JP5581318B2 - 神経変性疾患治療用のgsk3−ベータ阻害剤としての4−(ピリジン−4−イル)−1h−(1,3,5)トリアジン−2−オン誘導体 - Google Patents
神経変性疾患治療用のgsk3−ベータ阻害剤としての4−(ピリジン−4−イル)−1h−(1,3,5)トリアジン−2−オン誘導体 Download PDFInfo
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Description
Zは、結合、カルボニル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基から選択される1または2個の基により場合により置換されているメチレン基を表し;
R1は、4−ピリジン環を表し;
R2は、水素原子、C1−6アルキルを表し;
R3は、水素原子、C1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、C1−6アルキル基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されている、R2およびR3を担持する窒素を有する6員環を一緒になって形成していてよく;
R4は:
−フェニル環(この環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されている。)を表し;
nは、0から2を表す。]を提供する。
ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素の原子を表す;
C1−2過ハロゲン化アルキル基は、すべての水素原子がハロゲンにより置き換えられているアルキル基、例えばCF3またはC2F5を表す;
C1−3ハロゲン化アルキル基は、少なくとも1個の水素がハロゲン原子により置換されていないアルキル基を表す;
C1−6モノアルキルアミノ基は、1個のC1−6アルキル基により置換されているアミノ基、例えば、メチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、tert−ブチルアミノ基、ペンチルアミノ基、イソペンチルアミノ基などを表す;
C2−12ジアルキルアミノ基は、2個のC1−6アルキル基により置換されているアミノ基、例えば、ジメチルアミノ基、エチルメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、メチルプロピルアミノ基およびジイソプロピルアミノ基などを表す;
脱離基Lは、容易に開裂および置換することができる基を表し;このような基は、例えば、トシル、メシル、ブロミドなどであってよい。
Zは、結合、カルボニル基、C1−6アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基から選択される1または2個の基により場合により置換されているC1−6アルキル基を表し、
R1は、4−ピリジン環を表し、
R2は、水素、C1−6アルキル基であり、
R3は、水素、C1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、6員環(この環は、C1−6アルキル基により場合により置換されている。)を一緒になって形成していてよく;
R4は、ハロゲン、C1−6アルコキシ基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されているフェニルを表し、ならびに
nは、0、1、2を表す。]が提供される。
1.(+/−)−6−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
2.1−メチル−6−フェネチルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
3.(+/−)−6−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
4.1−メチル−6−(2−オキソ−2−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
5.6−(2−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6.1−メチル−6−(3−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
7.6−(3−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
8.6−フェニルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
9.6−ベンジルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
10.6−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
11.6−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
12.6−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
13.6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
14.6−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
15.6−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
16.(+/−)−6−(1−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
17.6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
18.6−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
19.6−]メチル−2−(フェニルエチル)−アミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
20.6−((S)−2−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
21.6−((R)−2−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
22.7,7−ジメチル−9−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
23.(−)−9−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
24.9−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
25.(+/−)−9−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
26.7,7−ジメチル−9−(3−フェニル−プロピル)−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
さらなる目的として、本発明はまた、上記式(I)により表されるトリアジノン化合物を調製する方法に関する。
上記式(I)により表されるトリアジノン化合物は、スキーム1に記載の方法に従って調製することができる。
さらなる目的として、本発明はまた、上記式(I)により表されるトリアジノン化合物を調製するための中間体(III)に関する。
(上記スキームにおいて、R、R1およびR2の定義は、既に記載した定義と同一である。)
