ES2928084T3

ES2928084T3 - Inhibidores de GDF-8

Info

Publication number: ES2928084T3
Application number: ES16711043T
Authority: ES
Inventors: Pingyu Ding; Marina Gelman; Todd Kinsella; Rajinder Singh; Somasekhar Bhamidipati; Upender Velaparthi; Robert Borzilleri; Hasibur Rahaman; Jayakumar Warrier
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co; Rigel Pharmaceuticals Inc
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co; Rigel Pharmaceuticals Inc
Priority date: 2015-02-20
Filing date: 2016-02-15
Publication date: 2022-11-15
Anticipated expiration: 2036-02-15
Also published as: TW201643157A; US20160264553A1; JP2018505903A; JP6800158B2; WO2016133838A1; CN107531666A; US9981944B2; EP3259264B1; EP3259264A1; AR103740A1

Abstract

Se describen compuestos de 2,2'-bipiridilo, así como composiciones farmacéuticas y métodos de uso de las mismas. Una realización es un compuesto que tiene la estructura y sales farmacéuticamente aceptables, profármacos y N-óxidos del mismo (y solvatos e hidratos del mismo), en el que R1, Z yn son como se describen en el presente documento. En determinadas realizaciones, un compuesto descrito en el presente documento inhibe el GDF8 y puede usarse para tratar enfermedades mediante el bloqueo de la señalización de GDF8. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Inhibidores de GDF-8

ANTECEDENTES DE LA DIVULGACIÓN

Campo de la divulgación

La presente divulgación se refiere a compuestos farmacéuticamente activos y a métodos para su uso. En particular, la divulgación se refiere a inhibidores de cinasas. En un aspecto, los compuestos también inhiben la señalización de citocinas, tales como TGF-p1, factor 8 de crecimiento y diferenciación (GDF-8) y otros miembros de los TGF-p, activinas, inhibinas, proteínas morfogenéticas óseas y sustancia inhibidora mulleriana, que señalizan mediante una familia de receptores de cinasas transmembranarias. Los inhibidores son útiles para tratar trastornos inflamatorios, tales como enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, tales como hipertensión pulmonar, fibrosis pulmonar, fibrosis hepática; y cáncer. Los inhibidores son particularmente útiles para diagnosticar, prevenir o tratar trastornos humanos o animales en los que un aumento en el tejido muscular sería terapéuticamente beneficioso. Los trastornos a modo de ejemplo incluyen trastornos neuromusculares (por ejemplo, distrofia muscular y atrofia muscular), enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de atrofia muscular progresiva, sarcopenia y caquexia; trastornos del tejido adiposo (tales como obesidad); diabetes de tipo 2; y enfermedad degenerativa ósea (tal como osteoporosis).

Sumario de la técnica relacionada

El factor 8 de crecimiento y diferenciación (GDF-8), también conocido como la miostatina, y el TGF-p1 son miembros de la superfamilia del factor de crecimiento transformante-beta (TGF-p) de factores de crecimiento estructuralmente relacionados, todos los cuales poseen propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas fisiológicamente importantes (Kingsley et al. (1994) Genes Dev., 8: 133-46; Hoodless et al. (1998) Curr. Topics Microbiol. Immunol., 228: 235-72). Por ejemplo, la activación de la señalización de TGF-p1 y la expansión de la matriz extracelular son contribuyentes prematuros y persistentes al desarrollo y a la progresión de los trastornos fibróticos, tales como los que participan en la enfermedad renal crónica y la enfermedad vascular. Border W. A., et al, N. Engl. J. Med., 1994; 331 (19), 1286-92. El GDF-8 es un regulador negativo de la masa muscular esquelética, y existe un considerable interés en identificar factores que regulen su función biológica. Por ejemplo, el GDF-8 se expresa altamente en el músculo esquelético en desarrollo y adulto. La mutación nula en GDF-8 en ratones transgénicos se caracteriza por una marcada hipertrofia e hiperplasia del músculo esquelético (McPherron et al. (1997) Nature, 387: 83-90). Aumentos similares en la masa de músculo esquelético son evidentes en mutaciones de GDF-8 que existen de forma natural en ganado vacuno (Ashmore et al. (1974) Growth, 38: 501 507; Swatland y Kieffer (1994) J. Anim. Sci., 38: 752-757; McPherron y Lee (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461; y Kambadur et al. (1997) Genome Res., 7: 910-915). Debido a que el GDF-8 se expresa tanto en músculo en desarrollo como adulto, no es evidente si regula la masa muscular durante el desarrollo o en adultos. Por lo tanto, la cuestión de si el GDF-8 regula o no la masa muscular en los adultos es importante desde una perspectiva científica y terapéutica. Los estudios recientes también han mostrado que la atrofia muscular progresiva asociada a la infección por el VIH en seres humanos va acompañada de aumentos en la expresión de proteínas GDF-8 (Gonzalez-Cadavid et al. (1998) PNAS, 95: 14938-43). Además, el GDF-8 puede modular la producción de enzimas específicas de músculo (por ejemplo, creatina cinasa) y modular la proliferación celular de mioblastos (documento de patente WO 00/43781).

Varios trastornos humanos y animales están asociados con la pérdida o el deterioro funcional de tejido muscular, que incluye distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de atrofia muscular, sarcopenia y caquexia. Hasta la fecha, existen muy pocas terapias fiables o eficaces para estos trastornos. Sin embargo, los terribles síntomas asociados a estos trastornos pueden ser sustancialmente reducidos empleando terapias que aumentan la cantidad de tejido muscular en pacientes que padecen los trastornos. Aunque no curan las afecciones, dichas terapias mejorarían significativamente la calidad de vida de estos pacientes y podrían mejorar algunos de los efectos de estas enfermedades. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica de identificar nuevas terapias que puedan contribuir a un aumento general del tejido muscular en los pacientes que sufren estos trastornos.

Además de sus propiedades reguladoras del crecimiento y morfogenéticas en músculo esquelético, el GDF-8 también puede participar en varios otros procesos fisiológicos, que incluyen la homeostasis de la glucosa en el desarrollo de diabetes de tipo 2 y trastornos de tejido adiposo, tales como la obesidad. Por ejemplo, el GDF-8 modula la diferenciación de pre-adipocito en adipocitos (Kim et al. (2001) BBRC, 281: 902-906).

También hay varias afecciones asociadas a la pérdida de hueso, que incluyen osteoporosis, especialmente en los ancianos y/o mujeres posmenopáusicas. Las terapias actualmente disponibles para estas afecciones funcionan inhibiendo la resorción ósea. Una terapia que promueva la formación de hueso nuevo sería una alternativa deseable o un complemento a estas terapias.

Al igual que TGF-p-1, -2 y -3, la proteína GDF-8 se sintetiza como una proteína precursora que consiste en un propéptido aminoterminal y un dominio maduro carboxiterminal (McPherron y Lee, (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 94: 12457-12461). Antes de la escisión, la proteína precursora GDF-8 forma un homodímero. Entonces se escinde el propéptido aminoterminal del dominio maduro. El propéptido escindido puede quedar no covalentemente unido al dímero de dominio maduro, lo que inactiva su actividad biológica (Miyazono et al. (1988) J. Biol. Chem., 263: 6407 6415; Wakefield et al. (1988) J. Biol. Chem., 263; 7646-7654; y Brown et al. (1990) Growth Factors, 3 : 35-43). Se cree que dos propéptidos GDF-8 se unen al dímero maduro de GDF-8 (Thies et al. (2001) Growth Factors, 18: 251-259). Debido a esta propiedad inactivante, el propéptido se conoce como el "péptido asociado a la latencia" (LAP), y el complejo de dominio maduro y propéptido se denomina comúnmente el "complejo latente pequeño" (Gentry and Nash (1990) Biochemistry, 29: 6851-6857; Derynck et al. (1995) Nature, 316: 701-705; y Massague (1990) Ann. Rev. Cell Biol., 12: 597-641). También se conocen otras proteínas se unen a GDF-8 o proteínas estructuralmente relacionadas e inhiben su actividad biológica. Dichas proteínas inhibidoras incluyen folistatina y posiblemente proteínas relacionadas con la folistatina (Gamer et al. (1999) Dev. Biol., 208: 222-232). Se cree que el dominio maduro es activo como un homodímero cuando se retira el propéptido.

El GDF-8 es de secuencia y función altamente conservadas en las especies. La secuencia de aminoácidos del GDF-8 murino y humano es idéntica, ya que es el patrón de expresión de ARNm (McPherron et al. (1997) Nature 387: 83 90; Gonzalez-Cadavid et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95: 14938-14943). Esta conservación de secuencia y función sugiere que es probable que la inhibición de GDF-8 en seres humanos tenga un efecto similar a la inhibición de GDF-8 en ratones.

El GDF-8 participa en la regulación de muchos procesos biológicos críticos. Debido a su función clave en estos procesos, el GDF-8 puede ser una diana deseable para la intervención terapéutica.

Por ejemplo, la patente de EE. UU. N.° 7.320.789 muestra que los anticuerpos contra GDF-8 en modelos de ratón pueden aumentar la fuerza muscular (por ejemplo, para tratar sarcopenia), aumentar la masa muscular y resistencia en músculo distrófico (por ejemplo, para tratar distrofia muscular de Duchenne), aumentar la masa ósea y la densidad ósea (por ejemplo, para la prevención y el tratamiento de osteoporosis), aumentar la consolidación ósea (por ejemplo, para tratar una enfermedad degenerativa de músculo o hueso establecida (por ejemplo, reparación de fractura y fusión espinal, prevenir la disminución de masa ósea, microarquitectura y resistencia asociada a la deficiencia de estrógenos, aumentar la densidad ósea trabecular), y son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos, tales como diabetes de tipo 2 , intolerancia a la glucosa, síndrome metabólico (por ejemplo, síndrome X), resistencia a la insulina inducida por traumatismo (por ejemplo, quemaduras) y trastornos de tejido adiposo (por ejemplo, obesidad).

En particular, los agentes terapéuticos que inhiben a GDF-8 se pueden usar para tratar trastornos humanos o animales en los que un aumento en el tejido muscular sería terapéuticamente beneficioso, particularmente trastornos de músculo y tejido adiposo, enfermedades degenerativas óseas, trastornos neuromusculares y diabetes, como se ha tratado anteriormente.

SUMARIO DE LA DIVULGACIÓN

En un aspecto, la presente divulgación se refiere a compuestos de la fórmula (I),

y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde n, R1 y Z son como se definen en la reivindicación 1.

En otro aspecto, se desvelan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan métodos de inhibición de GDF-8 en una célula que comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan métodos de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o trastorno, en donde el paciente se beneficiaría terapéuticamente de un aumento en la masa o fuerza del tejido muscular, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan métodos de aumento de la masa muscular en un mamífero que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan métodos de aumento de la fuerza muscular en un mamífero que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

También se desvelan métodos de aumento de la densidad ósea trabecular en un paciente en necesidad de los mismos, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la fórmula (I) o una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según la fórmula (I) y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

Los compuestos y las composiciones desvelados en el presente documento son útiles para inhibir una citocina de la superfamilia de TGF-p, que incluye sin limitación, TGF-p, GDF-8 , activina-A, o combinaciones de los mismos, in vitro, ex vitro e in vivo, a efectos de estudiar los efectos de la inhibición de GDF-8 en procesos biológicos influidos por la actividad de GDF-8. Esto puede comprender poner en contacto o administrar (según convenga) un compuesto o composición descrito en el presente documento en circunstancias que facilitan el contacto entre el compuesto o la composición y GDF-8, facilitándose así la inhibición de GDF-8 por el compuesto o la composición. Opcionalmente, los métodos de inhibición de GDF-8 in vitro, ex vitro e in vivo van seguidos de un ensayo apropiado para determinar los efectos de la inhibición. Los compuestos y las composiciones se pueden usar en un método de inhibición de GDF-8 in vivo que comprende administrar una cantidad eficaz inhibidora de GDF-8 de un compuesto o composición desvelado en el presente documento a un mamífero, tal como a un ser humano.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA DIVULGACIÓN

En un aspecto, la invención comprende compuestos según la reivindicación 1 que inhiben una o más cinasas, tales como una cinasa de la superfamilia de receptores de TGF-p. Como tal y sin limitación a teoría particular alguna, los compuestos actualmente desvelados inhiben la señalización de las citocinas de la superfamilia de TGF-p, tales como TGF-p, activina A, GDF-8, o combinaciones de los mismos.

En la realización I0 de este primer aspecto, los compuestos tienen la fórmula estructural (I°):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde n es 1, 2 , 3 o 4 ;

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -O(CH2)mC(O)NRS1RS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

en donde m es 0, 1, 2 o 3 ; y

en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;

p es 1, 2 , 3 o 4 ;

R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Rb, o -alquil C1-6-Rb, en donde Rb es -ORS4, -SRS4, -NRS4RS4, -C(O)RS4, C(O)ORS4, -C(O)NRS4RS4, -S(O)2NRS4RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -O(CH2)qC(O)NRS4RS4, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(R)C(O)NRS4RS4, -N(RS4)S(O)2NRS4RS4 o -N(RS4)S(O)2RS4;

en donde q es 0, 1,2 o 3; y

en donde cada RS4 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;

Z es

en donde

Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -OP(O)(ORS2)2 o -CH2-OP(O)(ORS2), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;

en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y

cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS3, -SRS3, -NRS32, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -N(RS3)C(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)C(O)NRS32, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3); y

en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano; y

en donde Ar y Het son como se definen en la reivindicación 1.

En la realización I1 de este primer aspecto, los compuestos tienen la fórmula estructural (I):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos, en donde n es 1, 2, 3 o 4;

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1 RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -O(CH2)mC(O)NRS1 RS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

en donde m es 0, 1, 2 o 3; y

Z es

en donde

Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -Op (O)(ORS2)2 o -Ch2-OP(o )(OrS2), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;

en donde Ar y Het son como se definen en la reivindicación 1.

En la realización I3, los compuestos son de la realización I1, en donde Z es

en donde

Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -OP(O)(ORS2)2 o -CH2-OP(O)(ORS2);

en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

En la realización I4, los compuestos son de la realización I1, en donde n es 1 o 2 y cada R1 es independientemente halógeno alquilo C1-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.

La invención comprende además subgéneros de la fórmula (I) (dentro del alcance de la reivindicación 1) en los que la fórmula estructural (I), n, R1 y Z son cualquier grupo o combinaciones de grupos como se define a continuación: La fórmula estructural (I) es una de las fórmulas (la) -(I b):

____________ ____________ ___________ ___________

se selecciona de uno de los siguientes grupos (1a) -(1tt):

(la ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C i -6, haloalquilo Ci -6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SrS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -O(CH2)mC(O)NRS1RS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

en donde m es 0, 1, 2 o 3; y

en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

(lb) R1 es como se describe en (1a), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lc ) R1 es hidrógeno, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -O(CH2)mC(O)NRS1RS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

en donde m es 0, 1, 2 o 3; y

(ld) R1 es como se describe en (1c), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(le ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -O(CH2)mC(O)NRS1RS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

en donde m es 0, 1, 2 o 3; y

(lf) R1 es como se describe en (1e), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lg) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SrS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRs1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1, -N(R)C(O)NRS1RS1, -N(RS1)S(O)2NRS1RS1 o -N(RS1)S(O)2RS1;

(lh) R1 es como se describe en (1g), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(li) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1;

(lj) R1 es como se describe en (1i), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lk ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6, -Ra, o -alquil C1-6-Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRs1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1;

(ll) R1 es como se describe en (1k), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lm ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 o -Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRs1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1; en donde cada RS1 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

(ln ) R1 es como se describe en (1m), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lo ) R1 es hidrógeno o -Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1;

(lp ) R1 es como se describe en (1o), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lq ) R1 es halógeno, ciano, alquilo C1-6o -Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1;

(lr) R1 es como se describe en (1q), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(ls ) R1 es hidrógeno o -Ra, en donde Ra es -ORS1, -SRS1, -NRS1RS1, -C(O)RS1, -C(O)ORS1, -C(O)NRS1RS1, -S(O)2NRS1RS1, -OC(O)RS1, -N(RS1)C(O)RS1, -OC(O)ORS1, -N(RS1)C(O)ORS1;

(lt) R1 es como se describe en (1s), en donde RS1 es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.

(lu ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

(lv ) R1 es hidrógeno, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo o heteroarilo.

(lw ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(lx ) R1 es halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(ly ) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano o nitro.

(lz ) R1 es hidrógeno, halógeno, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(1aa) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(1bb) R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro o haloalquilo C1-6.

(1cc) R1 es hidrógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(1dd) R1 es hidrógeno, ciano, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(1ee) R1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6.

(1ff) R1 es hidrógeno, halógeno o alquilo Ci -6.

(1gg) R1 es hidrógeno o alquilo C1-6.

(1hh) R1 es hidrógeno o halógeno.

(1ii) R1 es halógeno o alquilo C1-6.

(1jj) R1 es halógeno o alquilo C1-4.

(1kk) R1 es halógeno o alquilo C1-4.

(1 ll) R1 es hidrógeno, halógeno o metilo.

(1mm) R1 es halógeno o metilo.

(1nn) R1 es hidrógeno, flúor o metilo.

(1oo) R1 es flúor o metilo.

(1pp) R1 es hidrógeno, flúor.

(1qq) R1 es flúor.

(1 rr) R1 es hidrógeno, metilo.

(1ss) R1 es metilo.

(1tt) R1 es hidrógeno.

Z se selecciona de uno de los siguiente grupos (2a) -(2lll):

(2a) Z es

en donde

Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -O^p(O)(ORS2)2 o -CH2-OP(O)(ORS2), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;

en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

(2d) Z es

en donde Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -OP(O)(ORS2)2 o -CH2-OP(O)(ORS2).

(2y) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2z) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2aa) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2bb) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2cc) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2dd) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2ee) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2ff) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2gg) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2hh) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2ii) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2a) anteriormente.

(2jj) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2kk) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2ll) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2mm) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2nn) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2oo) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2pp) Z es

opcionalmente sustituido como se describe en (2d) anteriormente.

(2ss) Z es

en donde RZ es como se describe en (2a).

(2tt) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2uu) Z es

en donde RZ es -NH2, -ciano o -C(O)NH2.

(2vv) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2ww) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2xx) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2yy) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2zz) Z es

en donde RZ es como se describe en (2d).

(2aaa) Z es

(2bbb) Z es

(2ccc)Z es

(2ddd) Z es

(2eee)Z es

(2fff) Z es

(2ggg) Z es

(2hhh) Z es

(2iii) Z es

(2jjj) Z es

(2kkk) Z es

(2lll) Z es

n se selecciona de uno de los siguiente grupos (3a) -(3i):

(3a) n es 0, 1, 2, 3 o 4.

(3b) n es 0, 1,2 o 3.

(3c) n es 0, 1 o 2.

(3d) n es 0 o 1.

(3e) n es 0.

(3f) n es 1.

(3g) n es 2.

(3h) n es 3.

(3i) n es 4.

Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (I), (I') y (Ia) -(Ib), cada una como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (3i) se refiere a n es 4 y un guion "-" indica que la variable es como se define en la realización I1 o se define según una cualquiera de las definiciones de variable aplicables (1a)-(3i) [por ejemplo, cuando R1 es un guion, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones I1 - U o una cualquiera de las definiciones (1a)-(1tt)]:

En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (I), (la) - (Ib), (II) o (Ila) - (IIl) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos):

En la realización IIi de este aspecto, la invención comprende compuestos que tienen la estructura de la fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o solvato o hidrato de los mismos, en donde R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

Z es

en donde Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C^{1 -6}, haloalquilo C^{1 -6}, -alcoxi C¹-C⁶, -ORS2, -SRS2, -NR^{S 22}, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22 -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NR^{S 22}, -N(RS2)S(O)²RS2, -OP(O)(ORS2)²o -CH²-OP(O)(ORS2);

en donde cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C¹-C⁶, haloalquilo C¹-C⁶, -(alquil C⁰-C⁶)-Ar, -(alquil Cü-C6)-Het, -(alquil C⁰-C⁶)-Cak o -(alquil C⁰-C⁶)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C¹-C⁶, halógeno, haloalquilo C¹-C⁶o ciano.

En la realización IIe, los compuestos son de la realización II¹, en donde Z es

en donde Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ.

