CN102762570B - 作为jak抑制剂的吡唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了具有式（I）的化学结构的新型吡唑衍生物、以及其制备方法，包括所述新型吡唑衍生物的药物组合物以及其在治疗中作为两面神激酶（JAK）的抑制剂的用途。

Description

作为JAK抑制剂的吡唑衍生物
背景技术
细胞因子在调节免疫和炎症的许多方面具有重要功能，范围从免疫细胞的发育和分化到免疫反应的抑制。I型和II型细胞因子受体缺乏能够介导信号转导的内在酶活性，因此需要与酪氨酸激酶结合以用于此目的。JAK激酶家族包括四个不同成员，即JAK1、JAK2、JAK3以及TYK2，其结合至I型和II型细胞因子受体以控制信号转导（MurrayPJ,(2007).TheJAK-STATsignallingpathway:inputandoutputintegration.JImmunol,178:2623）。每种JAK激酶对于某些细胞因子的受体具有选择性。就这一点而言，JAK缺陷细胞株和小鼠已证实了每种JAK蛋白在受体信号传导中的重要作用：JAK1在II型细胞因子受体（IFN和IL-10家族）中，这些受体共用gp130链（IL-6家族）以及常见的γ链（IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15和IL-21）（Rodig等人(1998).DisruptionoftheJAK1genedemonstratesobligatoryandnonredundantrolesoftheJaksincytokine-inducedbiologicalresponse.Cell,93:373；Guschin等人(1995).AmajorrolefortheproteintyrosinekinaseJAK1intheJAK/STATsignaltransductionpathwayinresponsetointerleukin-6.EMBOJ.14:1421；Briscoe等人(1996).Kinase-negativemutantsofJAK1cansustainintereferon-gamma-induciblegeneexpressionbutnotanantiviralstate.EMBOJ.15:799）；JAK2在造血因子（Epo、Tpo、GM-CSF、IL-3、IL-5）和II型IFN中（Parganas等人,(1998).JAK2isessentialforsignallingthroughavarietyofcytokinereceptors.Cell,93:385）；JAK3在共用常见γ链的受体（IL-2家族）中（Park等人,(1995).DevelopmentaldefectsoflymphoidcellsinJAK3kinase-deficientmice.Immunity,3:771；Thomis等人,(1995).DefectsinBlymphocytematurationandTlymphocyteactivationinmicelackingJAK3.Science,270:794；Russell等人,(1995).MutationofJAK3inapartientwithSCID:EssentialroleofJAK3inlymphoiddevelopment.Science,270:797）；以及Tyk2在IL-12、IL-23、IL-13以及I型IFN的受体中（Karaghiosoff等人,(2000).PartialimpairmentofcytokineresponsesinTyk2-deficientmice.Immunity,13:549；Shimoda等人,(2000).Tyk2playsarestrictedroleinIFNgsignaling,althoughitisrequiredforIL-12-mediatedTcellfunction.Immunity,13:561；Minegishi等人,(2006).HumanTyrosinekinase2deficiencyrevealsitsrequisiterolesinmultiplecytokinesignalsinvolvedininnateandacquiredimmunity.Immunity,25:745）。
受体刺激顺序地导致由磷酸化引起的JAK活化、受体磷酸化、STAT蛋白募集以及STAT活化与二聚化。接着STAT二聚物起到转录因子的作用，从而移位至细胞核并活化多种应答基因的转录。存在七种鉴别出的STAT蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b以及STAT6。每种特定的细胞因子受体优选地与特定STAT蛋白结合。一些结合与细胞类型无关（例如：IFNg-STAT1），而其它结合可与细胞类型有关（MurrayPJ,(2007).TheJAK-STATsignalingpathway:inputandoutputintegration.JImmunol,178:2623）。
缺陷小鼠的表型已提供了对各JAK和通过该JAK进行信号转导的细胞因子受体的功能的了解。JAK3专门与IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、IL-15以及IL-21细胞因子的受体的常见γ链结合。由于该专门结合，JAK3敲除小鼠以及常见γ链缺陷小鼠具有相同表型（Thomis等人,(1995).DefectsinBlymphocytematurationandTlymphocyteactivationinmicelackingJAK3.Science,270:794；DiSanto等人,(1995).Lymphoiddevelopmentinmicewithatargeteddeletionoftheinterleukin2receptorgammachain.PNAS,92:377）。此外，该表型在很大程度上与保留常见γ链或JAK3基因的突变/缺陷的SCID患者共有（O’Shea等人,(2004).JAK3andthepathogenesisofseverecombinedimmunodeficiency.MolImmunol,41:727）。JAK3缺陷小鼠可存活，但呈现异常淋巴细胞生成，这导致胸腺尺寸减小（是野生型的1/100-1/10）。JAK3缺陷的外周T细胞无反应且具有活化的/记忆细胞表型（Baird等人,(1998).TcelldevelopmentandactivationinJAK3-deficientmice.J.Leuk.Biol.63:669）。这些小鼠的胸腺缺陷与在IL-7和IL-7受体基因敲除小鼠中所见的缺陷非常类似，从而表明IL-7信号传导的不存在可引起JAK3-/-小鼠中有此缺陷（vonFreeden-Jeffry等人,(1995).LymphopeniainInterleukin(IL)-7Gene-deletedMiceIdentifiesIL-7asanon-redundantCytokine.JExpMed.181：1519；Peschon等人,(1994).Earlylymphocyteexpansionisseverelyimpairedininterleukin7receptor-deficientmice.JExpMed,180:1955）。类似于SCID人类，这些小鼠无NK细胞，这可能归因于不存在IL-15信号传导（IL-15信号转导是这些细胞的存活因子）。不同于SCID患者，JAK3基因敲除小鼠显示出有缺陷的B细胞淋巴细胞生成，而在人类患者中，B细胞存在于循环中，但无反应，从而导致低球蛋白血症（O′Shea等人,(2004).JAK3andthepathogenesisofseverecombinedimmunodeficiency.MolImmunol,41:727）。对于此的解释是IL-7在小鼠以及人类的B和T细胞发育中的功能上有物种特异性差异。另一方面，Grossman等人（1999.DysregulatedmyelopoiesisinmicelackingJAK3.Blood,94:932:939）已示出T细胞区室中损失JAK3促使骨髓系的扩增，从而导致失调的骨髓形成。
JAK2缺陷小鼠由于不存在定向型红血球生成而在胚胎时致命。骨髓祖细胞无法对Epo、Tpo、IL-3或GM-CSF有反应，而G-CSF以及IL-6信号传导不受影响。JAK2并非是淋巴祖细胞的产生、扩增或功能分化所需的（Parganas等人,(1998).JAK2isessentialforsignalingthroughavarietyofcytokinereceptors.Cell，93:385）。
JAK1缺陷小鼠由于哺乳缺陷而在围产期死亡。JAK1专门结合于IL-6细胞因子家族（即LIF、CNTF、OSM、CT-1）共用的gp130链，且通过结合于非共用的受体亚单位而与JAK3同为共用常见γ链的受体的基本组分。就此而言，JAK1缺陷小鼠显示与JAK3缺陷小鼠类似的血细胞生成缺陷。另外，其显示对神经营养因子以及所有干扰素（II型细胞因子受体）的缺陷反应（Rodig等人,(1998).DisruptionoftheJAK1genedemonstratesobligatoryandnon-redundantrolesoftheJAKsincytokine-inducedbiologicalresponse.Cell,93:373）。
最后，Tyk2缺陷小鼠显示对IL-12以及IL-23的反应减弱且对IFN-α的反应仅部分减弱（Karaghiosoff等人,(2000).PartialimpairmentofcytokineresponsesinTyk2-deficientmice.Immunity,13:549；Shimoda等人,(2000).Tyk2playsarestrictedroleinIFNgsignaling,althoughitisrequiredforIL-12-mediatedTcellfunction.Immunity,13:561）。然而，人类Tyk2缺陷证明Tyk2与来自IFN-α、IL-6、IL-10、IL-12以及IL-23的信号传导有关（Minegishi等人,(2006).HumanTyrosinekinase2deficiencyrevealsitsrequisiterolesinmultiplecytokinesignalsinvolvedininnateandacquiredimmunity.Immunity,25:745）。
JAK激酶在转导大量细胞因子的信号中的作用使其成为用于治疗其中细胞因子具有病原性作用的疾病的潜在靶点，所述疾病比如炎症性疾病，包含但不限于过敏以及哮喘、慢性阻塞性肺病（chronicobstructivepulmonarydisease；COPD）、牛皮癣、自身免疫疾病（比如类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）、肌肉萎缩性侧索硬化（amyotrophiclateralsclerosis）以及多发性硬化症（multiplesclerosis））、葡萄膜炎、移植排斥反应，以及实体与血液学恶性疾病（比如骨髓增生性病症（myeloproliferativedisorder）、白血病以及淋巴瘤）。
对JAK激酶（尤其JAK1以及JAK3）的抑制可产生有效免疫抑制，其可用来治疗性地预防移植排斥反应。就此而言，JAK抑制剂CP-690,550（塔索替尼（tasocitinib））已通过延长移植物的平均存活时间而显示了对数种动物移植模型（小鼠的heretopic心脏移植、植入小鼠耳中的心脏同种异体移植物、猕猴的肾异体移植、大鼠的主动脉以及气管移植）的功效（WestK(2009).CP-690,550,aJAK3inhibitorasanimmunosuppressantforthetreatmentofrheumatoidarthritis,transplantrejection,psoriasisandotherimmune-mediateddisorders.Curr.Op.Invest.Drugs10:491）。
在类风湿性关节中，促炎性细胞因子的活性与消炎性细胞因子的活性之间的不平衡促使诱导自身免疫，随后诱导慢性炎症以及组织破坏。就此而言，IL-6在类风湿性关节炎（RA）中的病原性作用已通过使用抗IL-6R抗体妥利株单抗（tocilizumab）而在临床上得到证实。IL-6通过使用结合于gp130受体链的JAK1而活化转录因子STAT3（Heinrich等人,(2003).Principlesofinterleukin(IL)-6-typecytokinesignalinganditsregulation.BiochemJ.374:1）。组成性STAT3介导RA滑膜细胞的异常生长以及存活性质（Ivashkiv以及Hu(2003).TheJAK/STATpathwayinrheumatoidarthritis:pathogenicorprotective?Arth&Rheum.48:2092）。与关节炎发病机制有关的其它细胞因子包含：IL-12以及IL-23，其分别与Th1以及Th17细胞增殖有关；IL-15以及GM-CSF（McInnes及Schett,(2007).Cytokinesinthepathogenesisofrheumatoidarthritis.NatureRewImmunol.7:429.）。这些细胞因子的受体也使用JAK蛋白进行信号转导，使得JAK抑制剂成为此病理学中的潜在的多效性药物。因此，已显示了，在鼠类胶原蛋白诱导的关节炎以及大鼠佐剂诱导的关节炎的动物模型中给药数种JAK抑制剂减少发炎以及组织破坏（Milici等人,(2008).CartilagepreservationbyinhibitionofJanuskinase3intworodentmodelsofrheumatoidarthritis.Arth.Res.10:R14）。
炎症性肠病（inflammatoryboweldisease；IBD）包括两种主要形式的肠炎：溃疡性结肠炎（ulcerativecolitis）以及克罗恩氏病（Crohn′sdisease）。越来越多的证据已显示多种细胞因子（包含介白素以及干扰素）与IBD发病机制有关（Strober等人,(2002).Theimmunologyofmucosalmodelsofinflammation.AnnuRevImmunol.20:495）。已显示固有层（laminapropia）T细胞中的IL-6/STAT3级联反应的活化诱导病原性T细胞的长时间存活（Atreya等人,(2000).Blockadeofinterleukin6transsignalingsuppressesT-cellresistanceagainstapoptosisinchronicintestinalinflammation:EvidenceinCrohn′sdiseaseandexperimentalcolitisinvivo.NatureMed.6:583）。具体而言，已显示，STAT3在克罗恩氏病患者的肠道T细胞中具有组成性活性，且已显示，JAK抑制剂阻断这些细胞中的STAT3的组成性活化（Lovato等人,(2003).ConstitutiveSTAT3activationinintestinalTcellsfrompatientswithCrohn′sdisease.JBiolChem.278:16777）。这些观察结果指示JAK-STAT路径在IBD中起病原性作用且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。
多发性硬化症是一种自身免疫脱髓鞘疾病，其特征为白质中形成斑块。早就已知细胞因子在产生多发性硬化症中的作用。潜在疗法包含阻断IFN-g、IL-12以及IL-23（SteinmanL.(2008).Nuancedrolesofcytokinesinthreemajorhumanbraindisorders.JClinInvest.118:3557），它们为通过JAK-STAT路径进行信号传导的细胞因子。已显示酪氨酸磷酸化抑制剂（tyrphostin）（JAK抑制剂）的用途为抑制IL-12诱导的STAT3磷酸化以及降低主动和被动实验性自身免疫性脑炎（EAE）的发病率与严重性（Bright等人,(1999)TyrphostinB42inhibitsIL-12-inducedtyrosinephosphorylationandactivationofJanuskinase-2andpreventsexperimentalallergicencephalomyelitis.JImmunol.162:6255）。已显示另一多激酶抑制剂即CEP701减少TNF-α、IL-6以及IL-23的分泌，且降低患有EAE的小鼠的外周DC中的磷酸化STAT1、STAT3以及STAT5的含量，从而明显改善小鼠的EAE的临床发病病程（Skarica等人,(2009).SignaltransductioninhibitionofAPCsdiminishesTh17andTh1responsesinexperimentalautoimmuneencephalomyelitis.J.Immunol.182:4192.）。
牛皮癣是一种皮肤炎症性疾病，其涉及以上皮重塑（epithelialremodeling）终结的免疫细胞渗透和活化的过程。探究牛皮癣病的成因的当前理论声明，存在控制免疫与上皮细胞之间的相互作用的细胞因子网（NickoloffBJ.(2007).Crackingthecytokinecodeinpsoriasis,NatMed,13:2420）。就此而言，在牛皮癣性皮肤中发现由树突状细胞产生的IL-23与IL-12一起增加。IL-23诱导形成Th17细胞，其转而又产生IL-17以及IL-22，后者负责表皮变厚。IL-23以及IL-22诱导STAT-3的磷酸化，STAT-3的磷酸化大量地存在于牛皮癣性皮肤中。因此，JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性。因此，已发现在牛皮癣的自发性T细胞依赖性小鼠模型中，JAK1/3抑制剂即R348减少牛皮癣状皮肤发炎（Chang等人,(2009).JAK3inhibitionsignificantlyattenuatespsoriasiformskininflammationonCD18mutantPL/Jmice.JImmunol.183:2183）。
Th2细胞因子引起的疾病（比如过敏以及哮喘）也可为JAK抑制剂的靶点。IL-4促进Th2分化、调节B细胞功能以及免疫球蛋白类别转换、调节嗜酸性粒细胞趋化因子（eotaxin）产生、诱导IgE受体以及MHCII在B细胞上的表达、以及刺激肥大细胞。其它Th2细胞因子（如IL-5以及IL-13）也可有助于在支气管肺泡灌洗术中通过刺激嗜酸性粒细胞趋化因子产生而募集嗜伊红血球。已显示，JAK的药理学抑制可减少由B细胞上的IL-4刺激诱导的IgE受体以及MHCII的表达（Kudlacz等人,(2008).TheJAK3inhibitorCP-690,550isapotentanti-inflammatoryagentinamurinemodelofpulmonaryeosinophilia.EuropeanJ.Pharm.582:154）。此外，与野生型小鼠相比，JAK3缺陷小鼠在OVA激发后呈现弱的嗜伊红血球募集且黏液向气管腔分泌（Malaviya等人,(2000).TreatmentofallergicasthmabytargetingJanuskinase3-dependentleukotrienesynthesisinmastcellswith4-(3′,5′-dibromo-4′-hydroxyphenyl)amino-6,7-dimethoxyquinazoline(WHI-P97).JPET295:912.）。就此而言，已显示，在肺部嗜伊红血球增多的鼠类模型中，CP-690,550JAK抑制剂在小鼠中的全身给药减少BAL中嗜伊红血球的总数且降低嗜酸性粒细胞趋化因子与IL13的含量（Kudlacz等人,(2008).TheJAK3inhibitorCP-690,550isapotentanti-inflammatoryagentinamurinemodelofpulmonaryeosinophilia.EuropeanJ.Pharm.582:154）。
越来越多的证据证明细胞因子在眼部炎症性疾病（比如葡萄膜炎或干眼症候群）中起致病作用。与实验性自身免疫葡萄膜炎有关的一些细胞因子（比如IL-2、IL-6、IL-12以及IFNg）将受JAK抑制影响（Vallochi等人,(2007).Theroleofcytokinesintheregulationofocularautoimmuneinflammation.CytokGrowthFactorsRev.18:135）。就此而言，干扰IL-2信号传导的药物或生物制品（比如环孢霉素（cyclosporine）或抗IL-2受体抗体（达利珠单抗（daclizumab））已分别显示了在干燥性角膜结膜炎以及难治性葡萄膜炎治疗中的功效（Lim等人,(2006).Biologictherapiesforinflammatoryeyedisease.ClinExpOpht34:365）。类似地，过敏性结膜炎（一种常见过敏性眼病，特征为结膜充血、肥大细胞活化以及嗜伊红血球浸润）可受益于JAK抑制。显示出TH2介导的免疫反应（其通常由IL-4引发）降低的STAT6缺陷小鼠不产生典型的早期和晚期反应，从而表明通过JAK抑制取消IL-4路径可在此环境中具有治疗性（Ozaki等人,(2005).Thecontrolofallergicconjunctivitisbysuppressionofcytokinesignaling(SOCS)3andSOCS5inamurinemodel.JImmunol,175:5489）。
越来越多的证据证明，STAT3活性在肿瘤形成所涉及的过程（如细胞周期失调、促进不受控制生长、诱导存活因子以及抑制细胞凋亡）中的关键作用（Siddiquee等人,(2008).STAT3asatargetforinducingapoptosisinsolidandhaematologicaltumors.CellRes.18:254）。已显示，借助于显性-阴性突变体或反义寡核苷酸拮抗STAT3可促进癌细胞凋亡、抑制血管生成以及宿主免疫能力调升。借助于JAK抑制剂抑制人类肿瘤中的组成性活性STAT3可提供治疗此疾病的治疗性选择。就此而言，已显示，JAK抑制剂酪氨酸磷酸化抑制剂的用途为体外以及体内诱导恶性细胞凋亡以及抑制细胞增殖（Meydan等人,(1996).InhibitionofacutelymphoblasticleukemiabyaJAK-2inhibitor.Nature,379:645）。
JAK-STAT路径失调的血液学恶性疾病可受益于JAK抑制。最新研究已暗示，在骨髓增生性疾病范围（IhIe以及Gililand,2007）（包含真性多血症（polycythemiavera）、骨髓纤维化（myelobrosis）以及原发性血小板增多症（essentialthrombocythemia））中通过假性激酶域中的染色体易位以及突变（比如JAK2V617F突变）使JAK2激酶活性失调。就此而言，已提出有效处理JAK2的数种JAK抑制剂，比如TG-101209（Pardanani等人,(2007).TG101209,asmallmolecularJAK2-selectiveinhibitorpotentlyinhibitsmyeloproliferativedisorder-associatedJAK2V617FandMPLW515L/KmutationsLeukemia.21:1658–68）、TG101348（Wernig等人,(2008).EfficacyofTG101348,aselectiveJAK2inhibitor,intreatmentofamurinemodelofJAK2V617F-inducedpolycythemiavera.CancerCell,13:311）、CEP701（Hexner等人,(2008).Lestaurtinib(CEP701)isaJAK2inhibitorthatsuppressesJAK2/STAT5signalingandtheproliferationofprimaryerythroidcellsfrompatientswithmyeloproliferativedisorders.Blood,111:5663）、CP-690,550（Manshouri等人,(2008).TheJAKkinaseinhibitorCP-690,550suppressesthegrowthofhumanpolycythemiaveracellscarryingtheJAK2V617Fmutation.CancerSci，99:1265）和CYT387（Pardanani等人,(2009).CYT387,aselectiveJAK1/JAK2inhibitor:invitroassessmentofkinaseselectivityandpreclinicalstudiesusingcelllinesandprimarycellsfrompolycythemiaverapatients.Leukemia,23:1441），用于基于其对带有JAK2V617F突变的细胞的抗增殖活性来治疗骨髓增生性疾病。类似地，由人类T细胞白血病病毒（HTLV-1）转型引起的T细胞白血病与JAK3和STAT5组成性活化相关（Migone等人,(1995).ConstitutivelyactivatedJAK-STATpathwayinTcellstransformedwithHTLV-I.Science,269:79）且JAK抑制剂可在此环境中具有治疗性（Tomita等人,(2006).InhibitionofconstitutivelyactiveJAK-STATpathwaysuppressescellgrowthofhumanT-cellleukemiavirustypeI-infectedTcelllinesandprimaryadultT-cellleukemiacells.Retrovirology,3:22）。JAK1活化突变也已在因T细胞引起的成人急性淋巴母细胞白血病中鉴别到（Flex等人,(2008).SomaticallyacquiredJAK1mutationsinadultacutelymphoblasticleukemia.J.Exp.Med.205:751-8），表明此激酶可作为开发新型抗白血病药物的靶点。
预期其中靶向JAK路径或调节JAK激酶（尤其JAK1、JAK2以及JAK3激酶）在治疗上适用于治疗或预防疾病的病状包含：肿瘤性疾病（例如白血病、淋巴瘤、实体瘤）；移植排斥反应，骨髓移植应用（例如移植物抗宿主疾病）；自身免疫疾病（例如糖尿病、多发性硬化症、类风湿性关节炎、炎症性肠病）；呼吸道发炎疾病（例如哮喘、慢性阻塞性肺病）、发炎相关眼病或过敏性眼病（例如干眼症、青光眼、葡萄膜炎、糖尿病性视网膜病（diabeticretinopathy）、过敏性结膜炎或年龄相关黄斑变性（age-relatedmaculardegeneration））以及皮肤炎症性疾病（例如特应性皮肤炎（atopicdermatitis）或牛皮癣）。
鉴于预期许多病状受益于涉及调节JAK路径或JAK激酶的治疗，则显而易见，调节JAK路径的新型化合物以及这些化合物的用途应向各种患者提供实质的治疗性益处。
本文提供新颖杂芳基咪唑酮衍生物，其用于治疗靶向JAK路径或抑制JAK激酶可在治疗上有用的病状。
本发明中所述的化合物同时为有效的JAK1、JAK2以及JAK3抑制剂，即泛JAK抑制剂。此性质使所述抑制剂适用于治疗或预防病理学病状或疾病，比如骨髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；或免疫介导性疾病，比如自身免疫以及发炎疾病，包含类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、发炎相关眼病或过敏性眼病（比如干眼、葡萄膜炎或过敏性结膜炎）、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）以及皮肤炎症性疾病（比如特应性皮肤炎或牛皮癣）。
现已发现某些吡唑衍生物为新型且有效的JAK抑制剂并因此可用于治疗或预防这些疾病。
发明内容
因此，本发明针对作为式（I）之吡唑衍生物的化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物：
式（I）
其中
m为0或1至3的整数；
Z表示氧原子或基团NR5；
W表示氮原子或-CR3基团；
X、Y以及T独立地表示氮原子或-CR9基团，其中当X、Y或T中之一者表示氮原子时，其余两者表示-CR9基团；
R1、R2、R3、R4以及R9各独立地表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基；含有与5至9元环烷基或杂环基直接连接的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R1、R2、R3、R4以及R9独立地表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-(CH2)nOR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2；
或者在存在两个相邻-CR9基团的情况下，两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子可选地形成C5-C12芳基或4元至12元的杂芳基、环烷基或杂环基，所述杂芳基以及杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子，所述芳基、杂芳基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、单环或多环的C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基的取代基取代，其中所述烷基、所述芳基、所述杂芳基以及所述杂环基取代基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代；
R5表示氢原子、直链或支链的C1-C6烷基，该烷基可选地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；
R6以及R7各独立地表示氢原子、或直链或支链C1-C6烷基，所述烷基可选地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C1-C4烷氧羰基、C3-C7环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R8表示：氢原子；卤素原子；氰基；直链或支链C1-C6烷基；C2-C4烯基；C2-C4炔基；C1-C4卤烷基；C1-C4羟烷基；C3-C10环烷基；C3-C10环烯基；单环或多环C5-C14芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基；含有直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有至少一个选自O、S以及N的杂原子；具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基或具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基，
其中所述烯基、炔基、卤烷基、羟烷基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、双环基、氮杂-双环烷基以及氮杂-双环烯基未被取代或被一个或多个选自Ra、-(C1-C4烷基)-CN基团或-(C1-C4烷基)-C(O)NR′R″基团的取代基取代，其中R′以及R″相同或不同且选自氢原子以及直链或支链C1-C4烷基；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
或R8表示-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-(CH2)nOR13基团、-C(O)OR13基团、-O-C(O)R13基团、-C(O)-(CH2)n-R13基团、-NR13R14基团、-C(O)-(CH2)n-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，其中各n为0、1或2，
或R8连同R5以及R5所连接的氮原子一起形成4元至10元饱和杂环基，其含有一个或两个作为杂原子的氮原子且其被直链或支链C1-C6烷基、单环或多环C5-C14芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂芳基、含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5元至14元杂环基、-SOR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团取代，其中各n为0、1或2，
其中所述烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、或C1-C4卤烷基的取代基取代，且其中所述烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或C1-C4卤烷基的取代基取代；
其限制条件为当m为0时，R8不为-SR13基团、-SOR13基团、-S(O)2R13基团、-S(O)2NR13R14基团、-NR13S(O)2R14基团、-NR13S(O)2NR14基团、-(CH2)nOR13基团、-O-C(O)R13基团、-NR13R14基团、-NR13C(O)-(CH2)n-R14基团或-NR13C(O)-(CH2)n-NR14R15基团，
其中
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；单环或多环C5-C14芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-(CH2)nOR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0、1或2；
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C1-C4羟烷基；C3-C7环烷基或C3-C7环烯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；单环或多环C5-C14芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-SR10基团；-SOR10基团；-S(O)2R10基团；-S(O)2NR10R11基团；-NR10S(O)2R11基团；-NR10S(O)2NR11基团；-(CH2)nOR10基团；-C(O)OR10基团；-O-C(O)R10基团；-C(O)-(CH2)n-R10基团；-NR10R11基团；-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团；-NR10C(O)-(CH2)n-R11基团或-NR10C(O)-(CH2)n-NR11R12基团，其中各n为0、1或2；
R10、R11以及R12各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基，含有直接连接于5至6元环烷基或杂环基的单环C5-C6芳基或杂芳基的双环基，所述杂芳基或杂环基含有1、2或3个氮原子，所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、苯基、杂芳基、杂环基、以及双环基未被取代或被一个或多个选自取代基Rc的取代基取代，且所述烷基未被取代或被一个或多个选自取代基Rd的取代基取代；
Rc为卤素原子，羟基，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或分支链C1-C3烷基取代；
Rd为氰基，C1-C4卤烷基，C1-C4烷氧基，C1-C4羟烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个氮原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个氮原子的5至6元杂环基，或含有1、2或3个氮原子的C3-C7杂环烷基酮基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代，且所述杂芳基、杂环基以及杂环烷基酮基未被取代或被一个或多个直链或支链C1-C3烷基取代；
Re为卤素原子、羟基、氰基、直连或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基。
R13、R14以及R15各独立地表示氢原子，氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C1-C4烷氧羰基，C3-C7环烷基，单环或多环C5-C14芳基，含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂芳基，或含有至少一个选自O、S以及N的杂原子的5至14元杂环基，
其中所述卤烷基、羟烷基、烷氧羰基、环烷基、芳基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自取代基Ra的取代基取代，且所述烷基可选地被一个或多个选自Rb的取代基取代，
其用于治疗易通过抑制两面神激酶（JanusKinase；JAK）来改善的病理学病状或疾病。
本发明还提供新型式（I）的吡唑衍生物，或其医药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，其中T表示-CR9基团且m、Z、W、X、Y以及R1至R9如上文所定义。
在一个实施例中，在式（I）化合物中，Y与T皆表示-CR9基团且m、Z、W、X及R1至R9如上文所定义。
在另一实施例中，在式（I）化合物中，Y表示N，X及T表示-CR9基团，且m、Z、W及R1至R9如上文所定义，其限制条件为当R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮上，且其限制条件为杂环基的环氮上的该取代基不为叔丁氧羰基。
本发明还提供本文所述的合成方法以及中间物，其适用于制备所述化合物。