式(IV)、(V)、(Vl)、(VII)、(VIII)、(IX)および(XII)の化合物は、市販品であり、または当業者に周知の方法に従って合成することができる。
1−メチル−6−[2−(フェニルエチル)アミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
1.1 1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
4g(18.16mmol)の6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン(US4406897に記載の通り合成)の30mLの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、2.76g(19.97mmol)の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を室温において15分間撹拌させ、0℃において冷却し、1.13mL(18.16mmol)のヨウ化メチルを滴加した。
融点:216−218℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.80(d,2H),8.20(d,2H)3.50(s,3H),2.80(s,3H)。
0.1g(0.43mmol)の1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オンおよび54μl(0.43mmol)のフェネチルアミン(市販品)を含有する混合物を、140℃において2時間撹拌した。27μl(0.215mmol)のフェネチルアミンを添加し、混合物を120℃において1時間撹拌した。冷却した後、得られた混合物をメタノールおよびジエチルエーテルにより粉砕した。得られた固体を濾過し、ジエチルエーテルにより洗浄して0.06g(46%)の所望化合物を粉末としてもたらした。
融点:242−244℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.90(d,2H),8.30(brs,1H),8.10(d,1H),7.60−7.20(m,5H),5.60(brs,1H),4.90(brt,1H),3.80(dd,1H),3.60(dd,1H),3.30(s,3H)。
メチル−6−(2−オキソ−2−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
2.1 1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
4g(18.16mmol)の6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン(US4406897に記載の通り合成)の30mLの無水ジメチルホルムアミド中懸濁液に、2.76g(19.97mmol)の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を室温において15分間撹拌させ、0℃において冷却し、1.13mL(18.16mmol)のヨウ化メチルを滴加した。
融点:216−218℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.80(d,2H),8.20(d,2H),3.50(s,3H),2.80(s,3H)。
0.12g(0.51mmol)の1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オンの1mLの3−メチル−1−ブタノール中懸濁液に、0.088g(0.51mmol)の2−アミノ−1−フェニル−エタノン塩酸塩(市販品)を添加した。得られた混合物に、7.1mg(0.051mmol)の炭酸カリウムを添加した。得られた混合物を120℃において1時間撹拌した。次いで、7.1mg(0.051mmol)の炭酸カリウムを2時間の間に1時間ごとに添加した。
融点:230−232℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.30(brs,1H),8.60(d,2H),8.10(d,2H),7.90(d,2H)7.70(d,1H),7.60(d,2H),5.00(d,2H),3.50(s,3H)。
6−ベンジルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
実施例1(工程1.2)に記載の方法と同様に、フェネチルアミンに代えてベンジルアミン(市販品)を使用し、1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オンに代えて6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン(US4406897に記載の通り合成)を使用して生成物をもたらし、この生成物を通常の手法において塩酸塩に変換して0.15g(47%)の白色固体を生じさせた。
融点:198−200℃
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz[+D2O])
δ(ppm):9.00(d,2H),8.50(d,2H),7.70(d,2H),7.50(t,2H),7.15(t,1H)。
4.6−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
実施例1(工程1.2)に記載の方法と同様に、フェネチルアミンに代えて2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミン(市販品)を使用し、1−メチル−6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オンに代えて6−メチルスルファニル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン(US4406897に記載の通り合成)を使用して生成物をもたらし、この生成物を通常の手法において塩酸塩に変換して0.11g(51%)の白色固体を生じさせた。
融点:230−232℃。
RMN 1H(DMSO−d6;200MHz)
δ(ppm):8.90(brd,2H),8.30(d,1H),8.00(d,1H),7.30−7.10(m,2H),6.90−6.70(m,2H),3.90(s,3H),3.70(t,2H),2.90(t,2H)。
4つの異なるプロトコルを使用することができる。
NH2−YRRAAVPPSPSLSRHSSPHQS(P)EDEE−COOH。(Woodgett,J.R.(1989)Analytical Biochemistry 180,237−241。
(1)錠剤
以下の成分を通常の方法により混合し、慣用の装置を使用することにより圧縮した。
実施例1の化合物 30mg
結晶性セルロース 60mg
トウモロコシデンプン 100mg
ラクトース 200mg
ステアリン酸マグネシウム 4mg
以下の成分を通常の方法により混合し、軟カプセル剤中に充填した。
実施例1の化合物 30mg
オリーブ油 300mg
レシチン 20mg
以下の成分を通常の方法により混合し、1mlアンプル中に含有される注射剤を調製した。
実施例1の化合物 3mg
塩化ナトリウム 4mg
注射用蒸留水 1ml
Claims (15)
- 遊離塩基または酸との付加塩の形態である、式(I)により表されるトリアジノン誘導体またはこの塩
Zは、結合、カルボニル基、またはC1−6アルキル基、ヒドロキシル基およびC1−6アルコキシ基から選択される1または2個の基により場合により置換されているメチレン基を表し;
R1は、4−ピリジン環を表し;
R2は、水素原子、C1−6アルキルを表し;