En la realización II⁷, los compuestos son de cualquiera de las realizaciones II¹- IIe, en donde Z está sin sustituir. En la realización IIs, los compuestos son de cualquiera de las realizaciones II¹- II⁷, en donde R1 es hidrógeno o metilo. En la realización II⁹, los compuestos de la invención son una de las fórmulas (IIa) -(IIl), en donde R1 y Z son como se definen en las realizaciones II¹- IIs anteriores:

La fórmula estructural (II) es una de las fórmulas (IIa) -(IIl):

_____ _____ _____ _____ _____ _____ Realizaciones particulares de este aspecto de la invención comprenden compuestos de una cualquiera de las fórmulas (II), y (Ila) -(Ilg), cada uno como se define en cada una de las siguientes filas (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido de los mismos, o un solvato o hidrato de los mismos), en donde cada entrada es un número de grupo como se ha definido anteriormente (por ejemplo, (1ss) se refiere a R1 es metilo, y un guion "-" indica que la variable es como se define en la realización I1 o se define según una cualquiera de las definiciones de variable aplicables (1a)-(1tt) y (2a)-(2lll) [por ejemplo, cuando R1 es un guion, puede ser o como se define en cualquiera de las realizaciones II1 - Iis o una cualquiera de las definiciones aplicables (1 a)-(1tt)]:

En algunas realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es uno de los siguientes compuestos (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo): 2, 2A, 3, 4, 5, 6 , 9, 11, 11A, 12 y12A.

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 2 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 2A (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 3 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 4 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 5 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (Ila) -(IIc) es el compuesto 6 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 9 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 11 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) - (IIc) es el compuesto 11A (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) -(IIc) es el compuesto 12 (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otras realizaciones, el compuesto de las fórmulas (II) o (IIa) - (IIc) es el compuesto 12A (o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo).

En otro aspecto, la presente invención comprende composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto según uno cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización de los mismos, junto con un excipiente, diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable.

En otro aspecto, la invención comprende el uso de un compuesto descrito por uno cualquiera de los aspectos precedentes de la invención o cualquier realización de los mismos, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades o afecciones médicas que se benefician de la inhibición de la señalización de citocinas. Las afecciones médicas contempladas en este aspecto incluyen todas las enfermedades y afecciones descritas en el presente documento.

Los compuestos de las fórmulas (I°), (I), (I'), (Ia) - (Ib), (II) y (IIa) - (IIc) descritos anteriormente son útiles como inhibidores de cinasas y/o inhibidores de la señalización de citocinas. Las cinasas a modo de ejemplo inhibidas por los compuestos actualmente desvelados incluyen, sin limitación, ACVR1; ACVR1B (ALK-4); ACVR1C; ACVR2A; ACVR2B; ACVRL1; BMPR1A; BMPR1B; BMPR2; TGFBR1 (ALK-5), PI3K y MAP4K4 (HGK). Las citocinas a modo de ejemplo, cuya señalización se inhibe por los presentes compuestos, incluyen, sin limitación, la superfamilia de TGF-p, que incluye activina, nodal, TGF-p1 y GDF-8. En un aspecto, los presentes compuestos son selectivos para una o más vías de señalización de cinasas y/o citocinas. Por ejemplo, los compuestos a modo de ejemplo inhiben la señalización de TGF-p1, señalización de GDF-8 , o ambas. En un aspecto, los presentes compuestos inhiben la señalización de GDF-8 , preferentemente la señalización de TGF-p1, de forma que la señalización de GDF8 se inhiba al menos aproximadamente 1,5 veces más potentemente o desde aproximadamente 1,1 veces a aproximadamente 25 veces más potentemente. En una realización, ciertos compuestos inhiben la señalización de GDF8 al menos aproximadamente 5 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 8 veces hasta aproximadamente 50 veces, o al menos aproximadamente 10 veces más potentemente, tal como desde aproximadamente 15 veces hasta aproximadamente 300 veces más potentemente.

En particular, los presentes compuestos se pueden usar para tratar trastornos, tales como hipertensión pulmonar, enfermedad renal crónica, enfermedad renal aguda, cicatrización, artritis, osteoporosis, enfermedad renal, insuficiencia cardíaca congestiva, úlceras, trastornos oculares, heridas de la córnea, nefropatía diabética, función neurológica alterada, enfermedad de Alzheimer, aterosclerosis, adherencia peritoneal y subdérmica, fibrosis renal, fibrosis pulmonar, que incluye fibrosis pulmonar idiopática, y fibrosis hepática, hepatitis B, hepatitis C, hepatitis inducida por el alcohol, cáncer, hemocromatosis, cirrosis biliar primaria, reestenosis, fibrosis retroperitoneal, fibrosis mesentérica, endometriosis, queloides, cáncer, función ósea anormal, trastornos inflamatorios, cicatrización y fotoenvejecimiento de la piel.

Las enfermedades proliferativas particulares que se pueden tratar con los presentes compuestos incluyen los seleccionados de un tumor benigno o maligno, carcinoma del cerebro, riñón, hígado, glándula suprarrenal, vejiga, mama, estómago, tumores gástricos, ovario, colon, recto, próstata, páncreas, pulmón, vagina o tiroides, sarcoma, glioblastomas, mieloma múltiple o cáncer gastrointestinal, especialmente carcinoma de colon o adenoma colorrectal, o un tumor del cuello y la cabeza, una hiperproliferación epidérmica, melanoma, psoriasis, hiperplasia de próstata, una neoplasia, una neoplasia de carácter epitelial, leucemias y linfomas, un carcinoma de mama o una leucemia.

Los compuestos descritos en el presente documento también incluyen compuestos isotópicamente marcados donde uno o más átomos tienen una masa atómica diferente de la masa atómica convencionalmente encontrada en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos desvelados en el presente documento incluyen, pero no se limitan a, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 18F etc. Así, los compuestos desvelados se pueden enriquecer en uno o más de estos isótopos con respecto a la abundancia natural de dicho isótopo. Como se conoce por los expertos en la técnica, dichos compuestos isotópicamente enriquecidos son útiles para una variedad de fines. Por ejemplo, la sustitución con isótopos más pesados, tales como deuterio (2H), puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de mayor estabilidad metabólica. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como 18F, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (TEP). A modo de ejemplo, el deuterio (2H) tiene una abundancia natural de aproximadamente el 0,015 %. Por consiguiente, de cada aproximadamente 6.500 átomos de hidrógeno que hay en la naturaleza, hay un átomo de deuterio. En el presente documento se contemplan específicamente compuestos enriquecidos en deuterio en una o más posiciones. Así, los compuestos que contienen deuterio de la divulgación tienen deuterio a una o más posiciones (según lo requiera el caso) en una abundancia superior a 0,015 %.

En otro aspecto, la invención comprende terapias de combinación para el tratamiento de cáncer, que incluye tanto neoplasias premalignas como malignas. En este aspecto, la invención comprende un método de tratamiento de cáncer que comprende administrar a un sujeto un compuesto desvelado en el presente documento junto con un tratamiento terapéutico del cáncer. En algunas realizaciones de la invención, los compuestos desvelados en el presente documento se usan en combinación de tratamientos antiproliferativos de referencia del cáncer. La cantidad de un compuesto desvelado en el presente documento para su uso en la terapia de combinación es una cantidad suficiente para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, que promueven la supervivencia y/o la diferenciación de células madre de cáncer y así potencian la eficacia del tratamiento terapéutico. El tratamiento con los presentes compuestos bloquea así la capacidad de las células madre cancerosas dando lugar a un tumor destruido mediante tratamiento con el tratamiento de referencia. La eficacia del tratamiento se puede determinar por cualquier método reconocido en la técnica empleado, en general, para el cáncer particular que está tratándose e incluye, por ejemplo, retardo, inhibición o regresión del crecimiento tumoral.

Referencia a "terapia de combinación" y tratamiento con un compuesto desvelado en el presente documento "junto con" otro tratamiento terapéutico significa que el compuesto y otro tratamiento terapéutico se pueden administrar simultáneamente o uno detrás de otro de forma que el tratamiento resultante sea más eficaz que cualquier tratamiento solo.

Una realización del tratamiento de cáncer en un sujeto comprende administrar a un sujeto en necesidad del mismo una cantidad descrita anteriormente de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, en donde el uno o más agentes quimioterapéuticos se seleccionan del grupo que consiste en antimetabolitos, agentes alquilantes, compuestos de coordinación, complejos de platino, compuestos de reticulación de ADN, inhibidores de las enzimas de transcripción, inhibidores de tirosina cinasas, inhibidores de proteínas cinasas, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de unión al surco menor del ADN, alquiloides de la vinca, taxanos, antibióticos antitumorales, hormonas, inhibidores de la aromatasa, enzimas, anticuerpos de receptor de factor de crecimiento, citocinas, anticuerpos de marcadores de la superficie celular, inhibidores de HDAC, inhibidores de HSP 90, inhibidores de BCL-2, inhibidores de B-raf, inhibidores de MEK, inhibidores de mTOR, inhibidores del proteasoma y anticuerpos monoclonales.

Entre los inhibidores de BCL-2 útiles en la invención está ABT-199.

Otra realización de los métodos de tratamiento de un sujeto comprende administrar al sujeto una cantidad (como se ha descrito anteriormente) de un compuesto desvelado en el presente documento en combinación con la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes quimioterapéuticos, siendo el uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados independientemente del grupo que consiste en mecloretamina, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán, clorambucilo, etileniminas, metilmelaminas, procarbazina, dacarbazina, temozolomida, busulfán, carmustina, lomustina, metotrexato, fluorouracilo, capecitabina, citarabina, gemcitabina, citosina arabinósido, mecaptopurina, fludarabina, cladribina, tioguanina, azatioprina, vinblastina, vincristina, paclitaxel, docetaxel, colchicina, actinomicina D, daunorubicina, bleomicina, L-asparaginasa, cisplatino, carboplatino, oxaliplatino, prednisona, dexametasona, aminoglutetimida, formestano, anastrozol, caproato de hidroxiprogesterona, medroxiprogesterona, tamoxifeno, amsacrina, mitoxantrona, topotecán, irinotecán, camptotecina, afatinib, axitinib, bosutinib, bortezomib, carfilzomib, cabozantinib, cediranib, crizotinib, dasatinib, dabrafenib, evorolimus, ibrutinib, LDK378, LGX818, MEK162, regorafenib, ruxolitinib, selumetinib, sorafenib, trametinib, vemurafenib, erlotinib, gefitinib, imatinib, lapatinib, lestaurtinib, nilotinib, palbociclib, pazopanib, pomatinib, semaxanib, sirolimus, sunitinib, temsirolimus, vatalanib, vandetanib, anticuerpos anti-Her2, interferón-a, interferón-Y, interleucina 2, GM-CSF, anticuerpos anti-CTLA 4, rituximab, anticuerpos anti-CD33, MGCD0103, vorinostat, 17-AA^g, talidomida, lenalidomida, rapamicina, CCI-779, doxorubicina, gemcitabina, melfalán, NPI052, gemtuzumab, alemtuzumab, cetuximab, ibritumomab tiuxetan, tositumomab, yodo-131-tositumomab, trastuzumab, ado-trastuzumab emtansina, obinutuzumab, bevacizumab, rituximab y anticuerpos anti-receptor de muerte TRAIL.

Entre los anticuerpos contra CTLA 4 que se pueden usar en la presente invención está ipilimumab, comercializado como YERVOY® por Bristol-Myers Squibb.

Otros agentes quimioterapéuticos incluyen inhibidores de la vía del punto de regulación, por ejemplo, inhibidores de PD-1, tales como nivolumab y lambrolizumab, e inhibidores de PD-L1, tales como pembrolizumab, MEDI-4736 y MPDL3280A/RG7446. Los inhibidores del punto de regulación adicionales para la combinación con los compuestos desvelados en el presente documento incluyen agentes anti-LAG-3, tales como BMS-986016 (MDX-1408).

Los agentes quimioterapéuticos adicionales para la combinación con los inhibidores de la señalización de TGF-p actualmente desvelados incluyen agentes anti-SLAMF7, tales como el anticuerpo monoclonal humanizado elotuzumab (BMS-901608), agentes anti-KIR, tales como el anticuerpo monoclonal anti-KIR lirilumab (BMS-986015) y agentes anti-CD137, tales como el anticuerpo monoclonal completamente humano urelumab (BMS-663513).

La siguiente tabla muestra cánceres a modo de ejemplo tratables en las terapias de combinación de la invención y el fármaco terapéutico y/u otro tratamiento para su uso con los compuestos desvelados en el presente documento:

En otro aspecto, la invención comprende un método de determinación y medición de la capacidad de los compuestos desvelados en el presente documento para inhibir la señalización por miembros de la superfamilia de TGF-p, tales como nodal y activina, para identificar cánceres y, más específicamente, tumores. En una realización, las neoplasias susceptibles a dicha terapia de combinación se pueden identificar probando la actividad de señalización de nodal y activina usando técnicas conocidas por los expertos en la técnica, que incluyen, por ejemplo, los ensayos descritos en Lonardo, E. et al. (2011) Cell Stem Cell 9, 433-446. Opcionalmente en esta realización, donde el compuesto probado se encuentra que inhibe la señalización de un miembro de la superfamilia de TGF-p, tal como nodal y activina, en la neoplasia probada, el compuesto se usa posteriormente en una terapia de combinación para el tratamiento de la neoplasia, como se describe en el presente documento.

Definiciones

Los términos usados en el presente documento pueden ir precedidos y/o seguidos por un guion sencillo, "-", o un guion doble, "=", para indicar el orden de enlace del enlace entre el sustituyente mencionado y su resto parental; un guion sencillo indica un enlace sencillo y un guion doble indica un doble enlace o un par de enlaces sencillos en el caso de un espiro-sustituyente. En ausencia de un guion sencillo o doble, se entiende que se forma un enlace sencillo entre el sustituyente y su resto parental; además, se pretende que los sustituyentes se lean de "izquierda a derecha", a menos que un guion indique de otro modo. Por ejemplo, arilalquilo, arilalquil- y -alquilarilo indican la misma funcionalidad.

Por simplicidad, los restos químicos se definen y se denominan en todo el documento principalmente como restos químicos univalentes (por ejemplo, alquilo, arilo, etc.). Sin embargo, dichos términos también se usan para expresar restos multivalentes correspondientes en las circunstancias estructurales apropiadas evidentes para los expertos en la técnica. Por ejemplo, mientras que un resto "alquilo" se puede referir a un radical monovalente (por ejemplo, CH³-CH²-), en algunas circunstancias, un resto de enlace bivalente puede ser "alquilo", en cuyo caso los expertos en la técnica entenderán que el alquilo es un radical divalente (por ejemplo, -CH²-CH²-), que es equivalente al término "alquileno". (Similarmente, en circunstancias en las que se requiere un resto divalente y se establece que es "arilo", los expertos en la técnica entenderán que el término "arilo" se refiere al resto divalente correspondiente, arileno). Se entiende que todos los átomos tienen su número normal de valencias para la formación de enlaces (es decir, 4 para carbono, 3 para N, 2 para O, y 2, 4 o 6 para S, dependiendo de la oxidación estado del S). Los nitrógenos en los compuestos actualmente desvelados pueden ser hipervalentes, por ejemplo, un N-óxido o sal de amonio tetrasustituida. En ocasiones, se puede definir un resto, por ejemplo, como (A)a-B-, en donde a es 0 o 1. En dichos casos, cuando a es 0 el resto es B- y cuando a es 1 el resto es A-B-.

Como se usa en el presente documento, el término "alquilo" incluye grupos alquilo, alquenilo y alquinilo de un número designado de átomos de carbono, tal como 1 a 6 carbonos (es decir, incluidos 1 y 6 ), 1 a 6 carbonos, 1 a 3 carbonos, o 1,2, 3, 4, 5 o 6. El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene de m a n átomos de carbono (es decir, incluidos m y n). El término "alquilo Cm-Cn" significa un grupo alquilo que tiene desde m hasta n átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo C¹-C⁶" es un grupo alquilo que tiene desde uno hasta seis átomos de carbono. Alquilo y los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y, dependiendo del contexto, pueden ser un radical monovalente o un radical divalente (es decir, un grupo alquileno). En el caso de un alquilo o grupo alquilo que tiene cero átomos de carbono (es decir, "alquilo C⁰"), el grupo es simplemente un enlace covalente sencillo si es un radical divalente o es un átomo de hidrógeno si es un radical monovalente. Por ejemplo, el resto "-(alquil Cü-C6)-Ar" significa la conexión de un arilo opcionalmente sustituido mediante un enlace sencillo o un puente de alquileno que tiene desde 1 hasta 6 carbonos. Los ejemplos de "alquilo" incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, iso-, sec- y terc-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, 3-etilbutilo, 3-hexenilo y propargilo. Si el número de átomos de carbono no se especifica, el sujeto "alquilo" o resto "alquilo" tiene desde 1 hasta 6 carbonos.

El término "haloalquilo" es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, por ejemplo F, Cl, Br y I. Un término más específico, por ejemplo, "fluoroalquilo", es un grupo alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor. Los ejemplos de "fluoroalquilo" incluyen fluorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, hexafluoroisopropilo y similares. En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, cada haloalquilo es un fluoroalquilo.

El término "arilo" o "Ar" representa fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo, 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo o 2,3-dihidrobenzofuranilo. Los grupos arilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", pueden estar sustituidos, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe a continuación.

El término "heteroarilo" o "Het" se refiere a piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, benzotiazolilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, N-óxido de piridinilo, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocumarinilo, dihidroisocumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de quinolinilo, N-óxido de indolilo, N-óxido de indolinilo, N-óxido de isoquinolilo, N-óxido de quinazolinilo, N-óxido de quinoxalinilo, N-óxido de ftalazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de indolizinilo, N-óxido de indazolilo, N-óxido de benzotiazolilo, N-óxido de bencimidazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo, N-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo, S,S-dióxido de benzotiopiranilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo e imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. En ciertas realizaciones, cada heteroarilo se selecciona de piridilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirazinilo, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, N-óxido de piridinilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de pirimidinilo, N-óxido de piridazinilo, N-óxido de pirazinilo, N-óxido de imidazolilo, N-óxido de isoxazolilo, N-óxido de oxazolilo, N-óxido de tiazolilo, N-óxido de pirrolilo, N-óxido de oxadiazolilo, N-óxido de tiadiazolilo, N-óxido de triazolilo y N-óxido de tetrazolilo. Los grupos heteroarilo preferidos incluyen piridilo, pirimidilo, quinolinilo, indolilo, pirrolilo, furanilo, tienilo, imidazolilo, pirazolilo, indazolilo, tiazolilo y benzotiazolilo. Los grupos heteroarilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe más adelante.

El término "heterocicloalquilo" o "Hca" se refiere a un anillo no aromático o sistema de anillos que contiene al menos un heteroátomo que se selecciona preferentemente de nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde dicho heteroátomo está en un anillo no aromático. El heterocicloalquilo puede tener 1,2, 3 o 4 heteroátomos. El heterocicloalquilo puede estar saturado (es decir, un heterocicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un heterocicloalquenilo). Heterocicloalquilo incluye grupos monocíclicos de tres a ocho átomos anulares, así como sistemas de anillos bicíclicos y policíclicos, que incluyen sistemas puenteados y condensados, en donde cada anillo incluye tres a ocho átomos anulares. El anillo heterocicloalquilo se condensa opcionalmente con otros anillos heterocicloalquilo y/o anillos de hidrocarburo no aromático y/o anillos de fenilo. En ciertas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo. En otras realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos heterocicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen, por ejemplo, azabiciclo[2.2.2]octilo (en cada caso también "quinuclidinilo" o un derivado de quinuclidina), azabiciclo[3.2.1]octilo, 2,5-diazabiciclo[2.2.1]heptilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, S-óxido de tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2-oxazolidonilo, piperazinilo, homopiperazinilo, piperazinonilo, pirrolidinilo, azepanilo, azetidinilo, pirrolinilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidrotienilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, isoindolindionilo, homopiperidinilo, homomorfolinilo, homotiomorfolinilo, S,S-dióxido de homotiomorfolinilo, oxazolidinonilo, dihidropirazolilo, dihidropirrolilo, dihidropirazinilo, dihidropiridinilo, dihidropirimidinilo, dihidrofurilo, dihidropiranilo, imidazolidonilo, S-óxido de tetrahidrotienilo, S,S-dióxido de tetrahidrotienilo y S-óxido de homotiomorfolinilo. Los grupos heterocicloalquilo especialmente deseables incluyen morfolinilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-ilo, tetrahidropiranilo, piperidinilo, azabiciclo[2.2.2]octilo, Y-butirolactonilo (es decir, un tetrahidrofuranilo sustituido con oxo), Y-butirolactamilo (es decir, una pirrolidina sustituida con oxo), pirrolidinilo, piperazinilo, azepanilo, azetidinilo, tiomorfolinilo, S,S-dióxido de tiomorfolinilo, 2 -oxazolidonilo, imidazolidonilo, isoindolindionilo, piperazinonilo. Los grupos heterocicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifican como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir, a menos que se establezca de otro modo, en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos, como se describe a continuación.