本发明还提供一种药物组合物，其包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
具体而言，易于通过抑制两面神激酶（JAK）而改善的病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病。更具体地，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
在一个方面中，所述式（I）的化合物可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在该方面中，所述治疗通常通过抑制对象的两面神激酶来实现。在另一方面中，式（I）的化合物可用于治疗：骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓和器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓和器官移植排斥反应。
本发明还提供一种如本文所定义的式（I）的吡唑衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，以用于抑制两面神激酶。具体地，本发明提供一种如本文所定义的式（I）的吡唑衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物或N-氧化物或立体异构体或氘化衍生物，以用于治疗如上文所述的病理学病状或疾病，其中所述治疗通过抑制两面神激酶来进行。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，详言之，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓和器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣；所述方法包括向需要所述治疗的对象给药治疗有效量的如本文所定义化合物或包括如本文所定义的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。详言之，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制有需要的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如本文所定义的化合物或包括如本文所定义的化合物以及医药学上可接受的稀释剂或载剂的药物组合物。
本发明还提供一种组合产品，其包括：（i）如本文所述的化合物；以及（ii）一种或多种其它活性物质，其已知适用于治疗：骨髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
本文中所使用的术语“C1-C6烷基”可选地包括直链或支链基团，其具有1至6个碳原子、优选1至4个碳原子。实施例包含甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、异戊基、1-乙基丙基、1,1-二甲丙基、1,2-二甲丙基、正己基、1-乙基丁基、2-乙基丁基-1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基以及异己基。
本文中所使用的术语“C2-C4烯基”涵盖可选地被取代的直链或支链单或多不饱和基团，其具有2至4个碳原子。实施例包含乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基以及3-丁烯基。
本文中所使用的“术语C2-C4炔基”涵盖可选地被取代的直链或支链单或多不饱和基团，其具有2至4个碳原子。实施例包含1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基以及3-丁炔基。
当提及烷基、烯基或炔基可选地被取代时，其意欲包含如上文所定义的直链或支链烷基、烯基或炔基，其可未被取代或在任何位置被一个或多个取代基（例如被1、2或3个取代基）取代。当存在两个或两个之上的取代基时，各取代基可相同或不同。
所述可选地被取代的烯基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。烯基上的取代基通常自身未被取代。所述烯基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，且更优选为卤素原子。
所述可选地被取代的炔基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。炔基上的取代基通常自身未被取代。所述炔基上的优选取代基为卤素原子以及羟基，且更优选为卤素原子。
本文中所使用的术语“C1-C4卤烷基”为连接于一个或多个、优选1、2或3个卤素原子的烷基，例如C1-4或C1-2烷基。所述卤烷基优选选自-CCl3及-CF3。
如本文中所使用，术语C1-C4羟烷基涵盖具有1至4个碳原子的直链或支链烷基，它们中的任一个可被一个或多个、优选地1或2个、更优选地1个羟基取代。所述基团的示例包含羟甲基、羟乙基、羟丙基以及羟丁基。
本文中所使用的“术语C1-C4烷氧基”包含可选地被取代的直链或支链含氧基团，其各具有1至4个碳原子的烷基部分。烷氧基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。烷氧基上的取代基通常自身未被取代。优选的烷氧基包含甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、羟基甲氧基、2-羟基乙氧基以及2-羟基丙氧基。
本文中所使用的术语“C1-C4烷氧羰基”涵盖式-C(O)O(C1-C4烷基)的基团，其中所述C1-C4烷基为具有1至4个碳原子的直链或支链烃基。示例包含甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基、正丁氧羰基、仲丁氧羰基以及叔丁氧羰基。
本文中所使用的术语“C3-C10环烷基”涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的饱和单环或多环碳环基。C3-C10环烷基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烷基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。C3-C10环烷基上的取代基通常自身未被取代。多环环烷基含有两个或两个之上的稠环烷基、优选地两个环烷基。多环环烷基通常选自十氢萘基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、樟脑基或冰片基。单环环烷基的示例包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基以及环癸基。
本文中所使用的“术语C3-C10环烯基”涵盖具有3至10个碳原子、优选3至7个碳原子的部分不饱和碳环基。C3-C10环烯基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C3-C10环烯基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。环烯基上的取代基通常自身未被取代。
示例包含环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基、环壬烯基以及环癸烯基。
本文中所使用的术语“C5-C14芳基”通常涵盖C5-C14、优选C6-C14、更优选地C6-C10单环或多环芳基，比如苯基、萘基、蒽基以及菲基。苯基为优选。所述可选地被取代的C5-C14芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当C5-C14芳基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则C5-C14芳基上的取代基通常自身未被取代。
本文中所使用的术语“5元至14元杂芳基”通常涵盖5元至14元环***、优选地5元至10元环***、更优选地5元至6元环***，其包括至少一个杂芳环且含有至少一个选自O、S以及N的杂原子。5元至14元杂芳基可为单环或两个或两个之上的稠环，其中至少一个环含有杂原子。
所述可选地被取代的5元至14元杂芳基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。当5元至14元杂芳基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。除非另外规定，否则5元至14元杂芳基上的取代基通常自身未被取代。
示例包含吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、恶二唑基、恶唑基、异恶唑基、苯并恶唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基（cinnolinyl）、***基、吲嗪基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异吲哚基、咪唑啶基、喋啶基、噻嗯基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基以及多种吡咯并吡啶基。
本文中所使用的术语“5元至14元杂环基”通常涵盖非芳族饱和或不饱和C5-C14碳环***、优选地C5-C10碳环***、更优选地C5-C6碳环***，其中一个或多个（例如1、2、3或4个碳原子）、优选地1或2个碳原子被选自N、O以及S的杂原子置换。杂环基可为单环或两个或两个之上稠环，其中至少一个环含有杂原子。当5元至14元杂环基带有2个或2个之上取代基时，所述取代基可相同或不同。
所述可选地被取代的5元至14元杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。5元至14元杂环基上的取代基通常自身未被取代。
5至14元杂环基的示例包含哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基（pirazolidinyl）、奎宁环基（quinuclidinyl）、***基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、4,5-二氢-恶唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、3-氮杂-四氢呋喃基及四氢吡喃基，例如哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、吡唑啉基、吡唑啶基、奎宁环基、***基、吡唑基、四唑基、咪唑烷基、咪唑基、环氧乙烷基、4,5-二氢-恶唑基、2-苯并呋喃-1(3H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮以及3-氮杂-四氢呋喃基。
其中5元至14元杂环基带有2个或2个之上的取代基时，所述取代基可相同或不同。
本文中所使用的术语“6元饱和含N杂环基”为C6饱和碳环***，其中一个碳原子被N置换，且可选地，其中1、2或3个、优选1或2个其它碳原子被选自N以及O的杂原子置换。
所述6元饱和含N杂环基通常未被取代或被1、2或3个可相同或不同的取代基取代。除非另外规定，否则通常6元饱和含N杂环基上的取代基自身未被取代。
6元饱和含N杂环基的示例包含哌啶基以及哌嗪基。
本文中所使用的术语“C3-C7杂环烷基酮基”通常涵盖非芳族饱和或不饱和C3-C7碳环***，其中一个碳原子被C=O基团置换，且1、2或3个、优选1或2个、更佳1个其它碳原子优选地被N置换。实施例包含吡啶酮基团。
本文中所使用的术语“具有至多12个碳原子的氮杂-双环烷基”表示由如本文所定义的环烷基以及含N杂环基组成的稠环系。
本文中所使用的术语“具有至多12个碳原子的氮杂-双环烯基”涵盖如本文所定义的含有至少一个不饱和碳-碳键的氮杂-双环烷基。
如本文中所使用，含有直接连接于5元至9元环烷基或杂环基的单环C5-C9芳基或杂芳基的双环基通常是指单环C5-C9芳基或杂芳基由单键连接于5元至9元环烷基或杂环基的基团。示例包含联苯基团或苯并二氢吡喃基（chromanyl）。
如本文中所使用，本发明的通用结构中存在的一些原子、基团、部分、链以及环“可选地被取代”。此表示这些原子、基团、部分、链以及环可未被取代或在任何位置被一个或多个（例如1、2、3或4个）取代基取代，由此结合于未被取代的原子、基团、部分、链以及环的氢原子被化学上可接受的原子、基团、部分、链以及环置换。当存在两个或两个之上取代基时，各取代基可相同或不同。所述取代基通常自身未被取代。
通常，当环状基团由亚烷基或亚烷二氧基桥接时，所述桥接亚烷基在非相邻原子处连接于环。
本文中所使用的术语“卤素原子”涵盖氯、氟、溴以及碘原子。卤素原子通常为氟、氯或溴原子，最佳为氯或氟。术语“卤基”在用作前缀时具有相同含义。
本文中所使用的术语“药学上可接受的盐”包含与药学上可接受的酸或碱形成的盐。药学上可接受的酸包含：无机酸，例如盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、氢碘酸以及硝酸；以及有机酸，例如柠檬酸、反丁烯二酸、顺丁烯二酸、苹果酸、杏仁酸、抗坏血酸、草酸、丁二酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸。药学上可接受的碱包含：碱金属（例如钠或钾）氢氧化物以及碱土金属（例如钙或镁）氢氧化物；以及有机碱，例如烷基胺、芳烷基胺以及杂环基胺。
本发明的其它优选盐为四级铵化合物，其中当量的阴离子（X-）与N原子的正电荷结合。X-可为各种无机酸的阴离子，例如氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根；或有机酸的阴离子，例如乙酸根、顺丁烯二酸根、反丁烯二酸根、柠檬酸根、乙二酸根、丁二酸根、酒石酸根、苹果酸根、杏仁酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根以及对甲苯磺酸根。X-优选为选自以下的阴离子：氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、顺丁烯二酸根、乙二酸根、丁二酸根或三氟乙酸根。X-更优选为氯离子、溴离子、三氟乙酸根或甲磺酸根。
如本文中所使用，N-氧化物是使用常规氧化剂，由分子中存在的三级碱性胺或亚胺形成的。
本文中所使用的术语“溶剂合物”表示另外包含化学计量或非化学计量量的由非共价分子间力结合的溶剂（诸如水、丙酮、乙醇、甲醇、二氯甲烷、2-丙醇等）的化合物。当所述溶剂为水时，使用术语水合物替代溶剂合物。
本文中所使用的术语“氘化衍生物”涵盖特定位置的至少一个氢原子被氘置换的本发明的化合物。氘（D或2H）为氢的稳定同位素，其以0.015摩尔%的天然丰度存在。
氢氘交换（氘并入）为共价连接的氢原子被氘原子置换的化学反应。所述交换（并入）反应可为完全或部分。
通常，本发明的化合物的氘化衍生物对于称为化合物上的氘化潜在位点的位点存在的各氘具有同位素增浓因素（同位素丰度与所述同位素的天然丰度之间的比率，即氘并入分子特定位置以替代氢的百分比），所述因素为至少3500（52.5%氘并入）。
在优选的实施例中，同位素增浓因素为至少5000（75%氘）。在更优选的实施例中，同位素增浓因素为至少6333.3（95%氘并入）。在最优选的实施例中，同位素增浓因素为至少6633.3（99.5%氘并入）。应了解，称为氘化位点的位点存在的各氘的同位素增浓因素与其它氘化位点无关。
同位素增浓因素可使用本领域技术人员公知的分析方法来测定，包含质谱法（massspectrometry；MS）以及核磁共振（nuclearmagneticresonance；NMR）。
通常，式（I）化合物不为
反-5-氰基-3-[6-(4-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-5-氰基-3-[6-(4-羟基环己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羟基环己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(甲基(哌啶-4-基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(R)-5-氰基-3-[6-(1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶以及
(R)-5-氰基-3-[6-(N-甲基-1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶，
以及上述化合物的盐；以及
3-[6-(1-羟甲基环戊基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(4-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-羟基环己基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(1-乙氧羰基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-羟基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(四氢-4H-吡喃-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(N-甲基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-羟甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(1-甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(2,2,6,6-四甲基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(2-苯基丙-2-氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-3-[6-(1-苯乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(1-苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-3-[6-(1-环己基乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-3-[6-(1-甲氧基丙-2-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(吡啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(吡啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-氨基环己氨基)吡啶-2-基]-5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-(S)-3-[6-(1-苯乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(4-羟基丁氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(N-甲基-(3-羟基丙基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-氨基环己氨基)吡啶-2-基]-5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(N-甲基-N-(2-甲氨基)乙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-((1-乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(2-氨基乙氨基)吡啶-2-基]-5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-5-氰基-3-[6-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(R)-5-氰基-3-[6-(2-羟甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(N-乙基-N-(4-羟基丁基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-(3-羟基丙氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-5-氰基-3-[6-(1-(乙氧羰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-乙酰氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
反-3-[6-(4-甲磺酰基氨基环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(N-环己氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(N-(2-甲基环己基)氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(4-乙酰氨基苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-乙酰氨基苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-((3-甲氨基羰基)苯氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(3-羟苯基-N-甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(N-环丙基羰基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-3-[6-(1-苯乙氨基)吡啶-2-基]-5-羟甲基吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]-5-羧基吡唑并[1,5-a]吡啶、
3-[6-(1-乙酰基哌啶-4-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
5-氰基-3-[6-((1-乙酰基)哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶、
(S)-5-氰基-3-[6-(哌啶-3-基氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶。式（I）化合物也可不包含这些化合物的盐以及溶剂合物。
上述化合物在WO2010/072823中公开。通常，式（I）的化合物不包含WO2010/072823中所公开的化合物，包含其中所公开的盐、溶剂合物以及立体异构体。
举例而言，如本文所定义的化合物可不包含如下式（I）的化合物，其中
R1、R2以及R4各表示氢原子；
W表示-CR3基团；
Z表示基团-NR5；
X、Y以及T各表示基团-CR9，其中R9表示氢原子；
R3表示氢、卤素、C1-4烷基、卤基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R27-C1-4烷基卤素、氰基、-C(O)-NR24R24、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OR24、-S(O)2R25、-S(O)2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24、-N(C1-4烷基)COR24、-NHCONR24R24、-N(C1-4烷基)CONR24R24、-NHC(O)OR35、-N(C1-4烷基)C(O)OR35、-NHS(O)2R25、N(C1-4烷基)S(O)2R25或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个选自R28的取代基取代；
R5表示氢原子、C1-4烷基、卤基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或C1-4烷基，其被选自氰基、羟基或Cy1的基团取代，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代，例如R5可表示氢原子、C1-4烷基、卤基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或R27-C14烷基或Cy2，其中Cy2可选地被一个或多个R28取代；
基团-(CR6R7)m-R8表示C1-4烷基、C1-4卤烷基、羟基C1-4烷基、R211-C1-4烷基、-CONR209R209、-COR210、-C(O)OR210、-S(O)2R210、-SO2NR209R209或Cy3，其中Cy3可选地被一个或多个R212取代；
或R5连同R8以及其所连接的氮原子一起形成Cy4基团，其中Cy4可选地被一个或多个R212取代；
各R24独立地表示氢或R25；
各R25独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy1-C1-4烷基、或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代；
各R35独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基或Cy1-C1-4烷基，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代；举例而言，各R35可独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy1-C1-4烷基或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个R28取代；
各R28独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤素或羟基；
R27表示氰基、-C(O)-NR24R24、-C(O)R25、-C(O)OR25、-OR24、-S(O)2R25、-S(O)2NR24R24、-NR24R24、-NHCOR24、-N(C1-4烷基)COR24、-NHCONR24R24、-N(C1-4烷基)CONR24R24、-NHC(O)OR25、-N(C1-4烷基)C(O)OR25、-NHS(O)2R25、N(C1-4烷基)S(O)2R25或Cy1，其中Cy1可选地被一个或多个选自R28的取代基取代；
各R209独立地表示氢或R210；
各R210独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R211-C1-4烷基或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个选自R213的取代基取代；
R211表示卤素、氰基、-CONR214R214、-COR215、-C(O)OR215、-OR214、-SO2R215、-SO2NR214R214、-NR214R214、-NHCOR214、-N(C1-4烷基)COR214、-NHCONR214R214、-N(C1-4烷基)CONR214R214、-NHC(O)OR215、-N(C1-4烷基)C(O)OR215、-NHS(O)2R215、N(C1-4烷基)S(O)2R215或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个选自R213的取代基取代；举例而言，R211可表示卤素、氰基、-CONR214R214、-COR215、-C(O)OR215、-OR214、-SO2R215、-OCONR214R214、-SO2NR214R214、-NR214R214、-NHCOR214、-N(C1-4烷基)COR214、-NHCONR214R214、-N(C1-4烷基)CONR214R214、-NHC(O)OR215、-N(C1-4烷基)C(O)OR215、-NHS(O)2R215、N(C1-4烷基)S(O)2R215或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个选自R213的取代基取代；
各R212独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、R211-C1-4烷基或R212表示对于R211所述之任一含义；
各R213独立地表示C1-4烷基、C1-4卤烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、卤素、氰基、-CONR216R216、-COR217、-C(O)OR217、-OR216、-OCONR216R216、-S(O)2R217、-SO2NR216R216、-NR216R216、-NHCOR216、-N(C1-4烷基)COR216、-NHCONR216R216、-N(C1-4烷基)CONR216R216、-NHC(O)OR217、-N(C1-4烷基)C(O)OR217、-NHS(O)2R217、N(C1-4烷基)S(O)2R217；
各R214独立地表示氢或R215；
各R215独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基、氰基C1-4烷基、Cy5-C1-4烷基或Cy5，其中Cy5可选地被一个或多个R213取代；
各R216独立地表示氢或R217；
各R217独立地表示C1-4烷基、卤基C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、羟基C1-4烷基或氰基C1-4烷基；
Cy1表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环，且其可选地含有1至3个独立地选自N、S以及O的杂原子，其中所述环通过任何可用C或N原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团；
Cy2表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环，且其可选地含有1至3个独立地选自N、S以及O的杂原子，其中所述环通过任何可用C原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团；
Cy3表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环或8至12元双环碳环，且其可选地含有1至4个独立地选自N、S以及O的杂原子，其中所述环通过任何可用C原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团；
Cy4表示饱和或部分不饱和的3至7元单环杂环，其可选地与饱和、部分不饱和或芳族的5元或6元碳环或杂环稠合，其中Cy4可选地含有总共1至4个独立地选自N、S以及O的杂原子；且其中Cy4的一个或多个C或S原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团；且
Cy5表示饱和、部分不饱和或芳族的3至7元单环碳环或8至12元双环碳环，且其可选地含有1至4个独立地选自N、S以及O的杂原子，其中所述环通过任何可用C或N原子连接于分子的其余部分，且其中一个或多个C或S环原子可选地氧化形成CO、SO或SO2基团，
以及所述化合物的盐以及溶剂合物，尤其是所述化合物的盐、溶剂合物以及立体异构体。
通常，式（I）的化合物不为
1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]乙酮；
5-氯-N-(2-甲氧基-4-(哌嗪-l-基)苯基)-4-(吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-胺；
1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]-2-羟基-乙酮；
(2R)-1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]-2-羟基-丙-l-酮；
(2S)-1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]-2-羟基-丙-l-酮；
1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]-2-甲氨基-乙酮；
2-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-基]乙醇；
(2S)-1-(3-(4-(5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
(2R)-1-(3-(4-(5-氯-4-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-基)-2-羟基丙-1-酮；
5-氯-N-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]-2-羟基-乙酮；
(2R)-1-[4-[4-[5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙-1-酮；
(2S)-1-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]-1-哌啶基]-2-羟基-丙-1-酮；
5-氯-N-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
2-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]丙-1,3-二醇；
5-氯-N-[2-甲氧基-4-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
1-[4-[3-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]哌嗪-1-基]-2-(甲氨基)乙酮；
1-[4-[3-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]哌嗪-1-基]-2-(二甲氨基)乙酮；
N-[3-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-4-甲氧基-苯基]-2-(二甲氨基)乙酰胺；
1-[6-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-5-甲氧基-吲哚啉-l-基]乙酮；
N-(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)-5-甲氧基-吲哚啉-6-胺；
1-[6-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-5-甲氧基-吲哚啉-1-基]-2-(甲氨基)乙酮；
1-[6-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-5-甲氧基-吲哚啉-1-基]-2-(二甲氨基)乙酮；
1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙酮；
N-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
1-[4-[3-甲氧基-4-[5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]-2-(甲氨基)乙酮；
2-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]乙醇；
N-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
2-羟基-1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酮；
(2R)-2-羟基-1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
(2S)-2-羟基-1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]丙-1-酮；
N-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]-2-(甲氨基)乙酮；
1-[5-甲氧基-6-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]吲哚啉-1-基]乙酮；
2-(二甲氨基)-1-[5-甲氧基-6-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]吲哚啉-1-基]乙酮；
1-[4-[4-[(5-氟-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-基]乙酮；
5-氟-N-(2-甲氧基-4-哌嗪-1-基-苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
1-[4-[4-[(5-氟-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-1-基]-2-(甲氨基)乙酮；
5-氟-N-[2-甲氧基-4-(4-哌啶基)苯基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
5-氟-N-(2-甲氧基-5-哌嗪-1-基-苯基)-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
2-(二甲氨基)-1-[6-[5-氟-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-5-甲氧基-吲哚啉-1-基]乙酮；
5-氯-N-[2-甲氧基-5-(9-氧杂-3,7-二氮杂双环[3.3.1]壬-7-基)苯基]-4-吡唑并[l,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-胺；