R3は、水素原子、C1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、C1−6アルキル基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されている、R2およびR3を担持する窒素を有する6員環を一緒になって形成していてよく;
R4は:
−フェニル環(この環は、C1−6アルキル基、ハロゲン原子、C1−2過ハロゲン化アルキル基、C1−3ハロゲン化アルキル基、ヒドロキシル基、C1−6アルコキシ基、C1−2過ハロゲン化アルコキシ基、C1−6アルキルスルホニル基、ニトロ、シアノ、アミノ、C1−6モノアルキルアミノ基またはC2−12ジアルキルアミノ基、アセトキシ基、アミノスルホニル基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されている。)を表し;
nは、0から2を表す。]。 - 遊離塩基または酸との付加塩の形態である、式(I)のトリアジノン誘導体
Zは、結合、カルボニル基、またはC1−6アルキル基、ヒドロキシル基およびC1−6アルコキシ基から選択される1または2個の基により場合により置換されているC1−6アルキル基を表し、
R1は、4−ピリジン環を表し、
R2は、水素、C1−6アルキル基であり、
R3は、水素、C1−6アルキル基を表し;
R2およびR3は、6員環(この環は、C1−6アルキル基により場合により置換されている。)を一緒になって形成していてよく;
R4は、ハロゲン、C1−6アルコキシ基から選択される1から4個の置換基により場合により置換されているフェニルを表し、ならびに
nは、0、1、2を表す。]。 - 以下のものからなる群から選択される、請求項1および2に記載のトリアジノン誘導体またはこの塩:
(+/−)−6−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−1−メチル−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
1−メチル−6−(2−フェニルエチル)アミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
(+/−)−6−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
1−メチル−6−(2−オキソ−2−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−フェネチルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
1−メチル−6−(3−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−(3−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−フェニルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−ベンジルアミノ−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(2−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(3−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(3,4−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(3−メトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
(+/−)−6−(1−フェニル−エチルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(4−フルオロ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[2−(2,5−ジメトキシ−フェニル)−エチルアミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−[メチル−2−(フェニルエチル)−アミノ]−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−((S)−2−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
6−((R)−2−フェニル−プロピルアミノ)−4−ピリジン−4−イル−1H−[1,3,5]トリアジン−2−オン
7,7−ジメチル−9−(2−オキソ−2−フェニル−エチル)−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
9−((S)−2−ヒドロキシ−2−フェニル−エチル)−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
9−[2−(2−フルオロ−フェニル)−エチル]−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
(+/−)−9−(2−ヒドロキシ−2−フェニル−プロピル)−7,7−ジメチル−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン
7,7−ジメチル−9−(3−フェニル−プロピル)−2−ピリジン−4−イル−6,7,8,9−テトラヒドロ−ピリミド[1,2−a][1,3,5]トリアジン−4−オン。 - 請求項1から3に記載の式(I)により表されるトリアジノン誘導体またはこの塩からなる群から選択される物質を活性成分として含む医薬品。
- 請求項1に記載の式(I)により表されるトリアジノン誘導体もしくはこの塩、またはこの溶媒和物もしくはこの水和物の群から選択されるGSK3β阻害剤。
- 異常なGSK3β活性により引き起こされる疾患の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 神経変性疾患の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 神経変性疾患が、アルツハイマー病、パーキンソン病、タウオパチー、血管性認知症;急性脳卒中、外傷性損傷;脳血管発作、脳外傷(brain cord trauma)、脊髄外傷;末梢神経障害;網膜症または緑内障からなる群から選択される、請求項7に記載の医薬品。
- インスリン非依存性糖尿病;肥満症;躁うつ病;統合失調症;脱毛症;癌:腎実質性疾患または筋萎縮の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 癌が、乳癌、非小細胞性肺癌、甲状腺癌、T細胞白血病もしくはB細胞白血病、またはウイルス誘発性腫瘍である、請求項9に記載の医薬品。
- マラリアの予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 骨疾患の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 尋常性天疱瘡の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 癌化学療法により誘発される好中球減少症の予防的および/または治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
- 認知欠損および記憶欠損を特徴とする疾患の治療的処置用の、請求項1から3に記載の化合物を含む医薬品。
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