El término "cicloalquilo" o "Cak" se refiere a un anillo carbocíclico no aromático o sistema de anillos, que puede estar saturado (es decir, un cicloalquilo) o parcialmente insaturado (es decir, un cicloalquenilo). El anillo de cicloalquilo se fusiona opcionalmente con o se une de otro modo (por ejemplo, sistemas puenteados) con otros anillos de cicloalquilo. Ciertos ejemplos de grupos cicloalquilo presentes en los compuestos desvelados tienen desde 3 hasta 7 miembros en un único anillo, tales como los que tienen 5 o 6 miembros en un único anillo. En algunas realizaciones, los grupos cicloalquilo tienen 3, 4, 5, 6 o 7 miembros en un único anillo. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen, por ejemplo, ciclohexilo, ciclopentilo, ciclobutilo, ciclopropilo, tetrahidronaftilo y biciclo[2.2.1]heptano. Los grupos cicloalquilo en el presente documento están sin sustituir o, cuando se especifiquen como "opcionalmente sustituidos", se pueden sustituir en una o más posiciones sustituibles con diversos grupos.

El término "sistema de anillos" engloba monociclos, así como policiclos condensados y/o puenteados.

El término "oxa" significa un radical oxígeno divalente en una cadena, designado algunas veces -O-.

El término "oxo" significa un oxígeno doblemente unido, algunas veces designado =O, por ejemplo, en la descripción de un carbonilo "C(O)" se puede usar para mostrar un carbono sustituido con oxo.

El término "grupo aceptor de electrones" significa un grupo que acepta densidad electrónica de la estructura a la que se une en comparación con un átomo de hidrógeno similarmente unido. Por ejemplo, los grupos aceptores de electrones se pueden seleccionar del grupo que consiste en halógeno (por ejemplo, flúor, cloro, bromo y yodo), ciano, -(fluoroalquilo C¹-C⁴), -O-(fluoroalquilo C¹-C⁴), -C(O)-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)O-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)N(alquil C⁰-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -S(O)²O-(alquilo C⁰-C⁴), NO²y -C(O)-Hca en el que ni el alquilo, ni el fluoroalquilo ni el heterocicloalquilo están sustituidos con un grupo que contiene arilo, heteroarilo, cicloalquilo o heterocicloalquilo.

El término "sustituido", cuando se usa para modificar un grupo o radical especificado, significa que uno o más átomos de hidrógeno del grupo o radical especificado son cada uno, independientemente entre sí, sustituidos con los mismos grupos sustituyentes o diferentes como se define a continuación, a menos que se especifique lo contrario.

Los grupos sustituyentes para la sustitución de hidrógenos en átomos de carbono saturados en el grupo o radical especificado son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halógeno, -O-M+, =O, -OR70, -SR70, -S-M+, =S, -NR80R80, =NR70, =N-OR70, trihalometilo, -CF³, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO², =N², -N³, -SO²R⁷⁰, -SO²O-M+, -SO²OR⁷⁰, -OSO2R70, -OSO2O-M+, -OSO2OR70, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)2, -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)O-M+, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO2-M+, -NR70CO2R70, -NR70C(S)OR70, -NR70^c(^o)NR80R80, -ⁿR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80. Cada R60 se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales está sustituido opcionalmente con 1,2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-M+, =O, -OR71, -SR71, -S-M+, =S, -NR81R81, =ⁿR71, =N-OR71, trihalometilo, -CF³, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO², =N², -N³, -SO²R⁷¹, -SO²O-M+, -SO²OR⁷¹, -OSO²R⁷¹, -OSO²O-M+, -OSO²OR⁷¹, -P(O)(O-)²(M+)², -P(O)(OR71)O-M+, -P(O)(OR71)², -C(O)R71, -C(S)R71, -C(NR71)R71, -C(O)O-M+, -C(O)OR71, -C(S)OR71, -C(O)NR81R81, -C(NR71)NR81R81, -OC(O)R71, -OC(S)R71, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR71, -OC(S)OR71, -NR71C(O)R71, -NR71C(S)R71, -NR71CO²-M+, -NR71CO²R71, -NR71C(S)OR71, -NR71C(O)NR81R81, -NR71C(NR71)R71 y -NR71C(NR71)NR81R81. Cada R70 es independientemente hidrógeno o R60; cada R80 es independientemente R70 o alternativamente, dos R80, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente puede incluir desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, del que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C¹-C³; y cada M+ es un contraión con una carga positiva individual neta. Cada R71 es independientemente hidrógeno o R61, en el que R61 es alquilo, heteroalquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y heteroarilalquilo, cada uno de los cuales se sustituye opcionalmente con 1, 2, 3, 4 o 5 grupos seleccionados del grupo que consiste en halógeno, -O-M+, =O, -OR72, -SR72, -S-M+, =S, -NR82R82, =NR72, =N-OR72, trihalometilo, -CF³, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO², =N², -N³, -SO²R⁷¹, -SO²O-M+, -SO²OR⁷², -OSO2R72, -OSO2O-M+, -OSO2OR72, -P(O)(O-)2(M+)2, -P(O)(OR72)O-M+, -P(O)(OR72)2, -C(O)R72, -C(S)R72, -C(NR72)R72, -C(O)O-M+, -C(O)OR72, -C(S)OR72, -C(O)NR82R82, -C(NR72)NR82R82, -OC(O)R72, -OC(S)R72, -OC(O)O-M+, -OC(O)OR72, -OC(S)OR72, -NR72C(O)R72, -NR72C(S)R72, -NR72CO2-M+, -NR72CÜ2R72, -NR72C(S)OR72, -NR72C(O)NR82R82, -NR72C(NR72)R72 y -NR72C(NR72)NR82R82; y cada R81 es independientemente R71 o alternativamente, dos R81, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que puede incluir opcionalmente desde 1 hasta 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C¹-C³. Cada R72 es independientemente hidrógeno, (alquilo C¹-C⁶) o (fluoroalquilo C¹-C⁶); cada R82 es independientemente R72 o alternativamente, dos R82, tomados conjuntamente con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterocicloalquilo de 5, 6 o 7 miembros que opcionalmente pueden incluir 1, 2, 3 o 4 de los mismos heteroátomos adicionales o diferentes seleccionados del grupo que consiste en O, N y S, de los que N puede tener sustitución de -H o de alquilo C¹-C³. Cada M+ puede ser independientemente, por ejemplo, un ion alcalino, tal como K+, Na+, Li+; un ion amonio, tal como N(R60)4; o un ion alcalinotérreo, tal como [Ca2+]0,5, [Mg2+]0,5, o [Ba2+]0,5 ("el subíndice 0,5 significa, por ejemplo, que uno de los contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes puede ser una forma ionizada de un compuesto actualmente desvelado y el otro un contraión típico tal como cloruro, o dos moléculas ionizadas actualmente desveladas pueden servir de contraiones para dichos iones alcalinotérreos divalentes, o un compuesto doblemente ionizado puede servir de contraión para dichos iones alcalinotérreos divalentes). Como ejemplos específicos, -NR80R80 pretende incluir -NH², -NH-alquilo, W-pirrolidinilo, W-piperazinilo, 4-metil-piperazin-1-ilo y W-morfolinilo.

Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de carbono insaturados en grupos alqueno, alquino, arilo y heteroarilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, halógeno, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF³, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO², -N³, -SO²R⁷⁰, -SO3-M+, -SO³R⁷⁰, -OSO²R⁷⁰, -OSO3-M+, -OSO³R⁷⁰, -PO3-2(M+)2, -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)², -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -CO²-M+, -CO²R⁷⁰, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)R70, -OC(S)R70, -OCO2-M+, -OCO2R70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70CO²-M+, -NR70CO²R70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.

Los grupos sustituyentes para hidrógenos en átomos de nitrógeno en grupos heteroalquilo y heterocicloalquilo "sustituidos" son, a menos que se especifique de otro modo, -R60, -O-M+, -OR70, -SR70, -S-M+, -NR80R80, trihalometilo, -CF³, -CN, -NO, -NO², -S(O)²R70, -S(O)²O-M+, -S(O)²OR70, -OS(O)²R70, -OS(O)²O-M+, -OS(O)²OR70, -P(O)(O-)²(M+)², -P(O)(OR70)O-M+, -P(O)(OR70)(OR70), -C(O)R70, -C(S)R70, -C(NR70)R70, -C(O)OR70, -C(S)OR70, -C(O)NR80R80, -C(NR70)NR80R80, -OC(O)-R70, -OC(S)R70, -OC(O)OR70, -OC(S)OR70, -NR70C(O)R70, -NR70C(S)R70, -NR70C(O)OR70, -NR70C(S)OR70, -NR70C(O)NR80R80, -NR70C(NR70)R70 y -NR70C(NR70)NR80R80, donde R60, R70, R80 y M+ son como se definieron previamente.

En ciertas realizaciones de los compuestos desvelados en el presente documento, un grupo que está sustituido tiene 1,2, 3 o 4 sustituyentes, 1, 2 o 3 sustituyentes, 1 o 2 sustituyentes, o 1 sustituyente.

En ciertas realizaciones, los grupos sustituyentes en grupos alquilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo y heteroarilo "sustituidos" son -halógeno, -OH, -O-(alquilo C¹-C⁴), -O-(haloalquilo C¹-C⁴), -N(alquil C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -SH, -S(O)⁰-²-(alquilo C¹-C⁴), -(alquilo C¹-C⁴), -(haloalquilo C¹-C⁴), -C(O)-(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)N(alquil C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -N(alquil C0-C4)C(O)(alquil C0-C4)(alquilo C⁰-C⁴), -C(O)O-(alquilo C⁰-C⁴), -OC(O)-(alquilo C⁰-C⁴), S(O)²-O(alquilo C⁰-C⁴) y -NO², en los que ningún alquilo está más sustituido.

Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como sales farmacéuticamente aceptables. El término "sales farmacéuticamente aceptables" o "una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Si el compuesto es básico, las sales se pueden preparar a partir de ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales pueden ser, por ejemplo, sales de adición de ácido de al menos uno de los siguientes ácidos:

ácido bencenosulfónico, ácido cítrico, ácido a-glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido málico, ácido malónico, ácido mandélico, ácido fosfórico, ácido propanoico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tartárico (d, l, o dl), ácido tósico (ácido toluenosulfónico), ácido valérico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido láurico, ácido acético, ácido adípico, ácido carbónico, ácido 4-clorobencenosulfónico, ácido etanodisulfónico, ácido etilsuccínico, ácido fumárico, ácido galactárico (ácido múcico), ácido D-glucurónico, ácido 2-oxo-glutárico, ácido glicerofosfórico, ácido hipúrico, ácido isetiónico (ácido etanolsulfónico), ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-naftaleno-sulfónico, ácido piválico, ácido tereftálico, ácido tiociánico, ácido cólico, sulfato de n-dodecilo, ácido 3-hidroxi-2-naftoico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido oleico, ácido undecilénico, ácido ascórbico, ácido (+)-canfórico, ácido d-canforsulfónico, ácido dicloroacético, ácido etanosulfónico, ácido fórmico, ácido yodhídrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido metanosulfónico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido orótico, ácido oxálico, ácido pícrico, ácido L-piroglutámico, sacarina, ácido salicílico, ácido gentísico y/o ácido 4-acetamidobenzoico.

"Profármaco" se refiere a un derivado de un compuesto activo (fármaco) que experimenta una transformación en las condiciones de uso, tal como dentro del cuerpo, para liberar el fármaco activo. Los profármacos son frecuentemente, pero no necesariamente, farmacológicamente inactivos hasta que se conviertan en el fármaco activo. Los profármacos se obtienen normalmente enmascarando un grupo funcional en el fármaco que se cree que se requiere en parte para la actividad con un progrupo (definido más adelante) para formar un prorresto que experimenta una transformación, tal como escisión, en las condiciones especificadas de uso para liberar el grupo funcional, y por tanto el fármaco activo. La escisión del prorresto puede avanzar espontáneamente, tal como a modo de una reacción de hidrólisis, o se puede catalizar o inducir por otro agente, tal como por una enzima, por luz, por ácido, o por un cambio de o exposición a un parámetro físico o medioambiental, tal como un cambio de temperatura. El agente puede ser endógeno a las condiciones de uso, tal como una enzima presente en las células a las que se administra el profármaco o las condiciones de acidez del estómago, o se puede suministrar exógenamente. Se conoce bien en la técnica una amplia variedad de progrupos, además de los prorrestos resultantes, adecuados para enmascarar grupos funcionales en los fármacos activos dando profármacos. Por ejemplo, un grupo funcional hidroxilo puede ser enmascarado como un prorresto de sulfonato, éster o carbonato, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo hidroxilo. Un grupo funcional amino se puede enmascarar como un prorresto amida, carbamato, imina, urea, fosfenilo, fosforilo o sulfenilo, que se puede hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo amino. Un grupo carboxilo se puede enmascarar como un éster (incluyendo ésteres silílicos y tioésteres), prorresto amida o hidrazida, que se pueden hidrolizar in vivo para proporcionar el grupo carboxilo. Los ejemplos específicos de progrupos adecuados y sus prorrestos respectivos serán evidentes para los expertos en la técnica.

Los compuestos desvelados en el presente documento también se pueden proporcionar como W-óxidos.

Los compuestos, sales y W-óxidos presentemente desvelados se pueden proporcionar, por ejemplo, en forma de solvato o hidrato.

Un experto habitual en la técnica de la química medicinal también apreciará que las estructuras desveladas pretenden incluir formas isotópicamente enriquecidas de los presentes compuestos. Como se usa en el presente documento, "isótopos" incluye los átomos que tienen el mismo número atómico pero números másicos diferentes. Como se conoce por los expertos en la técnica, ciertos átomos, tales como el hidrógeno, ocurren en diferentes formas isotópicas. Por ejemplo, el hidrógeno incluye tres formas isotópicas, protio, deuterio y tritio. Como será evidente para los expertos en la técnica tras la consideración de los presentes compuestos, ciertos compuestos se pueden enriquecer en una posición dada con un isótopo particular del átomo en esa posición. Por ejemplo, los compuestos que tienen un átomo de flúor se pueden sintetizar en una forma enriquecida en el isótopo radiactivo de flúor 18F. Similarmente, los compuestos se pueden enriquecer en los isótopos pesados de hidrógeno: deuterio y tritio; y similarmente se pueden enriquecer en un isótopo radiactivo de carbono, tal como 13C. Dicho compuesto de variante isotópico se somete a diferentes vías metabólicas y puede ser útil, por ejemplo, en estudios de una o más vías de señalización de cinasas y/o citocinas y su función en la enfermedad.

Como se usa en el presente documento, el término "célula" pretende referirse a una célula que está in vitro, ex vivo o in vivo. En algunas realizaciones, una célula ex vivo puede ser parte de una muestra de tejido cortada de un organismo, tal como un mamífero. En algunas realizaciones, una célula in vitro puede ser una célula en un cultivo celular. En algunas realizaciones, una célula in vivo es una célula viva en un organismo, tal como un mamífero.

Como se usa en el presente documento, el término "poner en contacto" se refiere a poner juntos los restos indicados en un sistema in vitro o un sistema in vivo. Por ejemplo, "poner en contacto" una enzima con un compuesto incluye la administración de un compuesto descrito en el presente documento a un individuo o paciente, tal como un humano, así como, por ejemplo, introducir un compuesto en una muestra que contiene una preparación celular o purificada que contiene la enzima.

Como se usa en el presente documento, los términos "individuo", "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente, se refieren a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos.

Como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal que está siendo buscada en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano por un investigador, veterinario, médico u otro profesional clínico.

En ciertas realizaciones, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad adecuada para

(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que puede tener predisposición o ser de otro modo susceptible a la enfermedad, afección o trastorno, pero que aún no padece o muestra la patología o sintomatología de la enfermedad;

(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno; o

(3) mejorar la enfermedad (incluyendo un síntoma de la misma); por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que está sufriendo o que presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la intensidad de la enfermedad.

Como se usa aquí, los términos "tratamiento" y "tratar" significan (i) mejorar el estado de enfermedad, afección o trastorno mencionado (o un síntoma del mismo), tal como, por ejemplo, mejorar una enfermedad, afección o trastorno en un individuo que sufre o presenta la patología o sintomatología de la enfermedad, afección o trastorno (es decir, invertir o mejorar la patología y/o sintomatología), tal como disminuir la intensidad de la enfermedad o síntoma de la misma; o (ii) provocar el efecto biológico mencionado (por ejemplo, modulación o inhibición de GDF-8 o TGF-p1).

La manifestación de la mejora de una patología inhibiendo GDF-8 o TGF-p1 puede requerir la administración concomitante o secuencial de agentes terapéuticos adicionales, tales como agentes antineoplásicos en el caso de cáncer, o antirretrovíricos en el caso de enfermedades víricas. Por ejemplo, la administración de inhibidores de GDF-8 y TGF-p1 para el tratamiento del cáncer no siempre produce un efecto antitumoral directo cuando se usa como un agente único. Sin embargo, cuando se combina con fármacos quimioterapéuticos (antineoplásicos), el efecto antitumoral observado es superior a la suma de efectos de cada agente solo.

Como se usa en el presente documento, los términos "bolsillo catalítico", "sitio catalítico", "sitio activo" se refieren conjunta e indistintamente a una región de la enzima que contiene restos de aminoácidos responsables de la unión al sustrato (carga, hidrofobia, impedimento estérico) y restos catalíticos de aminoácidos que actúan como donantes o aceptores de protones o son responsables de la unión de un cofactor y participan en la catálisis de una reacción química.

Como se usa en el presente documento, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a tanto sales de adición de ácido y de base como a solvatos farmacéuticamente aceptables. Dichas sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos, tales como clorhídrico, fosfórico, bromhídrico, sulfúrico, sulfínico, fórmico, toluenosulfónico, metanosulfónico, nítrico, benzoico, cítrico, tartárico, maleico, yodhídrico, alcanoico tal como acético, HOOC-(CH²)n-COOH donde n es 0-4, y similares. Las sales de adición de base farmacéuticas no tóxicas incluyen sales de bases, tales como sodio, potasio, calcio, amonio y similares. Los expertos en la técnica reconocerán una amplia variedad de sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas.

Formulaciones farmacéuticas y formas farmacéuticas

Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(II) se pueden administrar, por ejemplo, por vía oral, por vía tópica, por vía parenteral, por inhalación o espray o por vía rectal en formulaciones unitarias de dosificación que contienen uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables. El término parenteral, como se usa en el presente documento, incluye técnicas de inyección o de infusión percutáneas, subcutánea, intravascular (por ejemplo, intravenosa), intramuscular o intratecal y similares.

Las composiciones farmacéuticas se pueden preparar usando los compuestos actualmente desvelados. Por ejemplo, en una realización, una composición farmacéutica incluye un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, y el compuesto que se ha descrito anteriormente con referencia a las fórmulas estructurales (I) -(II).

En las composiciones farmacéuticas desveladas en el presente documento, uno o más compuestos de las fórmulas estructurales (I) - (II) pueden estar presentes en asociación con uno o más vehículos, diluyentes o excipientes farmacéuticamente aceptables, y, si se desea, otros principios activos. Las composiciones farmacéuticas que contienen compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(II) pueden estar en una forma adecuada para uso oral, por ejemplo, como comprimidos, trociscos, pastillas para chupar, suspensiones acuosas o aceitosas, polvos o gránulos dispersables, emulsión, cápsulas duras o blandas, o jarabes o elixires.

Las composiciones previstas para uso oral se pueden preparar según cualquier método adecuado para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes seleccionados del grupo que consiste en edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes para proporcionar preparaciones farmacéuticamente elegantes y sabrosas. Los comprimidos contienen el principio activo en mezcla con excipientes farmacéuticamente aceptables no tóxicos que son adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como carbonato cálcico, carbonato sódico, lactosa, fosfato de calcio o fosfato de sodio; agentes de granulación y disgregantes, por ejemplo, almidón de maíz o ácido algínico; aglutinantes, por ejemplo almidón, gelatina o goma arábiga, y agentes lubricantes, por ejemplo, estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o se pueden recubrir por técnicas conocidas. En algunos casos, dichos recubrimientos se pueden preparar por técnicas adecuadas para retardar la disgregación y la absorción en el tubo gastrointestinal y así proporcionar una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, se puede emplear un material de retraso del tiempo, tal como monoestearato de glicerilo o diestearato de glicerilo.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como cápsulas de gelatina dura, en donde el principio activo se mezcla con un diluyente sólido inerte, por ejemplo, carbonato cálcico, fosfato de calcio o caolín, o como cápsulas de gelatina blanda, en donde el principio activo se mezcla con agua o un medio de aceite, por ejemplo, aceite de cacahuete, parafina líquida o aceite de oliva.

