano-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-5 bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. [(1S)-1-ciano-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Demko. Z. P.; Sharp-less, K. B. Org. Lett. 2002, 4, 2525-2527) a partir de [(1S)-1-10 (aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo (Etapa 1 del Ejemplo 4).
EM (IEN) m/z 247 (M + H)+.
ETAPA 2. N-[(1S)-1-ciano-2,2-dimetilpropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 15 2 del Ejemplo 12 a partir de (2S)-2-amino-3,3-dimetilbutanonitrilo que se preparó a partir de bencilo [(1S)-1-ciano-2,2-dimetilpropil]carbamato de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 2 del Ejemplo 4.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,28-7,18 (m, 2H), 7,09-7,03 (m 1 H), 4,77 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,04-3,98 (m, 2H), 3,70-3,62 (m, 4H), 2,77-2,63 (m, 20 2H), 2,60-2,48 (m, 4H), 1,18 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 386 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H27N5O3: C, 62,32; H, 7,06; N, 18,17; O, 12,45. Encontrado: C, 61,99; H, 7,01; N; 17,96.
EJEMPLO 98 25
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
ETAPA 1. 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona.
El compuesto del título se preparó a partir de 2-cloro-3-nitro-6-picolina de acuerdo con el procedimiento descrito en las Etapas 1, 2 y 3 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,94 (s a, 1H), 7,12 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5 4,18-4,05 (m, 2H), 3,70-3,55 (m, 4H), 2,83-2,71 (m, 2H), 2,65-2,53 (m, 4H), 2,50 (s, 3H).
EM (IEN) m/z 263 (M + H)+, 261 (M - H)-.
ETAPA 2. N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida (PF-03407918-011).
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-10 2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y L-terc-leucinamida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,29 (s a, 1H), 8,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,73 (s a, 1H), 7,26 (s a, 1H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38-4,22 (m, 3H), 4,06-3,59 (m, 8H), 3,25-3,08 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 0,99 (s, 9H). 15
EM (IEN) m/z 419 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H30N6O4 (0,6 H2O 1,0 HCl, 0,1 C4H8O2): C, 51,63; H, 7,01; N, 17,71; O, 16,18; Cl, 7,47. Encontrado: C, 51,88; H, 7,14; N; 17,48.
EJEMPLO 99
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2-metilpropil]-5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-20 1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó a partir de 5-metil-3-(2-morfolin-4-iletil)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-b]piridin-2-ona y clorhidrato de L-valinamida de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1. 25
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,22 (s a, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz,
1H), 7,73 (s a, 1H), 7,28 (s a, 1H), 7,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,38-4,26 (m, 3H), 4,06-3,60 (m, 8H), 3,27-3,08 (m, 2H), 2,48 (s, 3H), 2,19-2,08 (m, 1H), 0,96 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,89 (d, J = 6,6 Hz, 3H).
EM (IEN) m/z 405 (M + H)+.
Anál. calc. para C19H28N6O4 (0,5 H2O, 1,0 HCl, 0,1 C4H8O2): C, 50,79; H, 6,77; N, 18,32; O, 5 16,39; Cl, 7,73. Encontrado: C, 50,46; H, 6,90; N; 17,93.
EJEMPLO 100 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
10
ETAPA 1. Mezcla E,Z de N-{(1S)-1-[({[1-aminoetilideno]amino}oxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de N-({3-[2-(4-morfolinil)etil]-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il}carbonil)-L-terc-leucina (preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 1 del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de L-terc-leucinato de metilo) (0,18 g, 0,45 mmol) en DMF (1 15 ml) se le añadieron una solución de N-hidroxietanimidamida (37 mg, 0,50 mmol, Hamze, A.; Hernandez, J.-F.; Fulcrand, P.; Martinez, J. J. Org. Chem. 2003, 68, 7316-7321) en DMF (1 ml), trietilamina (0,26 ml, 1,8 mmol), HOBt (83 mg, 0,54 mmol) y WSC (0,10 g, 0,54 mmol) a ta. Después de 9 h, a esta mezcla se le añadieron N-hidroxietanimidamida (20 mg, 0,26 mmol), trietilamina (0,10 ml, 0,70 mmol), HOBt (10 mg, 0,06 mmol) y WSC (20 mg, 0,10 mmol). 20 Después de 13 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de bicarbonato sódico sat. ac. (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (10 ml x 2) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para dar 0,12 g (57%) del compuesto del título. 25
EM (IEN) m/z 461 (M + H)+.
ETAPA 2. N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de N-{(1S)-1-[({[aminoetilideno]amino}oxi)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2, 3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (0,11 g, 0,24 mmol) en 30 tolueno (5 ml) se le añadió ácido p-toluenosulfónico monohidrato (4 mg, 0,02 mmol) y la mezcla
se calentó a reflujo durante 6 h. Después, la reacción se enfrió a ta, se interrumpió mediante la adición de agua (10 ml) y se extrajo con acetato de etilo (20 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para dar 62 mg (58%) del compuesto del título. La recristalización posterior en acetato 5 de etilo y hexano seguida de filtración dio 48 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,11 (m, 2H), 7,08-7,01 (m, 1 H), 5,18 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,09-4,00 (m, 2H), 3,72-3,63 (m, 4H), 2,75-2,67 (m, 2H), 2,61-2,48 (m, 4H), 2,41 (s, 3H), 1,12 (s, 9H). 10
EM (IEN) m/z 443 (M + H)+.
Anál. calc. para C22H30N6O4 (+0,2 H2O): C, 59,23; H, 6,87; N, 18,84; O, 15,06. Encontrado: C, 59,14; H, 7,00; N, 18,50.
EJEMPLO 101
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-15 1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 3-hidroxi-3-metilbutanonitrilo
A una solución de 1-cloro-2-metilpropan-2-ol (17 g, 0,16 mol) en etanol (320 ml) y agua (55 ml) se le añadió cianuro sódico (9,4 g, 0,19 mol) y la mezcla se calentó a reflujo. Después 20 de 3 h, la mezcla se enfrió a ta y se concentró al vacío. Al residuo se le añadió agua y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, dando 14 g (90%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  2,54 (s, 2H), 2,03 (s, 1H), 1,42 (s, 6H).
ETAPA 2. 4-amino-2-metil-2-butanol. 25
A una solución de 3-hidroxi-3-metilbutanonitrilo (16 g, 0,16 mol) en THF (350 ml) se le añadió lentamente hidruro de litio y aluminio (12 g, 0,33 mol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 h a 50ºC. Después de enfriar a 0ºC, a la mezcla se le añadieron sulfato sódico decahidrato y fluoruro potásico. La mezcla se agitó durante 30 min a ta y se filtró a través de una capa de celite. El filtrado se concentró al vacío, dando 14 g (84%) del compuesto del título. 30
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  3,03 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,58 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 1,24 (s, 6H).
ETAPA 3. 2-metil-4-[(2-nitrofenil)amino]-2-butanol.
Una solución de 1-fluoro-2-nitrobenceno (1,9 ml, 18 mmol), 4-amino-2-metil-2-butanol (1,6 g, 15 mmol) y trietilamina (6,4 ml, 46 mmol) en THF (30 ml) se calentó a reflujo durante 8 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), 5 se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (5/1-2/1) para dar 2,8 g (82%) del compuesto del título.