2-[[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]甲基]丙-l,3-二醇；
2-[4-[4-[(5-氯-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]-2-甲基-丙-l-醇；
2-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-1-基]-2-甲基-丙-l-醇；
1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]乙酮；
1-[4-[4-[(5-环丙基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]哌嗪-l-基]乙酮；
2-(二甲氨基)-1-[4-[4-甲氧基-3-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]哌嗪-l-基]乙酮；
1-[4-[3-甲氧基-4-[(5-甲基-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]苯基]-1-哌啶基]-2-(甲氨基)乙酮；
1-[4-[4-[(5-氟-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-2-基)氨基]-3-甲氧基-苯基]-l-哌啶基]-2-(甲氨基)乙酮；
2-[4-(l-乙酰基-4-哌啶基)-2-甲氧基-苯氨基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-甲腈；
2-[4-[1-(2-羟基乙酰基)-4-哌啶基]-2-甲氧基-苯氨基]-4-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基-嘧啶-5-甲腈；
以及其药学上可接受的盐。对于以下用途而言，这些化合物通常不包含于本发明的范围中：用于在人类或动物中产生抗增生性作用，例如用于治疗单独或部分由***受体（insulin-likegrowthfactorreceptor；IGF-1R）酪氨酸激酶介导的疾病或医学病状，例如用于预防或治疗对抑制***-1受体（IGF-1R）酪氨酸激酶（其涉及在导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤中）敏感的肿瘤，例如用于治疗癌症。当与甲氨喋呤（methotrexate）组合使用时，这些化合物通常不包含在本发明的范围中。
上述化合物在WO2010/049731中予以公开。通常，式（I）的化合物不包含WO2010/049731中所公开的化合物，包含其中所公开的盐。
通常，本文所定义的化合物不为下列情况的式（I）化合物以及其药学上可接受的盐：
-m为0；
-Z为NH；
-W为CR1b′；
-X为CR2′，其中R2′表示卤素原子、氰基、三氟甲基、环丙基或未被取代的C1-C3烷基；
-Y为CH；
-T为氮原子；
-R1与R2皆为H；
-R4为R1a′；
-R8表示如下部分：
其中
·R3′表示羟基、氰基、卤基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C1-C4)卤烷基或(C1-C4)羟烷基；
·各R4′可相同或不同，选自羟基、氰基、卤基、甲酰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、(C2-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基氨甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6)烷基氨磺酰基、二[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、-S(O)m′R′（其中R′选自氢以及(C1-C6)烷基且m′表示0、1或2）、-N(R″)C(O)R′（其中R′如上文所定义且R″选自氢以及(C1-C6)烷基）以及-X-Q（其中X为直接键且Q表示包括至少一个选自氮、氧以及硫的环杂原子的饱和5元、6元、7元、8元、9元或10元杂环），
·或苯环的相邻碳原子上的两个R4′基团连同其所连接的碳原子一起形成包括至少一个选自氮、氧以及硫的环杂原子的饱和或不饱和单环5元或6元杂环，R4中的各基团或环可选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：羟基、卤基、氰基、甲酰基、羧基、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基羰基、(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、(C2-C6)烷酰基、(C1-C6)烷氧羰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基氨甲酰基、二[(C1-C6)烷基]氨甲酰基、氨磺酰基、(C1-C6)烷基氨磺酰基、二[(C1-C6)烷基]氨磺酰基、-S(O)m′R′（其中R′以及m′各如上文所定义）、-N(R″)C(O)R′（其中R′以及R″各如上文所定义）以及-X-Q（其中X以及Q各如上文所定义），所述任一取代基可可选地被一个或多个独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、羟基、卤基、氰基、羟基(C1-C4)烷基以及-X-Q′（其中X如上文所定义且Q′表示包括至少一个环氮原子的饱和5元或6元杂环）的其它取代基取代；且
·各R1a′以及R1b′可相同或不同，选自氢、卤基、氰基、(C1-C6)烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基以及二[(C1-C6)烷基]氨基，R1a′以及R1b′中的各基团可可选地被一个或多个独立地选自羟基、卤基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1-C4)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二[(C1-C6)烷基]氨基、-N(R″)C(O)R′（其中R′以及R″如上文所定义）以及饱和单环5元、6元、7元或8元环（可选地包括一个或多个独立地选自氮、氧以及硫的杂原子）的取代基取代。
对于以下用途而言，这些化合物通常不包含在本发明的范围中：用于在人类或动物中产生抗增生性作用，例如用于治疗单独或部分由***受体（IGF-1R）酪氨酸激酶介导的疾病或医学病状，例如用于预防或治疗对抑制***-1受体（IGF-1R）酪氨酸激酶（其涉及在导致肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤中）敏感的肿瘤，例如用于治疗癌症。当与甲氨喋呤组合使用时，这些化合物通常不包含在本发明的范围中。
通常，在式（I）化合物中，R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基或-NR′R″基团；其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R2、R3以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述直链或支链C1-C6烷基可选地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基的取代基取代；或R5连同R8以及R5所连接的氮原子一起形成5至9元饱和杂环基，其含有一个或两个氮原子作为杂原子且所述杂环基环未被取代或被-C(O)-(CH2)n-R基团或-C(O)-(CH2)n-NR′R″基团取代，其中n为0、1或2，R表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或氰基且R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、5至10元杂环基或5至10元杂芳基，其中所述杂环基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、氰基、羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代；或R9表示-C(O)-O-R′基团或-C(O)-(CH2)n-NR′R″基团，其中n为0、1或2，且R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；或在存在两个相邻-CR9基团的情况下，所述两个相邻-CR9基团以及其所连接的碳原子可选地形成C6-C10芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、直链或支链C1-C6烷基、羟基或C1-C4烷氧基的取代基取代；
R8表示氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂环基，-L-Het-R″′，-L-A，-A-SO2-R′，-A-SO-R″′，-A-A′，-A-L-C(O)NR′R″，-A-L-CN，-A-C(O)-Het′-L-CN，-A-C(O)-NR′R″，-A-C(O)Z-A″，-A-C(O)-R″′，-A-CO2-R′，-A-C(O)Z-L-A″′，-A-C(O)Z-L-R″′，-A-C(O)Z-L-CN或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基可选地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中
L为直链或支链C1-C6亚烷基，
Het表示O或NRIV，且Het′表示NRIV，其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，
A、A′、A″以及A″′相同或不同且各表示C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
或者，在式（I）化合物中，R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-NR′R″基团；其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R1、R2、R3、R1、R5、R6、R7、R8、L、Het、A、A′、A″以及A″′如上文所定义。
优选地，在式（I）化合物中，Z为NR5基团，其中R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，所述直链或支链C1-C6烷基可选地被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代，或R5表示-S(O)2R10基团、-S(O)2NR10R11基团、-C(O)OR10基团、-C(O)-(CH2)n-R10基团或-C(O)-(CH2)n-NR10R11基团，其中n为0、1或2且R10以及R11如前文所定义。
通常，在式（I）化合物中，Y表示-CR9基团。通常，在式（I）化合物中，T表示-CR9基团。优选地，Y与T皆表示-CR9基团。
通常，在式（I）化合物中，X、Y以及T中的至少一个（优选为X以及Y中的至少一个）表示N。
在式（I）化合物中，Y可表示N，在所述情况下，X以及T各表示-CR9基团。
当Y表示N且R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，通常所述杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮原子上，且其中此取代基不为叔丁氧羰基。R8杂环基的优选取代基如本文所定义。优选地，当Y表示N且R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基为被一个或多个取代基取代的哌啶基，其中所述取代至少位于哌啶基的环氮上，所述取代基是选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
通常，在式（I）化合物中，R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基；R1优选地表示氢原子或-NH2基团；R1更优选地表示氢原子。
通常，在式（I）化合物中，R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R2优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R2更优选地表示氢原子。
通常，在式（I）化合物中，R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R3优选地表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；R3更优选地表示氢原子或氰基。
通常，在式（I）化合物中，R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R4优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R4更优选地表示氢原子。
通常，在式（I）化合物中，Z为NR5且R5表示氢原子、直链或支链C1-C4烷基，所述直链或支链C1-C4烷基可选地被一个或多个选自羟基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基的取代基取代；R5优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R5更优选地表示氢原子。
通常，在式（I）化合物中，R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基；R6以及R7优选地独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在式（I）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂环基，-L-Het-R″′，-L-A，-A-A′，-A-L-C(O)NR′R″，-A-L-CN，-A-C(O)-Het′-L-CN，-A-C(O)-NR′R″，-A-C(O)Z-A″，-A-C(O)-R″′，-A-CO2-R′，-A-C(O)Z-L-A″′，-A-C(O)Z-L-R″′，-A-C(O)Z-L-CN或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2，R′以及R″相同或不同且各表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，且R″′表示直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，所述杂环基以及杂芳基可选地与苯基稠合，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
通常，L为直链或支链C1-C6亚烷基。L优选为直链或支链C1-C5亚烷基；L更优选为直链或支链C1-C3亚烷基。
通常，Het表示O或NRIV且Het′表示NRIV，其中RIV为氢原子或直链或支链C1-C4烷基，优选地为氢原子或直链或支链C1-C2烷基。Het优选表示O。
通常，A、A′、A″以及A″′相同或不同且各表示C3-C6环烷基、5至6元杂环基、苯基、5至6元杂芳基，所述环烷基、杂环基、苯基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子或羟基、氰基、直链或支链C1-C2烷基或C1-C2烷氧基取代。
通常，A为5至6元杂环基、苯基或C3-C6环烷基，所述杂环基、苯基以及环烷基未被取代或被1、2或3个、优选地1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。优选地，A为哌啶基、苯基或环己基，所述哌啶基、苯基以及环己基未被取代或被一个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。
通常，A′为苯基或5或6元杂芳基，所述苯基以及杂芳基被被取代或被1、2或3个卤素原子或氰基、羟基或C1-C2烷基取代。优选地，A′为苯基、吡啶基或***基，例如苯基或吡啶基，其未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代。
通常，A″为5至6元杂环基、C3-C6环烷基或5或6元杂芳基，所述杂环基、环烷基以及杂芳基未被取代或被1、2或3个卤素原子或氰基、羟基或C1-C2烷基取代。优选地，A″为吡咯烷基、环丙基或吡啶基，所述吡咯烷基、环丙基以及吡啶基未被取代或被1或2个卤素原子或氰基取代。
通常，A″′为5至6元杂芳基，所述杂芳基未被取代或被1、2或3个、优选地1或2个卤素原子或羟基或C1-C2烷基取代。A″′优选地为咪唑基。
优选地，在式（I）化合物中，R8表示氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C1-C4羟烷基，C3-C10环烷基，C6-C10芳基、含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至10元杂环基，-L-Het-R″′，-L-A，-A-A′，-A-L-CN，-A-C(O)-R″′，-A-C(O)Z-L-R″′，-A-C(O)Z-L-CN，或-A-C(O)Z-L-Het-R′基团，其中z为1或2且R″′表示直链或支链C1-C3烷基、C1-C3卤烷基或C1-C3羟烷基，且其中所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代，且其中
L为直链或支链C1-C3亚烷基，
Het表示O或NRIV，其中RIV为氢原子、直链或支链C1-C4烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基，
A以及A′相同或不同且各表示C3-C10环烷基、5至10元杂环基、C6-C10芳基或5至10元杂芳基，所述环烷基、杂环基、芳基以及杂芳基未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代。
较佳地，在式（I）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1；
Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
R′为氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；且
R″为氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代。
更优选地，在式（I）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基，例如R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基或氰基的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
R′为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
在一个实施例中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的6元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；详言之，R8可表示含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的6元杂环基；
其中所述卤烷基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代，其中Ra以及Rb如上文所定义。
优选地，当R8为烷基或卤烷基时，其为未被取代的烷基或卤烷基；当R8为环烷基或苯基时，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团的取代基取代，其中n为0或1，R′为氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基且R″为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；且当R8为杂芳基或杂环基时，其未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代，其中Ra如上文所定义。
优选地，当R8为杂芳基时，其为含有一个或两个氮原子的5至6元杂芳基。吡啶基为优选。优选地，当R8为杂芳基时，其未被取代或被一个或多个卤素原子取代。
当R8为杂环基时，其优选为含有一个或两个选自N以及O的杂原子（更优选含有一个或两个氮原子）的5或6元杂环基，例如6元杂环基。优选示例为哌啶基以及四氢吡喃基。哌啶基为优选。优选地，所述杂环基经由环碳原子连接于分子的其余部分，换言之，其经由环碳原子连接于基团-Z-(CR6R7)m-。哌啶基上的取代基可存在于任何环原子上，但优选存在于氮原子上。优选地，至少一个取代基存在于环氮原子上。
最优选地，R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
举例而言，R8可表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
或者，R8可表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
R8哌啶基上的特别优选的取代基为选自以下的取代基：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基，以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基或直链或支链C1-C3烷基。
举例而言，R8哌啶基上的优选取代基为选自以下的取代基：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基或直链或支链C1-C3烷基。
在一个实施例中，R8表示6元杂环基，例如四氢吡喃基或哌啶基，例如哌啶基。这些基团上的优选取代基如上文所定义。
在一个实施例中，当R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮原子上，且其中此取代基不为叔丁氧羰基。优选地，所述杂环基为被一个或多个取代基取代的哌啶基，其中所述取代至少位于哌啶基的环氮上，所述取代基是选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。优选的取代基是选自：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基，以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在式（I）化合物中，R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基或直链或支链C1-C6烷基；R9优选表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在式（I）化合物中，m为0、1或2，优选为0或1。
在特别优选的实施例中，本发明的化合物具有式（I-c）
式（I-c）
其中
m为0或1至3的整数；
Z表示氧原子或NR5基团；
W表示氮原子或-CR3基团；
X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一者表示氮原子，且另一者表示-CR9基团；
R1表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基或-NR′R″基团；其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R2、R3以及R4相同或不同且各表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-C10环烷基；
R5表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代；
R6以及R7相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或-NR′R″基团；其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C1-C4羟烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1；
Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
R′为氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；且
R″为氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代。
在式（I-c）化合物中，当Y为N且R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基通常被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮上，且杂环基的环氮上的此取代基通常不为叔丁氧羰基。
式（I-c）化合物的优选取代基如上文关于式（I）所定义且下文进一步更详细地描述。
通常，在式（I-c）化合物中，X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一者表示氮原子，且另一者表示-CR9基团。通常，当X表示氮原子时，Y表示-CR9基团。通常，当X表示-CR9基团时，Y表示氮原子。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，Z为NR5基团，其中R5表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基，其未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基、C3-C10环烷基、苯基、吡啶基或6元饱和含N杂环基环的取代基取代。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R1表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C3-C7环烷基或-NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；R1优选表示氢原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团；R1更优选表示氢原子。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R2表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R2优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R2更优选地表示氢原子。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R3表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R3优选地表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；R3更优选地表示氢原子或氰基。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R4表示氢原子、卤素原子、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C3-C7环烷基；R4优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R4更优选地表示氢原子。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R5表示氢原子或直链或支链C1-C4烷基，其未被取代或被一个或多个选自羟基、C1-C4卤烷基、C1-C4羟烷基或C3-C7环烷基的取代基取代；R5优选地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；R5更优选地表示氢原子。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C6烷基；R6以及R7优选地独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；6元饱和含N杂环基环，其未被取代或被一个或多个选自取代基Re的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1；
Re为卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
R′为氢原子，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；且
R″为氰基，直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，或5至6元饱和含N杂环基环；其中所述环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代。
当R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基通常被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮上，且杂环基的环氮上的此取代基通常不为叔丁氧羰基。
优选地，在本发明的式（I-c）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自于N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自于N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基、杂芳基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代；
Ra为卤素原子；氰基；羟基；直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
Rb为氰基；C1-C4卤烷基；C1-C4烷氧基；C3-C7环烷基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基或氰基的取代基取代；苯基，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、羟基、氰基或直链或支链C1-C6烷基的取代基取代；-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1，
R′为氢原子、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
在一个实施例中，在式（I-c）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的6元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；详言之，R8可表示含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的6元杂环基；
其中所述卤烷基、环烷基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代，其中Ra以及Rb如上文所定义。
更优选地，在本发明的式（I-c）化合物中，当R8为烷基或卤烷基时，其为未被取代的烷基或卤烷基；当R8为环烷基、苯基或吡啶基时，其未被取代或被一个或多个选自卤素原子、氰基、羟基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基、-C(O)OR′基团或-C(O)-(CH2)n-R″基团的取代基取代，其中n为0或1，R′为氢原子、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基且R″为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；且当R8为杂芳基或杂环基时，其未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代，其中Ra如上文所定义。
在式（I-c）化合物中，当R8为杂芳基时，其优选地为含有一个或两个氮原子的5至6元杂芳基。吡啶基为优选的。优选地，当R8为杂芳基时，其未被取代或被一个或多个卤素原子取代。
在式（I-c）化合物中，当R8为杂环基时，其优选地为含有一个或两个选自N以及O的杂原子（更优选地含有一个或两个氮原子）的5或6元杂环基，例如6元杂环基。四氢吡喃基以及哌啶基为优选的。哌啶基为更优选的。优选地，所述杂环基经由环碳原子连接于分子的其余部分，换言之，其经由环碳原子连接于基团-Z-(CR6R7)m-。哌啶基上的取代基通常至少存在于氮原子上且可选地存在于任何其它环原子上。
最优选地，在本发明的式（I-c）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
在另一个实施例中，在本发明的式（I-c）化合物中，R8表示直链或支链C1-C6烷基，C1-C4卤烷基，C3-C7环烷基，苯基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至6元单环杂芳基，含有1、2或3个选自N、O以及S的杂原子的5至7元杂环基，或-(CH2)nOR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；
其中所述卤烷基、环烷基、苯基以及杂环基未被取代或被一个或多个选自Ra的取代基取代；且所述烷基未被取代或被一个或多个选自Rb的取代基取代，其中Ra以及Rb如上文所定义。
或者，R8可表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；或哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
在本发明的式（I-c）化合物中，R8哌啶基的环氮上的特别优选的取代基为选自以下的取代基：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基或直链或支链C1-C3烷基。
在一个实施例中，R8表示6元杂环基，例如四氢吡喃基或哌啶基，例如哌啶基。这些基团上的优选取代基如上文所定义。
在一个实施例中，当式（Ic）的R8表示含有一个氮原子的5至7元杂环基时，所述杂环基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于杂环基的环氮原子上，且其中此取代基不为叔丁氧羰基。优选地，所述杂环基为被一个或多个取代基取代的哌啶基，其中所述取代至少位于哌啶基的环氮上，所述取代基是选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
优选取代基是选自：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基或直链或支链C1-C3烷基。
通常，在本发明的式（I-c）化合物中，R9表示氢原子、卤素原子、羟基、氰基、直链或支链C1-C6烷基或-NR′R″基团，其中R′以及R″相同或不同且各表示氢原子、直链或支链C1-C6烷基或C1-C4卤烷基；R9优选地表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团。
通常，在式（I-c）化合物中，m为0、1或2，优选地为0或1。
在另一特定的优选实施例中，在式（I-c）化合物中：
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团，优选地为-CR3基团；
X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一者表示氮原子，且另一者表示-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团。
在另一优选实施例中，在式（I-c）化合物中：
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团，优选为-CR3基团；
Z表示NR5基团；
X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一者表示氮原子，且另一者表示-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团。
通常，当R8为哌啶基时，其被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于哌啶基的环氮上，所述取代基是选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
更通常，所述取代基是选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
在一特别优选的实施例中，在式（I）化合物中
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团，优选为-CR3基团；
Z表示NR5基团；
X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中当X以及Y中的一者表示氮原子时，另一者表示-CR9基团；
T表示-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或分支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