Las formulaciones para uso oral también se pueden presentar como pastillas para chupar.

Las suspensiones acuosas contienen los materiales activos en mezcla con excipientes adecuados para la fabricación de suspensiones acuosas. Dichos excipientes pueden ser agentes de suspensión, por ejemplo, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidropropilmetilcelulosa, alginato de sodio, polivinilpirrolidona, goma tragacanto y goma arábiga; dispersantes o humectantes tales como una fosfatida que existe de forma natural, por ejemplo, lecitina, o productos de condensación de un óxido de alquileno con ácidos grasos, por ejemplo poli(estearato de oxietileno), o productos de condensación de óxido de etileno con alcoholes alifáticos de cadena larga, por ejemplo heptadecaetilenoxicetanol, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y un hexitol, tal como monooleato de sorbitol polioxietilenado, o productos de condensación de óxido de etileno con ésteres parciales derivados de ácidos grasos y anhídridos de hexitol, por ejemplo monooleato polietilensorbitano. Las suspensiones acuosas también pueden contener uno o más conservantes, por ejemplo p-hidroxibenzoato de etilo o de n-propilo, uno o más colorantes, uno o más aromatizantes, y uno o más edulcorantes, tales como sacarosa o sacarina.

Las suspensiones aceitosas se pueden formular suspendiendo los principios activos en un aceite vegetal, por ejemplo aceite de cacahuete, aceite de oliva, aceite de sésamo o aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como parafina líquida. Las suspensiones aceitosas pueden contener un espesante, por ejemplo cera de abeja, parafina dura o alcohol cetílico. Se pueden añadir edulcorantes y aromatizantes para proporcionar preparaciones orales sabrosas. Estas composiciones se pueden conservar mediante la adición de un antioxidante, tal como ácido ascórbico.

Polvos dispersables y gránulos adecuados para la preparación de una suspensión acuosa mediante la adición de agua proporcionan el principio activo en mezcla con un dispersante o humectante, agente de suspensión y uno o más conservantes. Los dispersantes o humectantes o agentes de suspensión adecuados se ejemplifican por los ya mencionados anteriormente. También pueden estar presentes excipientes adicionales, por ejemplo edulcorantes, aromatizantes y colorantes.

Las composiciones farmacéuticas también pueden estar en forma de emulsiones de aceite en agua. La fase aceitosa puede ser un aceite vegetal o un aceite mineral, o mezclas de estos. Los emulsionantes adecuados pueden ser gomas que existen de forma natural, por ejemplo goma arábiga o goma tragacanto, fosfatidas que existen de forma natural, por ejemplo soja, lecitina y ésteres o ésteres parciales derivados de ácidos grasos y hexitol, anhídridos, por ejemplo monooleato de sorbitano, y productos de condensación de dichos ésteres parciales con óxido de etileno, por ejemplo monooleato de sorbitano polioxietilenado. Las emulsiones también pueden contener edulcorantes y aromatizantes.

En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable no es agua. En otras realizaciones, el agua comprende menos del 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos del 50 % de agua tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de agua. En otras realizaciones, el contenido de agua está presente en la composición en una cantidad traza.

En algunas realizaciones, el vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable no es alcohol. En otras realizaciones, el alcohol comprende menos del 50 % de la composición. En algunas realizaciones, las composiciones que comprenden menos del 50 % de alcohol tienen al menos 1 %, 2 %, 3 %, 4 % o 5 % de alcohol. En otras realizaciones, el contenido de alcohol está presente en la composición en una cantidad traza.

Se pueden formular jarabes y elixires con edulcorantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol, sorbitol, glucosa o sacarosa. Dichas formulaciones también pueden contener un emoliente, un conservante, aromatizantes y colorantes. Las composiciones farmacéuticas pueden estar en forma de una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular según la técnica conocida usando los dispersantes o humectantes y agentes de suspensión adecuados que se han mencionado anteriormente. La preparación inyectable estéril también puede ser una disolución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o disolvente no tóxico parentalmente aceptable, por ejemplo como una disolución en 1,3-butanodiol. Entre los vehículos y disolventes aceptables que se pueden emplear están agua, disolución de Ringer y solución isotónica de cloruro sódico. Además, se pueden emplear aceites no volátiles estériles como disolvente o medio de suspensión. Para este fin se puede emplear cualquier aceite no volátil suave que incluye mono- o diglicéridos sintéticos. Además, ácidos grasos tales como ácido oleico encuentran uso en la preparación de inyectables.

Los compuestos de las fórmulas estructurales (I) -(II) también se pueden administrar en forma de supositorios, por ejemplo, para administración rectal del fármaco. Estas composiciones se pueden preparar mezclando el compuesto con un excipiente no irritante adecuado, que es sólido a temperaturas normales pero líquido a la temperatura rectal y, por lo tanto, se fundirá en el recto para liberar el fármaco. Dichos materiales incluyen manteca de cacao y polietilenglicoles.

Los compuestos de la fórmula estructural (I) -(II) también se pueden administrar por vía parenteral en un medio estéril. El fármaco, dependiendo del vehículo y la concentración usada, se puede suspender o disolver en el vehículo. Ventajosamente, se pueden disolver adyuvantes, tales como anestésicos locales, conservantes y agentes de tamponamiento, en el vehículo.

Las composiciones se pueden formular en una forma farmacéutica unitaria, conteniendo cada dosis desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 100 mg, más normalmente aproximadamente 10 a aproximadamente 30 mg, del principio activo. El término "formas farmacéuticas unitarias" se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como administraciones unitarias para sujetos humanos y otros mamíferos, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de material activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con un excipiente farmacéutico adecuado.

El compuesto activo puede ser eficaz en un amplio intervalo de administración y, en general, se administra en una cantidad farmacéuticamente eficaz. Se entenderá, sin embargo, que la cantidad del compuesto en realidad administrada se determinará normalmente por un médico, según las circunstancias relevantes, que incluyen la afección que se va a tratar, la vía de administración elegida, el compuesto administrado actual, la edad, el peso y la respuesta del paciente individual, la intensidad de los síntomas del paciente, y similares.

Para preparar composiciones sólidas, tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento. Cuando se refiere a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el principio activo se dispersa normalmente uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda ser fácilmente subdividida en formas farmacéuticas unitarias igual de eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas. Esta preformulación sólida se subdivide entonces en formas farmacéuticas unitarias del tipo descrito anteriormente que contienen, por ejemplo, desde 0,1 hasta aproximadamente 500 mg del principio activo de un compuesto descrito en el presente documento.

Los comprimidos o píldoras se pueden recubrir o combinar de otro modo para proporcionar una forma farmacéutica que proporciona la ventaja de acción prolongada. Por ejemplo, el comprimido o píldora puede comprender un componente de administración interna y uno de administración externa, estando el último en forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes se pueden separar por una capa entérica que sirve para resistir a la disgregación en el estómago y permitir que el componente interno atraviese intacto el duodeno o se retrase la liberación. Se puede usar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como Shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

La cantidad de compuesto o composición administrada a un paciente variará dependiendo de lo que se administra, el fin de la administración, tal como la profilaxis o la terapia, el estado del paciente, el modo de administración y similares. En aplicaciones terapéuticas, las composiciones se pueden administrar a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los síntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependerán de la patología que está tratándose, así como del criterio del profesional clínico que atiende, dependiendo de factores tales como la intensidad de la enfermedad, la edad, el peso y la condición general del paciente, y similares.

Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmacéuticas como se ha descrito anteriormente. Estas composiciones se pueden esterilizar por técnicas convencionales de esterilización, o se pueden esterilizar por filtración. Las disoluciones acuosas se pueden envasar para su uso tal cual, o liofilizadas, siendo la preparación liofilizada combinada con un vehículo acuoso estéril antes de la administración. El pH de las preparaciones de compuesto normalmente será entre 3 y 11, más preferentemente desde 5 hasta 9, y lo más preferentemente desde 7 hasta 8. Se entenderá que el uso de ciertos de los excipientes, vehículos o estabilizadores anteriores dará como resultado la formación de sales farmacéuticas.

La dosis terapéutica de los compuestos puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se hace el tratamiento, el modo de administración del compuesto, la salud y la condición del paciente, y el criterio del médico prescriptor. La proporción o concentración de un compuesto descrito en el presente documento en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de varios factores que incluyen la dosis, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia) y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden proporcionar en una disolución acuosa de tampón fisiológico que contiene aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 % p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son desde aproximadamente 1 pg/kg hasta aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es desde aproximadamente 0,01 mg/kg hasta aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosis dependa de variables tales como el tipo y el grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente y su vía de administración. Las dosis eficaces se pueden extrapolar de curvas de dosisrespuesta derivadas de sistemas de prueba in vitro o con modelos en animales.

Los compuestos descritos en el presente documento también se pueden formular en combinación con uno o más principios activos adicionales que pueden incluir cualquier agente farmacéutico, tal como agentes antivirales, vacunas, anticuerpos, inmunopotenciadores, inmunosupresores, agente antiinflamatorios y similares.

Ejemplos

Metodologías sintéticas generales

Están disponibles muchas referencias generales que proporcionan esquemas de síntesis química comúnmente conocidos y condiciones útiles para sintetizar los compuestos desvelados (véase, por ejemplo, Smith and March, March’s Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, quinta edición, Wiley-Interscience, 2001; o Vogel, A Textbook of Practical Organic Chemistry, Including Qualitative Organic Analysis, cuarta edición, New York: Longman, 1978).

Los compuestos como se describen en el presente documento se pueden purificar por cualquiera de los medios conocidos en la técnica, que incluyen medios cromatográficos, tales como HPLC, cromatografía preparativa en capa fina, cromatografía ultrarrápida en columna y cromatografía de intercambio iónico. Se puede usar cualquier fase estacionaria adecuada, que incluye fases normales e inversas, así como resinas iónicas. Lo más normalmente, los compuestos desvelados se purifican por cromatografía en gel de sílice y/o alúmina. Véanse, por ejemplo, Introduction to Modern Liquid Chromatography, 2a edición, ed. L. R. Snyder y J. J. Kirkland, John Wiley and Sons, 1979; y Thin Layer Chromatography, ed E. Stahl, Springer-Verlag, New York, 1969.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos objeto, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede lograr por medio de grupos protectores convencionales, como se describe en obras de referencia, tales como J. F. W. McOmie, "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, London and New York 1973, en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis", tercera edición, Wiley, New York 1999, en "The Peptides"; Volumen 3 (editores: E. Gross and J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981, en "Methoden der organischen Chemie", Houben-Weyl, 4a edición, Vol. 15/l, Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974, en H.-D. Jakubke y H. Jescheit, "Aminosauren, Peptide, Proteine", Verlag Chemie, Weinheim, Deerfield Beach, and Basel 1982, y/o en Jochen Lehmann, "Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide and Derivate," Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando métodos conocidos de la técnica.

Los compuestos desvelados en el presente documento se pueden preparar usando procedimientos conocidos para el experto habitual en la técnica y como se describen en el presente documento. Por ejemplo, los compuestos de una cualquiera de las fórmulas estructurales (I°), (I) o (II) se pueden preparar según los Esquemas en el presente documento, o esquemas de síntesis análogos.

Un experto en la técnica puede adaptar las secuencias de reacción de los Esquemas en el presente documento para ajustar la molécula diana deseada. Por supuesto, en ciertas situaciones, un experto en la técnica usará diferentes reactivos para afectar una o más de las etapas individuales o para usar versiones protegidas de ciertos de los sustituyentes. Además, un experto en la técnica reconocería que un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de las fórmulas estructurales (I), (II) o (I°) se pueden sintetizar usando, en general, diferentes vías.

Los compuestos adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas presentemente desveladas incluyen los compuestos desvelados anteriormente. Estos compuestos se pueden preparar según los esquemas generales descritos anteriormente, por ejemplo usando un procedimiento similar al descrito a continuación en los ejemplos.

Métodos de tratamiento de enfermedad

Los compuestos de la presente divulgación son útiles para prevenir, diagnosticar y tratar diversos trastornos médicos en seres humanos o animales. Los compuestos se usan para inhibir o reducir una o más actividades asociadas a la proteína GDF, con respecto a una proteína GDF no unida por los mismos compuestos. Opcionalmente, los compuestos inhiben o reducen una o más de las actividades de GDF-8 madura (independientemente de si está en forma monomérica, forma dimérica activa, o complejada en un complejo latente con GDF-8) con respecto a una proteína GDF-8 madura que no está unida por los mismos compuestos. En una realización, la actividad de la proteína GDF-8 madura, cuando se une por uno o más de los compuestos actualmente desvelados, se inhibe al menos el 50 %, opcionalmente al menos el 60, 62, 64, 66, 68, 70, 72, 72, 76, 78, 80, 82, 84, 86 u 88 %, opcionalmente al menos el 90, 91, 92, 93 o 94%, y opcionalmente al menos del 95 % al 100 % con respecto a una proteína GDF-8 madura que no está unida por uno o más de los compuestos actualmente desvelados.

El trastorno médico que se diagnostica, trata o previene por los compuestos actualmente desvelados es opcionalmente un trastorno muscular y neuromuscular; un trastorno de tejido adiposo, tal como obesidad; diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, síndromes metabólicos (por ejemplo, síndrome X), resistencia a la insulina inducida por traumatismo, tal como quemaduras; o enfermedad degenerativa ósea, tal como osteoporosis. La afección médica es opcionalmente un trastorno muscular o neuromuscular, tal como distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de atrofia muscular progresiva, sarcopenia, o caquexia y trastornos asociados a una pérdida de hueso, que incluyen osteoporosis, especialmente en los ancianos y/o mujeres posmenopáusicas, osteoporosis inducida por glucocorticoides, osteopenia y fracturas relacionadas con la osteoporosis. Otras enfermedades óseas metabólicas diana y trastornos tributarios de tratamiento con inhibidores de GDF-8 de la divulgación incluyen baja masa ósea debido a terapia crónica con glucocorticoides, insuficiencia gonadal prematura, supresión de andrógenos, deficiencia de vitamina D, hiperparatiroidismo secundario, deficiencias nutricionales y anorexia nerviosa. Los anticuerpos se usan opcionalmente para prevenir, diagnosticar o tratar dichos trastornos médicos en mamíferos, opcionalmente en seres humanos.

Los compuestos o las composiciones de la presente divulgación se administran en cantidades terapéuticamente eficaces. Como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz" del anticuerpo es una dosis que es suficiente para reducir la actividad de proteínas GDF para lograr un resultado biológico deseado (por ejemplo, aumento de la masa o fuerza muscular). En general, una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar con la edad del sujeto, la afección y el sexo, así como la intensidad de la afección médica en el sujeto. La dosis puede ser determinada por un médico y ajustada, según sea necesario, para adaptarse a los efectos observados del tratamiento. En general, las composiciones se administran de manera que los compuestos se administren en dosis entre 1 pg/kg y 20 mg/kg. Opcionalmente, los compuestos se administran como una dosis en bolo, para maximizar los niveles en circulación de los compuestos durante la mayor longitud de tiempo después de la dosis. También se puede usar infusión continua después de la dosis en embolada.

Los métodos de tratamiento, diagnóstico o prevención de las afecciones médicas anteriores con los compuestos actualmente desvelados también se pueden usar en otras proteínas en la superfamilia de TGF-p. Muchas de estas proteínas, por ejemplo, BMP-11, están relacionadas en estructura con GDF-8. Por consiguiente, en otra realización, la divulgación comprende métodos de tratamiento de los trastornos mencionados anteriormente administrando a un sujeto un compuesto capaz de inhibir BMP-11 o activina, tanto solo como en combinación con otros inhibidores de TGF-p, tales como un anticuerpo neutralizante contra GDF-8.

Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de inhibición de GDF-8 en una célula que comprenden poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I), (II), o (I°) o cualquier realización de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Los compuestos de la invención también se pueden usar en métodos de tratamiento de un paciente que padece una enfermedad o trastorno, en donde el paciente se beneficiaría terapéuticamente de un aumento en la masa o fuerza de tejido muscular, que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I), (II) o (I°) o cualquier realización de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. La enfermedad o trastorno puede ser un trastorno muscular, trastorno de tejido adiposo, trastornos neuromusculares, trastorno metabólico, diabetes, o trastorno degenerativo óseo. En ciertas realizaciones, la enfermedad o trastorno es un trastorno muscular, tal como, pero no se limita a, distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva congestiva, síndrome de atrofia muscular progresiva, sarcopenia o caquexia. En ciertas otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es distrofia muscular. En otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es obesidad, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, síndrome X, resistencia a la insulina inducida por traumatismo, u osteoporosis. En realizaciones particulares, la enfermedad o trastorno es osteoporosis.

En aún otras realizaciones, la enfermedad o trastorno es baja masa ósea debido a terapia crónica con glucocorticoides, insuficiencia gonadal prematura, supresión de andrógenos, deficiencia de vitamina D, hiperparatiroidismo secundario, deficiencias nutricionales y anorexia nerviosa.

Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos de aumento de la masa muscular en un mamífero que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I), (II) o (I°) o cualquier realización de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para aumentar la fuerza muscular en un mamífero que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I), (II) o (I°) o cualquier realización de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. Los compuestos de la invención se pueden usar en métodos para aumentar la densidad ósea trabecular en un paciente en necesidad del mismo, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de la fórmula (I), (II) o (I°) o cualquier realización de los mismos, o una composición farmacéutica que comprende los mismos. En cualquiera de los métodos precedentes, de los mismos, el sujeto puede ser un mamífero. Como se usa en el presente documento, los términos "individuo" o "paciente" o "sujeto" se usan indistintamente, y se refieren a cualquier animal, que incluye mamíferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado vacuno, ovejas, caballos o primates, y lo más preferentemente seres humanos.

Los siguientes ejemplos pretenden ilustrar adicionalmente ciertas realizaciones y no pretenden limitar el alcance de los compuestos actualmente desvelados.

Ejemplo 1: Síntesis y caracterización

Catalizador 1: Pd(PPh³)⁴o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Xphos), Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Xphos) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (SPhos-Pd-G2) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4'-6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos-Pd-G2) o Pd2(dba)3/2'-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado o Pd(OAc)2/2'-diciclohexilfosfino-2,6-dimetoxi-1,1'-bifenil-3-sulfonato de sodio hidratado

Catalizador 2: Pd(PPh3)4 o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) o Pd2(dba)3/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Xphos), Pd(OAc)2/2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxibifenilo (Xphos) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (SPhos-Pd-G2) o cloro(2-diciclohexilfosfino-2',4'-6'-triisopropil-1,1'-bifenil)[2-2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (XPhos-Pd-G2)

Esquema 3: Esquema profetico para la preparación de 3-heteroaril-2,2'-bipiridinas

LC/MS: rt (Método A o Método B), rt = tiempo de retención del pico

Método A: Columna: Luna 5 pm C8 (100 X 4,6 mm), caudal 1,0 ml/min, fase móvil: A: H²O 0,05 % de TFA, B: CH³CN 0,05 % de TFA

Método B: Columna: Gemini 5 pm C18 (100 X 4,6 mm), caudal 1,5 ml/min, fase móvil: A: H²O 0,05 % de HCOOH, B: CH³CN 0,05 % de HCOOH

Compuesto 3: 6-(6'-Metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

Se transfirieron 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (175 mg, 0,69 mmoles), cloro(2-diciclohexilfosfino-2',6'-dimetoxi-1,1'-bifenil)[2-(2'-amino-1,1'-bifenil)]paladio(II) (SPhos-Pd-G2 , 35 mg, 0,05 mmoles), THF seco (10 ml) y barra de agitación a un vial de tapa roscada y se sellaron con una tapa de teflón perforable. El contenido de agitación en el vial se desgasificó por aplicación de vacío y la introducción de argón en tres ciclos de desgasificación. Posteriormente, la suspensión heterogénea desgasificada se trató con bromuro de 6-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF, 2,77 ml, 1,38 mmoles) bajo argón durante un periodo de 3 min. La mezcla de reacción homogénea transparente y marrón se desgasificó nuevamente y se calentó para agitar a 70 °C durante 24 h. Se observaron múltiples picos junto con 90 % de consumo de 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo tras analizar la mezcla de reacción enfriada hasta temperatura ambiente por LC/MS. En esta etapa, la mezcla de reacción homogénea marrón se concentró a presión reducida y se extinguió con disolución ac. saturada de Na2CO3 (10 ml). La suspensión heterogénea se diluyó con CH²G ²(50 ml), se agitó y se separó la fase orgánica de la mezcla heterogénea semiseparable. La fase acuosa restante se extrajo con CH²G ²(2 X 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se agitaron sobre MgSO4/Celite®, se filtraron y se concentraron. El bruto resultante se purificó por Combiflash® sobre una columna de gel de sílice Redifsep® 24G y se eluyó con 100 % de CH²G ²-1 % de NH³7 N MeOH/CH²Cl². Las fracciones que contenían el producto y la impureza de MH+ 185 (MH+ 185) se concentraron a presión reducida. El sólido amarillo pálido resultante (100 mg) se agitó en EtOAc (4 ml), se filtró y la aspiración se secó proporcionando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (68 mg, 31 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,74 (dd, J= 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,55 (dd, J= 1,6 , 1,0 Hz, 1H), 8,44 (d, J = 0,4 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,77 - 7,63 (m, 3H), 7,59 (dd, J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H). LCMS: rt 3,80 min (^a), pureza 96%, MS (m/e) 312 (MH+).