EM (IEN) m/z 225 (M + H)+.
ETAPA 4. 4-[(2-aminofenil)amino]-2-metil-2-butanol. 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del ejemplo 1 a partir de 2-metil-4-[(2-nitrofenil)amino]-2-butanol.
EM (IEN) m/z 195 (M + H)+.
ETAPA 5. 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 15 3 del ejemplo 1 a partir de 4-[(2-aminofenil)amino]-2-metil-2-butanol.
EM (IEN) m/z 221 (M + H)+.
ETAPA 6. N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,25 g, 20 1,1 mmol) en 1,2-dicloroetano (30 ml) se le añadieron trietilamina (0,52 ml, 3,7 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,27 g, 1,4 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó durante 4 h a ta. Después, a esta mezcla se le añadió una mezcla de L-terc-leucinamida (0,18 g, 1,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0ºC y se agitó a ta. Después de 14 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml), se filtró y se lavó con agua (30 ml) y diclorometano (30 25 ml). El sólido obtenido se suspendió en agua (50 ml) y se filtró. Este procedimiento se repitió dos veces seguido de recristalización en metanol. El sólido obtenido se suspendió de nuevo en agua (50 ml) y se filtró y este procedimiento se repitió dos veces. Después, el sólido se disolvió en metanol/diclorometano, se filtró y se concentró al vacío. Después, el sólido obtenido se recristalizó en acetona, dando 0,14 g (33%) del compuesto del título. 30
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,65 (s a, 1H), 7,25-7,12 (m, 4H), 4,50 (s, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,96-3,93 (m, 2H), 1,77-1,71 (m, 2H), 1,17 (s, 6H), 0,98 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 377 (M + H)+.
Anál. calc. para C19H28N4O4: C, 60,62; H, 7,50; N, 14,88; O, 17,00. Encontrado: C, 60,46; H, 35
7,51; N, 14,59. p.f. 247,7ºC
[]D23 +29,1 (c 0,11, metanol).
>99% de ee
EJEMPLO 102
N-{(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil)-4-metil-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3 -5 dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. 2-metil-N-[2-(metiltio)etil]-6-nitroanilina.
Una mezcla de 2-cloro-3-nitrotolueno (1,3 g, 7,3 mmol), 2-(metiltio)etilamina (1,4 ml, 15 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5,0 ml, 29 mmol) en 1-metil-2-pirrolidinona (3,7 ml) se calentó 10 a 220ºC con microondas durante 1 h. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (0,10 l) y se lavó con agua (50 ml x 2) y salmuera (50 ml), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró, dando un material en bruto. El otro lote de 1,3 g de 2-cloro-3-nitrotolueno se combinó con este material en material y los productos en bruto combinados se purificaron por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (3/1) para dar 2,6 g (77%) del 15 compuesto del título.
EM (IEN) m/z 227 (M + H)+.
ETAPA 2. 7-metil-1-[2-(metiltio)etil]-13-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
A una solución de 2-metil-N-[2-(metiltio)etil]-6-nitroanilina (2,6 g, 12 mmol) en etanol (6,0 ml) se le añadió una solución de cloruro de estaño (II) dihidrato (7,9 g, 35 mmol) en ácido 20 clorhídrico conc. (8,0 ml) a 0ºC y se calentó a ta. Después de 4 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de hidróxido sódico 6 N (100 ml), se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2), se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El material en bruto se disolvió en THF (50 ml), a esta solución se le añadió CDI (2,3 g, 14 mmol) y la mezcla se agitó a ta. Después de 12 h, a la mezcla se le añadió CDI (1,5 g, 6,7 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a reflujo 25 durante 5 h. Después, la mezcla se enfrió a ta y se evaporó a sequedad. A esto se le añadió agua (100 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El material obtenido se disolvió en metanol (30 ml) y a esta solución se le añadió hidróxido sódico 2 N (3 ml) y se agitó a ta durante 2 h. Después, la mezcla se inactivó 30 mediante la adición de bicarbonato sódico sat. ac. (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (100
ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (50 ml) y salmuera (50 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (20/1-10/1) para dar 1,8 g (69%) del compuesto del título.
EM (IEN) m/z 223 (M + H)+. 5
ETAPA 3. N-{(1S)-1-[dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-4-metil-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de 7-metil-1-[2-(metiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,21 g, 0,93 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) se le añadieron trietilamina (0,43 ml, 3,1 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,23 g, 1,1 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. 10 Después, a esta mezcla se le añadió una solución de N,N-dimetil-terc-leucinamida (aprox. 1,4 mmol, preparada de acuerdo con el procedimiento descrito en las etapas 1 y 2 del ejemplo 3 a partir de clorhidrato de dimetilamina) en 1,2-dicloroetano (3 ml) a 0ºC y se agitó a ta. Después de 14 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de agua (50 ml) y se extrajo con diclorometano (50 ml x 2). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 4) y 15 salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para dar 0,31 g(83%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,10 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07-6,98 (m, 1H), 6,94 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32-4,22 (m, 2H), 3,23 (s, 3H), 3,00 (s, 20 3H), 2,85-2,77 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 407 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H30N4O3S: C, 59,09; H, 7,44; N, 13,78; 0, 1,1,81; S, 7,89. Encontrado: C, 58,97; H, 7,45; N, 13,67.
EJEMPLO 103 25
N-{(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-4-metil-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
A una solución de N-{(1S)-1-[(dimetilamino)carbonil]-2,2-dimetilpropil}-4-metil-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (EJEMPLO 102, 0,27 g, 0,67 30
mmol) en diclorometano (22 ml) se le añadieron m-CPBA (0,57 g, 2,3 mmol) y bicarbonato sódico (0,15 g, 1,7 mmol) a ta y se agitó durante 14 h. Después, la reacción se interrumpió mediante la adición de tiosulfato sódico ac. sat. (50 ml) y la fase acuosa se extrajo con diclorometano (50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. El residuo se 5 purificó por TLC preparativa eluyendo con diclorometano/metanol (10/1) para dar 0,19 g (66%) del compuesto del título. Después, el sólido obtenido se recristalizó en hexano/acetato de etilo, dando 164 mg del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,45 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,10-7,05 (m, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,66-4,55 (m, 2H), 3,53-3,44 (m, 2H), 10 3,22 (s, 3H), 3,04 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,10 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 439 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H30N4O5S: C, 54,78; H, 6,90; N, 12,78; O, 18,24; S, 7,31. Encontrado: C, 54,42; H, 6,90; N, 12,50. p.f. 190,7ºC.
EJEMPLO 104 15
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. N-[2-(metiltio)etil]-2-nitroanilina.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 20 1 del ejemplo 1 a partir de 2-(metiltio)etilamina.
EM (IEN) m/z 213 (M + H)+.
ETAPA 2. 1-[2-(metiltio)etil]-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 2 del EJEMPLO 102. 25
EM (IEN) m/z 209 (M + H)+.
ETAPA 3. N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 3 del EJEMPLO 102 y el EJEMPLO 103 partiendo de L-terc-leucinol. 30
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  8,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 1H), 7,30-7,14 (m, 3H),
4,41 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 4,04-3,86 (m, 2H), 3,73-3,61 (m, 1H), 3,49 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,27-2,18 (m, 1H), 1,05 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 384 (M + H)+.