在另一特别优选的实施例中，化合物具有式（I-a）
式（I-a）
其中
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团，优选为-CR3基团；
X表示氮原子或-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
在另一特别优选的实施例中，在式（I-a）化合物中：
m为0或1；
W表示氮原子或-CR3基团，优选地-CR3基团；
X表示氮原子或-CR9基团；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氰基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
在一可选的特别优选的实施例中，化合物具有式（I-b）：
式（I-b）
其中
m为0、1或2；
X表示氮原子或-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
在另一特别优选的实施例中，在式（I-b）化合物中：
m为0或1；
X表示氮原子；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R″基团，其中n为0或1且R″为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
本发明的特定的单独的化合物包含：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{6-[(2,2-二甲丙基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{6-[(3-氟苯甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-[6-(苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(环己甲基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈；
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈；
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
5-氯-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-5-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-氟-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或氘化衍生物。
优选化合物的示例为：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{6-[(2,2-二甲丙基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{6-[(3-氟苯甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-[6-(苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(环己甲基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈；
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈；
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或氘化衍生物。
备受关注的是：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈；
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈；
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
5-氯-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-5-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-氟-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
以及其医药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或氘化衍生物。
本发明的优选的单独的化合物包含：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈；
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈；
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
5-氯-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-5-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-氟-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
以及其药学上可接受的盐、溶剂合物、N-氧化物或氘化衍生物。
根据本发明的一个实施例，通式（I-d）的化合物，即要求保护的通式（I）的化合物的子式（其中，中心杂芳基部分为嘧啶环）可如流程1中所说明的通过以下合成途径来制备：
流程1
式（I-d）的化合物可由式（III）的含氯杂芳族化合物，通过在周围温度至150℃的温度范围下，在诸如N，N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、四氢呋喃或乙醇的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，与式（IV）的适当亲核试剂（诸如胺或醇）反应来获得。式（III）的化合物可通过在25℃到回流的温度范围下用例如氯氧化磷(V)或氯化磷(V)的适合氯化剂处理式（II）的嘧啶酮来制备。在Z=NR5的特定情况下，式（I-d）的化合物可按照如文献（J.Org.Chem.,2007,72(26),10194-10210）中所述的方案，直接由式（II）化合物，通过在25℃至80℃的温度范围下，在诸如1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯的适合碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的适合溶剂中，在类型（IV）的亲核试剂存在下，用诸如六氟磷酸苯并***基氧基-三(二甲氨基)鏻的适当活化剂处理来获得。
通式（II-a）的化合物，即式（II）的中间物的子式（其中R1为氢原子）可如流程2中所示获得：
流程2
式（V）的脒可与式（VI）的不饱和酯（其中LG为-OH、-OMe、-OEt或-NMe2）反应，得到式（II-a）的嘧啶酮。所述反应可在周围温度至回流的温度范围下，在诸如三乙胺的适合碱存在下，在诸如乙醇的溶剂中进行。
通式（V）的中间物脒可如流程3中所说明的通过以下合成途径来制备：
流程3
在0℃至周围温度的温度范围下，在例如碳酸钾的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，丙炔酸乙酯与式（VIII）的N-氨基吡啶鎓（在W=CR3的特定情况下）或N-氨基吡嗪鎓盐（在W=N的特定情况下）反应，得到式（IX）的酯。式（VIII）的N-氨基吡啶鎓以及N-氨基吡嗪鎓盐可为市售的或可通过在0℃至周围温度的温度范围下，在诸如二氯甲烷的适合溶剂中，使式（VII）的相应吡啶（在W=CR3的特定情况下）或吡嗪（在W=N的特定情况下）与O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟胺反应来制备。式（X）的羧酸可通过在周围温度至回流的温度范围下，在诸如乙醇的溶剂中，用诸如氢氧化钠的适合碱处理式（IX）的酯来制备。在周围温度至回流的温度范围下，用诸如亚硫酰氯的适合氯化剂处理式（X）化合物，得到中间物酸氯化物，当用诸如氢氧化铵水溶液的氨来源处理时，产生式（XI）的酰胺。在周围温度至回流的温度范围下，使式（XI）的酰胺与诸如磷酰三氯的适合脱水剂反应，得到式（XII）的腈。在周围温度下用催化甲醇钠的甲醇溶液处理式（XII）的腈，随后在回流温度下用氯化铵的甲醇溶液处理相应酰亚胺酯中间物，得到式（V）的脒中间物。
在另一合成路径中，通式（II-a）的化合物可如流程4中所述的通过以下合成途径来制备：
流程4
在室温至回流的温度范围下，在钯以及铜催化的偶合条件下，使用诸如二(三苯基膦)二氯化钯(II)以及碘化铜(I)的适合催化剂，在例如三乙胺的碱存在下，在诸如四氢呋喃的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，使式（XIII）的2-氯嘧啶与乙炔基三甲基硅烷反应，得到式（XVI）的炔烃。在周围温度下，在催化量的乙酸存在下，在诸如四氢呋喃的适合溶剂中，用诸如四丁基氟化铵的适合试剂处理式（XVI）的化合物，产生所需最终式（XVII）的炔烃。在0℃至室温的温度范围下，在例如碳酸钾的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，使式（XVII）的炔烃与式（VIII）的N-氨基吡啶鎓（在W=CR3的特定情况下）或N-氨基吡嗪鎓盐（在W=N的特定情况下）反应，得到式（XV）的化合物。或者，式（XV）的化合物可直接由式（XIII）的2-氯嘧啶，通过在铃木-宫浦（Suzuki-Miyaura）反应条件（Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457）下，与式（XIV）的硼酸酯反应来制备。所述反应可在80℃-120℃的温度范围下，在诸如三环己基膦的配位体存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，在诸如磷酸钾的碱存在下，在使用或不使用微波辐射下，由诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的适合钯催化剂催化。在130℃微波加热下，在诸如乙腈的适合溶剂中，在回流下，使用含氢氧化钾的乙醇与水混合物，用诸如氯化三甲基硅烷/碘化钠的适合试剂处理或在100℃下用氯化氢或溴化氢水溶液处理式（XV）的化合物，得到所需式（II-a）的吡啶酮。
通式（XIV）的中间物硼酸酯可如流程5中所示制备：
流程5
式（X）的羧酸可通过在周围温度下，在诸如碳酸氢钠的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，用诸如N-溴丁二酰亚胺的溴化剂处理而转化为式（XVIII）的溴衍生物。在80℃-120℃的温度范围下，使用诸如乙酸钯(II)的钯催化剂，在诸如三环己基膦的配位体存在下，在诸如二乙二醇二甲醚或水的溶剂中，在诸如碳酸钾的碱存在下，在使用或不使用微波辐射下，用诸如双(戊酰)二硼的适当硼试剂处理式（XVIII）的溴衍生物，得到式（XIV）的硼酸酯。
通式（I-e）的化合物，即所要求保护的通式（I）的化合物的子式（其中，中心杂芳基部分为吡啶环且R1为氢原子）可如流程6中所说明的通过以下合成途径来制备：
流程6
式（XX）的炔烃可通过在周围温度至回流的温度范围下，在钯以及铜催化的偶合条件下，使用诸如二(三苯基膦)二氯化钯(II)以及碘化铜(I)的适合催化剂，在例如三乙胺的碱存在下，在诸如四氢呋喃的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，使式（XIX）的二氯吡啶与乙炔基三甲基硅烷反应来制备。在室温下，在催化量的乙酸存在下，在诸如四氢呋喃的适合溶剂中，用诸如四丁基氟化铵的适合试剂处理式（XX）化合物，产生所需最终式（XXI）的炔烃。在0℃至周围温度的温度范围下，在例如碳酸钾的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，使式（XXI）的炔烃与式（VIII）的N-氨基吡啶鎓（在W=CR3的特定情况下）或N-氨基吡嗪鎓盐（在W=N的特定情况下）反应，得到式（XXII）的化合物。在周围温度至140℃的温度范围下，在诸如N，N′-二异丙基乙胺或三乙胺的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺或二甲亚砜的非质子性溶剂中，用式（IV）的亲核试剂（诸如胺或醇）处理式（XXII）的氯吡啶，产生式（I-e）的化合物。在Z=NR5的特定情况下，式（I-e）的化合物可通过在80℃-120℃的温度范围下，使用诸如乙酸钯(II)的适合催化剂，在诸如1,1′-联二萘-2,2′-二基双(二苯基膦)的配位体以及例如碳酸铯的碱存在下，在诸如甲苯的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，使式（XXII）的化合物与式（IV）的氮亲核试剂反应来制备。
通式（I-f）的化合物，即要求保护的通式（I）的化合物的子式（其中，中心杂芳基部分为吡嗪环且R1为氢原子）可如流程7中所述的通过以下合成途径来制备：
流程7
式（XIV）的硼酸酯可在铃木-宫浦反应条件下（Miyaura,N.;Suzuki,A.Chem.Rev.1995,95,2457）与式（XXIII）的2,6-二氯吡嗪反应，产生式（XXIV）的化合物。所述反应可在80℃-120℃的温度范围下，在诸如三环己基膦的配位体存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，在诸如磷酸钾的碱存在下，在使用或不使用微波辐射下，由诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的适合钯催化剂催化。在周围温度至140℃的温度范围下，在诸如氟化铯的碱存在下，在诸如二甲亚砜的非质子性溶剂中，用式（IV）的亲核试剂处理式（XXIV）的氯吡嗪，产生式（I-f）的化合物。在Z=NR5的特定情况下，式（I-f）化合物可在80℃-120℃的温度范围下，通过使用诸如三(二亚苄基丙酮)二钯(0)的适合催化剂，在诸如4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽的配位体以及例如碳酸铯的碱存在下，在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，在使用或不使用微波辐射下，使式（XXIV）的化合物与式（IV）的氮亲核试剂反应来制备。
在另一特定情况下，Z为NR5且R5为氢原子的式（I-d）、（I-e）或（I-f）的化合物可进一步在0℃至回流的温度范围下在诸如N，N′-二甲基甲酰胺的溶剂中，与诸如氢化钠的适合碱反应，随后添加诸如碘甲烷的烷基化剂，得到R5现在为烷基的式（I-d）、（I-e）或（I-f）的化合物。
在另一特定情况下，R9残基的硝基的式（I-d）、（I-e）或（I-f）的化合物可进一步在周围温度下，使用诸如钯/碳或铂/碳的适合催化剂，在诸如乙醇或甲醇的溶剂中，与大气压下的氢气反应，得到R9现在为氨基的式（I-d）、（I-e）或（I-f）的化合物。
在另一特定情况下，R6、R7或R8的残基部分含有经诸如叔丁氧羰基（BOC）或苯甲氧羰基（CBZ）的适当保护基官能化的胺部分的式（I-d）、（I-e）或（I-f）的化合物可在标准条件（Greene′sProtectiveGroupsinOrganicSynthesis,ISBN：0471697540）下脱除所述胺部分的保护基。相应游离胺可接着进一步在标准条件下进行官能化，得到相应酰胺、磺酰胺、脲以及N-烷基化与N-芳基化胺。
具体实施方式
本发明的化合物以及其中所用的中间物的合成是通过以下实施例（1-47）（包含制备实施例（制备1-41））来说明且以一定的顺序给出以向本领域技术人员提供足够清楚且完整的对本发明的解释，但不应视为限制其主题的本质方面，如本说明书的前面部分中所述的。
制备1
2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶
a）4-甲氧基-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶
向烘干的可再密封施兰克管（Schlenktube）中装入2-氯-4-甲氧基嘧啶（2.60克，17.99毫摩尔）、乙炔基三甲基硅烷（3.05毫升，21.58毫摩尔）、四氢呋喃（24毫升）以及三乙胺（12.53毫升，89.90毫摩尔）。使施兰克管经受三次排空-用氩气回填的循环，接着添加碘化铜(I)（0.14克，0.72毫摩尔）以及二(三苯基膦)二氯化钯(II)（0.51克，0.72毫摩尔）。再进行三次排空-用氩气回填的循环后，密封施兰克管，搅拌混合物且在90℃的油浴中加热。16小时后，过滤混合物且在减压下移除溶剂。将残余物溶解于乙酸乙酯与水的混合物中且分离有机层，用4%的碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。通过快速层析（9:1己烷/乙酸乙酯）纯化残余物，得到呈油状物的标题化合物（2.85克，77%）。
LRMS(m/z):207(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.0(s,9H),3.7(s,3H),6.4(d,1H),8.1(d,1H)。
b）2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶
在室温下将四丁基氟化铵（0.97毫升1M的四氢呋喃溶液，0.97毫摩尔）添加至经搅拌的4-甲氧基-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶（制备1a，0.20克，0.97毫摩尔）于四氢呋喃（1.4毫升）以及乙酸（56μL）中的溶液中。5分钟后，将10%的碳酸钾水溶液添加至反应混合物中且用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，干燥（MgSO4）并蒸发。藉由快速层析（二氯甲烷）纯化残余物，得到呈淡橙色固体状的标题化合物（0.11克，85%）。
LRMS(m/z):135(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):3.1(s,1H),4.0(s,3H),6.7(d,1H),8.4(d,1H)。
制备2
2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶鎓
在0℃下将O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟胺（如Synthesis,1977,1中所述制备；2.17克，10.1毫摩尔）的无水二氯甲烷（21毫升）溶液逐滴添加至经搅拌的异烟碱腈（1.05克，10.1毫摩尔）的无水二氯甲烷（10毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物1小时30分钟。接着将***添加至所述混合物中且通过过滤收集所形成的沉淀物，用***洗涤并在真空中干燥，得到呈白色固体状的标题化合物（3.03克，94%）。
LRMS(m/z):120(M+1)+,199(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):2.2(s,3H),2.6(s,6H),6.9(bs,2H),8.3(d,1H),8.9(d,1H)。
制备3
3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
a）3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
在0℃下经6小时将2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶鎓（制备2，12.10克，37.88毫摩尔）逐份添加至经搅拌的2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶（制备1b，2.54克，18.94毫摩尔）以及碳酸钾（3.93克，28.43毫摩尔）于无水N，N′-二甲基甲酰胺（47毫升）中的悬浮液中且在周围温度下搅拌所得混合物48小时。蒸发溶剂且将二氯甲烷添加至残余物中。过滤所形成的固体且将滤液蒸发至干。通过快速层析（4:1己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物（3.51克，74%）。
LRMS(m/z):252(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.1(s,3H),6.6(d,1H),7.0(d,1H),8.5(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.1(s,1H)。
b）3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将氯三甲基硅烷（0.61毫升，4.83毫摩尔）以及碘化钠（0.72克，4.83毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3a，0.14克，0.54毫摩尔）的乙腈（11毫升）悬浮液中且在70℃下在密封管中加热混合物并静置隔夜。接着冷却混合物且蒸发溶剂。将水（4毫升）以及10%的硫代硫酸钠水溶液（5毫升）添加至残余物中且搅拌悬浮液20分钟。过滤悬浮液且在真空中干燥沉淀物，得到定量产率的标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):238(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,DMSO-d6):6.3(d,1H),7.5(d,1H),8.1(d,1H),9.0(s,1H),9.1(s,1H),9.1(d,1H)。
制备4
2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
a）3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
按照如制备3a中所述的实验步骤，由2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶（制备1b）以及碘化1-氨基吡啶鎓获得固体（49%），随后通过快速层析（4:1己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):227(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.1(s,3H),6.5(dd,1H),6.9(t,1H),7.4(dd,1H),8.5(dd,1H),8.6(dd,1H),8.6(d,1H),8.7(s,1H)。
b）2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
将48%的溴化氢水溶液（19.50毫升）添加至3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备4a，0.30克，1.32毫摩尔）中且在搅拌下将所得混合物加热至100℃。3小时后，冷却混合物，过滤所得沉淀物并在真空中干燥，得到呈氢溴酸盐形式的标题化合物（0.28克，99%）。
LRMS(m/z):213(M+1)+。
制备5
2-氯-6-乙炔基吡啶
a）2-氯-6-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶
按照如制备1a中所述的实验步骤，由2,6-二氯吡啶以及乙炔基三甲基硅烷获得油状物（38%），随后通过快速层析（己烷至30:1己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):210(M+1)+。
b）2-氯-6-乙炔基吡啶
按照如制备1b中所述的实验步骤，由2-氯-6-[(三甲基硅烷基)乙炔基]吡啶（制备5a）获得油状物（29%），随后通过快速层析（己烷至10:1己烷/乙酸乙酯）纯化。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):3.2(s,1H),7.3(d,1H),7.4(d,1H),7.6(t,1H)。
制备6
3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备3a中所述的实验步骤，由2-氯-6-乙炔基吡啶（制备5b）以及2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基-4-氰基吡啶鎓（制备2）获得固体（30%），随后通过快速层析（99:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):255(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):6.9-7.1(m,1H),7.2-7.3(m,1H),7.5-7.8(m,2H),8.4-8.7(m,2H),9.0-9.1(m,1H)。
制备7
3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
a）(3R)-3-{[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（1.49克，7.46毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b，0.70克，2.98毫摩尔）、六氟磷酸(苯并***-1-基氧基)三(二甲氨基)鏻（1.71克，3.88毫摩尔）以及1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（0.67克，4.48毫摩尔）于N，N′-二甲基甲酰胺（15毫升）中的溶液中且在室温下搅拌所得混合物16小时。接着在减压下移除溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离有机层，干燥（MgSO4）并在真空中蒸发。通过快速层析（99:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到残余物，通过逆相层析（来自沃特世（Waters）的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）再纯化，得到标题化合物（0.83克，66%）以及作为主反应副产物的3-(4-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（0.10克）。
LRMS(m/z):420(M+1)+,418(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.7-0.9(m,4H),1.5(s,9H),1.6-1.7(m,2H),1.7-1.9(m,2H),2.0-2.1(m,1H),5.0(bs,1H),6.3(d,1H),7.0(dd,1H),8.3(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.1(t,1H)。
b）3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将三氟乙酸（0.61毫升，7.97毫摩尔）添加至经搅拌的(R)-3-(2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备7a，0.12克，0.27毫摩尔）的二氯甲烷（4毫升）溶液中且在室温下搅拌混合物4小时。接着添加4%的碳酸氢钠水溶液以及固态碳酸氢钠直至pH值呈碱性且进一步再用二氯甲烷萃取混合物。分离有机层，干燥（MgSO4）并蒸发，得到呈浅黄色固体状的标题化合物（0.06克，62%），其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):320(M+1)+,318(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.8-0.9(m,4H),1.5(s,9H),1.8-2.3(m,5H),5.7(bs,1H),6.3(d,1H),7.0(dd,1H),8.2(d,1H),8.6(d,1H),8.7(s,1H),9.1(bs,1H)。
制备8
(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
a）(R)-3-((2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将氢化钠（60%矿物油分散液，102毫克，2.55毫摩尔）添加至经冷却（0℃）的(3R)-3-{[2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基]氨基}哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备7a，0.83克，1.98毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（5毫升）溶液中且在相同温度下搅拌反应混合物30分钟。接着添加碘甲烷（0.135毫升，2.17毫摩尔）且在室温下搅拌反应混合物2小时。在真空中浓缩溶剂且使残余物分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，干燥（MgSO4）且蒸发溶剂，得到呈米色固体状的标题化合物（0.39克，80%）。
LRMS(m/z):434(M+1)+。
b）(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-((2-(5-氰基吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备8a）获得淡橙色固体（77%）。
LRMS(m/z):334(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):1.5-1.9(m,5H),2.3-2.5(m,2H),2.7(t,1H),2.8-3.1(m,5H),6.6(bs,1H),7.3(dd,1H),8.3(d,1H),8.8(s,1H),8.9-9.0(m,2H)。
制备9
2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓
按照如制备2中所述的实验程序，由吡嗪以及O-(2,4,6-三甲苯基磺酰基)羟胺（如Synthesis,1977,1中所述制备）获得白色固体（75%）。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):2.2(s,3H),2.5(s,6H),6.8(s,2H),8.7(d,2H),9.2(d,2H),9.6(s,2H)。
制备10
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇
a）3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备3a中所述的实验步骤，由2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶（制备1b）以及2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓（制备9）获得固体（43%）。
LRMS(m/z):228(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):4.1(s,3H),6.6(d,1H),8.0(d,1H),8.4(dd,1H),8.5(d,1H),8.8(s,1H),10.0(s,1H)。
b）2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备10a）获得（83%）。
LRMS(m/z):214(M+1)+,212(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,DMSO-d6):6.4(d,1H),8.2(d,1H),8.2(s,1H),9.0(dd,1H),9.0(s,1H),9.9(d,1H)。
制备11
(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
a）(R)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备7a中所述的实验程序，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得（50%），随后通过快速层析（二氯甲烷至97:3二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
b）(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备11a）以及三氟乙酸获得（91%）。
LRMS(m/z):296(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):1.6-1.7(m,2H),1.7-1.9(m,3H),2.7-3.0(m,4H),3.2-3.3(m,1H),5.5(bs,1H),6.2(d,1H),8.0(d,1H),8.2(d,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),10.0(s,1H)。
制备12
N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
a）(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照如制备8a中所述的实验程序，由(R)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备11a）以及碘甲烷获得（9%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
b）N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验程序，由(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备12a）以及三氟乙酸获得（94%）。
LRMS(m/z):310(M+1)+。
制备13
5-氯-2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶
a）5-氯-4-甲氧基-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶
按照如制备1a中所述的实验程序，由2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶（如TetrahedronLett.2006,47,4415中所述制备）以及乙炔基三甲基硅烷获得（44%），随后通过快速层析（二氯甲烷至4:6二氯甲烷/己烷）纯化。
LRMS(m/z):241(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.1(bs,9H),3.8(bs,3H),8.1(s,1H)。
b）5-氯-2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶
按照如制备1b中所述的实验程序，由5-氯-4-甲氧基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶（制备13a）获得灰色固体（78%），随后通过快速层析（9:1己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):169(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):3.1(s,1H),4.1(s,3H),8.4(s,1H)。
制备14
5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-醇
a）3-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备3a中所述的实验步骤，由5-氯-2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶（制备13b）以及三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓（制备9）获得橙色固体（84%），随后通过快速层析（二氯甲烷至7:3二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):262(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.2(s,3H),8.0(d,1H),8.5(d,1H),8.5(s,1H),8.7(s,1H),10.0(s,1H)。
b）5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-醇
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备14a）获得绿色固体（62%）。
制备15
5-氯-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
a）(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备7a中所述的实验步骤，由5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备14b）以及(R)-3-氨基哌啶1-羧酸叔丁酯获得黄色固体（40%），随后通过快速层析（己烷至6:4己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):430(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.4(bs,9H),1.7(bs,3H),1.9-2.1(m,2H),3.4(bs,1H),3.7(bs,2H),4.3(bs,1H),5.6(bs,1H),8.0(d,1H),8.3(s,1H),8.4(d,1H),8.7(s,1H),9.9(s,1H)。