Compuesto 4: 6-(6'-Metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

Un matraz redondo de dos bocas que contenía una barra de agitación se equipó con un condensador en una de las bocas y con tapón de goma en la otra. Se conectó una llave de paso de tres vías al condensador de reflujo y las dos entradas restantes se conectaron al globo de argón y a la manguera de la bomba de vacío. Se transfirieron 6-(2-cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 4,34 mmoles) y Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmoles) al matraz de reacción, se introdujo THF seco (20 ml) a vacío y se desgasificó por aplicación de vacío, seguido de la introducción de argón en tres ciclos. Posteriormente, se trató suspensión heterogénea desgasificada con bromuro de 6-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF, 17 ml, 8,5 mmoles) bajo argón durante un periodo de 3 min. La suspensión heterogénea oscura resultante se desgasificó nuevamente y se agitó a 70 °C durante la noche. Se observaron múltiples picos con 77 % de consumo de 6-(2-cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina tras analizar la mezcla de reacción enfriada hasta temperatura ambiente por LC/MS. En esta etapa, la mezcla de reacción marrón se concentró a presión reducida y se extinguió con Na2CÜ3 ac. saturado (35 ml)/CH²Cl²(130 ml) y se agitó durante 20 min. Se separó la fase orgánica de la suspensión heterogénea y se extrajo la fase acuosa con CH²Cl²(2 X 75 ml). Las fases orgánicas combinadas se agitaron sobre MgSÜ4/Celite®, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto resultante se adsorbió sobre gel de sílice y se purificó por Combiflash® sobre una columna de gel de sílice RediSep® de 40 g y se eluyó con 100 % de CH²Cl²- 2 % de NH³7 N MeOH/CH²Cl². Se concentraron a presión reducida las fracciones de producto que contenían la impureza de MH+ 185. El sólido blanquecino así obtenido (370 mg) se agitó en EtOAc (25 ml) durante 5 min a 70 °C, se filtró la mezcla en caliente y se secó por aspiración proporcionando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (315 mg, 25 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,90 (dd, J = 1,7, 0,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,01 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,79 - 7,69 (m, 2H), 7,66 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 7,2, 1,4 Hz, 1 H), 2,02 (s, 3H). LCMS: rt 3,06 min (A), pureza 97%, MS (m/e) 288 (MH+).

Compuesto 5: 7-(6'-Metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

Se preparó 7-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y se aisló (229 mg, 18 %) en un modo análogo a la preparación de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina mediante la reacción de 7-(2-cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 4,34 mmoles) y bromuro de 6-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF, 17 ml, 8,5 mmoles) en presencia de Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmoles). Sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,77 (dd, J = 7,1,0,8 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J = 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,00 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,78 - 7,66 (m, 3H), 7,59 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,3, 1,3 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 7,1, 1,9 Hz, 1H), 2,01 (s, 3H). LCMS: rt 3,08 min (A), pureza 99%, ^mS (m/e) 288 (MH+).

Compuesto 6: 6-(6'-Metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

Se añadió H²SO⁴conc. (0,2 ml) a TFA con agitación (0,8 ml) en un vial de microondas (20 ml) durante 3 min a temperatura ambiente y se agitó la mezcla ácida homogénea marrón pálida durante un periodo adicional de 5 min. Se añadió 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo sólido (125 mg, 0,40 mmoles) en porciones a la disolución ácida anterior a temperatura ambiente durante 5 min y se agitó la mezcla heterogénea durante 10 min. Posteriormente, la mezcla se calentó a 85 °C. La mezcla de reacción se analizó por LC/MS después de 2 h, que indicó el consumo completo de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente y se vertió sobre agua con hielo. Posteriormente, se basificó la disolución homogénea ácida acuosa (pH >9) con 50 % de NaOH ac. y se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El sólido precipitado blanquecino resultante se recogió por filtración por aspiración, se lavó con agua, se secó y se purificó por Combiflash® sobre una columna de gel de sílice RediSep® 12G y se eluyó con 100 % de CH²Cl², seguido por 7 % de NH³7 N MeOH/CH²Cl². Se aisló un sólido blanco (60 mg, 45 %) de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida tras el secado del sólido obtenido después de concentrar las fracciones de producto. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 59,37 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,73 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,30 (s, 1 H), 8,02-7,85 (s a solapado, 1H), 7,96 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,69 (t, J = 7,7 Hz, 1 H), 7,60 (s ap, 1H), 7,59 - 7,55 (m, 1H), 7,53 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,45-7,28 (s a, 1 H), 7,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H). LCMS: rt 1,88 min (A), pureza 96%, MS (m/e) 330 (MH+).

Compuesto 7: 6-([2,2'-Bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

Se preparó 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo y se aisló de un modo análogo a la preparación de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina mediante la reacción de -(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (1,0 g, 3,93 mmoles) y bromuro de 2-piridilcinc (0,5 M en THF, 13 ml, 6,5 mmoles) en presencia de Pd(PPh3)4 (0,14 g, 0,12 mmoles). Sólido blanquecino (435 mg, 37 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,75 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1 H), 8,56 (dd, J = 1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,28 (dt, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,89 (app d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,88 (app d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 9,2, 0,8 Hz, 1H), 7,61 (app dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,29 (app dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H). LCMS: rt 3,85 min (A), pureza 95%, MS (m/e) 330 (MH+).

Compuesto 8: 6-([2,2'-Bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

Se preparó 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y se aisló (395 mg, 31%) en un modo análogo a la preparación de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina mediante la reacción de 6-(2-cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 4,34 mmoles) y bromuro de 2-piridilcinc (0,5 M en THF, 17 ml, 8,5 mmoles) en presencia de Pd(PPh3)4 (0,15 g, 0,13 mmoles). Sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-ofe) 58,93 (dd, J= 1,8 , 0,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J= 4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,25 (dt, J= 4,8, 1,5 Hz, 1H), 8,04 (dd, J= 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,90 (d, J= 1,3 Hz, 1H), 7,88 (app d, J= 1,2 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J= 9,2, 0,8 Hz, 1 H), 7,60 (app dd, J= 7,8, 4,8 Hz, 1 H), 7,29 (app dd, J = 9,2, 4,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,2, 1,8 Hz, 1H). LCMS: rt 3,11 min (A), pureza 96%, MS (m/e) 274 (MH+).

Se preparó 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida y se aisló en un modo análogo a la preparación de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida a partir de 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo (200 mg, 0,67 mmoles). Sólido blanco (98 mg, 46 %). 1H RMN (300 MHz, Dm So -q6) ó 9,39 (dd, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,74 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 (dt, J = 4,8, 1,4 Hz, 1H), 8,00-7,92 (s a solapado, 1H), 7,99 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1 H), 7,87 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 7,85 - 7,79 (m, 1H), 7,59 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 9,3, 0,9 Hz, 1H), 7,37 (s a, 1H), 7,28 (ddd, J = 6,7, 4,8, 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 9,3, 1,9 Hz, 1H). LCMS: rt 1,88 min (A), pureza 97%, MS (m/e) 316 (MH+).

Compuesto 10: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

Se preparó 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina como se representa en el siguiente esquema:

6-Cloro-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina: Se calentaron 4,6-dicloropirido[3,2-d]pirimidina (preparada a partir de la solicitud PCT internacional 2005058913, solicitud PCT internacional 2011131741, solicitud PCT internacional 201009469) (2,5 g, 12,4 mmoles) y NaHCO3 (3,1 g, 31 mmoles) en MeOH (20 ml) a 70 °C durante 12 h bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se filtró y se concentró el filtrado. El concentrado en bruto se diluyó con agua y se filtró. El sólido secado por aspiración se agitó en EtOAc (20 ml) y se filtró obteniéndose 6-cloro-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina (1,8 g) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): ^ó 8 ,88 (s, 1H), 8,37 (d, J= 8 ,8 Hz, 1 H), 8,00 (d, J= 8 ,8 Hz, 1H), 4,14 (s, 3H).

6-(2-Cloropiridin-3-il)-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina: Se cargo un matraz de reacción con 6-cloro-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina (3,5 g, 17,8 mmoles), éster de pinacol de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (4,35 g, 18,2 mmoles), Na2CO3 (4,0 g, 38,2 mmoles) y 1,4-dioxano (100 ml) y una barra de agitación. El contenido se desgasificó por vacío y se llenó de nuevo tres veces con argón mientras se agitaba. Posteriormente, se añadió Pd(PPh3)3 (0,87 g, 0,75 mmoles) al contenido de reacción, se repitieron los ciclos de desgasificación y se calentó durante la noche bajo argón a 98 °C. La mezcla de reacción heterogénea amarilla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró con aspiración en un embudo Buchner. El sólido recogido en el embudo se lavó con una cantidad adicional de dioxano (30 ml). La disolución de filtrado claro amarillo pálido se pasó a través de una almohadilla de Celite® y se concentró. El residuo sólido amarillo pálido en bruto así obtenido se repartió entre CH2G 2 (150 ml)/agua (50 ml). La fase orgánica se separó, se secó sobre MgSO4, se filtró y se concentró. El concentrado en bruto se agitó en EtOAc (30 ml) y se filtró por aspiración. La torta de filtración se lavó con EtOAc (10 ml) y se secó obteniéndose 1,6 g de 6-(2-cloropiridin-3-il)-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina (pureza: 95 %) como un sólido blanco. El filtrado se concentró y el concentrado se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (Combiflash® companion system® con columna de gel de sílice RediSep® de 40 g, 0-30-60 % de gradiente de disolvente de elución de EtOAc/hexanos) para obtener 0,65 g adicionales del compuesto del título. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): 5 8,92 (s, 1H), 8,57 (dd, J= 4,8, 2,0 Hz, 1H), 8,45 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,28 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 8,13 (dd, J= 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,63 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 4,16 (s, 3H).

4-Metoxi-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina: Un matraz redondo de dos bocas que contenía una barra de agitación se equipó con un condensador en una de las bocas y con tapón de goma en la otra. Se conectó una llave de paso de tres vías al condensador de reflujo y las dos entradas restantes se conectaron al globo de argón y a la manguera de la bomba de vacío. . Se transfirieron 6-(2-cloropiridin-3-il)-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina (2,0 g, 7,3 mmoles) y SPhos-Pd-G2 (0,16 g, 0,22 mmoles) al matraz de reacción, se introdujo THF seco (20 ml) a vacío, se desgasificó por aplicación de vacío, seguido de la introducción de argón en tres ciclos y se inició el calentamiento de la mezcla de reacción de suspensión amarilla simultáneamente. Posteriormente, se añadió bromuro de 6-metil-2-piridilcinc (0,5 M en THF, 22 ml, 11 mmoles) bajo argón durante un periodo de 10 min a 34 °C. La mezcla heterogénea marrón pálida resultante se desgasificó nuevamente y se agitó a 45 °C. Después de 1 h, mezcla de reacción se convirtió en una disolución homogénea e indicó 7 % de 6-(2-cloropiridin-3-il)-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina sin reaccionar como se analizó por LC/MS. La mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente después de 5 h (<3 % de 6-(2-cloropiridin-3-il)-4-metoxipirido[3,2-d]pirimidina sin reaccionar), se concentró a presión reducida y se agitó en una mezcla de Na2CO3 ac. saturado (100 ml)/CH²Cl²(300 ml). La fase orgánica se separó de la mezcla heterogénea semi-separable y se extrajo la fase acuosa con CH²Cl²(3 X 200 ml). Las fases orgánicas combinadas se agitaron sobre MgSO4/Celite®, se filtraron y se concentraron. La mezcla en bruto resultante se adsorbió sobre gel de sílice, se purificó por Combiflash® sobre una columna de gel de sílice RediSep® de 40 g y se eluyó con 100 % de CH²Cl²-1 % de NH³7 N MeOH/CH2Cl2-3 % de NH³7 N MeOH/CH²Cl². Se observaron dos picos en el trazado de UV trace que contenía el producto. Se concentraron las fracciones impuras de producto correspondientes a un bajo tiempo de retención (1,2 g) y cristalizaron en EtOAc. El sólido blanco cristalino resultante se recogió por filtración y se secó por aspiración proporcionando 0,60 g de 4-metoxi-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina con 96 % de pureza. Se combinó el filtrado con fracciones impuras de producto de pico de mayor tiempo de retención y se purificó el concentrado (1,4 g) nuevamente de una manera similar a antes para obtener otro lote de (0,78 g, 94 % de pureza, sólido blanco) 4-metoxi-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina. Rendimiento combinado (61 %). 1H RMN (300 MHz, DMSO-dfe) 58,84 (s, 1H), 8,80 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,10-8,07 (m, 2H), 7,90 (ddd, J = 7,8, 1,2, 0,6 Hz, 1H), 7,77 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (ddd, J = 7,6, 1,1, 0,6 Hz, 1H), 4,12 (s, 3H), 1,81 (s, 3H). LCMS: rt 3,65 min (A), MS (m/e) 330 (MH+).

Sal de clorhidrato de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d] pirimidin-4(3H)-ona: Se añadió HCl conc. (0,0,5 ml) a una suspensión heterogénea con agitación de 4-metoxi-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina (1,1 g, 3,33 mmoles) en EtOH (6 ml) a temperatura ambiente y la suspensión se calentó gradualmente hasta 58 °C y se monitorizó el progreso de la reacción. Se añadieron cantidades adicionales de HCl conc. a la mezcla de reacción heterogénea a 1 h (0,05 ml), 1 h 30 min (0,1 ml) y 2 h 30 min (0,05 ml), respectivamente, para realizar el consumo de 4-metoxi-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina. Tras la adición de HCl conc. a las 2 h 30 min, la mezcla de reacción se convirtió en una disolución homogénea y se convirtió de nuevo en una mezcla heterogénea durante un periodo de 30 min. En esta etapa, el calentamiento continuó durante un periodo adicional de 2 h y se enfrió hasta temperatura ambiente. Se recogió por filtración el sólido cristalino de la mezcla de reacción y se secó por aspiración proporcionando 200 mg de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona como sal de HCl. Tras la concentración del filtrado a presión reducida se proporcionó un sólido amarillo pálido que se agitó en 10 % de EtOH/EtOAc (50 ml) durante 20 min y se recogió por filtración proporcionando otro lote de sal de clorhidrato de 6 -(6 '-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (0,81 g). Rendimiento combinado (1,1 g, 93%). LCMS: rt 2,80 min (A), pureza 96 %, M^s(m/e) ³¹⁶(MH+).

4-Cloro-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina: A una mezcla con agitación de sal de clorhidrato de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona (1,0 g, 2,8 mmoles) y CH²Cl²seco (30 ml) bajo argón se añadió cloruro de oxalilo (2 ml, 3,0 g, 23,6 mmoles) a temperatura ambiente. Después de 10 min de agitación del contenido de la reacción, se añadió DMF cat. (0,1 ml) disuelta en CH²Cl²seco (2 ml) a la mezcla de reacción durante un periodo de 10 min y se calentó a 65 °C durante 3 h. La mezcla de reacción oscura así formada se analizó para indicar el consumo completo de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4(3H)-ona con formación menor de producto. La mezcla de reacción se enfrió, se concentró, se diluyó con EtOAc (75 ml) y se agitó en Na2CO3 sólido (5,0 g) durante 30 min. La suspensión oscura se diluyó con agua con hielo (30 ml), se agitó durante 20 min, se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con EtOAc (2 X 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron. El concentrado en bruto se sometió a purificación por Combiflash® en una columna de gel de sílice RediSep® de 40 g y se eluyó con 30-60 % de EtOAc/hexanos obteniéndose 4-cloro-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina como un sólido blanquecino (120 mg, 12 %). LCMS: rt 4,00 min (A), pureza 95 %, MS (m/e) 334 (MH+).

6-(6'-Met¡l-[2,2'-b¡p¡r¡d¡n]-3-¡l)p¡r¡do[3,2-d]p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na: Se agitó 4-cloro-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidina (120 mg, 0,36 mmoles), THF (3 ml) y 4 % de NH3//'-PrOH (3 ml) en un vial de tapa roscada a 70 °C durante 4 h. Se concentró la mezcla de reacción de color violeta claro y se purificó por Combiflash® en una columna de gel de sílice RediSep® 4G y se eluyó con 100 % de CH2Cl2-3 % NH3 de 7 N MeOH/ CH2Cl2 proporcionando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina (53 mg, 47 %) como un sólido blanquecino. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe) 58,76 (dd, J= 4,7, 1,7 Hz, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,23 (dd, J= 7,8, 1,7 Hz, 1H), 7,88 - 7,72 (m, 4H), 7,61 (dd, J= 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,50 (s a, 1H), 7,38 (d, J= 8,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 6,4, 2,3 Hz, 1H), 1,92 (s, 3H). LCMS: rt 1,93 min (A), pureza 99%, MS (m/e) 315 (MH+).

Preparac¡ón de 2-cloro-3-(heteroar¡l)p¡r¡d¡nas

Preparación de 5-(2-cloropiridin-3-il)-1 H-indazol:

5-Bromo-1H-¡ndazole-carbox¡lato de ferc-but¡lo: Un matraz redondo de una sola boca que contenía una barra de agitación magnética se cargó con 5-bromo-1H-indazol (3,0 g, 15,2 mmoles), dicarbonato de di-ferc-butilo (4,2 g, 19,2 mmoles) y acetonitrilo (30 ml) bajo corriente de nitrógeno suave a temperatura ambiente. Se añadió trietilamina (1,8 g, 2,5 ml, 17,7 mmoles) en una porción a la disolución homogénea anteriormente agitada, seguido de 4-(dimetilamino)piridina (2,2 g, 18 mmoles) durante un periodo de 15 min en porciones. La mezcla de reacción homogénea de color marrón apagado se agitó a temperatura ambiente bajo nitrógeno y el progreso de la reacción se monitorizó por TLC (50 % de EtOAc/hexanos). La agitación se interrumpió después de 3 h y la mezcla de reacción se concentró por evaporador rotatorio a vacío. Se obtuvo un líquido viscoso claro y se disolvió en EtOAc/hexanos (7:3, 200 ml), y se diluyó con agua (75 ml). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc/hexanos (1: 1, 125 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (100 ml) seguido de HCl ac. 1N (2 x 75 ml) para retirar la 4-(dimetilamino)piridina. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 X 75 ml), NaHCO3 ac. saturado (2 X 75 ml) y NaCl acuoso saturado. Las fases orgánicas separadas se secaron sobre MgSO4 anhidro, se filtraron, se concentraron y se secaron a vacío proporcionando 5-bromo-1H-indazol-carboxilato de ferc-butilo (4,5 g, pureza 97 %) como un líquido viscoso amarillo pálido que se usó sin más purificación. 1H RMN (DMSO-d6 ): 58,36 (d, J= 0,8 Hz, 1H), 8,11 (app d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,71 (app dd, J = 8 ,8 , 0,8 Hz, 1H), 1,62 (s, 9H). LCMS: 97 %, M^s(m/e) 241 (MH+-f-Bu). Un matraz redondo de una sola boca (250 ml) equipado con una barra de agitación magnética se cargó con 5-bromo-1H-indazol-carboxilato de ferc-butilo (4,0 g, 13,4 mmoles) disuelto en 1,4-dioxano (130 ml), éster pinacólico de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (4 g, 16,7 mmoles), Pd(PPh3)4 (1,5 g, 1,3 mmoles) y Na2CO3 ac. 2 M (20 ml, 40 mmoles) bajo una atmósfera de nitrógeno. El tapón de goma se cambió con el condensador de reflujo que contenía la llave de paso de tres vías equipada con un balón lleno de argón. Se agitó el contenido de la reacción y se retiró el aire del sistema de reacción cerrado por vacío y se volvió a llenar con argón. Tras tres ciclos de desgasificación, la mezcla de reacción se calentó a 100 °C (baño de aceite) bajo argón. Se vació el balón de argón inflado, se rellenó con argón y se volvió a montar en el transcurso de la reacción. La mezcla de reacción heterogénea de color amarillo pálido inicial viró a disolución de color marrón apagado bifásica clara. Después de 18 h sin cambio adicional en la proporción del producto (62 %) como se analizó por LC/MS, la mezcla de reacción se enfrió hasta temperatura ambiente. Tras la concentración de la mezcla de reacción, se transfirió EtOAc/agua (200 ml / 75 ml) al concentrado y se agitó durante 30 min. La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (100 ml X 2). Se añadieron MgSO4 (20 g) y Celite® (20 g) a las fases orgánicas combinadas y el contenido se filtró por aspiración después de agitar durante 1 h. La torta de filtración se lavó con EtOAc (300 ml) y los filtrados combinados se concentraron por evaporador rotatorio a vacío. El concentrado en bruto se disolvió en 1 % de MeOH/CH2Cl2 y se absorbió sobre gel de sílice (20 g) evaporando el disolvente, seguido de secado. La posterior purificación por purificación ultrarrápida en columna de gel de sílice del polvo seco (Combiflash® companion system® con la columna de gel de sílice RediSep® de 120 g, 30-70 % de EtOAc/hexanos de disolvente eluyente) proporcionó 5-(2-cloropiridin-3-il)-1 H-indazol (1,5 g, 47 %) como un sólido cristalino blanco después de la concentración de las fracciones de producto deseado. 1H RMN (DMSO-d6 ): 513,2 (s, 1H), 8,41 (dd, J= 1,8 y 4,7 Hz, 1H), 8,13 (s, 1H), 7,90 (dd, J = 4,7, 1,7 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 7,3, 4,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 1,4 Hz, 1H). LCMS: 95 %, MS (m/e) 230 (MH+).