Anál. calc. para C17H25N3O5S (+0,2H2O): C,52,75; H,6,61; N,10,86; O,21,49; S,8,28. Encontrado: C,52,44; H,6,61; N,10,68. 5
EJEMPLO 105 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. [(1S)-2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo. 10
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Olah, G. A.. y col. Synthesis 1980, 657-658; Demko, Z. P. y Sharpless, K. B. Org. Lett. 2002, 4, 2525-2527) partiendo de [(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]carbamato de bencilo.
EM (IEN) m/z 290 (M + H)+. 15
ETAPA 2. [(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
Una suspensión de [(1S)-2,2-dimetil-1-(2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo (0,41 g, 1,4 mmol), carbonato potásico (1,0 g, 7,0 mmol) y yoduro de metilo (0,35 ml, 5,6 mmol) en acetona (7 ml) se agitó a 0ºC durante 10 min y se calentó a ta. Después de 5 h, la mezcla de reacción se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel 20 de sílice eluyendo con hexano/acetato de etilo (8/1-4/1-1/1) para dar 0,29 g (68%) del compuesto del título.
EM (IEN) m/z 304 (M + H)+.
ETAPA 3. (1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1-propanamina.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 25 2 del ejemplo 3 partiendo de [(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]carbamato de bencilo.
EM (IEN) m/z 170 (M + H)+.
ETAPA 4. N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 30
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa
4 del EJEMPLO 101 partiendo de 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona y (1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)-1-propanamina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,67 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 8,16 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,23-7,12 (m, 2H), 7,06 (d, J =7,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,11-4,06 (m, 2H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,08 (s, 9H). 5
EM (IEN) m/z 416 (M + H)+.
Anál. calc. para C20H29N7O3 (+0,1 H2O): C, 57,57; H, 7,05; N, 23,50; O, 11,89. Encontrado: C, 57,29; H, 7,13; N, 23,10.
EJEMPLO 106 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-10 dihidro-1H-bencimidazol-a-carboxamida
ETAPA 1. {(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil}carbamato de bencilo.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la bibliografía (Alker, D. y col. J. Med. Chem. 1989, 32, 2381-2388) partiendo de N-15 [(benciloxi)carbonil]-terc-leucina.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,41-7,28 (m, 5H), 5,79-5,75 (m, 1H), 5,14-4,99 (m, 3H), 2,78 (s, 3H), 1,30 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 320 (M + H)+.
ETAPA 2. Clorhidrato de (1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-propanamina. 20
Una solución de {(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil}carbamato de bencilo (aprox. 0,6 mmol) en bromuro de hidrógeno anhidro en ácido acético (solución al 25%, 1 ml) se agitó a ta durante 4 h. Después, a esta mezcla se le añadió éter (50 ml) (se observó un precipitado). El fluido sobrenadante se decantó. El procedimiento de lavado con éter seguido de decantación se repitió dos veces y el sólido resultante se secó al vacío, dando el material en 25 bruto del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  4,91-4,89 (m, 1H), 2,77 (s, 3H), 1,01 (s, 9H).
ETAPA 3. N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)propil]-3-(hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-a-carboxamida
A una solución de 1-(3-hidroxi-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,12 g, 30
0,55 mmol) en 1,2-dicloroetano (18 ml) se le añadieron trietilamina (0,25 ml, 1,8 mmol) y cloroformiato de 4-nitrofenilo (0,13 g, 0,66 mmol) a 0ºC y la mezcla se agitó a ta durante 4 h. Después, a esta mezcla se le añadió una suspensión de clorhidrato de (1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il)-1-propanamina y trietilamina (0,2 ml, 1,4 mmol) en 1,2-dicloroetano (5 ml) a 0ºC y se agitó a ta. Después de 14 h, la reacción se interrumpió mediante la adición de 5 agua (30 ml) y se extrajo con diclorometano (30 ml x 3). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml x 5) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por TLC preparativa dos veces eluyendo con THF/hexano (1/1) y diclorometano/metanol (10/1) respectivamente para dar 15 mg (6%) del compuesto del título. 10
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,70 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,22-7,13 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,13-4,05 (m, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,98-1,88 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,15 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 432 (M + H)+.
EJEMPLO 107 15
Clorhidrato de N-[(1S)-(1-aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-amino-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
ETAPA 1. N-{1,1-dimetil-3-[(2-nitrofenil)amino]propil}formamida.
A una mezcla de 2-metil-4-[(2-nitrofenil)amino]butan-2-ol (1,7 g, 7,8 mmol) y cianuro de 20 trimetilsililo (4,2 ml, 31 mmol) se añadió ácido sulfúrico conc. a -30ºC y la mezcla se calentó a ta. Después de agitar durante 24 h, la mezcla de reacción se enfrió a 0ºC y a la mezcla se le añadió agua y se agitó durante 30 min a ta. La mezcla se vertió en ac. carbonato potásico y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron al vacío. El producto en bruto se purificó por cromatografía en 25 columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (25/1), dando 1,3 g (66%) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) (una mezcla de rotámeros)  8,34-7,84 (m, 3H), 7,53-7,36 (m, 1H),
6,96-6,57 (m, 2H), 6,02 (s a, 0,2H), 5,35 (s a, 0,8H), 3,53-3,31 (m, 2H), 2,38-1,97 (m, 2H), 1,44 (s, 6H).
EM (IEN) m/z 252 (M + H)+.
ETAPA 2. N-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)propil]formamida.
Una mezcla de N-{1,1-dimetil-3-[(2-nitrofenil)amino]propil}formamida (1,3 g, 5,1 mmol) y 5 paladio sobre carbón (0,13 g) en THF (20 ml) se agitó en una atmósfera de hidrógeno (4 atm) durante 6 h. La mezcla se filtró a través de una capa de celite y el filtrado se concentró al vacío.
El producto en bruto obtenido se disolvió en THF (20 ml) y a esta solución se le añadió CDI (1,0 g, 6,2 mmol). Después de agitar durante 16 h a ta, a la solución se le añadió agua. Después, se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre 10 sulfato de magnesio y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (25/1), dando 1,1 g de una mezcla del compuesto del título y una impureza.
EM (IEN) m/z 248 (M + H)+.
ETAPA 3. 1-(3-amino-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona. 15
Una mezcla de N-[1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H bencimidazol-1-il)propil]formamida (1,1 g) y cloruro de hidrógeno-metanol (metanol al 80-90%, 18 ml) se agitó a ta durante 50 h. La mezcla se concentró al vacío, el residuo se basificó con carbonato potásico ac. y la mezcla se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico y se concentraron, dando 0,81 g (3,7 mmol, 73% en 3 etapas) del compuesto del título. 20
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  7,14-6,97 (m, 4H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,83 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,22 (s, 6H).
EM (IEN) m/z 220 (M + H)+.
ETAPA 4. [1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)propil]carbamato de terc-butilo.
A una suspensión de 1-(3-amino-3-metilbutil)-1,3-dihidro-2H-bencimidazol-2-ona (0,22 25 g, 1,0 mmol) en diclorometano (2 ml) y THF (2 ml) se le añadieron trietilamina (0,28 ml, 2,0 mmol) y dicarbonato de di-terc-butilo (0,24 g, 1,1 mmol) a ta. Después de agitar durante 1,5 h, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato de magnesio y se concentró al vacío: El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con diclorometano/metanol (25/1), dando 0,32 g (rendimiento 30 cuantitativo) del compuesto del título.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,51 (s a, 1H), 7,19-6,95 (m, 4H), 3,93 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 3,49 (s a, 1H), 2,18 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,44 (s, 9H), 1,36 (s, 6H).