b）5-氯-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备15a）以及三氟乙酸获得黄色固体（87%）。
LRMS(m/z):330(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.3(bs,2H),1.9(bs,3H),2.9(bs,3H),3.2-3.3(m,1H),4.4(bs,1H),5.9(bs,1H),8.0(d,1H),8.2(s,1H),8.4(d,1H),8.7(s,1H),9.9(s,1H)。
制备16
2-乙炔基-5-氟-4-甲氧基嘧啶
a）2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶
向钠（450毫克，19毫摩尔）于甲醇（20毫升）中的混合物中添加2,4-二氯-5-氟嘧啶（3.25克，19毫摩尔）的甲醇（10毫升）溶液。在室温下搅拌反应混合物隔夜，随后分配于水与***之间。分离有机相，用盐水洗涤并蒸发至干，得到呈橙色油状物的标题化合物（80%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):4.1(s,3H),8.2(s,1H)。
b）5-氟-4-甲氧基-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶
按照如制备1a中所述的实验步骤，由2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶（制备16a）以及乙炔基三甲基硅烷获得（17%），随后通过快速层析（2:8己烷/二氯甲烷至100%二氯甲烷）纯化。
LRMS(m/z):225(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):0.1(s,9H),3.8(s,3H),8.0(d,1H)。
c）2-乙炔基-5-氟-4-甲氧基嘧啶
按照如制备1b中所述的实验步骤，由5-氟-4-甲氧基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶（制备16b）获得（82%），随后通过快速层析（99:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):3.1(d,1H),4.1(s,3H),8.3(d,1H)。
制备17
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-醇
a）3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备3a中所述的实验步骤，由2-乙炔基-5-氟-4-甲氧基嘧啶（制备16c）以及2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓（制备9）获得（72%），随后通过快速层析（二氯甲烷至97:3二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):246(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):4.2(s,3H),8.0(d,1H),8.4(d,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),10.0(d,1H)。
b）5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-醇
在微波容器中将氯化氢水溶液（13毫升6N溶液，78毫摩尔）添加至3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备17a，0.38克，1毫摩尔）中。使所得混合物经受120℃微波辐射1小时。冷却至室温后，添加8N的氢氧化钠水溶液直至达到碱性pH值。过滤所形成的固体并干燥，得到标题化合物（72%），其不经进一步纯化即可用于下一步骤。
LRMS(m/z):232(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):8.1-8.2(m,3H),9.0(bs,1H),9.8(bs,1H)。
制备18
5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
a）(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备7a中所述的实验步骤，由5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备17b）以及(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得白色固体（50%），随后通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):414(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):1.4-1.5(m,2H),1.7(s,9H),1.8(m,1H),1.9-2.0(m,1H),2.0-2.1,(m,1H),3.4(bs,1H),3.6(bs,1H),3.7(bs,1H),4.3-4.4(m,1H),8.0(d,1H),8.1(d,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),9.9(d,1H)。
b）5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备18a）以及三氟乙酸获得固体（94%），随后通过快速层析（二氯甲烷至92:8二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):314(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):1.6(m,1H),1.7-1.9(m,2H),2.0(m,1H),2.1(bs,1H),2.8-2.9(m,2H),3.3(bs,1H),4.3-4.4(m,1H),5.7(d,1H),8.0(d,1H),8.1(d,1H),8.4(dd,1H),8.6(s,1H),9.9(d,1H)。
制备19
2-乙炔基-4-甲氧基-5-甲基嘧啶
a）2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶
按照如制备16a中所述的实验步骤，由2,4-二氯-5-甲基嘧啶获得白色固体（85%），随后通过快速层析（己烷至95:5己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):159(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):2.1(d,3H),4.0(s,3H),8.1(d,1H)。
b）4-甲氧基-5-甲基-2-[(三甲基硅烷基)乙炔基]嘧啶
按照如制备1a中所述的实验步驟，由2-氯-4-甲氧基-5-甲基嘧啶（制备19a）以及乙炔基三甲基硅烷获得黄色固体（19%），随后通过快速层析（己烷至93:7己烷/***）纯化。
LRMS(m/z):221(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):0.1(s,9H),1.9(d,3H),3.7(s,3H),7.9(s,1H)。
c）2-乙炔基-4-甲氧基-5-甲基嘧啶
按照如制备1b中所述的实验步驟，由4-甲氧基-5-甲基-2-((三甲基硅烷基)乙炔基)嘧啶（制备19b）获得白色固体（55%），随后通过快速层析（二氯甲烷）纯化。
LRMS(m/z):149(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):2.2(s,3H),3.0(s,1H),4.0(s,3H),8.2(s,1H)。
制备20
3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
a）3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备3a中所述的实验步骤，由2-乙炔基-4-甲氧基-5-甲基嘧啶（制备19c）以及2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓（制备9）获得黄色固体（99%），随后通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):242(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):3.0(s,3H),4.2(s,3H),8.0(d,1H),8.3(d,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),10.0(d,1H)。
b）3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
将35%的氢氧化钾水溶液（5毫升）添加至3-(4-甲氧基-5-甲基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备20a，0.70克，2.89毫摩尔）的乙醇（10毫升）溶液中。将混合物置于微波容器中且经受130℃微波辐射1小时。冷却至室温后，在减压下移除有机溶剂且用5N氯化氢水溶液酸化残余物。过滤所形成的固体，用水洗涤并干燥，得到呈棕色固体状的标题化合物（64%）。
LRMS(m/z):228(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):3.3(bs,3H),8.0(bs,1H),8.1(bs,1H),9.0(bs,2H),9.8(bs,1H)。
制备21
5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
a）(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备7a中所述的实验步骤，由5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备20b）以及(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得黄色油状物（58%），随后通过快速层析（己烷至30:70己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):410(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,)1.2(bs,1H),1.4(bs,1H),1.7(bs,1H),1.8(bs,1H),2.1(s,6H),2.0(s,3H),2.8-2.9(m,1H),3.4(s,3H),3.9(bs,2H),4.0(q,1H),4.1(bs,1H),8.0(d,1H),8.1(s,1H),8.9(bs,2H),9.8(s,1H)。
b）5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-(5-甲基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备21a）以及三氟乙酸获得黄色油状物（85%）。
LRMS(m/z):310(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3):1.6(bs,2H),1.8(bs,2H),2.1(s,3H),2.7-2.9(m,1H),3.2-3.3(m,2H),4.4(bs,2H),7.9(d,1H),8.0(s,1H),8.4(d,1H),8.7(s,1H),10.0(s,1H)。
制备22
3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶
a）吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯
将丙酸乙酯（50.2毫升，49.54毫摩尔）以及碘化1-氨基吡啶鎓（10.0克，45毫摩尔）添加至碳酸钾（8.71克，63.02毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（100毫升）悬浮液中且在室温下搅拌所得混合物2小时，随后倾倒于100毫升水中。接着添加乙酸乙酯，分离水层且用乙酸乙酯（2次）洗涤。经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发。通过快速层析（己烷至4:1己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物，得到呈橙色固体状的标题化合物（4.30克，50%）。
LRMS(m/z):191(M+1)+。
1H-NMRδ(250MHz,CDCl3):1.4(t,3H),4.3(q,2H),6.9(t,1H),7.4(t,1H),8.1(s,1H),8.4(s,1H),8.5(d,1H)。
b）吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸
将2.5N氢氧化钠水溶液（36毫升）添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸乙酯（制备22a，4.3克，22.6毫摩尔）的乙醇（70毫升）溶液中且加热所得反应混合物至回流后维持1小时。蒸发乙醇后，用15%盐酸水溶液酸化反应混合物。过滤所形成的固体，用水以及***洗涤并干燥，得到呈浅粉红固体状的标题化合物（2.81克，77%）。
LRMS(m/z):163(M+1)+。
1H-NMRδ(250MHz,DMSO-d6):7.1(t,1H),7.6(t,1H),8.1(dd,1H),8.4(s,1H),8.9(d,1H),12.5(s,1H)。
c）3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶
将N-溴丁二酰亚胺（3.06克，17.22毫摩尔）以及碳酸氢钠（4.34克，51.66毫摩尔）添加至吡唑并[1,5-a]吡啶-3-羧酸（制备22b，2.81克，17.22毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（40毫升）溶液中且在室温下搅拌所得混合物4小时，随后倾倒于100毫升水上。用乙酸乙酯萃取所得悬浮液两次且经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤且蒸发溶剂。通过快速层析（8:2己烷/乙酸乙酯）纯化粗产物，得到标题化合物（2.58克，76%）。
LRMS(m/z):197(M+1)+。
1H-NMRδ(250MHz,CDCl3):6.8(t,1H),7.2(t,1H),7.5(d,1H),7.9(s,1H),8.4(d,1H)。
制备23
3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪
a）吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸乙酯
按照如制备22a中所述的实验步骤，由2,4,6-三甲基苯磺酸1-氨基吡嗪-1-鎓（制备9）以及丙酸乙酯获得橙色固体（28%），随后通过快速层析（己烷至4:6己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):192(M+1)+。
b）吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸
按照如制备22b中所述的实验步骤，由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸乙酯（制备23a）获得白色固体（99%）。
LRMS(m/z):164(M+1)+。
c）3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪
根据如制备22c中所述的实验步骤，由吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸（制备23b）获得浅黄色固体（69%），随后通过快速层析（2:8至6:4乙酸乙酯/己烷）纯化。
LRMS(m/z):198(M+1)+。
制备24
3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
a）吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺:
将吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-羧酸（制备23b，6.70克，41.1毫摩尔）的亚硫酰氯（50毫升）悬浮液加热至回流后维持7小时。冷却后，在真空中浓缩反应混合物且使残余物与甲苯（2×30毫升）共沸。将所得固体悬浮于25%氢氧化铵水溶液（80毫升）中且在周围温度下搅拌混合物16小时。将混合物浓缩至干，得到呈米色固体状的粗标题化合物（10.0克，>100%），其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):163(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):8.1(d,1H),8.7(s,1H),8.9(d,1H),9.6(s,1H)。
b）吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈:
将粗吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲酰胺（制备24a，6.66克）的磷酰三氯（80毫升）悬浮液加热至回流后维持2.5小时。接着将反应混合物倾倒于饱和碳酸氢钠水溶液（200毫升）上，接着通过添加10%氢氧化钠水溶液将pH值调整至7-8。用乙酸乙酯萃取混合物，干燥（MgSO4）有机层并蒸发，且通过快速层析（1:1己烷/乙酸乙酯）纯化所得残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物（3.10克，52%）。
LRMS(m/z):145(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):8.3(d,1H),8.8(s,1H),9.1(d,1H),9.5(s,1H)。
c）吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-碳酰胺盐酸盐
将新鲜制备的甲醇钠（0.44克，8.1毫摩尔）添加至吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈（制备24b，6.09克，42.3毫摩尔）的无水甲醇（350毫升）悬浮液中且在周围温度下搅拌混合物。20小时后，再添加甲醇钠（0.44克，8.1毫摩尔）且再搅拌反应混合物48小时。添加氯化铵（3.91克，73.1毫摩尔）且搅拌混合物并在密封管中加热至70℃。3天后，将混合物浓缩至干，得到固体，将其悬浮于乙酸乙酯中并搅拌隔夜。过滤沉淀物并在真空中干燥，得到呈白色固体状的粗标题化合物（8.50克，>100%），其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):162(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):8.2(d,1H),8.8(s,1H),9.0(d,1H),9.5(s,1H)。
d）5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇
在密封管中搅拌粗吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-碳酰胺盐酸盐（制备24c，4.88克）、(Z)-3-(二甲氨基)-2-硝基丙烯酸乙酯（8.04克，42.7毫摩尔）以及三乙胺（6.25毫升，44.8毫摩尔）于乙醇（165毫升）中的混合物且加热至90℃。22小时后，冷却反应混合物且过滤沉淀物，用乙醇以及***洗涤并干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物（3.12克，66%）。
LRMS(m/z):257(M-1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):8.1(d,1H),8.7(s,1H),8.8(s,1H),8.9(d,1H),9.9(s,1H)。
e）3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
在密封管中搅拌5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备24d，1.50克，5.8毫摩尔）的磷酰三氯（12毫升）悬浮液且加热至90℃。2小时后，在真空中浓缩混合物且使残余物与甲苯共沸。用饱和碳酸氢钠水溶液处理所得固体且在刮擦后形成固体，将其过滤，用水（40毫升）洗涤并干燥，得到呈黄色固体状的标题化合物（1.38克，86%）。
LRMS(m/z):277(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):8.3(d,1H),9.0(s,1H),9.1(d,1H),9.6(s,1H),9.9(s,1H)。
制备25
5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺
将二异丙基乙胺（2.30毫升，13.20毫摩尔）以及4-氨基四氢吡喃醋酸盐（526毫克，3.28毫摩尔）添加至经搅拌的3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备24e，0.91克，3.29毫摩尔）的四氢呋喃（15毫升）悬浮液中且在室温下搅拌混合物3小时。蒸发溶剂且添加水。过滤混合物，得到呈黄色固体状的标题化合物（0.785克，70%）。
LRMS(m/z):342(M+1)+。
制备26
N-(4,4-二氟环己基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备25中所述的实验步骤，由3-(4-氯-5-硝基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备24e）以及4,4-二氟环己胺获得黄色固体（86%）。
LRMS(m/z):376(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):1.9-2.2(m,8H),4.6(m,1H),8.2(d,1H),8.5(d,1H),8.9(s,1H),9.0(d,1H),9.2(s,1H),9.9(s,1H)。
製備27
3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑並[1,5-a]吡啶
a）3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将4,4,4′,4′,5,5,5′,5′-八甲基-2,2′-二(1,3,2-二氧杂硼烷)（1.27克，5.0毫摩尔）、乙酸钯(II)（0.050克，0.228毫摩尔、三环己基膦（0.127克，0.46毫摩尔）、碳酸钾（0.945克，6.84毫摩尔）以及水（0.05毫升）添加至3-溴吡唑并[1,5-a]吡啶（制备22c，0.90克，4.56毫摩尔）的二乙二醇二甲醚（10毫升）溶液中且在100℃下加热所得混合物2小时。冷却后，经由过滤反应混合物，用甲醇洗脱。蒸发滤液且粗产物不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):245(M+1)+。
b）3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
将2,6-二氯吡嗪（0.316克，2.12毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.097克，0.106毫摩尔）、三环己基膦（0.06克，0.212毫摩尔）及磷酸钾（1.35克，6.36毫摩尔）添加至3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备27a，0.518克，2.12毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（10毫升）悬浮液中。使此混合物经受100℃微波辐射40分钟。经由过滤反应混合物，用甲醇溶离，且蒸发滤液。通过快速层析（2:8至3:7乙酸乙酯/己烷）纯化所得残余物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物（0.162克，33％，两个步骤）。
LRMS(m/z):231(M+1)+。
1H-NMR(250MHz,CDCl3):7.0(t,1H),7.4(t,1H),8.3(s,1H),8.5(s,1H),8.5(m,2H),8.8(s,1H)。
制备28
(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
a）(R)-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-甲酸第三丁酯
将(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.51克，2.54毫摩尔）以及氟化铯（0.83克，5.46毫摩尔）添加至经搅拌的3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备27b，0.42克，1.82毫摩尔）的二甲亚砜（20毫升）溶液中。在100℃下搅拌所得混合物22小时，随后倾倒于50毫升水上。用乙酸乙酯（2次）萃取所得悬浮液且经硫酸镁干燥合并的有机层，过滤并蒸发至干。通过快速层析（3:7至7:3乙酸乙酯/己烷）纯化粗产物，得到呈浅黄色泡沫状的标题化合物（0.244克，34%）。
LRMS(m/z):395(M+1)+。
b）(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
将三氟乙酸（0.35毫升，4.56毫摩尔）添加至(R)-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备28a，0.30克，0.76毫摩尔）的二氯甲烷（10毫升）溶液中且在周围温度下搅拌所得溶液隔夜，接着在50℃下再搅拌24小时。接着蒸发溶剂，将残余物再溶解于二氯甲烷中且用10%氢氧化钠水溶液洗涤。经硫酸镁干燥有机相，过滤且蒸发溶剂。通过层析（10-15%MeOH/CH2Cl2/NH3）纯化粗产物，得到呈油状物的标题化合物（0.125克，56%）。
LRMS(m/z):295(M+1)+。
制备29
3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
a）3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备27a中所述的实验步骤，在100℃下照射反应混合物1小时，由3-溴吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备23c）获得。粗产物不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):246(M+1)+。
b）3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
根据如制备27b中所述的实验步骤，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备29a）获得黄色固体（28%产率，两个步骤），随后通过快速层析（2:8乙酸乙酯/己烷）纯化。
LRMS(m/z):232(M+1)+。
制备30
(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-胺
a）(R)-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
将(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（0.41克，2.05毫摩尔）、三(二亚苄基丙酮)二钯(0)（0.034克，0.037毫摩尔）、4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽（0.043克，0.074毫摩尔）以及碳酸铯（0.848克，2.6毫摩尔）添加至3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1，5-a]吡嗪（制备29b，0.43克，1.86毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（10毫升）悬浮液中且用氩气净化所得混合物，随后加热至100℃后维持7小时。冷却至周围温度后，经由过滤反应混合物，用甲醇洗脱。蒸发滤液且通过快速层析（7:3乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯）纯化残余物，得到呈浅绿色固体状的标题化合物（0.320克，44%）。
LRMS(m/z):396(M+1)+。
1H-NMR(250MHz,CDCl3):1.4(s,9H),1.8(m,2H),2.0(m,2H),3.5(m,3H),3.7(m,1H),4.1(m,1H),4.8(m,1H),7.8(s,1H),8.0(d,1H),8.3(s,1H),8.4(dd,1H),8.5(s,1H),9.8(d,1H)。
b）(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-胺
按照如制备28b中所述的实验步骤，由(R)-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备30a）以及三氟乙酸获得黄色泡沫（99%）。粗产物不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):296(M+1)+。
制备31
3-(4-氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
在110℃下加热2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b，150毫克，0,7毫摩尔）的***（1.42毫升，15.51毫摩尔）溶液隔夜。冷却至周围温度后，小心地将反应混合物倾倒于水上且通过添加2N氢氧化钠水溶液来碱化。接着添加乙酸乙酯且分离有机相，用水以及盐水洗涤，干燥（MgSO4），过滤并在减压下蒸发，得到呈固体状的标题化合物（170毫克，87%），其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):232(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.4(d,1H),8.6(dd,2H),8.8(s,1H)。
制备32
3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪
按照如制备31中所述的实验步骤，由5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备14b）以及***获得固体（57%）。
LRMS(m/z):267(M+1)+
制备33
3-(4-氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
按照如制备31中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备4b）以及***获得浅黄色固体（99%）。
LRMS(m/z):231(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):7.0(t,1H),7.1(d,1H),7.4(d,1H),8.6(dd,3H),8.8(s,1H)。
制备34
(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
a）(R)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在100℃下加热3-(4-氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备33，130毫克，0.56毫摩尔）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯（326毫克，1.63毫摩尔）于乙醇（5毫升）中的溶液隔夜。冷却至周围温度后，在减压下蒸发溶剂且将残余物溶解于氯仿与水的混合物中。分离水层且用氯仿（2次）洗涤。干燥（MgSO4）合并的有机萃取物并在真空中蒸发。通过快速层析（二氯甲烷至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到标题化合物（150毫克，68%）。
LRMS(m/z):395(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):1.5(s,9H),2.1(m,2H),3.0-4.2(m,7H),5.0-5.1(m,1H),6.2(d,1H),6.9(t,1H),7.3(d,1H),8.2(d,1H),8.5(d,1H),8.6(d,1H),8.7(s,1H)。
b）(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备34a）以及三氟乙酸获得浅黄色油状物（89%）。
LRMS(m/z):295(M+1)+,293(M-1)-。
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):1.5-1.9(m,4H),2.0(td,2H),2.3(bs,1H),2.6-3.0(m,2H),3.2(dd,1H),5.4(bs,1H),6.2(d,1H),6.9(t,1H),7.3(d,1H),8.2(d,1H),8.5(d,1H),8.6(d,1H),8.7(s,1H)。
制备35
5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-醇
a）3-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
按照如制备3a中所述的实验步骤，由5-氯-2-乙炔基-4-甲氧基嘧啶（制备13b）以及碘化1-氨基吡啶鎓获得浅黄色固体（69%）。常见处理后，用***湿磨粗物质且通过过滤分离不溶性固体，得到标题化合物，其不经进一步纯化即可用于下一合成步骤。
LRMS(m/z):262(M+1)+。
b）5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备35a）获得深色固体（61%）。
LRMS(m/z):247(M+1)+。
制备36
3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
按照如制备31中所述的实验步骤，由5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇（制备35b）以及***获得浅黄色固体（84%）。
LRMS(m/z):266(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):6.9-7.0(m,1H),7.4-7.5(m,1H),8.6(ddt,2H),8.6(d,1H),8.7(s,1H)。
制备37
(R)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
a）(R)-3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
按照如制备34a中所述的实验步骤，由3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备36）以及(R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得油状物（100%）。
LRMS(m/z):429(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):1.8(s,9H),2.1(s,2H),3.0(s,4H),4.0(s,2H),4.3(s,1H),5.4(bs,1H),6.9(t,1H),7.3-7.4(m,1H),8.2(s,1H),8.5(t,2H),8.7(s,H)。
b）(R)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(R)-3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备37a）以及三氟乙酸获得油状物（100%）。
LRMS(m/z):329(M+1)+
制备38
(2-氧代-2-{(3R)-3-[(6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