4-(2-Clorop¡r¡d¡n-3-¡l)qu¡nol¡na

Se preparó 4-(2-cloropiridin-3-il)quinolona de una manera similar a la preparación de 5-(2-cloropiridin-3-il)-1 H-indazol haciendo reaccionar 4-bromoquinolina (2,5 g, 12 mmoles), éster pinacólico de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (3,4 g, 14,4 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,7 g, 0,60 mmoles) y Na2CÜ3 ac.2 M (21 ml, 42 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) a 100 °C.

1H RMN (300 MHz, DMSÜ-ofe): ó 9,01 (d, J= 4,4 Hz, 1H), 8,60 (dd, J= 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,98 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1 H), 7,81 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,4 Hz, 1 H), 7,64 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 6,9, 1,3 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H).

6-(2-Cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

Se preparó 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo de una manera similar a la preparación de 5-(2-cloropiridin-3-il)-1 H-indazol a partir de 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo [JMC 54(7), 2455-2466, 2011] (1,5 g, 6,7 mmoles), éster pinacólico de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (1,9 g, 8,0 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,54 g, 0,46 mmoles) y Na2CÜ3 ac. 2 M (9,2 ml, 18,4 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) a 100 °C durante la noche. Después del procesamiento extractivo con CH²Cl², seguido de secado sobre MgSÜ4/Celite® y filtración, el filtrado se concentró a presión reducida. El sólido marrón pálido resultante se agitó en EtOAc (25 ml) y se filtró proporcionando 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-afe): ó 8,82 (d, J = 1,9 Hz), 8,54 - 8,45 (m, 2H), 8,07 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,75 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H). LCMS: rt 5,34 min (B), pureza 95 %, MS (m/e) MH+ 255.

6-(2-Cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

Se preparó 6-(2-cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y se aisló de una manera similar a la preparación de 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo mediante la reacción de 6-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (2,5 g, 12,5 mmoles), éster pinacólico de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (3,6 g, 15,0 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,58 g, 0,50 mmoles) y Na2CÜ3 ac. 2 M (17 ml, 34 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) a 100 °C durante la noche. Sólido blanco esponjoso (1,76 g, 61 %). 1H RMN (DMSÜ-d6): 59,18 (dd, J = 1,7, 0,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1H), 8,50 (dd, J= 4,9, 2,0 Hz, 1H), 8,05 (dd, J= 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,97 (dd, J= 9,1,0,9 Hz, 1 H), 7,80 (dd, J = 9,1, 1,7 Hz, 1H), 7,57 (dd, J= 7,6, 4,7 Hz, 1 ^h). LC^mS: rt 4,88 min (A), pureza 95 %, MS (m/e) MH+ 231.

7-(2-Cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina

Se preparó 7-(2-Cloropiridin-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina y se aisló de una manera similar a la preparación de 6 -(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo mediante la reacción de 7-bromo-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina (1,0 g, 5,0 mmoles), éster pinacólico de ácido 2-cloro-3-piridinborónico (3,6 g, 8,3 mmoles), Pd(PPh3)4 (0,3 g, 0,26 mmoles) y Na2CÜ3 ac. 2 M (8 ml, 16 mmoles) en 1,4-dioxano (100 ml) a 100 °C durante la noche. Sólido blanco esponjoso (0,67 g, 58%). 1H RMN (300 MHz, DMSÜ-ofe): ó 9,06 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1 H), 7,99 (s, 1 H), 7,58 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1 H), 7,34 (dd, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H). LCMS: rt 4,83 min (A), pureza 98 %, MS (m/e) MH+ 231.

Compuesto 2: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

LCMS: rt 2,15 min (A), MS (m/e) 314 MH+.

1H RMN (CD³OD, 300 MHz): 8,71 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1 H), ): 8,55 (dd, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,35 (s, 1 H), 8,09-8,06 (m, 2H), 7,69-7,62 (m, 2H), 7,51 (d, J = 8,7 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,7, 1,8 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,5 Hz, 1 H), 2,31 (m, 3H).

Compuesto 11: 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

LCMS: rt 3,43 min (A), MS (m/e) 318 MH+.

1H RMN (CD³OD, 300 MHz): 8,77 (m, 1 H), 8,65 (m, 1 H), 8,32 (m, 1H), 8,07-7,94 (m, 2H), 7,76-7,73 (m, 2H), 7,71 -7,63 (m, 2H), 7,00 (dd, J = 8,4, 2,7 Hz, 1 H).

Compuesto 12: 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

LCMS: rt 1,07 min (A), MS (m/e) 300 MH+.

1H RMN (CD³OD, 300 MHz): 8,72 (m, 1 H), 8,38 (m, 2H), 8,12-8,06 (m, 2H), 7,85-7,80 (m,1 H), 7,67-7,58 (m, 2H), 7,52 7,49 (m, 1H), 7,44-7,40 (m, 1H), 7,37-7,32 (m, 1H).

^{Ejemplo 2: Ensayo AlphaScreen®} SureFire® ^{SMAD3 (p-Ser423/425)}

El ensayo p-SMAD-3 (Ser423/425) SureFire® se ha diseñado para medir la fosforilación de p-SMAD-3 (Ser423/425) celular endógeno en lisados celulares y es un sistema para el cribado de tanto moduladores de la activación de receptores (por ejemplo, agonistas y antagonistas), así como agentes que actúan intracelularmente, tales como inhibidores de molécula pequeña de acontecimientos aguas arriba. El ensayo medirá la activación de p-SMAD-3 (Ser423/425) por o receptores clonados o endógenos, y se puede aplicar a células primarias.

^{Protocolos de ensayo P-SMAD-3 (Ser423/425)} SureFire ^®

Etapa A: Preparación de tampones

Tampón de lisis 1X: Se diluyó 1 ml de tampón de lisis 5X con 4 ml de agua estéril. Después de la dilución, el exceso de tampón de lisis 1X se puede congelar y descongelar hasta 5 veces sin pérdida de actividad.

Tampón de activación: El tampón se calentó lentamente hasta 37 °C y se mezcló suavemente para resuspenderlo. El tampón de activación se puede almacenar a temperatura ambiente sin pérdida en la actividad.

Tampón de reacción: El tampón se mantuvo a 4 °C mientras estuvo en uso.

Kit de IgG de proteína A AlphaScreen®: El kit se almacenó a 4 °C en la oscuridad.

Tampón de reacción tampón de activación perlas aceptoras AlphaScreen®: Se mezclaron tampón de reacción (40 partes), tampón de activación (10 partes) y perlas aceptoras (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. La mezcla se añadió a placas de 384 pocillos; se desechó el exceso de mezcla.

Tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen®: Se mezclaron el tampón de dilución (20 partes) y las perlas donantes (1 parte) y la mezcla se almacenó a temperatura ambiente y se usó el mismo día. Se desechó el exceso de mezcla.

Muestras de control del ensayo: Después de la reconstitución en 250 gl de agua, los lisados estaban a -20 °C en alícuotas de un solo uso.

Etapa B: Preparación de muestras y células

El protocolo de ensayo en 96 pocillos para células adherentes 293FT y RMS13 se puede llevar a cabo manualmente o con alto rendimiento en robots de manipulación de líquidos.

Se sembraron las células (80 gl de células para las placas de 96 pocillos) en placas de cultivo de tejido recubiertas con colágeno en medio RPMI o FreeStyle (Invitrogen) y se incubaron durante la noche. Para el análisis manual, se usaron 6 placas para GDF8, 6 placas para TGFp y, opcionalmente, 6 placas para Alk5ca (ALK5 constitutivamente activo).

Se prepararon placas de dilución de compuesto del siguiente modo: se transfirieron 12 gl de DMSO a la primera columna de la placa de 96 pocillos, y se transfirieron 16 gl de DMSO a las columnas 2-12 de la placa de 96 pocillos. Se transfirieron 12 gl de disolución de compuesto a la primera columna de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO. Se realizó la dilución triple hasta la columna 10 de la placa de 96 pocillos que contenía DMSO.

Etapa C: Tratamiento y análisis

Se trató la placa que contenía células con compuestos durante aproximadamente 10 minutos, y luego se añadió ligando. Se añadió GDF8 o TGFb a placas para la estimulación. La células 293FL se estimularon durante 90 minutos a 37 °C; y las células RMS13 se estimularon durante 60 minutos a 37 °C. Entonces se retiró el medio de las células, y se añadió tampón de lisis 1X (aproximadamente 25 gl) y la placa se agitó suavemente sobre un agitador de placas durante 5-10 minutos.

Entonces se dispuso el lisado (5 gl) en placas poco profundas de 384 pocillos evitando la generación de burbujas. A este se añadió el tampón de reacción tampón de activación mezcla de perlas aceptoras AlphaScreen® (5 gl). La placa se cerró con cubierta adhesiva y se protegió de la luz (por ejemplo, con lámina metálica), y se agitó suavemente sobre el agitador de placas durante 2 horas a temperatura ambiente.

Entonces se añadió tampón de dilución perlas donantes AlphaScreen® (2 gl), y la placa se incubó sobre el agitador de placas durante 1 / hora adicional. Después de finalizar, la placa se leyó en el lector de placas Synergy-4 o Enspire, usando los parámetros de AlphaScreen® pSMAD3®.

Los resultados representativos para la inhibición de la señalización de TGF-p (datos = TGF-p pSMAD (MPC-11) (gM)) y GDF8 (datos = GDF pSMAD (MPC11) (gM)) se muestran en la Tabla 1:

Ejemplo 3: Síntesis y caracterización 2

El tiempo de retención de LC-MS/HPLC analítica informado para cada de los siguientes compuestos se generó usando una de las siguientes condiciones de LC-MS/HPLC analítica generales:

Condiciones de LCMS:

A: Columna: Water Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm), 1,7 p; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: 0,1 % de TFA en acetonitrilo; gradiente = 20-90 % de B durante 1,1 minuto, luego un mantenimiento de 0,6 minutos al 90 % de B; temperatura: 50 °C; caudal: 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm.

B: Columna: Water Acquity UPLC BEH C18 (2,1 x 50 mm) 1,7 p, fase móvil A: NH4ÜAc 10 mM, acetonitrilo (95:5); fase móvil B: NH⁴ÜAc 10 mM: acetonitrilo (5:95), gradiente = 20-90 % de B durante 1,1 minuto, luego un mantenimiento de 0,6 minutos al 90 % de B; temperatura: 50 °C; caudal: 0,7 ml/min; detección: UV a 220 nm

C: Columna: Ascentis Express C18 (2,1 x 50 mm), 2,7 p; fase móvil A: NH4ÜAc 10 mM, acetonitrilo (95:5), fase móvil B: NH4ÜAc 10 mM, acetonitrilo (5:95), gradiente = 0-100 % de B durante 3 minutos; temperatura: 50 °C; caudal: 1,1 ml/min; detección: UV a 220 nm.

D: Columna: Ascentis Express C18 (50 x 2,1) mm, 2,7 p; fase móvil A: 0,1 % de TFA: acetonitrilo (95:5), fase móvil B: 0,1 % de TFA: acetonitrilo (5:95), gradiente = 0-100 % de B durante 3 minutos; temperatura: 50 °C; Caudal: 1,1 ml/min; detección: UV a 220 nm.

E: Columna: Kinetex XB-C18 (75 x 3 mm) 2,6 p; fase móvil A: formiato de amonio 10 mM : acetonitrilo (98:2), fase móvil B: formiato de amonio 10 mM : acetonitrilo (2:98), gradiente = 20-100 % de B durante 4 minutos, luego un mantenimiento de 0,6 minutos al 100 % de B; temperatura: 27 °C; caudal: 1,0 ml/min; detección: UV a 220 nm. Condiciones de HPLC preparativa:

F: Columna: Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 p; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 15 ml/min.

G: Columna: Inertsil ODS, 250 x 20 mm ID, 5 g; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. H: Columna: Inertsil ODS, 250 x 20 mm ID, 5 g; fase móvil A: NhUOAc 10 mM en agua; fase móvil B: metanol; gradiente: 10-100 % de B durante 25 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. I: Columna: DAD-1 X-Bridge phenyl, 150 x 4,6 mm 5 g; DAD-2 Sunfire C18, 150 x 4,6 mm 5 g; fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 1 ml/min.

J: Columna: Sunfire C18, 150 x 4,6 mm, 5 g; fase móvil A: 0,05% TFA en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 1 ml/min.

K: Columna: Inertsil ODS, 150 x 4,6 mm, 5 g; fase móvil A: NH⁴OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. L: Columna: Sunfire C18, 150 x 19 mm DI, 5 g; fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. M: Columna: Synergy Polar, 250 x 21,2 DI, 4 g; fase móvil A: 0,1 % de TFA en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. N: Columna: Waters X-Bridge C18, 19 x 150 mm, 5 g; fase móvil A: NH⁴OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. O: Columna: Simetría C8, 300 x 19 mm DI, 7g; fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. P: Columna: X-Bridge Phenyl, 250 x 19 mm DI, 5 g; fase móvil A: NH4OAc 10 mM en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 17 ml/min. Q: Columna: DAD1- X-Bridge Phenyl, 4,6 x 250 mm, 5 g; DAD2- X-Terra RP18, 4,6 x 250 mm, 5 g; fase móvil A: 0,05 % de TFA en agua; fase móvil B: acetonitrilo; gradiente: 0-100 % de B durante 18 minutos, luego un mantenimiento de 5 minutos al 100 % de B; caudal: 2 ml/min.

Procedimientos experimentales generales para el acoplamiento de Stille

Esquema 1 (Método A):

Compuesto 13: 6-([2,2'-bipiridin]-3-d)imidazo[l,2-rt]pindin-3-carbomtnlo

Pd(PPh3)4, 1,4-dioxano

110 °C. durante a noche

A una disolución del compuesto 1A (referencia: documentos de patente WO 2015157093 A1 y WO2014055955 A1) (200 mg, 0,785 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió 2-(tributilestannil)piridina (318 mg, 0,864 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó con argón. Entonces, se añadió Pd(PPh3)4 (91 mg, 0,079 mmoles) y la mezcla de reacción se desgasificó una vez más y se agitó a 110 °C durante 36 h. Entonces se enfrió hasta temperatura ambiente y los volátiles se retiraron a presión reducida dando un sólido marrón. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) proporcionando 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 13 (205 mg, 0,690 mmoles, 88 % de rendimiento). LCMS: m/z = 298,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,99 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,78 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1H), 8,59 (dd, J = 1,2, 1,6 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,30-8,31 (m, 1H), 8,11 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,90-7,92(m, 2H), 7,62-7,68 (m, 2H), 7,33-7,34 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 2,0,9,6 Hz, 1H).

Esquema 2 (Método B):

Compuesto 14: 6-(6 -(trifluorometil)-[2,2 -bipiridin]-3-il)imidazo[l,2-fl]piridin-3-carbonitrilo

A una disolución con agitación del compuesto 1A (200 mg, 0,785 mmoles) y 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina (195 mg, 0,864 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hexametildiestaño (0,326 ml, 1,571 mmoles) y la mezcla de reacción se purgó con nitrógeno durante 5 minutos. Entonces se añadió Pd(PPh3)4 (0,091 g, 0,079 mmoles) y la mezcla se purgó nuevamente durante 10 minutos. Entonces se calentó a 110 °C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un filtro de jeringa y el filtrado se concentró. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 14 (0,15 g, 0,411 mmoles, 52,3 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 366,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,67 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ds) 5 ppm 8,81 - 8,85 (m, 1 H) 8,58 - 8,62 (m, 1 H) 8,44 - 8,48 (m, 1 H) 8,29 - 8,36 (m, 1 H) 8,17 -8,24 (m, 1 H) 8,08 - 8,13 (m, 1 H) 7,78 - 7,83 (m, 1 H) 7,66 - 7,72 (m, 2 H) 7,22 - 7,28 (m, 1 H).

Esquema 3 (Método C):

Compuesto 15: 6-(5 -fluoro-6 -metd-[2,2 -bipiridin]-3-d)imidazo[l,2-«]piridin-3-carbonitrdo

Hexameti diestano Pd(PPh3)4, 1,4-dioxano

110 °C. microondas. 1 h

A una disolución del compuesto 1A (50 mg, 0,196 mmoles) y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina (37,3 mg, 0,196 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió hexametildiestaño (0,041 ml, 0,196 mmoles). La disolución se desgasificó con argón y luego se añadió Pd(PPh3)4 (22,69 mg, 0,020 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 140 °C durante 1 h en un instrumento de microondas CEM. La mezcla de reacción se enfrió, se separó por filtración y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método N) dando 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 15 (15,9 mg, 0,047 mmoles, 24,1 % de rendimiento). LCMS: m/z = 330,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,28 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,76 (dd, J=4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,58 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,48 - 8,44 (m, 1H), 8,07 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dd, J=8,6, 3,7 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,61 (dd, J=7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,23 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,07 (d, J=2,9 Hz, 3H).

Esquema 4 (Método D):

Compuesto 16: 6-(4 -fluoro-[2,2'-bipiridm]-3-d)imidazo[l,2-rt]piridm-3-carbonitrdo

, ,

A una disolución con agitación de 2-bromo-4-fluoropiridina (0,3 g, 1,71 mmoles) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió hexametildiestaño (0,43 ml, 2,1 mmol). La mezcla de reacción se purgó con N2 durante 10 min y se le añadió Pd(Ph3P)4 (0,20 g, 0,17 mmoles). La mezcla de reacción se purgó una vez más con N2 durante otros 10 min y se calentó a 110°C durante 2 h. Entonces, después del enfriamiento hasta temperatura ambiente, se añadió el compuesto 1A (0,43 g, 1,71 mmoles) y la mezcla se purgó con N2 durante 5 min., seguido de la adición de Pd(Ph3P)4 (0,2 g, 0,17 mmoles).

La reacción se calentó otra vez a 110 °C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a vacío dando un residuo en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (Condición N) proporcionando 6-(4'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 16 (0,38 mg, 0,89 mmoles, 52,3 % de rendimiento). LC-MS: m/z = 317,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,41 min; condición C. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,93 - 8,89 (m, 1H), 8,60 - 8,57 (m, 1H), 8,27 - 8,19 (m, 3H), 8,03 - 7,97 (m, 1H), 7,77 - 7,72 (m, 1H), 7,42 - 7,37 (m, 1H), 7,34 - 7,27 (m, 1H).