EM (IEN) m/z 320 (M + H)+.
ETAPA 5. {3-[3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-35
bencimidazol-1-il]-1,1-dimetilpropil}carbamato de terc-butilo.
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Etapa 4 del Ejemplo 1 a partir de [1,1-dimetil-3-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il)propil]carbamato de terc-butilo.
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37-7,04 (m, 5 3H), 5,80 (s a, 1H), 5,42 (s a, 1H), 4,54 (s, 1H), 4,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,00-3,83 (m, 2H), 2,31-2,08 (m, 2H), 1,42 (s, 6H), 1,36 (s, 9H), 1,16 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 476 (M + H)+.
ETAPA 6. Clorhidrato de N-[(1S)-(1-aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-amino-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida 10
A una solución de {3-[3-({[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]amino}carbonil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]-1,1-dimetilpropil)carbamato de terc-butilo (0,23 g,0,48 mmol) en metanol (1,5 ml) se le añadió cloruro de hidrógeno-metanol (metanol al 80-90%, 6 ml). Después de agitar a ta durante 40 h, la mezcla de reacción se concentró al vacío. El residuo se añadió una mezcla de hexano y acetato de etilo y el precipitado se filtró y se secó, dando 0,18 15 g (88%) del compuesto del título.
RMN 1H (DMSO-d6)  9,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (s a, 2H), 8,06 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,67 (s a, 1H), 7,41-7,10 (m, 4H), 4,27 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,98 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,36 (s, 6H), 1,00 (s, 9H).
EM (IEN) m/z 376 (M + H)+. 20
Anál. calc. para C19H29N5O3 (+ 3,0 H2O, 1,3 HCl): C, 47,85; H, 7,67; N, 14,68; O, 20,13; Cl, 9,66. Encontrado: C, 47,74; H, 7,43; N; 14,71.
Los siguientes Ejemplos 108 a 149 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1.
Ejemplo 108
Rel-3-[2-(dimetilamino)etil]-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO)  10,63 (s a, 1H), 8,76 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 7,09-7,00 (m, 1H), 4,88 (s a, 1H), 4,45 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,55-3,45 (m, 1H), 3,42 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,87 (s, 6H), 2,59 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,93-1,80 (m, 1H), 1,69-1,51 (m, 2H), 1,36-1,15 (m, 4H). EM (IEN) m/z 361 (M + H)+. Anál. calc. para C19H28N4O3 (+1 HCl·0,2 H2O): C, 56,98; H, 7,40; N, 13,99; O, 12,78; Cl, 8,85. Encontrado: C, 56,58; H, 7,41; N, 13,81.
Ejemplo 109
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-{2-[metil(metilsulfonil)amino]etil}-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,38 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,31-7,16 (m, 3H), 5,82 (s a, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,19-4,09 (m, 2H), 3,53-3,45 (m, 2H), 2,93 (s, 3H), 2,80 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). EM (IEN) m/z 426 (M + H)+.
Ejemplo 110
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(ciclopropilmetil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-b]piridin-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,21-8,15 (m, 2H), 7,69 (s a, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 4,26 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86-3,65 (m, 2H), 1,34-1,17 (m, 1H), 0,99 (s, 9H), 0,54-0,35 (m, 4H). EM (IEN) m/z 346 (M + H)+. Anál. calc. para C17H23N5O3: C, 59,12; H, 6,71; N, 20,28; O, 13,90. Encontrado: C, 58,73; H, 6,77; N; 19,93.
Ejemplo 111
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(ciclopropilmetil)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-carboxamida.
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,46 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,30 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 5,52 (s a, 1H), 4,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,08-3,95 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,25-1,02 (m, 10H), 0,65-0,46 (m, 4H). EM (IEN) m/z 360 (M + H)+. Anál. calc. para C18H25N5O3 (+0,7 H2O): C, 58,11; H, 7,15; N, 18,82; O, 15,91. Encontrado: C, 58,24; H, 7,12; N, 18,45.
Ejemplo 112
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 9,72 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,29-8,25 (m, 1H), 7,48-7,44 (m, 1H), 7,16-7,09 (m, 2H), 5,88 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 2,17 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 15,4 Hz, 1H), 1,90 (s, 3H), 1,89 (s, 3H), 1,15 (s, 9H), 0,88 (s, 9H). EM (IE) m/z 402 (M)+. Anál. calc. para C22H34N4O3 (+0,5 H2O): C, 64,21; H, 8,57; N, 13,61; O, 13,61. Encontrado: C, 64,54; H, 8,70; N, 13,44.
Ejemplo 113
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-6-metil-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, DMSO-d6)  10,74 (s a, 1H), 9,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,86 (s a, 1H), 7,64 (s a, 1H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,16 (s a, 1H), 7,04 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,35-4,25 (m, 2H), 4,19 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,02-3,84 (m, 2H), 3,80-3,35 (m, 6H), 3,20-3,00 (m, 2H), 2,32 (s, 3H), 0,94 (s, 9H). EM (IEN) m/z 418 (M + H)+. Anál. calc. para C21H31N5O4 (+1,0 HCl, 0,2 C4H8O2 1,2 H2O): C, 53,09; H, 7,36; N, 14,20; O, 18,17; Cl, 7,19. Encontrado: C, 53,04; H, 7,27; N, 14,26.
Ejemplo 114
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-2-oxo-4-(trifluorometil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,20 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,47 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,37-7,29 (m, 1H), 7,24 (s a, 1H), 4,26 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,11-3,98 (m, 2H), 3,41-3,25 (m, 2H), 2,20 (s, 6H), 0,98 (s, 9H). EM (IEN) m/z 430 (M + H)+.
(cont.)
Ejemplo 115
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-5-fluoro-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,03 (s a, 1H), 9,00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,6, 5,4 Hz, 1H), 7,69 (s a, 1H), 7,54 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,03 (dt, J = 9,6, 3,0 Hz, 1H), 4,42-4,30 (m, 2H), 4,26 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,09-3,93 (m, 2H), 3,85-3,42 (m, 6H), 3,26-3,08 (m, 2H), 0,99 (s, 9H). EM (IEN) m/z 422 (M + H)+. Anál. calc. para C20H28N5O4F (+1,0 HCl, 0,1 C6H14, 0,5 H2O): C, 52,03; H, 6,66; N, 14,73; O, 15,14; F, 4,00; Cl, 7,46. Encontrado: C, 51,67; H, 6,81; N, 14,40.
Ejemplo 116
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,2, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (s a, 1H), 7,20 (s a, 1H), 7,06-6,99 (m, 2H), 4,51 (s, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,20-4,09 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 1,79-1,70 (m, 2H), 1,20 (s, 6H), 0,99 (s, 9H). EM (IEN) m/z 391 (M + H)+. Anál. calc. para C20H30N4O4: C, 61,52; H, 7,74; N, 14,35; O, 16,39. Encontrado: C, 61,17; H, 7,71; N, 14,20.