将[(叔丁氧基羰基)氨基]乙酸（65毫克，0.37毫摩尔）、六氟磷酸O-(7-氮杂苯并***-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲（142毫克，0.37毫摩尔）以及二异丙基乙胺（65毫升，0.37毫摩尔）添加至(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺（制备28b，100毫克，0.34毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（2毫升）溶液中且在周围温度下搅拌所得混合物隔夜。接着使反应混合物分配于乙酸乙酯与水之间且分离有机层，用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并蒸发。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/1:1乙腈-甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化残余物，得到标题化合物（88毫克，57%）。
LRMS(m/z):452(M+1)+。
1HNMRδ(400MHz,CDCl3):1.5(s,9H),1.6-2.2(m,5H),3.2-4.2(m,7H),4.8(m,1H),5.6(s,1H),6.9(t,1H),7.3(m,1H),7.7(s,1H),8.2(m,1H),8.4(m,1H),8.4(m,1H)。
制备39
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
a）3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
按照如制备27b中所述的实验步骤，由3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备27a）以及2-氯-5-氟-4-甲氧基嘧啶（制备16a）获得固体（23%）。
LRMS(m/z):245(M+1)+。
1HNMRδ(400MHz,CDCl3):4.2(s,3H),6.9-7.0(m,1H),7.3-7.4(m,1H),8.3(d,1H),8.5-8.6(m,2H),8.7(bs,1H)。
b）5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇
按照如制备4b中所述的实验步骤，由3-(5-氟-4-甲氧基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备39a）以及48%溴化氢水溶液获得固体（74%）。
LRMS(m/z):231(M+1)+
制备40
5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
a）(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-甲酸第三丁酯
按照如制备7a中所述的实验步骤，由5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇（制备39b）以及(3R)-3-氨基哌啶-1-羧酸叔丁酯获得油状物（88%）。
LRMS(m/z):413(M+1)+
b）5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并-[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7b中所述的实验步骤，由(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-羧酸叔丁酯（制备40a）以及三氟乙酸获得油状物（98%）。
LRMS(m/z):313(M+1)+。
制备41
N-[(3s,4r)-4-氟哌啶-3-基]-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-胺
a）(3s,4r)-4-氟-3-[(6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-甲酸苯甲酯
按照如制备28a中所述的实验步骤，由3-(6-氯吡嗪-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶（制备27b）以及(3s,4r)-3-氨基-4-氟哌啶-1-羧酸苯甲酯（如WO2010/016005中所述制备）获得固体（39%）。
LRMS(m/z):447(M+1)+。
b）N-[(3s,4r)-4-氟哌啶-3-基]-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-胺
将(3s,4r)-4-氟-3-[(6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-羧酸苯甲酯（制备41a，229毫克，0.51毫摩尔）添加至3N盐酸的甲醇溶液（45毫升）中且在100℃下在密封管中加热所得混合物隔夜。接着添加37%盐酸水溶液（10毫升）且再在100℃下搅拌反应混合物4小时。冷却至周围温度后，添加水且在减压下蒸发有机溶剂。用二氯甲烷洗涤所得水相，通过添加2N氢氧化钠水溶液来碱化直至达到碱性pH值并再用二氯甲烷（3次）洗涤。用盐水洗涤合并的有机相，干燥（MgSO4）且在真空中蒸发溶剂，得到呈油状物的标题化合物（153毫克，95%）。
LRMS(m/z):313(M+1)+。
1HNMRδ(400MHz,CDCl3):2.0-2.3(m,2H),2.9-3.8(m,5H),4.3-5.2(m,1H),4.9-5.2(m,2H),6.9(m,1H),7.4(m,1H),7.8(s,1H),8.3(s,1H),8.4(s,1H),8.5(m,1H)。
实施例1
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及(S)-1-苯基乙胺获得单甲酸盐（15%），随后通过快速层析（99:1二氯甲烷/甲醇）纯化，得到残余物，通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）再纯化。
LRMS(m/z):341(M)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):1.6(d,3H),5.3(bs,1H),5.5(bs,1H),7.1(d,1H),7.2(t,1H),7.4(t,2H),7.5(d,2H),8.1(d,1H),8.5(bs,1H),8.6(s,1H),8.7(d,1H)。
实施例2
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及环己基甲胺获得单甲酸盐（22%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化。
LRMS(m/z):333(M)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):1.1-1.3(m,4H),1.7-1.8(m,5H),1.9-1.9(m,2H),3.3-3.4(m,2H),6.3(d,1H),7.2(d,1H),8.0(bs,1H),8.5(s,2H),8.7(s,1H),8.8(d,1H),9.1(bs,1H)。
实施例3
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及苯基甲胺获得单甲酸盐（8%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化。
LRMS(m/z):327(M+1)+,325(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.7(bs,2H),6.3(d,1H),6.9(d,1H),7.3-7.4(m,1H),7.4(d,4H),8.3(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.0(bs,1H)。
实施例4
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及(2,2-二甲丙基)胺获得黄色固体（11%），随后通过快速层析（10:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):307(M+1)+,305(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.1(s,9H),3.3(s,2H)5.2(bs,1H),6.3(d,1H),7.0(d,1H),8.3(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.2(bs,1H)。
实施例5
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]胺获得黄色固体（10%），随后通过快速层析（10:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):309(M+1)+,307(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.4(d,3H),3.4(s,3H),3.5(d,2H),4.2(m,1H),5.1(bs,1H),6.2(d,1H),7.0(dd,1H),8.2(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.1(s,1H)。
实施例6
3-{4-[(环丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及(环丙甲基)胺获得浅黄色固体（15%），随后通过快速层析（10:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):291(M+1)+,289(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.4(m,2H),0.7(m,2H),1.2(m,1H),3.3(bs,2H),5.1(bs,1H),6.2(d,1H),7.0(dd,1H),8.3(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.1(s,1H)。
实施例7
3-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如制备7a中所述的实验步骤，由3-(4-羟基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备3b）以及(2,2,2-三氟乙基)胺获得浅黄色固体（10%），随后通过快速层析（10:1至1:1己烷/乙酸乙酯）纯化。
LRMS(m/z):319(M+1)+,317(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.2(m,2H),5.1(bs,1H),6.3(d,1H),7.0(dd,1H),8.3(d,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.0(s,1H)。
实施例8
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-醇（制备4b）以及1-苯基乙胺获得固体（5%）。
LRMS(m/z):316(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):1.6(d,3H),4.6(bs,1H),6.4(bs,1H),7.0(t,1H),7.2-7.3(m,2H),7.3(t,2H),7.4(d,2H),8.0(d,2H),8.5(s,1H),8.5(d,1H)。
实施例9
3-{6-[(环己甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
在140℃下将3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备6，30毫克，0.12毫摩尔）、环己基甲胺（46微升，0.35毫摩尔）以及三乙胺（50微升，0.36毫摩尔）于二甲亚砜（0.5毫升）中的混合物加热20小时。接着冷却混合物，添加水且过滤所得沉淀物并在真空中干燥。通过快速层析（二氯甲烷至150:1二氯甲烷/甲醇）纯化固体，得到呈黄色泡沫状的标题化合物（13毫克，33%）。
LRMS(m/z):332(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.1(m,1H),1.2-1.4(m,3H),1.5-1.8(m,5H),1.9(m,2H),3.2(m,2H),4.7(bs,1H),6.3(d,1H),6.9-7.0(m,2H),7.5(t,1H),8.4(s,1H),8.5(d,1H),9.1(s,1H)。
实施例10
3-{6-[(2,2-二甲丙基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
向经烘干的可再密封施兰克管中装入3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备6，30毫克，0.12毫摩尔）、(2,2-二甲丙基)胺（14微升，0.12毫摩尔）、碳酸铯（77毫克，0.24毫摩尔）、1,1′-联二萘-2,2′-二基双(二苯基膦)（3毫克）以及甲苯（1.5毫升）。使施兰克管经受三次排空-用氩气回填的循环且添加乙酸钯(II)（5毫克）。再进行三次排空-用氩气回填的循环后，对施兰克管加盖且置于120℃油浴中并搅拌16小时。接着冷却混合物且添加乙酸乙酯。用水洗涤有机层，干燥（MgSO4）且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至150:1二氯甲烷/甲醇）纯化残余物，得到呈黄色固体状的标题化合物（13毫克，34%）。
LRMS(m/z):306(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.0(s,9H),3.2(d,2H),4.7(bs,1H),6.3(d,1H),6.9-7.0(m,2H),7.5(t,1H),8.4(bs,1H),8.5(d,1H),9.1(bs,1H)。
实施例11
3-{6-[(3-氟苯甲基)氨基]吡啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如实例10中所述的实验步骤，由3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备6）以及(3-氟苯甲基)胺获得黄色固体（57%），随后通过快速层析（二氯甲烷至250:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):344(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.7(bs,2H),5.1(bs,1H),6.3(d,1H),6.9(d,1H),7.0(t,2H),7.0-7.3(m,2H),7.3-7.4(m,1H),7.4-7.5(m,1H),8.4(s,1H),8.5(d,1H),8.8(bs,1H)。
实施例12
3-[6-(苯甲氨基)吡啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如实例10中所述的实验步骤，由3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备6）以及苯甲基胺获得黄色固体（33%），随后通过快速层析（100%二氯甲烷至300:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):326(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):4.6(d,2H),5.0(bs,1H),6.3(d,1H),6.9(dd,1H),7.0(d,1H),7.2-7.3(m,1H),7.3-7.5(m,5H),8.4(s,1H),8.5(d,1H),8.9(bs,1H)。
实施例13
3-(6-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如实例10中所述的实验步骤，由3-(6-氯吡啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备6）以及(S)-1-苯基乙胺获得黄色固体（39%），随后通过快速层析（二氯甲烷至350:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):340(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.7(d,3H),4.9-5.0(m,1H),5.0(bs,1H),6.2(d,1H),6.9(dd,1H),7.0(d,1H),7.2-7.3(m,2H),7.3-7.5(m,4H),8.4(s,1H),8.5(d,1H),8.9(s,1H)。
实施例14
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备，40毫克，0.20毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备7b，60毫克，0.16毫摩尔）的乙醇（1.2毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物20小时。接着在减压下移除溶剂且将残余物溶解于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液的混合物中。分离有机层，干燥（MgSO4）且在真空中蒸发溶剂。通过快速层析（氯仿至40:1氯仿/甲醇）纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物（20毫克，27%）。
LRMS(m/z):388(M+1)+,386(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3,旋转异构体的2:1混合物):1.7-1.9(m,4H),2.0-2.1(m,1H),2.2-2.3(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.5(d,1H),3.5-3.6(m,1H),4.1(bs,1H),4.6(d,1H),6.3(d,1H),6.4(d,1H,次要旋转异构体),7.0(d,1H),7.1(d,1H,次要旋转异构体),8.2(d,1H),8.3(d,1H,次要旋转异构体),8.5(d,1H),8.6(d,1H,次要旋转异构体),8.7(s,1H,次要旋转异构体),8.8(s,1H),9.0(s,1H)。
实施例15
3-(4-{[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将三乙胺（44微升，0.32毫摩尔）、乙酸酐（8.2微升，0.09毫摩尔）以及N，N-二甲基吡啶-4-胺（1.2毫克，0.01毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备7b，40毫克，0.06毫摩尔）的二氯甲烷（1.5毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物20小时，随后分配于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，干燥（MgSO4）且在真空中蒸发溶剂。通过快速层析（100:1至20:1氯仿/甲醇）纯化粗产物，得到呈固体状的标题化合物（10毫克，44%）。
LRMS(m/z):363(M+1)+,361(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):0.7-0.9(m,2H),1.9(d,2H),2.1(d,1H),2.2(s,3H),3.2-3.5(m,1H),3.6(bs,1H),3.8(bs,1H),4.3-4.5(m,1H),5.0(bs,1H),6.2-6.3(m,1H),7.0(t,1H),8.3(dd,1H),8.6(t,1H),8.8(d,1H),9.1(d,1H)。
实施例16
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将6-氯烟碱腈（0.04克，0.29毫摩尔）以及三乙胺（0.15毫升，1.08毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备7b，0.11克，0.24毫摩尔）的二氯甲烷（3.3毫升）溶液中且在50℃下搅拌所得混合物20小时。接着使反应混合物冷却至周围温度且添加二氯甲烷以及4%碳酸氢钠水溶液。分离有机层，用水以及盐水洗涤，干燥（MgSO4）并在真空中蒸发。通过快速层析（200:1至60:1氯仿/甲醇）纯化粗产物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物（0.07克，71%）。
LRMS(m/z):422(M+1)+,420(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.3-1.4(m,1H),1.8(m,2H),1.9-2.0(m,1H),2.2-2.3(m,1H),3.2-3.5(m,2H),4.0-4.1(m,1H),4.5-4.6(m,1H),5.0(bs,1H),6.3(bs,1H),6.7(d,1H),7.0(dd,1H),7.6(dd,1H),8.3(d,1H),8.4(bs,1H),8.6(d,1H),8.8(s,1H),9.0(s,1H)。
实施例17
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将3,3,3-三氟丙酸（0.03毫升，0.29毫摩尔）、六氟磷酸N-[(二甲氨基)(3H-[1,2,3]***并[4,5-b]吡啶-3-基氧基亚甲基]-N-甲基甲铵（0.12克，0.30毫摩尔）以及二异丙基乙胺（0.21毫升，1.21毫摩尔）添加至经搅拌的3-{4-[(3R)-哌啶-3-基氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备7b，0.11克，0.24毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（3毫升）溶液中且在室温下搅拌混合物20小时。接着使反应混合物分配于二氯甲烷与4%碳酸氢钠水溶液之间。分离有机层，用4%碳酸氢钠水溶液洗涤，干燥（MgSO4）且在真空中蒸发溶剂。通过快速层析（200:1至10:1氯仿/甲醇）纯化粗产物，得到残余物，通过快速层析（1:1己烷/乙酸乙酯至100%乙酸乙酯）再纯化，得到呈浅黄色固体状的标题化合物（0.02克，19%）。
LRMS(m/z):430(M+1)+,428(M-1)-。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.9-2.0(m,1H),3.0-3.2(m,2H),3.3-3.5(m,4H),3.6-3.8(m,1H),3.9(d,1H),4.1-4.3(m,1H),4.5(d,1H),5.0(bs,1H),6.3(dd,1H),6.9-7.0(m,1H),8.2-8.3(m,1H),8.6(t,1H),8.7(d,1H),9.1(bs,1H)。
实施例18
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由(R)-3-(4-(甲基(哌啶-3-基)氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备8b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得黄色固体（52%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):401(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3,旋转异构体的2:1混合物):1.7-1.9(m,4H),2.1-2.2(m,1H),2.3-2.5(m,1H),2.9-3.0(m,1H),3.1(s,3H,次要旋转异构体),3.2(s,3H,主要旋转异构体),3.3-3.4(m,1H),3.5(d,1H),3.6-3.7(m,1H),4.2(bs,1H),4.5(d,1H),6.2(d,1H),6.5(d,1H,次要旋转异构体),7.1(d,1H),7.2(d,1H,次要旋转异构体),8.2(d,1H),8.3(d,1H,次要旋转异构体),8.5(d,1H),8.7(d,1H,次要旋转异构体),8.7(s,1H,次要旋转异构体),8.8(s,1H),9.0(s,1H)。
实施例19
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈
将反-4-氨基环己醇（85毫克，0.74毫摩尔）添加至3-(4-(1H-苯并[d][1,2,3]***-1-基氧基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈（制备7a的副产物，105毫克，0.30毫摩尔）的N，N′-二甲基甲酰胺（3毫升）溶液中且在周围温度下搅拌混合物隔夜。接着蒸发溶剂且使残余物分配于水与乙酸乙酯之间。分离有机层，用水以及盐水洗涤，干燥（MgSO4）且蒸发溶剂。通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化粗产物，得到呈黄色固体状的标题化合物（66毫克，67%）。
LRMS(m/z):335(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):0.4-0.6(m,3H),1.0-1.1(m,3H),1.2-1.3(m,2H),2.3(d,1H),2.7(bs,1H),3.0(bs,1H),5.5(bs,1H),6.5(d,1H),6.6(d,1H),7.2(bs,1H),7.9(s,1H),8.1(bs,1H),8.2(d,1H)。
实施例20
N-(环己甲基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及环己基甲胺获得单甲酸盐（16%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化。
LRMS(m/z):309(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):0.8-1.0(m,1H),1.0-1.2(m,2H),1.2-1.4(m,4H),1.7-1.8(m,4H),1.9(d,2H),6.4(bs,1H),7.8-8.1(m,2H),8.4-8.6(m,1H),8.7(bs,2H),10.0(bs,1H)。
实施例21
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及(S)-1-苯基乙胺获得固体（38%），随后通过快速层析（二氯甲烷至99:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):317(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):1.1-1.2(m,1H),1.6(d,3H),5.3(bs,1H),7.1-7.2(m,1H),7.3-7.4(m,2H),7.4(d,2H),7.9(bs,1H),8.1(d,1H),8.6(d,2H),9.6(bs,1H)。
实施例22
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及苯甲基胺获得单甲酸盐（48%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化。
LRMS(m/z):303(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CD3OD):4.7(s,2H),6.4(bs,1H),7.2-7.3(m,1H),7.3-7.5(m,4H),8.0(bs,1H),8.1(bs,1H),8.5(bs,1H),8.6(bs,2H),9.7(bs,1H)。
实施例23
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及2,2-二甲基丙-1-胺获得（43%），随后通过快速层析（98:2至95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):283(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.0(s,9H),3.2(bs,2H),5.1(bs,1H),6.3(d,1H),8.0(d,1H),8.3(d,1H),8.4(d,1H),8.7-8.8(m,1H),10.0(bs,1H)。
实施例24
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得固体（55%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1:1混合物):1.7-2.0(m,6H),2.1-2.2(m,2H),3.4(s,2H,旋转异构体1),3.6(s,2H,旋转异构体2),4.2-4.4(m,1H),5.0(bs,1H),6.3(d,1H,旋转异构体1),6.3(d,1H,旋转异构体2),8.0(d,1H,旋转异构体1),8.0(d,1H,旋转异构体2),8.3(d,1H,旋转异构体1),8.3(d,1H,旋转异构体2),8.4(dd,1H,旋转异构体1),8.5(dd,1H,旋转异构体2),8.7(s,1H,旋转异构体1),8.7(s,1H,旋转异构体2),10.0(s,1H)。
实施例25
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈
按照如实例16中所述的实验步骤，由(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及6-氯烟碱腈获得固体（23%），随后通过快速层析（二氯甲烷至85:15二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):398(M+1)+。
1H-NMRδ(200MHz,CDCl3):1.8(m,4H),3.3-3.6(m,2H),3.8-4.3(m,2H),4.4(m,1H),5.0(bs,1H),6.3(d,1H),6.7(d,1H),7.6(dd,1H),8.0(d,1H),8.3(d,1H),8.3-8.5(m,2H),8.7(s,1H),10.0(s,1H)。
实施例26
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如实施例17中所述的实验步骤，由(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备11b）以及3,3,3-三氟丙酸获得固体（12%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):406(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的4:3混合物):1.7-1.8(m,1H),1.8-2.0(m,2H),2.0-2.2,(m,2H),2.6(s,2H,主要旋转异构体),2.7(s,2H,次要旋转异构体),3.1-3.2(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.8-3.9(m,1H),4.3(bs,1H),4.9(bs,1H,次要旋转异构体),5.0(bs,1H,主要旋转异构体),6.3(d,1H,次要旋转异构体),6.3(d,1H,主要旋转异构体),8.0(d,1H),主要旋转异构体),8.0(d,1H,次要旋转异构体),8.3(d,1H,主要旋转异构体),8.3(d,1H,次要旋转异构体),8.4(d,1H,主要旋转异构体),8.4(d,1H,次要旋转异构体),8.7(s,1H,次要旋转异构体),8.7(s,1H,主要旋转异构体),10.0(s,1H)。
实施例27
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由N-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备12b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得（76%）。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的2:1混合物):1.2-1.4(m,2H)1.7-2.2(m,4H),3.1(s,2H,主要旋转异构体),3.1(s,2H,次要旋转异构体),3.1-3.3(m,1H)3.5(s,3H,次要旋转异构体),3.6(s,3H,主要旋转异构体),3.7-3.9(m,2H),6.4(d,1H),6.4(d,1H),8.0(d,1H),8.0(d,1H),8.3(d,1H),8.3(d,1H),8.4(dd,1H),8.4(dd,1H),8.7(s,1H),8.7(s,1H),9.9(s,1H),9.9(s,1H)。
实施例28
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由5-氯-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备15b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（61%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):397(M+1)+。
1H-NMRδ(300MHz,CDCl3):1.7-2.0(m,2H),2.2(bs,2H),3.3-3.5(m,2H),3.6(s,2H),3.8(bs,1H),4.4(bs,2H),5.4(bs,1H),8.0(bs,1H),8.3(s,1H),8.4(bs,1H),8.8(s,1H),9.9(s,1H)。
实施例29
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由(R)-5-氟-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备18b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得白色固体（62%），随后通过快速层析（二氟甲烷至8:2二氟甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1:1混合物):1.7-2.0(m,4H),2.1-2.25(m,1H),3.3-3.4(m,1H),3.4-3.6(m,1H),3.6(s,2H),3.8-3.9(m,1H),4.3-4.4(m,1H),5.1(t,1H),8.0(d,1H,旋转异构体2),8.0(d,1H,旋转异构体1),8.1(d,1H,旋转异构体2),8.2(d,1H,旋转异构体1),8.4(d,1H,旋转异构体2),8.4(d,1H,旋转异构体1),8.6(s,1H,旋转异构体2),8.7(s,1H,旋转异构体1),9.9(s,1H)。
实施例30
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺
按照如实施例17中所述的实验步骤，由(R)-5-氟-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备18b）以及3,3,3-三氟丙酸获得白色固体（42%），随后通过快速层析（二氯甲烷至92:8二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):424(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1:1混合物):1.7-1.8(m,2H),1.8-2.0(m,4H),2.1-2.2(m,1H),3.3-3.4(m,1H,旋转异构体1),3.4-3.5(m,1H,旋转异构体2),3.6(d,1H,旋转异构体1),3.9(d,1H,旋转异构体2),4.2(d,1H,旋转异构体1),4.4(bs,1H,旋转异构体2),5.1(d,1H,旋转异构体1),5.2(d,1H,旋转异构体2),8.0(d,1H,旋转异构体1),8.0(d,1H,旋转异构体2),8.1(d,1H,旋转异构体1),8.2(d,1H,旋转异构体2),8.4(d,1H,旋转异构体1),8.4(d,1H,旋转异构体2),8.6(s,1H,旋转异构体1),8.7(s,1H,旋转异构体2),9.9(s,1H,旋转异构体1),9.9(bs,1H,旋转异构体2).
实施例31
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈
按照如实施例14中所述的实验步骤，由5-甲基-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺（制备21b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备），获得白色固体（45%），随后通过自乙醇再结晶来纯化。
LRMS(m/z):377(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6,旋转异构体的1:1混合物):1.6-1.7(m,2H),1.8(bs,2H),2.1(s,3H),2.1-2.2(m,1H,旋转异构体2),2.6-2.8(m,1H,旋转异构体1),3.0-3.2(m,1H),3.4(s,2H),3.7(d,1H,旋转异构体2),3.8(d,1H,旋转异构体1),3.9-4.2(m,1H,旋转异构体2),4.3(bs,1H,旋转异构体1),6.6(d,1H,旋转异构体2),6.7(d,1H,旋转异构体1)8.0(bs,1H,旋转异构体2),8.1(bs,1H,旋转异构体1),8.8(s,1H,旋转异构体2),8.8(s,1H,旋转异构体1),8.9(bs,1H),9.8(s,1H,旋转异构体2),9.8(s,1H,旋转异构体1).