A una disolución con agitación del compuesto 1A (0,2 g, 0,79 mmoles) y 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2 -il)piridina 1B (0,24 g, 1,02 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml)/H²O (2 ml) se añadió K³PO⁴(0,5 g, 2,36 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó durante 3 min y entonces se le añadió el aducto de PdCb(dppf)-CH²Cl²(0,032 g, 0,039 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite®, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida dando el compuesto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 17 (0,2 mg, 0,054 mmoles, 68,5 % de rendimiento). LCMS: m/z = 328,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,49 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,78 (dd, J=4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,63 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,07 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,86 -7,70 (m, 2H), 7,66 - 7,55 (m, 2H), 7,25 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1H), 6,79 - 6,66 (m, 1H), 3,04 (s, 3H).

roce m en os exper men a es generaes para a r ss e n r o a am a

Esquema 6 (Método A):

Compuesto 18: 6-(6 -(tnfluorometu)-[2,2-bipindin]-3-il)imidazo[l,2-í/]piridin-3

carboxamida

El compuesto 14 se añadió a una disolución con agitación de H²SO⁴(0,066 ml, 1,232 mmoles) en TFA (0,274 ml, 3,56 mmoles) a temperatura ambiente y la mezcla resultante se agitó durante 10 min. Entonces se calentó a 85 °C durante 2 h. Después de eso, se añadió hielo-agua fría (5 ml) y la disolución se basificó con 10 % de disolución ac. de NaOH. El sólido precipitado se filtró y se purificó por HPLC preparativa (Condición H) proporcionando 6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 18 (50 mg, 0,130 mmoles, 47,6 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS: miz = 384,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,82 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,32 - 9,36 (m, 1 H) 8,80 - 8,84 (m, 1 H) 8,31 - 8,34 (m, 1 H) 8,22 - 8,27 (m, 2 H) 8,15 -8,21 (m, 1 H) 8,04 - 8,09 (m, 1 H) 7,76 - 7,81 (m, 1 H) 7,63 - 7,71 (m, 1 H) 7,54 - 7,59 (m, 1 H) 7,10 - 7,17 (m, 2 H).

Esquema 7 (Método B):

Compuesto 19: 6-(5 -fluoro-6 -metd-|2,2 -bipiridin|-3-d)imidazo|l,2-fl|piridin-3-carboxamida

En un matraz redondo de 25 ml se añadió 15 (140 mg, 0,425 mmoles) y K²CO³(176 mg, 1,275 mmoles) en DMSO (2 ml). La mezcla se enfrió hasta 0 °C y se añadió gota a gota H²O²(0,977 ml, 12,75 mmoles, 30 % viv). La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se agitó durante otras 3 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua con hielo y el sólido obtenido se filtró, se lavó con agua y se secó dando 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 19 (73 mg, 0,205 mmoles, 48,2 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCMS: miz 348,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,34 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,37 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1 H), 8,74 (dd, J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,35 - 8,31 (m, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,76 - 7,69 (m, 1 H), 7,69 - 7,55 (m, 3H), 7,35 (s a., 1H), 7,16 - 7,10 (m, 1H), 2,07 (d, J=3,0 Hz, 3H).

Compuesto 20: 6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 20 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 6-bromo-3-fluoropiridina y empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 20 (14 mg, 0,044 mmoles, 34,7 % de rendimiento). LCMS: m/z = 316,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,49 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,76 (dd, J=4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,60 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,30 (s, 1 H), 8,13 - 8,07 (m, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 1H), 7,87 - 7,78 (m, 1H), 7,70 - 7,56 (m, 2H), 7,15 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H).

Compuesto 21: 6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 21 se sintetizó a partir de 20 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 21 (57,3 mg, 0,172 mmoles, 24,8 % de rendimiento). LCMS m/z = 334,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,98 min; condición C. 1H rMn (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,39 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,77 - 8,72 (m, 1H), 8,34 - 8,26 (m, 2H), 8,03 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=0,5 Hz, 2H), 7,82 (td, J=8,7, 2,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,59 (m, 1H), 7,54 (s, 1 H), 7,37 (d, J=7,3 Hz, 1H), 7,08 (d, J=2,0 Hz, 1H).

Compuesto 22: 6-(4'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 22 se sintetizó a partir de 16 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 226-(4'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida (3,9 mg, 0,012 mmoles, 0,96 % de rendimiento). LC^mS: m/z = 334,1 [M+H]+; tiempo de ret.0,86 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 9,40 (dd, J=2,0, 1,0 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,22 (m, 2H), 8,05 (d, J=1,7 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=4,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J=2,7 Hz, 1H), 7,66 (d, J=4,6 Hz, 1H), 7,55 (dd, J=9,3, 1,0 Hz, 1H), 7,38 (s a., 1H), 7,26 (ddd, J=8,9, 5,7, 2,4 Hz, 1H), 7,11 (dd, J=9,3, 2,0 Hz, 1H).

Compuesto 23: 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 23 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 23 (250 mg, 0,438 mmoles, 33 % de rendimiento). LCMS: m/z = 366,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,62 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,79 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1 H), 8,60 (d, J=1,0 Hz, 1 H), 8,45 (s, 1 H), 8,24 (dd, J=8,9, 3,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,69 - 7,57 (m, 2H), 7,21 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 6,85 - 6,55 (m, 1H).

Compuesto 24: 6-(6'-difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 24 se sintetizó a partir de 23 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 24. (37,6 mg, 0,098 mmoles, 25,6 % de rendimiento). LCMS m/z = 384,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,24 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,66 - 9,58 (m, 1H), 9,06 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,40 (d, J=3,9 Hz, 1H), 8,33 - 8,22 (m, 2H), 8,20 - 8,09 (m, 1H), 7,93 (d, J=7,8 Hz, 1H), 7,83 (dd, J=9,3, 0,7 Hz, 1H), 7,66 - 7,55 (m, 1H), 7,41 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 1H).

Compuesto 25: 3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo

El compuesto 25 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 6-bromonicotinato de metilo empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo 25 (150 mg, 0,35 mmoles, 25,2 % de rendimiento). LCMS m/z = 356,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,14 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) ó 8,81 (dd, J=4,5, 1,5 Hz, 1 H), 8,78 - 8,73 (m, 1H), 8,68 - 8,62 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,40 (dd, J=8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,19 8,13 (m, 1 H), 8,11 - 8,06 (m, 1H), 7,71 - 7,62 (m, 2H), 7,19 - 7,12 (m, 1H), 3,86 (s, 3H).

Compuestos 26 y 27: 3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo y ácido 3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxílico

Los compuestos 26 y 27 se obtuvieron a partir de 25 cuando se empleó el procedimiento experimental similar a la síntesis de 19 como se describe en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo 26 (4 mg, 10,71 pmol, 3,8 % de rendimiento) y ácido 3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxílico 27 (20,1 mg, 0,056 mmoles, 19,9 % de rendimiento). Análisis de 26: LCMS: m/z = 374,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,88 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,70 - 9,67 (m, 1 H), 9,08 - 9,02 (m, 2H), 8,66 - 8,62 (m, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 8,36 - 8,27 (m, 2H), 8,25 - 8,19 (m, 1H), 7,94 (dd, J=7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,65 (s a., 1H), 7,33 (dd, J=9,0, 1,7 Hz, 1H), 4,12 (s, 3^h). Análisis de 27: LCMS m/z = 360.1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,57 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 13,68 (s a., 1H), 9,72 - 9,64 (m, 1 H), 9,09 - 8,97 (m, 2H), 8,62 (d, J=2,2 Hz, 2H), 8,35 - 8,18 (m, 3H), 7,93 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,81 (d, J=9,0 Hz, 1 H), 7,66 (s a., 1H), 7,32 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1 H).

Compuesto 28: 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 28 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-bromo-6-(difluorometil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método N) dando 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 28 (0,22 g, 0,633 mmoles, 81 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 348,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,35 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,79 - 8,83 (m, 1 H) 8,53 - 8,57 (m, 1 H) 8,41 - 8,47 (m, 1 H) 8,07 - 8,13 (m, 3 H) 7,56 -7,72 (m, 3 H) 7,18 - 7,24 (m, 1 H) 6,33 - 6,66 (m, 1 H).

Compuesto 29: 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 29 se sintetizó a partir de 28 de un modo similar a 18 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 6 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición H) dando 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 29 (45 mg, 0,123 mmoles, 28,5 % de rendimiento) como un sólido blanquecino. LCM^s m/z = 366,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,58 min; condiciones E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,36 - 9,43 (m, 1 H) 8,76 - 8,82 (m, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 7,98 - 8,11 (m, 3 H) 7,8 (s, 1 H) 7,63 - 7,70 (m, 1 H) 7,51 - 7,62 (m, 2 H) 7,4 (s, 1H) 7,09 - 7,15 (m, 1 H) 6,36 - 6,69 (m, 1 H).

Compuesto 30: 6-(6'-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 30 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-bromo-6-etilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 30 (2,4 mg, 1 % de rendimiento). LCMS m/z = 326,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,46 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,02 - 9,05 (m, 1 H) 8,75 - 8,78 (m, 1 H) 8,70 - 8,72 (m, 1 H) 8,31 - 8,36 (m, 1 H) 8,04 - 8,08 (m, 2 H) 7,94 - 7,99 (m, 1 H) 7,85 - 7,90 (m, 1 H) 7,49 - 7,52 (m, 1 H) 7,41 - 7,44 (m, 1 H) 2,57 - 2,66 (m, 2 H) 0,76 - 0,83 (m, 3 H).

Compuesto 31: 6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo:

El compuesto 31 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-bromo-6-isopropilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 31 (150 mg, 4,4 mmoles, 45 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 340,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,58 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,76-8,80 (m, 1 H), 8,43-8,50 (m, 2H), 8,05-8,11 (m, 1H), 7,83-7,88 (m, 2H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,59-7,66 (m, 1 H), 7,26 (dd, J=1,76, 9,29 Hz, 1 H), 7,19 (dd, J=2,76, 5,77 Hz, 1H), 2,68 (td, J=1,63, 3,76 Hz, 1 H), 0,64 (d, J=7,03 Hz, 6H).

Compuesto 32: 6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida:

El compuesto 32 se sintetizó a partir de 31 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 32 (59,7 mg, 0,164 mmoles, 55,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. L^cMS: m/z = 358,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,15 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,40 (d, J=6,85 Hz, 6H), 7,44-7,36 (m, 1 H), 2,96-2,87 (m, 2H), 2,49-2,38 (m, 2H), 2,28-2,18 (m, 2H), 2,03 (dd, J=1,59, 7,70 Hz, 1 H), 1,71 (s, 1 H), 1,26 (dd, J=1,71,4,65 Hz, 1H), 0,69 (dd, J=0,98, 1,71 Hz, 1 H).

Compuesto 33: 6-(6'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida:

El compuesto 33 se sintetizó a partir de 17 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 33 (53 mg, 0,150 mmoles, 24,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: miz = 346,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,06 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,42 (dd, J=1,8, 0,9 Hz, 1H), 8,78 - 8,70 (m, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,00 - 7,71 (m, 3H), 7,63 - 7,52 (m, 3H), 7,34 (s a., 1H), 7,15 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1 H), 6,70 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1 H), 3,03 (s, 3H).

Compuesto 34: 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 34 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-bromo-6-ciclopropilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición F) dando 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 34 (100 mg, 2,96 mmoles, 30,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: miz = 338,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,65 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,76 (dd, J=4,9, 1,5 Hz, 1 H), 8,54 (s, 1 H), 8,48 (s, 1H), 8,04 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,78 - 7,74 (m, 2H), 7,71 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,60 (dd, J=7,8, 4,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,22 (m, 1H), 7,16 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 1,82 (ddd, J=12,5, 8,3, 4,6 Hz, 1H), 0,48 - 0,41 (m, 2H), 0,03 - 0,08 (m, 2H).

Compuesto 35: 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 35 se sintetizó a partir de 34 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 35 (16,3 mg, 0,045 mmoles, 30,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: miz = 356,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,29 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,61 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 9,00 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,61 (s, 1H), 8,21 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 2H), 8,06 - 7,92 (m, 2H), 7,90 - 7,75 (m, 2H), 7,60 (s a., 1H), 7,53 - 7,41 (m, 1H), 7,29 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,13 - 1,94 (m, 1H), 0,72 -0,56 (m, 2H), 0,22 - 0,13 (m, 2H).

Compuesto 36: 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 36 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 6-bromo-2-fluoropiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 36 (130 mg, 4,12 mmoles, 52,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: miz = 316,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,35 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,06 (dd, J=4,8, 1,6 Hz, 1H), 8,92 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 - 8,29 (m, 2H), 8,11 (dd, J=7,6, 2,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,92 (dd, J=7,8, 4,9 Hz, 1 H), 7,48 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=7,9, 2,6 Hz, 1 H).

Compuesto 37: 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 37 se sintetizó a partir de 36 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 37 (13,5 mg, 0,040 mmoles, 12,6 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 334,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,06 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39 (dd, J=0,98, 1,96 Hz, 1H), 8,77 (dd, J=1,59, 4,77 Hz, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,01-8,09 (m, 2H), 7,89-7,99 (m, 1H), 7,77 (dd, J=2,32, 7,21 Hz, 1H), 7,56-7,68 (m, 2H), 7,36 (s a., 1H), 7,06-7,15 (m, 2H).

Compuesto 38: 6-(6'-(benciloxi)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 38 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-(benciloxi)-6-bromopiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-(benciloxi)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 38 (24,1 mg, 0,06 mmoles, 15,21%). LCMS m/z = 404,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,97; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 8,78 (dd, J=4,9, 1,7 Hz, 1H), 8,66 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,50 (s, 1 H), 8,07 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 1 H), 7,86 (dd, J=8,1,7,3 Hz, 1 H), 7,71 -7,79 (m, 2H), 7,60-7,63 (m, 1 H), 7,29 - 7,20 (m, 4H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 6,81 (dd, J=8,3, 0,7 Hz, 1 H), 4,31 (s, 2H).

Compuesto 39: 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 39 se sintetizó a partir de 13 de un modo similar a 18 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 6 (Método A). El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición H) dando 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonoxamida 39 (14,3 g, 0,045 mmoles, 13,3 % de rendimiento). LCMS: m/z = 316,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,22 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,40 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,75 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 8,32 (s, 1H), 8,27 (d, J = 4,4 Hz, 1H), 8,01 (dd, J = 1,6, 7,6 Hz, 1H), 7,95 (s a, 1H), 7,83-7,90(m, 2H), 7,61(dd, J = 4,8, 8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,35 (s a, 1H), 7,28-7,31 (m, 1H), 7,03 (dd, J = 2,0, 9,2 Hz, 1 H)

Compuesto 40: 6-(6'-acetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 40 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 1-(6-bromopiridin-2-il)etanona empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-acetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 40 (6,5 mg, 0,019 mmoles, 4,9 %). LCMS: m/z = 340,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,38; condición C .1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,83 (dd, J=4,6, 1,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,33 (dd, J=7,8, 1,0 Hz, 1H), 8,16 - 8,10 (m, 2H), 7,86 (dd, J=7,7, 1,1 Hz, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,24 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3H).

Compuesto 41: 6-(6'-6-(6'-(2-hidroxipropan-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

A una disolución del compuesto 40 (0,09 g, 0,265 mmoles) en THF (5 ml) a 0 °C se añadió una disolución 3,4 M de bromuro de metilmagnesio (0,086 ml, 0,292 mmoles) y la reacción se agitó durante 2 h. Entonces se inactivó con disolución ac. saturada de NH4Cl y se extrajo con acetato de etilo (2 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando un residuo en bruto. Se purificó por HPLC preparativa (Condición N) dando 6-(6'-6-(6'-(2-hidroxipropan-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 41 (7,1 mg, 0,020 mmoles, 7,46 % de rendimiento). LCMS: m/z = 356,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,05; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,77 (s, 1H), 8,51-8,51 (m, 1H), 8,48 (dd, J=0,92, 1,59 Hz, 1H), 8,05 (d, J=7,76 Hz, 1H), 7,84-7,94 (m, 2H), 7,74-7,77 (m, 1H), 7,50-7,64 (m, 2H), 7,22-7,25 (m, 1H), 1,81 (s, 1H), 0,76 (s, 6H).

Compuesto 42: 6-(4',6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 42 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-bromo-4,6-dimetilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 4 (Método D) y entonces el compuesto de ciano resultante se hidrolizó similar a 19 empleando procedimientos experimentales descritos en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición P) dando 6-(4',6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 42 (42,6 mg, 0,122 mmoles, 39,6 % de rendimiento). LCMS: m/z = 344,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,56 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,39 (d, J=0,7 Hz, 1H), 8,73 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,96 (dd, J=7,7, 1,6 Hz, 2H), 7,58 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1 H), 7,55 - 7,49 (m, 2H), 7,37 (s a., 1H), 7,12 - 7,06 (m, 1 H), 6,96 (s, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,02 (s, 3H).

Compuesto 44: N-(3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridin]-6-il)metanosulfonamida

El compuesto 44 se sintetizó haciendo reaccionar 1A y W-(6-bromopiridin-2-il)metanosulfonamida [referencia: documento de patente WO2011141848 A1/Organic & Biomolecular Chemistry (2015), 13(25), 7050-7066] empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método: N) dando N-(3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridin]-6-il)metanosulfonamida 44 (0,07 g, 0,179 mmoles, 22,8 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: m/z = 391,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,03 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,31 (s, 1H) 8,68 - 8,89 (m, 1 H) 8,55 - 8,58 (m, 1 H) 8,41 - 8,44 (m, 1 H) 8,08 - 8,14 (m, 1 H) 7,82 - 7,89 (m, 1 H) 7,60 - 7,67 (m, 2 H) 7,55 - 7,59 (m, 1 H) 7,07 - 7,13 (m, 1 H) 6,87 -6,92 (m, 1 H) 2,72 - 2,76 (m, 3 H).

Esquema 9:

Compuesto 3AA: 6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 3AA se sintetizó haciendo reaccionar 1A y 2-cloro-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 40 g, se eluyó con un gradiente de 20-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando 6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 3AA (0,25 g, 0,460 mmoles, 29,3 % de rendimiento) como un líquido incoloro. LCMS: m/z = 332,2 [M+H]+; tiempo de ret. 2,46 min; condición E.

Se añadió tris(dibencilidenacetona)dipaladio(0) (27,6 mg, 0,030 mmoles) a una disolución con agitación de 6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 3AA (100 mg, 0,301 mmoles), acetamida (26,7 mg, 0,452 mmoles), 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxantenoacetamida (34,9 mg, 0,060 mmoles) y Cs2CO3 (196 mg, 0,603 mmoles) en 1,4-dioxano (10 ml). La mezcla de reacción se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla se enfrió hasta temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Celite®, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida dando el compuesto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando N-(3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridin]-6-il)acetamida 45 (17,4 mg, 0,048 mmoles, 15,8 % de rendimiento). lCm S: m/z = 355,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,22 min; condición C. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,14 (s, 1H), 8,76 (d, J=4,5 Hz, 1H), 8,66 - 8,57 (m, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,15 (d, J=9,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,79 (d, J=15,6 Hz, 1H), 7,67 - 7,50 (m, 2H), 7,35 (d, J=7,5 Hz, 1H), 7,12 - 6,94 (m, 1H), 1,95 (s, 3H).

Compuesto 46: 6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 46 se sintetizó a partir de 3AJ de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición H) dando el compuesto 6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 46 (7,3 mg, 0,020 mmoles, 5,6 % de rendimiento). LCMS: m/z = 350,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,13 min; condición C. 1H RMN 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 59,38 (d, J=0,7 Hz, 1 H), 8,77 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1 H), 8,33 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 1H), 7,95 - 7,86 (m, 2H), 7,85 - 7,80 (m, 1 H), 7,67 - 7,61 (m, 2H), 7,58 (s, 1H), 7,42 (dd, J=7,8, 0,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J=9,2, 1,8 Hz, 1H).

Compuesto 47: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina

El compuesto 47 se sintetizó haciendo reaccionar 3AD (referencia: documento de patente WO 2015157093 A1/ WO 2014055955 A1) y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina de un modo similar al compuesto 13 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método: I) dando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina 47 (17 mg, 0,069 mmoles, 15,80 % de rendimiento). LCMS: m/z = 287,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,16 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,72 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,53 (s, 1H), 7,97 (dd, J=7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,75 - 7,69 (m, 1H), 7,60 - 7,53 (m, 3H), 7,36 (d, J=9,3 Hz, 1H), 7,15 (d, J=7,6 Hz, 1H), 6,78 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 2,13 (s, 3H).