Ejemplo 117
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(1-hidroxiciclobutil)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,68 (s a, 1H), 7,40 (s a, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22-7,10 (m, 3H), 5,40 (s, 1H), 4,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,01 (d, J =15,0 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 2,20-2,14 (m, 2H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,71-1,58 (m, 2H), 0,99 (s, 9H). EM (IEN) m/z 375 (M + H)+. Anál. calc. para C19H26N4O4 (+0,1 H2O): C, 60,65; H, 7,02; N, 14,89; O, 17,44. Encontrado: C, 60,44; H, 7,03; N, 14,62. p.f. 158ºC.
Ejemplo 118
N-((1S)-2,2-dimetil-1-{[(metilsulfonil)amino]metil}propil)-3-[2-(4-morfolinil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazolona-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,20-8,17 (m, 1H), 7,24-7,17 (m, 2H), 7,07-7,04 (m, 1H), 5,02-4,93 (m, 1H), 4,07-3,89 (m, 3H), 3,68-3,56 (m, 5H), 3,15 (ddd, J = 12,3, 10,2, 4,2 Hz, 1H), 2,97 (s, 3H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,63-2,47 (m, 4H), 1,06 (s, 9H). EM (IEN) m/z 468 (M + H)+. Anál. calc. para C21H33N5O5S: C, 53,33; H, 7,16; N, 14,81; O, 17,93; S, 6,78. Encontrado: C, 53,12; H, 7,02; N, 14,68.
Ejemplo 119
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(dimetilamino)etil]-4-fluoro-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  9,97 (s a, 1H), 9,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,97-7,90 (m, 1H), 7,70 (s a, 1H), 7,28-7,14 (m, 3H), 4,38-4,27 (m, 3H), 3,54-3,42 (m, 2H), 2,89 (s, 6H), 0,99 (s, 9H). EM (IEN) m/z 380 (M + H)+. Anál. calc. para C18H26N5O3F (+ 1,0 HCl, 0,5 IPA, 0,5 H2O): C, 51,48; H, 7,09; N, 15,39; O, 14,07; F, 4,18; Cl, 7,79. Encontrado: C, 51,71; H, 7,20; N, 15,19.
Ejemplo 120
3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 7,24-7,14 (m, 2H), 7,06 (dd, J = 7,2, 1,5 Hz, 1H), 4,09-3,88 (m, 4H), 3,70-3,63 (m, 1 H), 2,41 (s a, 1H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,77 (s a, 1H), 1,34 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). EM (IEN) m/z 364 (M + H)+. Anál. calc. para C19H29N3O4 (+ 0,3 H2O): C, 61,87; H, 8,09; N, 11,39; O, 18,65. Encontrado: C, 61,93; H, 8,18; N, 11,37.
Ejemplo 121 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1-metil-1H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 9,74-9,70 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23-7,05 (m, 3H), 5,09 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,09-4,03 (m, 2H), 1,94-1,88 (m, 2H), 1,34 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,17 (s, 9H). EM (IEN) m/z 416 (M + H)+.
Ejemplo 122
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilsulfonil)metil]propil}-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,14 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 7,24-7,16 (m, 2H), 7,09-7,07 (m, 1H), 4,54-4,40 (m, 1H), 4,15-3,97 (m, 2H), 3,34 (d, J =14,7 Hz, 1H), 3,11 (dd, J = 14,7, 10,2 Hz, 1H), 3,02 (s, 3H), 1,94-1,89 (m, 2H), 1,33 (s, 6H), 1,05 (s, 9H). EM (IEN) m/z 426 (M + H)+. Anál. calc. para C20H31N3O5S (+ 0,3 H2O): C, 55,74; H, 7,39; N, 9,75; O, 19,68; S, 7,44. Encontrado: C, 55,56; H, 7,42; N, 9,66.
Ejemplo 123
3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-N-[1-(hidroximetil)ciclopentil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,06 (s, 1H), 8,18 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,09-7,02 (m, 1H), 4,09-3,93 (m, 3H), 3,84-3,76 (m, 2H), 1,94-1,66 (m, 10H), 1,33 (s, 6H). EM (IEN) m/z 362 (M + H)+. Anál. calc. para C19H27N3O4: C, 62,51; H, 7,57; N, 11,51; O, 18,41. Encontrado: C, 62,41; H, 7,60; N, 11,24.
Ejemplo 124
N-[1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(1-hidroxiciclohexil)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,19-8,16 (m, 1H), 7,22-7,07 (m, 3H), 5,90 (a, 1H), 5,58 (a, 1H), 4,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 3,89 (s, 2H), 2,28 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 1,14 (s, 9H), 1,64-1,52 (m, 10H) EM (IEN) m/z 403 (M + H)+.
Ejemplo 125
N-[1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-(tetrahidrofurano-2-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 9,47-9,44 (m, 1H), 8,17 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,24-7,13 (m, 3H), 4,30-4,19 (m, 2H), 4,08-3,70 (m, 4H), 2,11-1,68 (m, 4H), 1,15 (s, 9H). EM (IEN) m/z 375 (M + H)+.
Ejemplo 126 referencia
N-[2,2-dimetil-1-(pirrolidin-1-ilmetil)propil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (270 MHz, CDCl3) 8,87 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 8,24-8,21 (m, 1H), 7,23-7,13 (m, 2H), 7,05-7,01 (m, 1H), 4,14-3,98 (m, 3H), 3,67 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,00-2,66 (m, 8H), 2,60-2,47 (m, 4H), 1,76-1,89 (m, 4H), 1,02 (s, 9H). EM (IEN) m/z 444 (M + H)+.
Ejemplo 127
N-(1-acetil-2,2-dimetilpropil)-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 2,0, 7,3 Hz, 1H), 7,18-7,07 (m, 2H), 6,99-6,96 (m, 1H), 4,37 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,95 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 3,62-3,59 (m, 4H), 2,63 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 2,54-2,41 (m, 4H), 2,55 (s, 3H), 1,04 (s, 9H). EM (IEN) m/z 403 (M + H)+.
Ejemplo 128
clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-2-oxo-3-(2-pirrolidin-1-iletil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  13,1-12,8 (m, 1H), 9,41-9,23 (m, 1H), 8,13-7,94 (m, 1H), 7,11-6,77 (m, 2H), 6,31-6,05 (m, 1H), 5,68-5,45 (m, 1H), 4,90-4,40 (m, 2H), 4,27-3,70 (m, 3H), 3,17-2,80 (m, 1H), 2,70 (s a, 3H), 2,47-1,88 (m, 4H), 1,22-0,81 (m, 13H). EM (IEN) m/z 402 (M + H)+. Anál. calc. para C21H31N5O3 (+ 1,0 H2O, 1,0 HCl): C, 55,32; H, 7,52; N, 15,36; O, 14,04; Cl, 7,78. Encontrado: C, 55,53; H, 7,55; N; 15,08..
Ejemplo 129
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-hidroxi-2-metilpropil)-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,49 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,88 (s a, 1H), 5,57 (s a, 1H), 4,23 (s, 2H), 4,21 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,05 (s a, 1H), 2,63 (s, 3H), 1,33 (s, 6H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 377 (M + H)+. Anál. calc. para C19H28N4O4 (+ 0,45 H2O, 0,30 C3H6O, 0,10 C4H8O2 HCl): C, 59,35; H, 7,73; N, 13,64; O, 19,28. Encontrado: C, 58,95; H, 7,54; N; 13,61.