实施例32
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
在微波炉中将3-(4-氯嘧啶-2-基)吡唑并[1，5-a]吡嗪（制备31，170毫克，0.61毫摩尔）、(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺（85毫克，0.61毫摩尔，如WO2006/82392A1中所述制备）以及二异丙基乙胺（122微升，0.70毫摩尔）于N，N′-二甲基甲酰胺（5毫升）中的溶液加热至150℃后维持75分钟。接着在减压下移除溶剂且使残余物分配于4%碳酸氢钠水溶液与乙酸乙酯之间。分离有机相，用盐水洗涤，干燥（MgSO4）并浓缩，得到粗物质，其通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]5%至50%）纯化，得到呈油状物的标题化合物（9毫克，4%）。通过将反丁烯二酸（3.1毫克，0.027毫摩尔）的乙醇（0.5毫升）溶液添加至标题化合物（呈游离碱形式，9毫克，0.027毫摩尔）的乙醇（2毫升）溶液中，随后蒸发溶剂来制备相应反丁烯二酸盐。在烘箱中在真空下干燥所得固体，得到11毫克所需反丁烯二酸盐。
LRMS(m/z):336(M+1)+
1HNMRδ(400MHz,CDCl3,反丁烯二酸盐):1.6(d,3H),5.9-6.1(m,1H),6.2-6.4(m,1H),7.4(dd,2H),8.0(d,1H),8.2(d,1H),8.4(dd,2H),8.7(s,1H),10.0(s,1H)。
实施例33
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
按照如制备7a中所述的实验步骤，由2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-醇（制备10b）以及(5-氟吡啶-2-l)甲胺获得固体（5%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):322(M+1)+,320(M-1)-。
1HNMRδ(400MHz,CDCl3):4.7-5.0(m,2H),6.3-6.4(m,1H),7.4(d,2H),8.0(d,1H),8.3(d,1H),8.4(dd,2H),8.7(s,1H),10.00(d,1H)。
实施例34
5-氯-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
将3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备32，75毫克，0.26毫摩尔）、(5-氟吡啶-2-基)甲胺（33毫克，0.26毫摩尔）以及二异丙基乙胺（52微升，30毫摩尔）于四氢呋喃（3毫升）中的混合物加热至回流后维持72小时。接着在减压下蒸发溶剂且通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗产物，得到标题化合物（37毫克，39%）。
LRMS(m/z):356(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):4.8-5.0(m,2H),6.7(bs,1H),7.4(d,2H),8.0(d,1H),8.3(s,1H),8.4(dd,1H),8.6(s,1H),8.7(s,1H),9.8(s,1H)。
实施例35
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺
将10%钯/碳（0.392克，0.37毫摩尔）添加至5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺（制备25，0.785克，2.31毫摩尔）的乙醇（50毫升）悬浮液中且在周围温度下在氢气氛围下搅拌混合物。4小时后，经由过滤混合物且用乙醇洗涤滤饼。蒸发合并的滤液以及洗涤液，得到呈浅绿色固体状的标题化合物（0.670克，94%）。
LRMS(m/z):312(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):1.6(ddd,2H),2.1(d,2H),3.5(t,2H),4.0(d,2H),4.2-4.3(m,1H),5.0(s,2H),6.4(d,1H),7.7(s,1H),7.9(d,1H),8.5(s,1H),8.8(dd,1H),9.8(d,1H)。
实施例36
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺
按照如实施例35中所述的实验步骤，由N-(4,4-二氟环己基)-5-硝基-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺（制备26）获得灰白色固体（87%）。
LRMS(m/z):346(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):1.7(m,2H),2.0-2.2(m,6H),4.3(m,1H),5.0(s,2H),6.4(d,1H),7.7(s,1H),8.0(d,1H),8.6(s,1H),8.8(d,1H),9.8(s,1H)。
实施例37
(S)-5-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺
按照如实施例34中所述的实验步骤，由3-(4,5-二氯嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪（制备32）以及(S)-1-(5-氟吡啶-2-基)乙胺（如WO2006/82392中所述制备）获得固体（57%）。
LRMS(m/z):370(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):1.7(d,3H),5.4-5.6(m,1H),6.6-6.8(m,1H),7.3-7.5(m,2H),7.9-8.1(m,1H),8.3(s,1H),8.3-8.5(m,1H),8.5-8.6(m,1H),8.7(s,1H),9.9(s,1H)。
实施例38
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈
在周围温度下将(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-胺（制备30b，0.23克，0.78毫摩尔）、3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备，0.17克，0.94毫摩尔）以及三乙胺（0.13毫升，0.94毫摩尔）于二氯甲烷（10毫升）中的溶液搅拌隔夜。蒸发溶剂后，通过快速层析（95:5至93:7二氯甲烷/甲醇）纯化粗混合物，得到呈浅黄色固体状的标题化合物（0.158克，38%）。
LRMS(m/z):363(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):1.7(m,2H),1.8(m,1H),2.1(m,1H),3.2(m,2H),4.3-3.5(m,5H),6.9(s,1H),7.9(s,1H),8.0(d,1H),8.3(s,1H),8.8(m,2H),9.8(s,1H)。
实施例39
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈
按照如实施例38中所述的实验步骤，由(R)-N-(哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺（制备28b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得浅绿色固体（50%），随后通过快速层析（95:5二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1H-NMRδ(400MHz,DMSO-d6):1.6(m,2H),1.8(m,1H),2.1(m,1H),3.2(m,1H),4.4-3.6(m,5H),4.5(s,1H),6.9(m,1H),7.0(t,1H),7.4(t,1H),7.8(m,1H),8.3(s,1H),8.4(m,1H),8.6(s,1H),8.7(d,1H)。
实施例40
(R)-3-氧代-3-(3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈
按照如实施例38中所述的实验步骤，由((R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备34）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得固体（41%），随后通过自乙腈再结晶来纯化。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,CDCl3):1.5-2.1(m,4H),2.1(d,2H),3.3-3.6(m,2H),3.8(d,1H),4.0-4.3(m,1H),4.4-4.5(m,1H),4.9-5.2(m,1H)6.2(t,1H),6.9(d,1H),7.3(t,1H),8.3(d,1H),8.5(d,2H),8.7(d,1H)。
实施例41
(R)-3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例38中所述的实验步骤，由(R)-5-氯-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备37b）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备），获得白色固体（41%），随后通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化。
LRMS(m/z):396(M+1)+
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):1.5-1.9(m,3H),2.0(s,1H),2.7(dd,1H),2.9-3.2(m,1H),3.7(dd,1H),3.9-4.2(m,2H),4.3(d,1H),4.7(d,1H),7.0-7.2(m,2H),7.5(dd,1H),8.3(d,1H),8.4(d,1H),8.7(d,1H),8.8(t,1H)。
实施例42
(R)-N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺
在150℃下将(R)-N-(哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺（制备34，298毫克，1.01毫摩尔）与3-溴-1H-1,2,4-***（75毫克，0.51毫摩尔，如JournalofMedicinalChemistry，2004,47(19),4645-4648中所述制备）的混合物加热隔夜。通过逆相层析（来自沃特世的C-18二氧化硅，水/乙腈/甲醇作为洗提剂[经0.1%v/v甲酸缓冲]0%至100%）纯化粗混合物，得到呈白色固体状的标题化合物（96毫克，52%）。
LRMS(m/z):362(M+1)+。
1HNMRδ(300MHz,DMSO-d6):1.5(d,1H),1.7(ms,1H),1.8(m,1H),2.0(m,1H),2.8(m,1H),3.0(m,1H),3.4(m,1H),3.7(m,1H),4.2(m,2H),6.3(bs,1H),7.0(t,1H),7.3(m,1H),7.4(m,1H),8.1(m,1H),8.2(s,1H),8.5(m,1H),8.6(s,1H),8.8(d,1H)。
实施例43
N-[(3R)-1-(氨基乙酰基)哌啶-3-基]-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-胺
将盐酸的二恶烷溶液（4M，10毫升）添加至(2-氧代-2-{(3R)-3-[(6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-基)氨基]哌啶-1-基}乙基)氨基甲酸叔丁酯（制备38，88毫克，0.23毫摩尔）的甲醇（3毫升）溶液中且在周围温度下搅拌所得混合物1小时。接着蒸发溶剂至其一半体积且过滤沉淀出的黄色固体，用***洗涤并干燥，得到标题化合物（76毫克，95%）。
LRMS(m/z):352(M+1)+。
实施例44
(R)-3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例38中所述的实验步骤，由5-氟-N-[(3R)-哌啶-3-基]-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺（制备40）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得固体（68%），随后通过快速层析（二氯甲烷至9:1二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):380(M+1)+。
1HNMRδ(400MHz,DMSO-d6):1.5-1.7(m,1H),1.8(bs,1H),2.1(d,1H),2.6-2.7(m,1H),2.7-2.9(m,1H),3.1(td,1H),3.6(bs,1H),3.8(bs,1H),3.9-4.0(m,1H),4.1(q,2H),4.7(d,1H),7.0(t,1H),7.4-7.5(m,1H),7.5-7.6(m,1H),8.2(d,1H),8.4(d,1H),8.8(t,1H)。
实施例45
3-((3s,4r)-4-氟-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
按照如实施例38中所述的实验步骤，由N-[(3s,4r)-4-氟哌啶-3-基]-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-胺（制备41）以及3-[(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)氧基]-3-氧代丙腈（如BE875054(A1)中所述制备）获得绿色固体（47%），随后通过快速层析（二氯甲烷至93:7二氯甲烷/甲醇）纯化。
LRMS(m/z):381(M+1)+。
1HNMRδ(400MHz,CDCl3,旋转异构体的1:1混合物):1.9-2.3(m,2H),2.9-3.8(m,5H),4.3-5.2(m,4H),6.9(m,1H),7.4(m,1H),7.8(s,1H,旋转异构体A),7.9(s,1H,旋转异构体B),8.2(d,1H,旋转异构体A),8.3(s,1H,旋转异构体A),8.3(s,1H,旋转异构体B),8.4(d,1H,旋转异构体B),8.4(s,1H),8.5(d,1H,旋转异构体A),8.6(d,1H,旋转异构体B)。
实施例46
3-((3r,4r)-4-甲基-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈
实施例47
(R)-N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺
药理活性
体外JAK激酶测定
使用如下文所指示的测定，针对化合物抑制JAK1、JAK2以及JAK3的能力来筛选化合物。
使用杆状病毒表达***，使人类JAK1（aa850-1154）、JAK2（aa826-1132）、JAK3（aa795-1124）以及Tyk2（aa871-1187）的催化结构域表现为N端GST-融合蛋白且购自CarnaBiosciences。
使用生物素标记肽聚(GT)-生物素（CisBio）作为受质来测定酶活性。反应中的肽浓度对于JAK1为60nM、对于JAK2为20nM、对于JAK3为140nM且对于Tyk2为50nM。通过时间分辨荧光能量转移（time-resolvedfluorescenceenergytransfer；TR-FRET）检测磷酸化程度。
对于含有酶、ATP以及肽的在8mMMOPS（pH7.0）、10mMMgCl2、0.05%β-巯基乙醇、0.45毫克/毫升BSA中的反应混合物中的各激酶测量化合物的IC50。反应中的ATP浓度对于JAK1为3μM、对于JAK2为0.2μM、对于JAK3为0.6μM以及对于Tyk2为1.8μM。酶反应在室温下进行30分钟。接着用20微升含有0.115微克/毫升抗酪氨酸磷酸化（phosphoTyr）(PT66)-穴状化合物（CisBio）以及可变浓度的SA-XL665（CisBio）的淬灭检测缓冲液（50mMHEPES、0.5MKF、EDTA0.25M、0.1%（w/v）BSA，pH7.5）停止反应以保持SA-B比率恒定。培育3小时且在设定为读取荧光共振能量传递的Victor2V光谱荧光计（PerkinElmer）上读取。
以上所用的一些简称具有以下含义：
AA：氨基酸
GST：谷胱甘肽-S-转移酶
MOPS：3-(N-吗啉基)丙磺酸
BSA：牛血清白蛋白
ATP：腺苷三磷酸
EDTA：乙二胺四乙酸
HEPES：4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸
表1描述本发明中所述的某些示例化合物的IC50值。在表1中，“A”表示IC50值小于0.1μM（100nM），“B”表示IC50值在0.1μM（100nM）至1μM的范围内，且C表示IC50值高于1μM。
表1
实施例编号 IC50JAK3（μM） IC50JAK2（μM） IC50JAK1（μM）
5 A A B
7 B A C
14 A A B
19 A A B
21 A A A
25 A A B
27 A A B
30 A A B
35 B A B
37 A A A
自表1可见，式（I）化合物为JAK1、JAK2以及JAK3激酶的有效抑制剂。本发明的优选的杂芳基咪唑酮衍生物控制JAK1、JAK2以及JAK3激酶的IC50值（如上文所测定）小于1μM，对于各JAK激酶优选地小于0.5μM。
组合
本文所定义的吡唑衍生物也可与治疗易通过抑制两面神激酶来改善的病理学病状或疾病的其它活性化合物组合。
本发明的组合可可选地包括一种或多种已知适用于治疗以下疾病的其它活性物质：骨髓增生性病症（比如真性多血症、原发性血小板增多症或骨髓纤维化）、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，更特定地，其中所述病理学病状或疾病是选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。所述活性物质比如：（a）二氢叶酸还原酶抑制剂，比如甲氨喋呤（Methotrexate）或CH-1504；（b）DHODH抑制剂，比如来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）或国际专利申请案第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；（c）免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷（Glatirameracetate）（克帕松（Copaxone））、拉喹莫德（Laquinimod）或咪喹莫特（Imiquimod）；（d）DNA合成和修复抑制剂，比如米托蒽醌（Mitoxantrone）或克拉屈滨（Cladribine）；（e）抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗（Natalizumab）（Tysabri）；（f）α4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast）或TMC-2003；（g）类皮质激素（corticoid）以及糖皮质激素（glucocorticoid），比如***（prednisone）或甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟替卡松（fluticasone）、莫美他松（mometasone）或贝他每松（beta-metasone）；（h）反丁烯二酸酯，比如BG-12；（i）抗TNFα抗体，比如英利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）或赛妥珠单抗（Certolizumabpegol）；（j）可溶性TNFα受体，比如依那西普（Ethanercept）；（k）抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗（Rituximab）、奥克珠单抗（Ocrelizumab）、奥伐木单抗（Ofatumumab）或TRU-015；（l）抗CD52，比如阿来组单抗（alemtuzumab）；（m）抗CD25，比如达利珠单抗（daclizumab）；（n）抗CD88，比如艾库珠单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexilizumab）；（o）抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗（ustekinumab）；（p）钙调神经磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，比如环孢霉素A（cyclosporineA）或他克莫司（tacrolimus）；（q）IMPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolatemophetyl）；（r）类***酚受体激动剂，比如沙替菲克（Sativex）；（s）趋化因子CCR1拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291；（t）趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696；（u）NF-κB活化抑制剂，比如MLN-0415；（v）S1P受体激动剂，比如芬戈莫德（fingolimod）、BAF-312、ACT128800或国际专利申请案第PCT/EP2009/007348号以及第PCT/EP2009/008968号中所述的化合物；（w）S1P解离酶（liase）抑制剂，比如LX2931；（x）Syk抑制剂，比如R-112；（y）PKC抑制剂，比如NVP-AEB071；（z）M3拮抗剂，比如噻托铵（tiotropium）或阿地铵（aclidinium）；（aa）长效β肾上腺素能受体激动剂，比如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol）或茚达特罗（indacaterol）；（bb）维生素D衍生物，如卡泊三醇（calcipotriol）（达力士（Daivonex））；（cc）磷酸二酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特（roflumilast）或GRC-4039；（dd）p38抑制剂，比如ARRY-797；（ee）MEK抑制剂，比如ARRY-142886或ARRY-438162；（ff）PI3Kδγ抑制剂；（gg）干扰素，包括干扰素β1a，比如来自BiogenIdec的阿福奈（Avonex）、来自CinnaGen的西努克斯（CinnoVex）以及来自MerckSerono的利比（Rebif），以及干扰素β1b，比如来自Schering的贝他费隆（Betaferon）以及来自Berlex的倍泰龙（Betaseron）；以及（hh）干扰素α，比如苏米费隆(Sumferon)MP。
通常，另一活性物质不为甲氨喋呤。优选地，另一活性物质选自：（b）DHODH抑制剂，比如来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）或国际专利申请案第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；（c）免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷（Glatirameracetate）（克帕松（Copaxone））、拉喹莫德（Laquinimod）或咪喹莫特（Imiquimod）；（e）抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗（Natalizumab）（Tysabri）；（f）α4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast）或TMC-2003；（g）类皮质激素（corticoid）以及糖皮质激素（glucocorticoid），比如***（prednisone）或甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟替卡松（fluticasone）、莫美他松（mometasone）或贝他每松（beta-metasone）；（h）反丁烯二酸酯，比如BG-12；（i）抗TNFα抗体，比如英利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）或赛妥珠单抗（Certolizumabpegol）；（j）可溶性TNFα受体，比如依那西普（Ethanercept）；（k）抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗（Rituximab）、奥克珠单抗（Ocrelizumab）、奥伐木单抗（Ofatumumab）或TRU-015；（n）抗CD88，比如艾库珠单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexilizumab）；（o）抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗（ustekinumab）；（p）钙调神经磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，比如环孢霉素A（cyclosporineA）或他克莫司（tacrolimus）；（q）IMPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolatemophetyl）；（r）类***酚受体激动剂剂，比如沙替菲克（Sativex）；（s）趋化因子CCR1拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291；（t）趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696；（u）NF-κB活化抑制剂，比如MLN-0415；（v）S1P受体激动剂，比如芬戈莫德（fingolimod）、BAF-312、ACT128800或国际专利申请案第PCT/EP2009/007348号以及第PCT/EP2009/008968号中所述的化合物；（w）S1P解离酶（liase）抑制剂，比如LX2931；（x）Syk抑制剂，比如R-112；（y）PKC抑制剂，比如NVP-AEB071；（z）M3拮抗剂，比如噻托铵（tiotropium）或阿地铵（aclidinium）；（aa）长效β肾上腺素能受体激动剂，比如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol）或茚达特罗（indacaterol）；（bb）维生素D衍生物，如卡泊三醇（calcipotriol）（达力士（Daivonex））；（cc）磷酸二酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特（roflumilast）或GRC-4039；（dd）p38抑制剂，比如ARRY-797；（ee）ARRY-438162；（ff）PI3Kδγ抑制剂；（gg）干扰素β1a，比如来自BiogenIdec的阿福奈（Avonex）、来自CinnaGen的西努克斯（CinnoVex）以及来自EMDSerono的利比（Rebif）；以及干扰素β1b，比如来自Schering的贝他费隆（Betaferon）以及来自Berlex的倍泰龙（Betaseron）。
更优选地，另一活性物质选自：（b）DHODH抑制剂，比如来氟米特（leflunomide）、特立氟胺（teriflunomide）或国际专利申请案第WO2008/077639号以及第WO2009021696号中所述的化合物；（c）免疫调节剂，比如醋酸格拉替雷（Glatirameracetate）（克帕松（Copaxone））、拉喹莫德（Laquinimod）或咪喹莫特（Imiquimod）；（e）抗α4整合素抗体，比如那他珠单抗（Natalizumab）（Tysabri）；（f）α4整合素拮抗剂，比如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特（Firategrast）或TMC-2003；（g）类皮质激素（corticoid）以及糖皮质激素（glucocorticoid），比如***（prednisone）或甲泼尼龙（methylprednisolone）、氟替卡松（fluticasone）、莫美他松（mometasone）或贝他每松（beta-metasone）；（h）反丁烯二酸酯，比如BG-12；（i）抗TNFα抗体，比如英利昔单抗（Infliximab）、阿达木单抗（Adalimumab）或赛妥珠单抗（Certolizumabpegol）；（j）可溶性TNFα受体，比如依那西普（Ethanercept）；（k）抗CD20单株抗体，比如利妥昔单抗（Rituximab）、奥克珠单抗（Ocrelizumab）、奥伐木单抗（Ofatumumab）或TRU-015；（n）抗CD88，比如艾库珠单抗（eculizumab）或培克珠单抗（pexilizumab）；（o）抗IL12R/IL23R，比如优特克单抗（ustekinumab）；（p）钙调神经磷酸酶（Calcineurin）抑制剂，比如环孢霉素A（cyclosporineA）或他克莫司（tacrolimus）；（q）IMPDH抑制剂，比如霉酚酸吗啉乙酯（mycophenolatemophetyl）；（r）类***酚受体激动剂，比如沙替菲克（Sativex）；（s）趋化因子CCR1拮抗剂，比如MLN-3897或PS-031291；（t）趋化因子CCR2拮抗剂，比如INCB-8696；（u）NF-κB活化抑制剂，比如MLN-0415；（v）S1P受体激动剂，比如芬戈莫德（fingolimod）、BAF-312、ACT128800或国际专利申请案第PCT/EP2009/007348号以及第PCT/EP2009/008968号中所述的化合物；（w）S1P解离酶（liase）抑制剂，比如LX2931；（x）Syk抑制剂，比如R-112；（y）PKC抑制剂，比如NVP-AEB071；（z）M3拮抗剂，比如噻托铵（tiotropium）或阿地铵（aclidinium）；（aa）长效β肾上腺素激导性激动剂，比如沙美特罗（salmeterol）、福莫特罗（formoterol）或茚达特罗（indacaterol）；（bb）维生素D衍生物，如卡泊三醇（calcipotriol）（达力士（Daivonex））；（cc）磷酸二酯酶IV抑制剂，比如罗氟司特（roflumilast）或GRC-4039；（dd）p38抑制剂，比如ARRY-797；（ff）PI3Kδγ抑制剂；（gg）干扰素β1a，比如来自BiogenIdec的阿福奈（Avonex）、来自CinnaGen的西努克斯（CinnoVex）以及来自EMDSerono的利比（Rebif）；以及干扰素β1b，比如来自Schering的贝他费隆（Betaferon）以及来自Berlex的倍泰龙（Betaseron）。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的类皮质激素以及糖皮质激素的特定实施例为泼尼龙（prednisolone）、甲泼尼龙、***（dexamethasone）、塞米松培酯（dexamethasonecipecilate）、萘非可特（naflocort）、地夫可特（deflazacort）、乙酸卤***（halopredoneacetate）、布***（budesonide）、二丙酸氯地米松（beclomethasonedipropionate）、氢皮质酮（hydrocortisone）、曲安奈德（triamcinoloneacetonide）、氟西奈德（f1uocinoloneacetonide）、醋酸氟轻松（fluocinonide）、氯可托龙（clocortolonepivalate）、醋丙甲泼尼龙（methylprednisoloneaceponate）、棕榈酸***（dexamethasonepalmitoate）、替泼尼旦（tipredane）、醋丙氢皮质酮（hydrocortisoneaceponate）、泼尼卡酯（prednicarbate）、二丙酸阿克美他松（alclometasonedipropionate）、卤米松（halometasone）、磺庚甲泼尼龙（methylprednisolonesuleptanate）、糠酸莫米他松（mometasonefuroate）、利美索龙（rimexolone）、法呢酸***龙（prednisolonefarnesylate）、环索奈德（ciclesonide）、丙酸布替可特（butixocortpropionate）、RPR-106541、丙酸迪普罗酮（deprodonepropionate）、丙酸氟替卡松（fluticasonepropionate）、糠酸氟替卡松（fluticasonefuroate）、丙酸卤贝他索（halobetasolpropionate）、氯替泼诺（loteprednoletabonate）、丁酸丙酸倍他米松（betamethasonebutyratepropionate）、氟尼缩松（flunisolide）、***、***磷酸钠（dexamethasonesodiumphosphate）、曲安西龙（triamcinolone）、戊酸倍他米松（betamethasone17-valerate）、倍他米松（betamethasone）、二丙酸倍他米松（betamethasonedipropionate）、乙酸氢皮质酮（hydrocortisoneacetate）、氢皮质酮丁二酸钠（hydrocortisonesodiumsuccinate）、泼尼龙磷酸钠（prednisolonesodiumphosphate）以及丙丁氢皮质酮（hydrocortisoneprobutate）。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的Syk激酶抑制剂的特定实施例为福法马替尼（fosfamatinib）（来自Rigel）、R-348（来自Rigel）、R-343（来自Rigel）、R-112（来自Rigel）、白皮杉醇（piceatannol）、2-(2-氨基乙氨基)-4-[3-(三氟甲基)苯氨基]嘧啶-5-甲酰胺、R-091（来自Rigel）、6-[5-氟-2-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)嘧啶-4-基氨基]-2,2-二甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]恶嗪-3-酮苯磺酸酯（R-406，来自Rigel）、1-(2,4,6-三羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙-1-酮、N-[4-[6-(环丁氨基)-9H-嘌呤-2-基氨基]苯基]-N-甲基乙酰胺（QAB-205，来自Novartis）、2-[7-(3,4-二甲氧基苯基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基氨基]吡啶-3-甲酰胺二盐酸盐（BAY-61-3606，来自Bayer）以及AVE-0950（来自Sanofi-Aventis）。