Ejemplo 130
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(1-hidroxiciclopentil)metil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27-7,14 (m, 3H), 5,84 (s a, 1H), 5,50 (s a, 1H), 4,22 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,04 (s, 2H), 1,92-1,66 (m, 8H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 389 (M + H)+. Anál. calc. para C20H28N4O4 (+ 0,30 H2O): C, 60,99; H, 7,32; N, 14,22; O, 17,47. Encontrado: C, 60,62; H, 7,31; N; 13,94.
Ejemplo 131
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[2-(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)etil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,05 (dd, J = 7,4, 7,4 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 5,88 (s a, 1H), 5,59 (s a, 1H), 4,30 (m, 2H), 4,22 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,89-3,67 (m, 4H), 2,62 (s, 3H), 2,17 (s, 1H), 1,94 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,84-1,50 (m, 4H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 433 (M + H)+.
Ejemplo 132
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-2-oxo-3-(tetrahidro-2H-piran-4-ilmetil)-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,25-7,14 (m, 2H), 7,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,98 (s a, 1H), 5,73 (s a, 1H), 4,24 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,05-3,89 (m, 2H), 3,85-3,67 (m, 2H), 3,41-3,30 (m, 2H), 2,22-2,08 (m, 1H), 1,68-1,35 (m, 4H), 1,16 (s, 9H). EM (IEN) m/z 389 (M + H)+.
(cont.)
Ejemplo 133
clorhidrato de N-[(1S)-1-terc-butil-3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  10,57 (s a, 1H), 8,87 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,37-7,16 (m, 2H), 6,59 (s a, 1H), 4,51-3,93 (m, 5H), 3,77-3,05 (m, 9H), 1,02 (s, 9H). EM (IEN) m/z 459 (M + H)+. Anál. calc. para C21H29F3N4O4 (+ 2,1 H2O, 1,0 HCl): C, 47,34; H, 6,47; N, 10,52; O, 18,32; F, 10,70; Cl, 6,65. Encontrado: C, 47,03; H, 6,17; N; 10,19.
Ejemplo 134
N-[(1S)-1-terc-butil-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil]-3-(2-morfolin-4-iletil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
H RMN (300 MHz, DMSO-d6)  9,52 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,44-7,10 (m, 3H), 4,88 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,04 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,59-3,41 (m, 4H), 2,61 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,75-2,36 (m, 4H), 1,08 (s, 9H). EM (IEN) m/z 457 (M + H)+. Anál. calc. para C21H27F3N4O4 (+ 2,1 H2O, 1,0 HCl): C, 54,82; H, 6,00; N, 12,18; O, 14,61; F, 12,39. Encontrado: C, 54,51; H, 5,95; N; 11,96.
Ejemplo 135
N-[(1R)-1-(cianometil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
H RMN (300 MHz, CDCl3)  9,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,30-7,08 (m, 3H), 4,23-4,02 (m, 3H), 2,81 (dd, J = 17,3, 6,0 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 17,3, 7,5 Hz, 1H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,07 (s, 9H). EM (IEN) m/z 377 (M + H)+. Anál. calc. para C20H28N4O3 (+ 1,0 H2O): C, 61,52; H, 7,74; N, 14,35; O, 16,39. Encontrado: C, 61,83; H, 7,47; N; 14,36.
Ejemplo 136
N-[(1R)-1-(2-amino-2-oxoetil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,08 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,41-7,02 (m, 3H), 6,60 (s a, 1H), 5,30 (s a, 1H), 4,22-3,96 (m, 3H), 2,72 (dd, J = 11,5, 4,1 Hz, 1H), 2,40 (dd, J = 11,5, 5,4 Hz, 1H), 1,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,04 (s, 9H). EM (IEN) m/z 391 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C20H31N4O4: 391,2345. Encontrado: 391,2343.
Ejemplo 137
N-[(1R)-1-(2-hidroxietil)-2,2-dimetilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  8,88 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,28-7,05 (m, 3H), 4,11-3,97 (m, 3H), 3,69-3,65 (m, 2H), 3,31 (s a, 1H), 2,12-1,98 (m, 1H), 1,92 (t, J = 8,1 Hz, 2H), 1,72-1,68 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,04 (s, 9H). EM (IEN) m/z 378 (M + H)+. Anál. calc. para C20H31N3O4 (+ 0,8 H2O): C, 61,30; H, 8,38; N, 10,72; O, 19,60. Encontrado: C, 61,56; H, 8,06; N; 10,73.
Ejemplo 138
N-(1S)-1-terc-butil-2-hidroxi-2-metilpropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 8,25 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,04 (m, 4H), 4,12-4,07 (m, 2H), 3,84 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 1,94 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,70 (s, 1H), 1,68 (s, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,35 (s, 6H), 1,16 (s, 9H). EM (IEN) m/z 392 (M + H)+. Anál. calc. para C21H33N3O4 (+ 0,5 H2O): C, 62,98; H, 8,56; N, 10,49; O, 17,98. Encontrado: C, 63,02; H, 8,38; N; 10,46.
Ejemplo 139
clorhidrato de N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-(2-dimetilamino)-2-metilpropil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  11,07 (s a, 1H), 9,13 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,72 (s a, 1H), 7,59 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,41-7,04 (m, 3H), 4,44-4,18 (m, 3H), 2,84 (d, J = 3,0 Hz, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,41 (s, 6H), 1,00 (s, 9H). EM (IEN) m/z 390 (M + H)+. Anál. calc. para C20H31N3O4 (+ 1,5 H2O, 1,0 HCl, 0,2 C4H8O2): C, 53,09; H, 7,84; N, 14,88; O, 16,66; Cl, 7,53. Encontrado: C, 53,14; H, 7,77; N; 14,53.
(cont.)
Ejemplo 140 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (270 MHz, CDCl3)  9,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35-7,06 (m, 3H), 5,27 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,16-4,03 (m, 2H), 1,96-1,87 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,13 (s, 9H). EM (IEN) m/z 402 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C20H28N5O4: 402,2141. Encontrado: 402,2150.
Ejemplo 141 Referencia
N-{(1R)-2,2-dimetil-1-[(2-metil-2H-tetrazol-5-il)metil]propil}-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,95 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,36-6,99 (m, 3H), 4,31-4,22 (m, 1H), 4,22 (s, 3H), 4,05 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,31 (dd, J = 15,0, 3,0 Hz, 1H), 2,96 (dd, J = 15,0, 12,0 Hz, 1H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,89 (s, 1H), 1,33 (s, 6H), 1,08 (s, 9H). EM (IEN) m/z 430 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C21H32N7O3: 430,2567. Encontrado: 430,2580.
Ejemplo 142
N-[(1S)-1-terc-butil-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,53 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,24-7,02 (m, 3H), 4,90 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,15 (s, 9H). EM (IEN) m/z 430 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C20H27F3N3O4: 430,1954. Encontrado: 430,1962.
Ejemplo 143
N-[(1S)-1-terc-butil-3,3,3-trifluoro-2-oxopropil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,35-7,16 (m, 3H), 4,91 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 4,42 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,50 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,15 (s, 9H). EM (IEN) m/z 450 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C18H23F3N3O5S: 450,1311. Encontrado: 450,1326.
Ejemplo 144 referencia
N-[2,2-dimetil-1-(1,3-oxazol-2-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,65 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,27-7,02 (m, 4H), 5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 8,3 Hz, 2H), 1,78 (s a, 1H), 1,34 (s, 6H), 1,08 (s, 9H). EM (IEN) m/z 401 (M + H)+. EM-AR (BRA) Calc. para C21H29F3N4O4: 401,2189. Encontrado: 401,2189.
Ejemplo 145
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-3-[(4-hidroxitetrahidro-2H-piran-4-il)metil]-4-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,43 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 7,5, 7,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,76 (s a, 1H), 5,46 (s a, 1H), 4,25(s,2H), 4,20(d, J = 9,0 Hz,1H), 3,86-3,71 (m,5H),2,64 (s, 3H),1,91-1,70 (m, 2H), 1,60-1,50 (m, 2H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 419 (M + H)+. Anál. calc. para C21H30N4O5 (+ 0,2 H2O, 0,2 C4H8O2, 0,1 C6H14): C, 58,14; H, 7,62; N, 12,11; O, 22,13. Encontrado: C, 58,40; H, 7,22; N; 12,48.
Ejemplo 146 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-metoxipropil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,23-7,04 (m, 3H), 5,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (s, 3H), 4,02 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,34 (s, 3H), 2,12-1,97 (m, 2H), 1,09 (s, 9H). EM (IEN) m/z 402 (M + H)+.
Ejemplo 147 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxibutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida (1:1)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) 9,67-9,52 (m, 1H), 8,18 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,32-7,05 (m, 3H), 5,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,39-4,17 (m, 4H), 3,97-3,70 (m, 2H), 2,80-2,70 (m, 1H), 1,99-1,65 (m, 2H), 1,29-1,18 (m, 3H), 1,09 (s, 9H). EM (IEN) m/z 402 (M + H)+.
Ejemplo 148 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(1,3-oxazol-5-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,52 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,32-7,07 (m, 3H), 7,00 (s, 1H), 5,06 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,09 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,73 (s a, 1H), 1,35 (s, 6H), 1,07 (s, 9H). EM (IEN) m/z 401 (M + H)+.
Ejemplo 149 referencia
N-[(1S)-1-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-3-(3-hidroxi-3-metilbutil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,23-7,14 (m, 2H), 7,09-7,06 (m, 1H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,10-4,05 (m, 2H), 2,54 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 2H), 1,34 (s, 6H), 1,12 (s, 9H). EM (IEN) m/z 416 (M + H)+. Anál. calc. para C21H29N5O4: C, 60,71; H, 7,04; N, 16,86; O, 15,40. Encontrado: C, 60,55; H, 7,04; N, 16,76.
Los siguientes Ejemplos 150 a 151 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 107.
Ejemplo 150 referencia
formiato de 1-[3-({[2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]amino}carbonil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]-2-metilpropan-2-aminio
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 8,3, 8,3 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (s a, 5H), 3,50 (s, 2H), 2,60 (s, 3H), 1,43 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,07 (s, 9H). EM (IEN) m/z 415 (M + H)+.
Ejemplo 151 referencia
formiato de 4-[3-({[2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]amino}carbonil)-7-metil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-il]-2-metilbutan-2-aminio
5
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,10 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,06-6,79 (m, 2H), 5,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34-4,20 (m, 2H), 4,33 (s, 3H), 3,25 (s a, 3H), 2,58 (s, 3H), 2,05 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 1,43 (s, 6H), 1,06 (s, 9H). EM (IEN) m/z 429 (M + H)+.
Los siguientes Ejemplos 152 a 154 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 102.
5
Ejemplo 152
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,54 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,06 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,82 (s a, 1H), 5,49 (s a, 1H), 4,33-4,27 (m, 2H), 4,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,85-2,80 (m, 2H), 2,59 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 379 (M + H)+. Anál. calc. para C18H26N4O3S: C, 57,12; H, 6,92; N, 14,80; O, 12,68; S, 8,47. Encontrado: C, 57,19; H, 6,93; N, 14,78.
Ejemplo 153
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil}-4-metil-3-[2-(metiltio)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,56-9,46 (m, 1H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,96 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 5,81 (s a, 1H), 4,32-4,27 (m, 2H), 4,14 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 2,85-2,79 (m, 5H), 2,59 (s, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). EM (IEN) m/z 393 (M + H)+. Anál. calc. para C19H28N4O3S (+0,2 H2O): C, 57,61; H, 7,23; N, 14,14; O, 12,92; S, 8,10. Encontrado: C, 57,29; H, 7,21; N, 14,01.
Ejemplo 154
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-[2-(metiltio)etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6)  8,92 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,04-8,01 (m, 1H), 7,08-7,00 (m, 2H), 4,74-4,66 (m, 1H), 4,27-4,23 (m, 2H), 3,74-3,64 (m, 2H), 3,51-3,43 (m, 1H), 2,84-2,79 (m, 2H), 2,59 (s, 1H), 2,15 (s, 3H), 0,95 (s, 9H). EM (IEN) m/z 366 (M + H)+. Anál. calc. para C18H27N3O3S: C, 59,15; H, 7,45; N, 11,50; O, 13,13; S, 8,77. Encontrado: C. 58,76; H, 7,39; N, 11,48.
Los siguientes Ejemplos 155 a 161 se prepararon de acuerdo con el procedimiento descrito en el Ejemplo 103.
5
Ejemplo 155
N-[(1S)-1-(aminocarbonil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,41 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12-7,06 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,75 (s a, 1H), 5,48 (s a, 1H), 4,66-4,61 (m, 2H), 4,21 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,65 (s, 3H), 1,14 (s, 9H). EM (IEN) m/z 411 (M + H)+. Anál. calc. para C18H26N4O5S (+0,5 H2O, 0,2 C4H8O2): C, 51,66; H, 6,59; N, 12,82; O, 21,60; S, 7,34. Encontrado: C, 51,96; H, 6,33; N, 12,89. p.f. 177,5ºC, 238,2ºC.
Ejemplo 156
N-{(1S)-2,2-dimetil-1-[(metilamino)carbonil]propil}-4-metil-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,42 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 8,09 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,89-5,80 (m, 1H), 4,65-4,57 (m, 2H), 4,16 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,51-3,46 (m, 2H), 3,04 (s, 3H), 2,84 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 2,64 (s, 3H), 1,11 (s, 9H). EM (IEN) m/z 425 (M + H)+. Anál. calc. para C19H28N4O5S (+0,2 H2O): C, 53,08; H, 6,71; N, 13,03; O, 19,72; Cl, 7,46. Encontrado: C, 52,76; H, 6,54; N, 12,64.
Ejemplo 157
N-[(1S)-1-(hidroximetil)-2,2-dimetilpropil]-4-metil-3-[2-(metilsulfonil)etil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-carboxamida
(cont.)
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  8,87 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 7,2, 1,2 Hz, 1H), 7,10-7,01(m, 2H), 4,72-4,69(m, 1H), 4,53-4,48(m, 2H), 3,74-3,59(m,4H),3,51-3,41 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 0,95 (s, 9H). EM (IEN) m/z 398 (M + H)+. Anál. calc. para C18H27N3O5S (+ 0,1 H2O): C, 54,14; H, 6,87; N, 10,52; O, 20,44; S, 8,03. Encontrado: C, 53,90; H, 6,87; N, 10,26.