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适M3拮抗剂（抗胆碱剂）的特定实施例为噻托铵（tiotropium）盐、氧托铵（oxitropium）盐、氟托铵（flutropium）盐、异丙托铵（ipratropium）盐、格隆铵（glycopyrronium）盐、曲司铵（trospium）盐、瑞伐托酯（revatropate）、艾帕托酯（espatropate）、3-[2-羟基-2,2-双(2-噻吩基)乙酰氧基]-1-(3-苯氧基丙基)-1-氮鎓双环[2.2.2]辛烷盐（尤其为阿地铵（aclidinium）盐，更优选为阿地溴铵（aclidiniumbromide））、1-(2-苯基乙基)-3-(9H-呫吨-9-基羰氧基)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷盐、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹唑啉-3-羧酸内-8-甲基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基酯盐（DAU-5884）、3-(4-苯甲基哌嗪-1-基)-1-环丁基-1-羟基-1-苯基丙-2-酮（NPC-14695）、N-[1-(6-氨基吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-2(R)-[3,3-二氟-1(R)-环戊基]-2-羟基-2-苯基乙酰胺（J-104135）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-[4(S)-甲基己基]哌啶-4-基]-2-苯基乙酰胺（J-106366）、2(R)-环戊基-2-羟基-N-[1-(4-甲基-3-戊烯基)-4-哌啶基]-2-苯基乙酰胺（J-104129）、1-[4-(2-氨基乙基)哌啶-1-基]-2(R)-[3,3-二氟环戊-1(R)-基]-2-羟基-2-苯基乙-1-酮（Banyu-280634）、N-[N-[2-[N-[1-(环己基甲基)哌啶-3(R)-基甲基]胺甲酰基]乙基]胺甲酰基甲基]-3,3,3-三苯基丙酰胺（BanyuCPTP）、2(R)-环戊基-2-羟基-2-苯基乙酸4-(3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)-2-丁炔酯（Ranbaxy364057)、UCB-101333、马克氏（Merck′s）OrM3、7-内-(2-羟基-2,2-二苯基乙酰氧基)-9,9-二甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0(2,4)]壬烷盐、7-(2,2-二苯基丙酰基氧基)-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷盐、7-羟基-7,9,9-三甲基-3-氧杂-9-氮鎓三环[3.3.1.0*2,4*]壬烷9-甲基-9H-芴-9-羧酸酯盐，其全部均可选地呈其外消旋体、其对映异构体、其非对映异构体以及其混合物的形式，且可选地呈其药理兼容性酸加成盐的形式。在所述盐中，氯化物、溴化物、碘化物以及甲磺酸盐为优选的。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的长效β肾上腺素激动剂（β2-激动剂）的特定实施例为硫酸特布他林（terbutalinesulphate）、反丁烯二酸依福莫特罗（eformoterolfumarate）、反丁烯二酸福莫特罗（formoterolfumarate）、班布特罗（bambuterol）、盐酸丙卡特罗（procaterolhydrochloride）、盐酸西贝奈迪（sibenadethydrochloride）、盐酸马布特罗（mabuterolhydrochloride）、硫酸沙丁胺醇（albuterolsulphate）、硫酸沙丁胺醇（salbutamolsulphate）、羟萘甲酸沙美特罗（salmeterolxinafoate）、盐酸卡莫特罗（carmoterolhydrochloride）、盐酸(R)-沙丁胺醇（(R)-albuterolhydrochloride）、盐酸左旋沙丁胺醇（Levalbuterolhydrochloride/Levosalbutamolhydrochloride）、盐酸(-)-沙丁胺醇（(-)-Salbutamolhydrochloride）、酒石酸(R,R)-福莫特罗（(R,R)-Formoteroltartrate）、酒石酸福莫特罗（Arformoteroltartrate）、硫酸贝多拉君（Bedoradrinesulphate）、茚达特罗、盐酸川丁特罗（Trantinterolhydrochloride）、AZD-3199、GSK-159802、GSK-597901、GSK-678007、GSK-642444、GSK-961081、AR-C98955AA、盐酸米维特罗（Milveterolhydrochloride）、BI-1744-CL以及国际专利申请案第WO2007/124898号、第WO2006/122788A1号、第WO2008/046598号以及第WO2008095720号中所述的化合物。
可与本发明的JAK抑制剂组合的合适的磷酸二酯酶IV抑制剂的特定实施例为马来酸氢苯芬群（benafentrinedimaleate）、依他唑酯（etazolate）、登布茶碱（denbufylline）、咯利普兰（rolipram）、西潘茶碱（cipamfylline）、扎达维林（zardaverine）、阿罗茶碱（arofylline）、非明司特（filaminast）、泰鲁司特（tipelukast）、托非司特（tofimilast）、吡拉米司特（piclamilast）、托拉芬群（tolafentrine）、美索普兰（mesopram）、盐酸屈他维林（drotaverinehydrochloride）、利瑞司特（lirimilast）、罗氟司特、西洛司特（cilomilast）、奥格司特（oglemilast）、阿普司特（apremilast）、替托司特（tetomilast）、非明司特（filaminast）、(R)-(+)-4-[2-(3-环戊氧基-4-甲氧基苯基)-2-苯乙基]吡啶（CDP-840）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-2-[1-(4-氟苯甲基)-5-羟基-1H-吲哚-3-基]-2-氧代乙酰胺（GSK-842470）、9-(2-氟苯甲基)-N6-甲基-2-(三氟甲基)腺嘌呤（NCS-613）、N-(3,5-二氯-4-吡啶基)-8-甲氧基喹啉-5-甲酰胺（D-4418）、3-[3-(环戊基氧基)-4-甲氧基苯甲基]-6-(乙氨基)-8-异丙基-3H-嘌呤盐酸盐（V-11294A）、6-[3-(N,N-二甲基胺甲酰基)苯基磺酰基]-4-(3-甲氧基苯氨基)-8-甲基喹啉-3-甲酰胺盐酸盐（GSK-256066）、4-[6,7-二乙氧基-2,3-双(羟甲基)萘-1-基]-1-(2-甲氧乙基)吡啶-2(1H)-酮（T-440）、(-)-反-2-[3′-[3-(N-环丙基胺甲酰基)-4-氧代-1,4-二氢-1,8-萘啶-1-基]-3-氟联苯-4-基]环丙烷羧酸（MK-0873）、CDC-801、UK-500001、BLX-914、2-甲氧羰基-4-氰基-4-(3-环丙甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-酮、顺[4-氰基-4-(3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯基)环己-1-醇、GRC-4039、CDC-801、5(S)-[3-(环戊氧基)-4-甲氧基苯基]-3(S)-(3-甲基苯甲基)哌啶-2-酮（IPL-455903）、ONO-6126（EurRespirJ2003、22(增刊45):Abst2557）以及国际专利申请案第WO03/097613号、第WO2004/058729号、第WO2005/049581号、第WO2005/123693号以及第WO2005/123692号中所要求保护的盐。
可与本发明的JAK抑制剂组合的适合PI3Kδγ抑制剂的实施例为2-甲基-2-[4-[3-甲基-2-氧代-8-(3-喹啉基)-2,3-二氢-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉-1-基]苯基]丙腈（BEZ-235，来自Novartis）、CAL-101（来自CalistogaPharmaceuticals）以及N-乙基-N′-[3-(3,4,5-三甲氧基苯氨基)吡啶并[2,3-b]吡嗪-6-基]硫脲（AEZS-126，来自AeternaZentaris）。
本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，其中预期使用JAK抑制剂具有有益作用的免疫介导性疾病，例如类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病（比如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病）、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。本文所述的式（I）的化合物以及组合还可用于治疗炎症性疾病。
在一个方面中，本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，本文所述的式（I）的化合物以及组合可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现的。本文所述的式（I）化合物以及组合可用于抑制两面神激酶（JAK）。
组合中的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在用于通过相同或不同途径分开、同时、伴随或顺序给药的不同组合物中给药。
预期所有活性剂将同时或时间上极接近地给药。或者，一种或两种活性剂可在上午服用而其它活性剂在一天中稍晚的时候服用。或在另一方案中，一种或两种活性剂可每日服用两次而其它活性剂每日服用一次，其与每日两次给药中的一次同时进行，或分开进行。优选地至少两种且更优选地所有活性剂将同时服用。优选地至少两种且更优选地所有活性剂将以混合物形式给药。
本发明还针对一种本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合产品，其用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病。更特定的，病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
在一个方面中，所述组合产品可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，组合产品可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现。组合产品可用于抑制两面神激酶（JAK）。
本发明还涵盖本发明的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合的用途，其用于制造用于治疗这些疾病的制剂或药剂。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，具体的，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病。更特定的，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣；所述方法包括给药治疗有效量的本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。具体地，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制需要抑制两面神激酶的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的本文所述的化合物与一种或多种其它治疗剂的组合。
取决于待治疗的病症性质，本发明的组合中的活性化合物可通过任何适合的途径来给药，例如口服（以糖浆、片剂、胶囊、锭剂、控释制剂、快速溶解制剂等形式）；局部（以乳膏、油膏、洗剂、鼻用喷雾或气雾剂等形式）；通过注射（皮下、皮内、肌肉内、静脉内等）或通过吸入（以干粉、溶液、分散液等形式）。
组合中的活性化合物（即本发明的吡唑衍生物）以及其它可选的活性化合物可在同一药物组合物中共同给药或在用于通过相同或不同途径分开、同时、伴随或顺序给药的不同组合物中给药。
本发明的一个实施例由一种具有分装部分的套件组成，其包括本文所述的吡唑衍生物以及关于与另一种活性化合物同时、同步、分开或顺序组合使用的说明书，所述活性化合物适用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实肿瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，适用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
本发明的另一实施例由一种包装组成，其包括本文所述的吡唑衍生物以及另一种活性化合物，所述活性化合物适用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，适用于治疗类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
药物组合物
本发明的药物组合物包括本发明的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明还提供包括本发明的化合物和药学上可接受的稀释剂或载体以及一种或多种其它治疗剂的药物组合物，其用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病，比如先前所述的疾病。
本发明还针对用于治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的药物组合物，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣。本发明还涵盖本发明的药物组合物用于制造供治疗这些疾病的药剂的用途。
在一个方面中，所述药物组合物可用于治疗骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实肿瘤。在此方面中，所述治疗是通过抑制对象的两面神激酶来实现的。在另一方面中，药物组合物可用于治疗：骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，例如骨髓以及器官移植排斥反应。
这些疾病以及病状的治疗通常通过抑制对象的两面神激酶（JAK）来实现。药物组合物可用于抑制两面神激酶（JAK）。
本发明还提供一种治疗易通过抑制两面神激酶（JAK）来改善的病理学病状或疾病的方法，具体地，其中所述病理学病状或疾病选自：骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病以及炎症性疾病，例如骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；以及免疫介导性疾病，且更特定地，其中所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼症、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病（COPD）、特应性皮肤炎以及牛皮癣，所述方法包括给药治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。具体地，所述治疗通过抑制所述对象的两面神激酶来实现。
本发明还提供一种抑制有需要的对象的两面神激酶的方法，其包括向所述对象给药治疗有效量的如本文所定义的药物组合物。
本发明还提供药物组合物，其包括至少式（I）的吡唑或其药学上可接受的盐作为活性成分以及药学上可接受的赋形剂（比如载体或稀释剂）。所述活性成分可占所述组合物的重量的0.001%至99%、优选地0.01%至90%，这取决于制剂的性质以及在给药之前是否作进一步稀释。组合物的构成形式优选地适于口服给药、吸入给药、局部给药、经鼻给药、直肠给药、经皮给药或可注射给药。
与活性化合物或所述活性化合物的盐混合以形成本发明的组合物的药学上可接受的赋形剂自身为熟知的且实际所用的赋形剂取决于给药所述组合物的方法。
用于口服给药的组合物可采用片剂、缓释片、舌下片、胶囊、吸入型气雾剂、吸入型溶液、干粉吸入剂或液体制剂（比如混合物、酏剂、糖浆或悬浮液）的形式，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域中熟知的方法来制备。
可用于制备组合物的稀释剂包含与活性成分兼容的液体稀释剂和固体稀释剂以及必要时选用的着色剂或调味剂。片剂或胶囊宜含有0.01-3000毫克、更优选地0.5-1000毫克的活性成分或等量的其药学上可接受的盐。
适合于经口使用的液体组合物可呈溶液或悬浮液的形式。所述溶液可为活性化合物的可溶性盐或其它衍生物与例如用于形成糖浆的蔗糖结合的水溶液。所述悬浮液可包括本发明的不溶性活性化合物或其药学上可接受的盐以及悬浮剂或调味剂与水结合。
用于非经肠注射的组合物可由可溶性盐制备，其可以或可以不经冻干且可溶解于无热原水性介质或其它适当的非经肠注射流体中。
用于局部给药的组合物可采用油膏、乳膏或洗剂的形式，所有形式均含有本发明的化合物；所述制剂可通过本领域中熟知的方法来制备。
有效剂量通常为每日在0.01-3000毫克、更优选地0.5-1000毫克范围内的活性成份或等量的其药学上可接受的盐。每日剂量可以每日一个或多次治疗、优选地1至4次治疗形式给药。
药物组合物宜呈单位剂量形式存在且可由药学领域中熟知的任一方法制备。
适合于口服给药的本发明的药物组合物可呈如下形式：分离的单元，比如胶囊、扁囊剂（cachet）或片剂，各含有预定量的活性成分；粉末或颗粒；在水性液体或非水性液体中的溶液或悬浮液；或水包油液体乳液或油包水液体乳液。所述活性成分还可呈大丸剂（bolus）、舐剂（electuary）或糊剂形式。
糖浆制剂一般将由化合物或盐在含有调味剂或着色剂的液体载体（例如乙醇、花生油、橄榄油、甘油或水）中的悬浮液或溶液组成。
当组合物呈片剂的形式时，可使用通常用于制备固体制剂的任何医药载体。所述载体的实施例包含硬脂酸镁、滑石、明胶、***胶（acacia）、硬脂酸、淀粉、乳糖以及蔗糖。
片剂可通过可选地与一种或多种辅助成分一起压缩或模制来制备。压制片剂可通过在适合的机器中压缩可选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、润滑剂、表面活性剂或分散剂混合的呈自由流动形式（比如粉末或颗粒）的活性成分来制备。
模制片剂可通过在适合的机器中模制经惰性液体稀释剂润湿的粉末状化合物的混合物来制备。所述片剂可可选地包覆包衣或经刻痕且可进行调配以提供其中活性成分的缓慢或控制释放。
当组合物呈胶囊的形式时，任何常规囊封均为适合的，例如在硬明胶胶囊中使用上述载体。当组合物呈软明胶胶囊的形式时，可考虑通常用于制备分散液或悬浮液的任何医药载体，例如水性树胶（aqueousgum）、纤维素、硅酸盐或油类，且将其并入软明胶胶囊中。
用于通过吸入而局部传递至肺的干粉组合物可例如呈例如明胶的胶囊以及药筒（cartridge）或例如层压铝箔的发泡药（blister）形式，以用于吸入器或吹入器中。制剂一般含有本发明的化合物以及适合的粉末基质（载体物质）（比如乳糖或淀粉）的吸入用粉末混合物。优选地使用乳糖。每一胶囊或药筒一般可含有介于2微克与150微克之间的各治疗活性成分。或者，活性成分可在无赋形剂的情况下提供。
用于吸入的制剂可通过使用适合的吸入器装置来包装，所述装置为比如以下专利申请案中所述的（以前称为SD2FL）：WO97/000703、WO03/000325以及WO2006/008207。
用于经鼻传递的典型组合物包含上述用于吸入的组合物且还包含呈存于惰性媒剂（比如水）中的溶液或悬浮液形式的非加压组合物，其可选地与常规的赋形剂（比如缓冲剂、抗微生物剂、张力调节剂以及粘度调节剂）组合且可通过鼻泵给药。
典型的皮肤用和经皮制剂包括常规的水性或非水性媒剂，例如乳膏、油膏、洗剂或糊剂，或呈加药硬膏剂、贴片或膜的形式。
组合物优选地呈单位剂型，例如片剂、胶囊或计量式气雾剂剂量，使得患者可给药单次剂量。
当然，实现治疗效果所需的各活性剂的量将随特定活性剂、给药途径、所治疗的对象以及所治疗的特定病症或疾病而变化。
引用以下制剂形式作为制剂实施例：
组合物实施例1
根据以下配方制备50,000个各含有100毫克(S)-N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺（活性成分）的胶囊：
活性成分 5Kg
单水乳糖 10Kg
胶态二氧化硅 0.1Kg
玉米淀粉 1Kg
硬脂酸镁 0.2Kg
步骤
通过60筛目筛将上述成分过筛，且装载至适合的混合器中并填充至50000个明胶胶囊中。
组合物实施例2
由以下配方制备50,000个各含有50毫克N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺（活性成分）的片剂：
活性成分 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
经喷雾干燥的乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
硬脂酰反丁烯二酸钠 0.1Kg
胶态二氧化硅 0.1Kg
步骤
使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛，随后在适合的混合器中混合20分钟且使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机（bevelledpunch）压缩为300毫克片剂。
组合物实施例3
由以下配方制备50,000个各含有50毫克(S)-N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺（活性成分）的片剂：
活性成分 2.5Kg
微晶纤维素 1.95Kg
经喷雾干燥的乳糖 9.95Kg
羧甲基淀粉 0.4Kg
硬脂富马酸钠 0.1Kg
胶态二氧化硅 0.1Kg
步骤
使所有粉末均通过孔径为0.6毫米的筛，随后在适合的混合器中混合20分钟且使用9毫米盘状平坦的斜刃冲压机（bevelledpunch）压缩为300毫克片剂。所述片剂的崩解时间为约3分钟。
不影响、变更、改变或改动所述化合物、组合或药物组合物的基本方面的修改包含在本发明的范围内。

Claims (12)

1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体或氘化衍生物，
其中
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团；
Z表示NR5基团；
X以及Y独立地表示氮原子或-CR9基团，其中X以及Y中的至少一个表示氮原子，且另一个表示-CR9基团；
T表示-CR9基团；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子、直链或支链C1-C3烷基或-NH2基团；
其中当Y表示N，X表示-CR9基团，以及R8表示哌啶基时，所述哌啶基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于所述哌啶基的环氮上，
所述化合物不是
(S)-3-(4-(1-乙酰基哌啶-3-基氨基)-5-氨基嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺；
3-(5-氨基-4-(反-4-羟基环己基氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(5-氨基-4-(四氢-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；和
3-(5-氨基-4-(4,4-二氟环己基氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；四氢吡喃基，所述四氢吡喃基未被取代或被一个或多个选自卤素原子以及羟基的取代基取代；以及哌啶基，所述哌啶基被一个或多个取代基取代，其中所述取代至少位于所述哌啶基的环氮上，所述取代基选自：
-直链或支链C1-C3烷基；
-卤素原子；
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；
-1,2,4-***基；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为-NH2、氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I-a)：
其中
m为0、1或2；
W表示氮原子或-CR3基团；
X表示氮原子；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R3表示氢原子、氰基或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
4.如权利要求3所述的化合物，其中：
m为0或1；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R3表示氢原子或氰基；
R4表示氢原子；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C4卤烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，其具有式(I-b)：
其中
m为0、1或2；
X表示氮原子；
R1表示氢原子或-NH2基团；
R2表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C1-C4卤烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；-(CH2)n-OR基团，其中n为0或1且R表示直链或支链C1-C3烷基；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为氰基、直链或支链C1-C6烷基、C1-C4卤烷基或C3-C7环烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
6.如权利要求5所述的化合物，其中
m为0或1；
X表示氮原子；
R1表示氢原子；
R2表示氢原子；
R4表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R5表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基；
R6以及R7独立地表示氢原子或直链或支链C1-C3烷基，
R8表示直链或支链C1-C6烷基；C3-C7环烷基，所述环烷基未被取代或被一个或多个羟基取代；苯基，所述苯基未被取代或被一个或多个卤素原子取代；以及哌啶基，所述哌啶基未被取代或被一个或多个选自以下的取代基取代：
-吡啶基，所述吡啶基未被取代或被一个或多个氰基取代；以及
--C(O)-(CH2)n-R”基团，其中n为0或1且R”为氰基、直链或支链C1-C3烷基或C1-C3卤烷基；且
R9表示氢原子、卤素原子或直链或支链C1-C3烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，其为以下化合物之一：
3-(4-{[(1S)-1-苯乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环己甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-[4-(苯甲氨基)嘧啶-2-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2-二甲丙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(1S)-2-甲氧基-1-甲基乙基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(环丙甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[(2,2,2-三氟乙基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(1-苯乙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基嘧啶-4-胺；
3-(4-{[(3R)-1-(氰基乙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-乙酰基哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(5-氰基吡啶-2-基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-{[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]氨基}嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-{4-[[(3R)-1-(氰基羰基)哌啶-3-基](甲基)氨基]嘧啶-2-基}吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
3-(4-((反)-4-羟基环己氨基)嘧啶-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-5-甲腈；
N-(环己甲基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
(S)-N-(1-苯乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-苯甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
N-(2,2-二甲丙基)-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-胺；
3-氧代-3-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}丙腈；
6-{(3R)-3-[(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}烟碱腈；
2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[甲基(2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氯-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
3-{(3R)-3-[(5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
5-氟-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基-N-[(3R)-1-(3,3,3-三氟丙酰基)哌啶-3-基]嘧啶-4-胺；
3-{(3R)-3-[(5-甲基-2-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基嘧啶-4-基)氨基]哌啶-1-基}-3-氧代丙腈；
(S)-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
5-氯-N-((5-氟吡啶-2-基)甲基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
N4-(4,4-二氟环己基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4,5-二胺；
(S)-5-氯-N-(1-(5-氟吡啶-2-基)乙基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)嘧啶-4-胺；
2-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)-N4-(四氢-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4,5-二胺；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
(R)-3-氧代-3-(3-(2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)丙腈；
3-(3-(5-氟-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(3-(5-氯-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-氟-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
3-(4-甲基-3-(6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-基氨基)哌啶-1-基)-3-氧代丙腈；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-6-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)吡嗪-2-胺；
N-(1-(4H-1,2,4-***-3-基)哌啶-3-基)-2-(吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基)嘧啶-4-胺；
N-[(3R)-1-(氨基乙酰基)哌啶-3-基]-6-吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基吡嗪-2-胺；
以及其药学上可接受的盐或氘化衍生物。
8.一种药物组合物，其包括如权利要求1至7中任一项所述的化合物以及药学上可接受的稀释剂或载剂。
9.如权利要求1-7中任一项所定义的化合物用于制造用于治疗易通过抑制两面神激酶来改善的病理学病状或疾病的药物的用途，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病；或者炎症性疾病。
10.如权利要求9所述的用途，其中，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
11.如权利要求8所述的药物组合物用于制造用于治疗易通过抑制两面神激酶来改善的病理学病状或疾病的药物的用途，其中，所述病理学病状或疾病选自骨髓增生性病症、白血病、淋巴恶性肿瘤以及实体瘤；骨髓以及器官移植排斥反应；免疫介导性疾病；或者炎症性疾病。
12.如权利要求11所述的用途，其中，所述病理学病状或疾病选自类风湿性关节炎、多发性硬化症、炎症性肠病、干眼、葡萄膜炎、过敏性结膜炎、过敏性鼻炎、哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、特应性皮肤炎以及牛皮癣。
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