Ejemplo 158
rel-N-[(1R,2S)-2-hidroxiciclohexil]-4-metil-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H(300 MHz, DMSO-d6) 8,80 (d, J = 7,5 Hz,1H),8,02-7,99(m,1H),7,09-7,01 (m, 2H), 4,87 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,52-4,47 (m, 2H), 3,66-3,45 (m, 3H), 3,11 (s, 3H), 2,61 (s, 3H), 2,10-1,98 (m, 1H), 1,92-1,80 (m, 1H), 1,70-1,56 (m, 2H), 1,36-1,20 (m, 4H). EM (IEN) m/z 396 (M + H)+. Anál. calc. para C18H25N3O5S (+ 0,3 H2O): C, 53,93; H, 6,44; N, 10,48; O, 21,15; S, 8,00. Encontrado: C, 53,66; H, 6,24; N, 10,36. p.f. 152,3ºC, 238,9ºC.
Ejemplo 159 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)propil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,49 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 5,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 4,45-4,40 (m, 2H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,41 (s, 3H), 1,12 (s, 9H). EM (IEN) m/z 436 (M + H)+. Anál. calc. para C19H25N5O5S: C, 52,40; H, 5,79; N, 16,08; O, 18,37; S, 7,36. Encontrado: C, 52,06; H, 5,75; N, 15,79. p.f. 124,2ºC.
Ejemplo 160 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)propil]-3-[2-(metilsulfonil)etil]-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,18 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,28-7,14 (m, 3H), 5,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 4,44-4,39 (m, 2H), 4,34 (s, 3H), 3,54-3,49 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 1,08 (s, 9H). EM (IEN) m/z 436 (M + H)+. Anál. calc. para C18H25N7O4S (+0,1 H2O): C, 49,44; H, 5,81; N, 22,42; O, 15,00; S, 7,33. Encontrado: C, 49,18; H, 5,76; N, 22,09.
(cont.)
Ejemplo 161 referencia
N-[(1S)-2,2-dimetil-1-(5-metil-1,3,4-oxadiazol-2-il)propil]-3-[2-(metilsulfonil)etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-bencimidazol-1-carboxamida
RMN 1H (300 MHz, CDCl3)  9,46 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 8,18-8,15 (m, 1H), 7,30-7,15 (m, 3H), 5,15 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 4,45-4,39 (m, 2H), 3,54-3,48 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,12 (s, 9H). EM (IEN) m/z 436 (M + H)+. Anál. calc. para C19H25N5O5S (+0,1 H2O): C, 52,18; H, 5,81; N, 16,02; O, 18,66; S, 7,33. Encontrado: C, 51,91; H, 5,70; N, 15,91.

Claims (7)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de la fórmula (I):
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno; 5
    B es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno;
    R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo mercapto; un grupo alquiltio C1-C4; un grupo alquilsulfinilo C1-C4; un grupo alquilsulfonilo C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-10 C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo 15 alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4;
    R2 es un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 4 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, 20 un grupo alquilo C1-C4, un grupo alquenilo C2-C4 y un grupo alquinilo C2-C4; un grupo arilo C6-C10; un grupo arilo C8-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi y un grupo alquilo C1-C4; un grupo alquilo C1-C10; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo ciano, un grupo hidroxi, un 25 grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un grupo aminocarbonilo, un 30
    grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y
    R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C4, un grupo haloalquilo C1-C4 o un grupo alcoxi C1-C4. 5
  2. 2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 1, en el que
    R1 es un grupo alquilo C1-C4 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C4; un grupo hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo 10 di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y 15 un grupo alquilo C1-C4;
    R2 es un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo hidroxialquilo C1-C4, un grupo carboxi y un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo; o un grupo alquilo C1-C10 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un 20 grupo ciano, un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquenilo C2-C4, un grupo alquinilo C2-C4, un grupo alcoxi C1-C4, un grupo ariloxi C6-C10, un grupo mercapto, un grupo alquiltio C1-C4, un grupo alquilsulfinilo C1-C4, un grupo alquil C1-C4-sulfonilo, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un grupo ariltio C6-C10, un grupo carboxi, un grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxi C1-C4-carbonilo, un 25 grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-amino-carboxilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo heterociclil-carbonilo, un grupo cicloalquilo y un grupo arilo C6-C10; y
    R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo alquilo C1-C4 o un grupo 30 alcoxi C1-C4.
  3. 3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 2, en le que
    R1 es un grupo alquilo C1-C2 sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo alquilo C1-C2; un grupo 35
    hidroxi; un grupo alcoxi C1-C4; un grupo amino; un grupo alquil C1-C4-amino; un grupo di(alquil C1-C4)amino; un grupo (alquil C1-C4)(alquilsulfonil C1-C4)amino; un grupo cicloalquilo; un grupo cicloalquilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4; un grupo heterociclilo; y un grupo heterociclilo sustituido con 1 a 3 sustituyentes 5 seleccionados entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C4 y un grupo alquilo C1-C4;
    R2 es un grupo alquilo C1-C6 sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en un grupo hidroxi, un grupo trifluorometilo, un grupo alquilsulfonilo C1-C4, un grupo alquilsulfonilamino C1-C4, un 10 grupo alquil C1-C4-carbonilo, un grupo trifluorometil-carbonilo, un grupo alcoxicarbonilo C1-C4, un grupo aminocarbonilo, un grupo alquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo hidroxialquil C1-C4-aminocarbonilo, un grupo di(alquil C1-C4)amino-carbonilo, un grupo (hidroxialquil C1-C4)(alquil C1-C4)amino-carbonilo y un grupo heterociclil-carbonilo; y
    R3 es un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor o un grupo alquilo C1-C2. 15
  4. 4. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  5. 5. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4 que comprende adicionalmente otro agente farmacológicamente activo. 20
  6. 6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento de una afección mediada por la actividad del receptor CB2 en un sujeto mamífero incluyendo un ser humano.
  7. 7. El compuesto o sal de acuerdo con la reivindicación 6, en el que dicha afección es dolor inflamatorio, dolor nociceptivo, dolor neuropático, fibromialgia, dolor crónico de la parte inferior 25 de la espalda, dolor visceral, isquemia cerebral aguda, dolor, dolor crónico, dolor agudo, neuralgia postherpética, neuropatías, neuralgia, neuropatía diabética, neuropatía relacionada con el VIH, lesión nerviosa, dolor artrítico reumatoide, dolor artrósico, dolor de espalda, dolor por cáncer, dolor dental, fibromialgia, neuritis, ciática, inflamación, enfermedad neurodegenerativa, tos, broncoconstricción, síndrome de colon irritable (SCI), enfermedad 30 inflamatoria del intestino (EII), colitis, isquemia cerebrovascular, vómito tal como vómito inducido por la quimioterapia del cáncer, artritis reumatoide, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, asma, dermatitis, rinitis alérgica estacional, enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE), estreñimiento, diarrea, trastorno gastrointestinal funcional, linfoma cutáneo de células T, esclerosis múltiple, artrosis, psoriasis, lupus eritematoso sistémico, diabetes, glaucoma, 35
    osteoporosis, glomerulonefritis, isquemia renal, nefritis, hepatitis, ictus cerebral, vasculitis, infarto de miocardio, isquemia cerebral, obstrucción reversible de las vías respiratorias, síndrome de enfermedad respiratoria del adulto, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), bronquitis o alveolitis fribosante criptogénica.
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