Compuesto 48: 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina

El compuesto 48 se sintetizó haciendo reaccionar 3AD y 6-bromo-2-(difluorometil)-3-fluoropiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método I) dando 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina 48 (6,8 mg, 0,020 mmoles, 3,3 % de rendimiento). ^lC^mS: m/z = 341,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,43 min; condición C. 1H R^mN (400 MHz, DMSO-d6) 5 = 8,76 (dd, J=4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,56 (s, 1H), 8,10 (dd, J=8,7, 3,8 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 2H), 7,89 (s, 1H), 7,64 (dd, J=7,7, 4,8 Hz, 1H), 7,56 (s, 1 H), 7,42 - 7,34 (m, 1 H), 6,92 - 6,56 (m, 2H).

Esquema 13:

Compuesto 6B: N-(terc-butil)-6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina

El compuesto 6B se sintetizó haciendo reaccionar 6A (referencia: documento de patente WO 2013064984 A1) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (referencia: documentos de patente WO 2015157093 A1/ WO 2015044172 A1/ WO 2014055955 A1) empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 5, compuesto 17. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con un gradiente de 20-60 % acetato de etilo en éter de petróleo) dando el compuesto 6B (180 mg, 0,59 mmoles, 16,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS: m/z = 301,2 [M-H]+; tiempo de ret. 2,13 min; condición E.

Compuesto 6C: W-(ferc-butil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipindin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina

El compuesto 6C se sintetizó haciendo reaccionar 6B y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep®, eluyendo con un gradiente de 20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando N-(terc-butil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina 6C (0,07 g, 0,20 mmoles, 39,3%). LCMS: m/z = 358,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,73; condiciones E.

Compuesto 66: 2,2,2-trifluoro-W-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida

Se agitó una mezcla de N-(terc-butil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-amina 6C (0,05 g, 0,140 mmoles) y TFA (2 ml, 26,0 mmoles) durante la noche a temperatura ambiente. El TFA se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (condición N). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida dando 2,2,2-trifluoro-N-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida 66 (5,7 mg, 0,14 mmoles, 9,7 % de rendimiento). ^lC^mS: m/z = 398,1 [M+H]+; tiempo de ret.

1,27; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) ó ppm 13,63 (s a, 1H), 8,75-8,81 (m, 1H), 8,39 (s a, 1H), 7,98-8,06 (m, 2H), 7,59-7,75 (m, 5H), 7,14-7,19 (m, 1H), 2,12 (s, 3H).

Compuesto 67: ácido 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico

A una disolución de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 7A (100 mg, 0,321 mmoles) en mezcla de 1,4-dioxano (5 ml) y H2O (2 ml) se añadió LiOH (61,5 mg, 2,57 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó entonces con agua (20 ml), se acidificó con disolución ac. de HCl 1,5 N a pH-5,0 y se pasó a través de un lecho de Celite®. El filtrado se evaporó a sequedad. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método N) dando ácido 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 67 (4,4 mg, 0,013 mmoles, 4,1 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 330,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,02 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39 (dd, J=0,98, 1,71 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=1,59, 4,77 Hz, 1H), 8,32 (s, 1H), 7,98 (dd, J=1,47, 7,83 Hz, 1H), 7,67-7,76 (m, 1H), 7,50-7,64 (m, 3H), 7,05-7,16 (m, 2H), 2,09 (s, 3H).

Compuesto 68: W-(2,2-difluoroetil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

A una disolución con agitación del compuesto 67 (0,0,1 g, 0,303 mmoles) en DMF (2 ml) se añadió HATU (0,23 g, 0,605 mmoles) y DIPEA (0,16 ml, 0,908 mmoles), seguido por 2,2-difluoroetanamina (29,4 mg, 0,363 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida dando un residuo en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando N-(2,2-difluoroetil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 68 (3,2 mg, 8,05 pmoles, 2,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 394,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,40 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, Dm SO-de) 5 ppm 9,35 (dd, J=1,00, 2,01 Hz, 1 H), 8,87 (t, J=6,02 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=1,51,4,52 Hz, 1H), 8,40 (s, 1 H), 7,95 8,01 (m, 1 H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,53-7,65 (m, 3H), 7,08-7,17 (m, 1H), 5,95-6,29 (m, 1H), 3,63-3,76 (m, 2H), 2,09 (s, 3H).

Compuesto 69: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-W-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 69 se sintetizó haciendo reaccionar 67 y 2,2,2-trifluoroetanamina empleando el procedimiento experimental descrito para 68 en el Esquema 14. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-W-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 69 (2,1 mg, 5,05 pmoles, 1,7 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 412,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,53 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,32-9,36 (m, 1H), 9,08 (t, J=6,53 Hz, 1H), 8,75 (dd, J=1,76, 4,77 Hz, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,97-8,02 (m, 1H), 7,68-7,74 (m, 1H), 7,56-7,64 (m, 3H), 7,09-7,18 (m, 2H), 4,05-4,16 (m, 2H), 2,08 (s, 3H).

Compuesto 70: N-(2-metoxietil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 70 se sintetizó haciendo reaccionar 67 y 2-metoxietanamina empleando el procedimiento experimental descrito para 68 en el Esquema 14. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando N-(2-metoxietil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 70 (1,7 mg, 4,34 pmol, 1,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 388,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,3 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,39 (dd, J=1,00, 2,01 Hz, 1 H), 8,73-8,76 (m, 1H), 8,56 (d, J=4,02 Hz, 1 H), 8,33 (d, J=8,03 Hz, 1H), 7,95-8,01 (m, 1H), 7,68-7,75 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,51-7,56 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,53 Hz, 1H), 7,04 7,10 (m, 1 H), 3,40-3,49 (m, 4H), 3,28 (s, 3H), 2,10 (s, 3H).

Compuesto 71: N-(2H3)metil-6-[2-(6-metilpiridin-2-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 71 se sintetizó haciendo reaccionar 67 y (2H3)metilamina empleando el procedimiento experimental descrito para 68 en el Esquema 14. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición ⁿ) dando el compuesto 71 (0,4 mg, 1,120 pmol, 0,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 347,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,90 min; condición D. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,36 (s, 1H), 8,74 (dd, J=1,59, 4,77 Hz, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,97 (dd, J=1,59, 7,70 Hz, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,56-7,63 (m, 2H), 7,53 (d, J=9,05 Hz, 1H), 7,13 (d, J=7,83 Hz, 1H), 7,06 (dd, J=1,71,9,29 Hz, 1H), 2,08 (s, 3H).

Compuesto 72: metil-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 72 se sintetizó haciendo reaccionar 67 y metilamina empleando el procedimiento experimental descrito para 68 en el Esquema 14. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 72 (2,4 mg, 6,64 pmol, 2,2 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS: m/z = 344,1 [M+H]+; tiempo de ret.

1,22 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,38 (dd, J=1,00, 2,01 Hz, 1H), 8,73-8,76 (m, 1H), 8,40 8,46 (m, 1 H), 8,26 (s, 1H), 7,98 (dd, J=1,76, 7,78 Hz, 1H), 7,69-7,75 (m, 1H), 7,57-7,63 (m, 2H), 7,50-7,56 (m, 1H), 7,14 (d, J=7,53 Hz, 1 H), 7,04-7,10 (m, 1H), 2,79 (d, J=4,52 Hz, 3H), 2,09 (s, 3H).

Compuesto 9B: N-(6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida

A una disolución con agitación del compuesto 9A (referencia: documento de patente US 2009/0163489 A1) (0,315 g, 1,24 mmoles) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (referencia documentos de patente WO 2015157093 A1 / WO 2015044172 A1 / WO 2014055955 A1) (0,445, 1,86 mmoles) en 1,4-dioxano (9 ml) y agua (3 ml) se añadió Na2CO3 (0,394 g, 3,72 mmoles). La mezcla de reacción se desgasificó durante 3 min y entonces se le añadió Pd(PPh3)4 (0,143 g, 0,124 mmoles), y la mezcla resultante se calentó a 100 °C durante 12 h. La mezcla de reacción se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite®, la torta de filtración se lavó con acetato de etilo y el filtrado combinado se evaporó a presión reducida dando el compuesto en bruto. Se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, se eluyó con 60 % de acetato de etilo en éter de petróleo) proporcionando N-(6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida 9B (211 mg, 0,736 mmoles, 59,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo claro. LCMS: m/z = 385,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,49 min; condición C.

Compuesto 76: N-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida

El compuesto 76 se sintetizó haciendo reaccionar 9B y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Condición N) dando N-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida 76 (7,6 mg, 0,022 mmoles, 12,4 % de rendimiento). lCm S: m/z = 344,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,17 min; condición C. 1H Rm N (400 MHz, DMsO-d6) ó ppm 10,65 (s, 1 H), 8,70-8,71 (m, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,93-7,95 (m, 1H), 7,69-7,73 (m, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,21 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 7,15 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H) 2,15 (s, 3H), 2,07 (s, 3H).

Compuesto 77: N-(6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida

El compuesto 77 se sintetizó haciendo reaccionar 9B y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El compuesto en bruto se purificó por HPLC preparativa (Condición G) dando W-(6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida 77 (27,3 mg, 0,073 mmoles, 21,0 % de rendimiento). LCMS: m/z = 362,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,29 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 10,8 (s, 1 H), 8,72 (dd, J = 1,6, 4,8 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1H), 8,05 (s, 1 H), 7,96 (dd, J = 1,2, 7,6, 1 H), 7,65-7,72 (m, 2H), 7,58-7,61 (m, 1H), 7,32 (d, J = 9,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,11 (s, 3H), 2,09 (s, 3H).

Esquema 17:

Compuesto 10B: 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo

El compuesto 10B se sintetizó haciendo reaccionar 10A (referencia: documentos de patente WO 2015086526 A1, WO 2011050245 A1 y WO 2009112651 A1) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (referencia: documentos de patente WO 2015157093 A1 , WO 2015044172 A1 y WO 2014055955 A1) empleando el procedimiento experimental descrito para 50 en el Esquema 12. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida dando 6-(2-cloropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo 74 (0,5 g, 1,65 mmoles, 55,7 % de rendimiento). LCMS: m/z = 302,1 [M+H]+; tiempo de ret. 2,21 min; condición E.

Compuesto 10C: 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]]piridin-2-carboxilato de etilo

El compuesto 10C se sintetizó haciendo reaccionar 10B y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina y bis-(tributilestaño) empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron a presión reducida dando 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo 10C (0,05 g, 0,133 mmoles, 25,1 % de rendimiento). LCMS: m/z = 377,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,50 min; condición E.

Compuesto 78: 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

A una disolución de 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo 10C (0,05 g, 0,133 mmoles) en THF (2 ml) se añadió amoniaco (1 ml de 2,5M) y la reacción se agitó durante la noche a temperatura ambiente. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 8D (1,5 mg, 4,32 pmol 3,3 % de rendimiento). LCMS: m/z = 348,2 [M+H[+; tiempo de ret. 1,13 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,74 (dd, J=1,31,4,68 Hz, 1 H), 8,57 (s, 1 H), 8,30 (s, 1H), 7,99 (dd, J=1,35, 7,76 Hz, 1H), 7,75-7,81 (m, 1H), 7,66-7,72 (m, 2H), 7,59 (dd, J=4,71, 7,76 Hz, 1H), 7,36-7,46 (m, 2H), 6,92 (dd, J=9,45, 1,62 Hz, 1 H), 2,07 (d, J=2,75 Hz, 3H).

Compuesto 10E: 6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo

El compuesto 10E se sintetizó haciendo reaccionar 10B y 2-bromo-6-(trifluorometil)piridina y bis-(tributilestaño) empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g, columna RediSep®, eluyendo con 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron a presión reducida dando 6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo 10E (0,2 g, 48,7 % de rendimiento). LCMS: m/z = 413,3 [M+H]+; tiempo de ret. 1,14 min.; condición B.

Compuesto 79: 6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

El compuesto 79 se sintetizó haciendo reaccionar 10E y amoniaco empleando el procedimiento experimental descrito para la síntesis de 78. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método N) dando el compuesto 79 (6,5 mg, 0,017 mmoles, 6,9 %). LCMS m/z = 384,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,40 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,78-8,83 (m, 1H), 8,57-8,60 (m, 1H), 8,26 (s, 2H), 8,17-8,23 (m, 1H), 8,03-8,07 (m, 1H), 7,79-7,84 (m, 1H), 7,64-7,74 (m, 2H), 7,37-7,43 (m, 2H), 6,88-6,94 (m, 1H).

Compuesto 10G: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxilato de etilo

El compuesto 10G se sintetizó haciendo reaccionar 10B y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 12 g, eluyendo con 40 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y concentraron a presión reducida dando el compuesto 10G (0,06 g, 0,17 mmoles, 38,9 % de rendimiento). LCMS: m/z = 359,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,39 min; condición E.

Compuesto 80: 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida

El compuesto 80 se sintetizó haciendo reaccionar 10G y amoniaco empleando el procedimiento experimental descrito para la síntesis de 78. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método N) dando 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida 80 (21,5 mg, 11,46 % de rendimiento). LCMS: m/z = 330,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,13 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,73-8,77 (m, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,97 8,02 (m, 1H), 7,64-7,79 (m, 3H), 7,57-7,63 (m, 1H), 7,40 (d, J=9,35 Hz, 2H), 7,18 (s, 1H), 6,88-6,93 (m, 1H), 2,11 (s, 3H).

E squem a 18:

Compuesto 11C: 6-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 11C se sintetizó haciendo reaccionar 11A' (referencia: documento de patente WO2013171640 A1) y 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 11B empleando el procedimiento experimental descrito para 9B en el Esquema 16. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo). Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se evaporaron dando el compuesto 11C (0,32 g, 1,17 mmoles, 45,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: miz = 273,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,73 min; condiciones E.

Compuesto 81: 6-(5-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

A una disolución desgasificada de 6-(2-cloro-5-fluoropiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 11C (0,05 g, 0,183 mmoles) y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina (0,070 g, 0,183 mmoles) en 1,4-dioxano (2 ml), se añadió bajo nitrógeno tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,127 g, 0,110 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 120 °C durante 1 h en un horno microondas para obtener un residuo en bruto, que se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(5-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 81 como un sólido blanquecino (4,5 mg, 0,014 mmoles, 7,5 % de rendimiento). LCMS miz = 330,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,55 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,77 - 8,80 (m, 1 H) 8,68 - 8,71 (m, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,11 (dd, J=9,29, 2,76 Hz, 1 H) 7,61 - 7,78 (m, 3 H) 7,15 - 7,24 (m, 2 H) 2,10 (s, 3 H).

Compuesto 82: 6-(5-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 82 se sintetizó a partir de 81 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición I) dando el compuesto 82 (22 mg, 0,063 mmoles, 17,38 % de rendimiento). LCMS m/z = 348,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,84 min; condición C.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,39 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,02 (dd, J=9,29, 2,93 Hz, 1 H) 7,86 - 7,96 (m, 1 H) 7,94 (s a., 1 H) 7,70 (d, J=15,41 Hz, 1 H) 7,28 - 7,45 (m, 1 H) 7,36 (s a., 1 H) 7,07 - 7,09 (m, 2 H) 2,08 (s, 3 H).

Compuesto 83: 6-(6'-(difluorometil)-5-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 9F se sintetizó haciendo reaccionar 11C y 2-bromo-6-(difluorometil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 83 (65 mg, 0,18 mmoles, 97 % de rendimiento). LCMS: m/z = 366,1 [M+H]+; tiempo de ret.

1,73 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,79 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 8,65 (d, J=0,73 Hz, 1 H) 8,47 (s, 1H) 8,00 - 8,14 (m, 3 H) 7,55 - 7,66 (m, 2 H) 7,16 (dd, J=9,17, 1,83 Hz, 1 H) 6,32 - 6,62 (m, 1 H).

Compuesto 84: 6-(6'-(difluorometil)-5-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 84 se sintetizó a partir de 83 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 84 (7 mg, 0,018 mmoles, 13,3% de rendimiento). LCMS: m/z = 384,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,12 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,41 (s, 1 H) 8,81 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,03 - 8,12 (m, 2 H) 7,97 (d, J=7,83 Hz, 2 H) 7,52 - 7,62 (m, 2 H) 7,36 (s a., 1 H) 7,15 (dd, J=9,17, 1,83 Hz, 1 H) 6,35 - 6,68 (m, 1 H).

Compuesto 85: 6-(5,5'-difluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)im idazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 85 se sintetizó haciendo reaccionar 11C y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 3 (Método C), y el compuesto de ciano resultante se hidrolizó similar a 19 empleando los procedimientos experimentales descritos en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 85 (12 mg, 0,033 mmoles, 19,1 % de rendimiento). LCMS: m/z = 366,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,32 min; condiciones C. 1H RMN (400 MHz, DMSo-d6) 5 ppm 9,39 (d, J=0,73 Hz, 1 H)) 8,77 (d, J=2,4 Hz, 1 H) 8,32 (s, 1 H) 8,02 (dd, J=9,29, 2,93 Hz, 1 H) 7,86 - 7,96 (s a., 1 H) 7,70 (m, 1 H) 7,36 (s a., 1 H) 7,07 - 7,09 (m, 1 H) 2,08 (s, 3 H)

Compuesto: 12A': 6-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El producto intermedio 12A' se sintetizó haciendo reaccionar 11B y ácido (2-cloro-6-metilpiridin-3-il)borónico empleando el procedimiento experimental descrito para 9B como se muestra en el Esquema 16. El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 40 g, eluida con un gradiente de 20-30 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando el compuesto 12A' (150 mg, 0,497 mmoles, 31,5 % de rendimiento) como un sólido blanquecino . LCMS: m/z = 269 [M+H]+; tiempo de ret. 1,7 min; condición E

Compuesto 86: 6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 86 se sintetizó haciendo reaccionar 12A' y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición H) dando 6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 86 (85 mg, 0,149 mmoles, 57,2 % de rendimiento). LCMS: m/z = 326,1 [M+H[+; tiempo de ret. 1,45 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,49 (dd, J=1,7, 1,0 Hz, 1 H), 8,44 (s, 1H), 7,95 (d, J=7,8 Hz, 1 H), 7,74 - 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,47 (d, J=8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,14 (m, 2H), 2,61 (s, 3H), 2,13 (s, 3H).

Compuesto 87: 6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 87 se sintetizó a partir de 86 similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición O) dando 6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 87 (16,9 mg, 0,049 mmoles, 24,6 % de rendimiento). LCMS: m/z = 344,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,17 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,36 (d, J=1,0 Hz, 1H), 8,31 (s, 1 H), 7,91 - 7,81 (m, 1 H), 7,71 - 7,64 (m, 1H), 7,56 - 7,49 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,34 (s a., 1H), 7,15 - 7,03 (m, 2H), 2,60 (s, 3H), 2,12 (s, 3H).

Compuesto 88: 6-(6'-(difluorometil)-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 88 se sintetizó haciendo reaccionar 12A' y 2-bromo-6-(difluorometil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B) y entonces el compuesto de ciano resultante se hidrolizó similar a 19 empleando los procedimientos experimentales descritos en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición H) dando el compuesto 88 (14,1 mg, 0,036 mmoles, 19,8 % de rendimiento). LCMS: m/z = 380,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,33 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,36 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,06 (s, 1 H), 7,97 - 7,85 (m, 3H), 7,61 - 7,45 (m, 3H), 7,38 - 7,25 (m, 1H), 7,08 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 6,69 - 6,32 (m, 1 H), 2,62 (s, 3H).

Esquema 20:

Compuesto 13B: W-(4-((2-(6-(difluorometil)piridin-2-il)-5-metil-7HLpirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)amino)piridin-2-il)acetamida

En un matraz de 50 ml, una disolución de 3-bromo-2-cloro-6-(trifluorometil)piridina 13A (referencia: documento de patente WO 2015052264 A1) (0,3 g, 1,15 mmoles), bis(pinacolato)diborano (0,44 g, 173 mmoles) y acetato de potasio (0,19 g, 2,3 mmoles) en 1,4-dioxano (3 ml) se desgasificó bajo nitrógeno durante 10 min, antes de la adición del aducto de PdCl2(dppf)-CH2Cl2 (0,094 g, 0,115 mmoles) bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó a 80 °C durante 16 h. Se inactivó con agua (8 ml) y la fase orgánica se separó. La fase acuosa se retroextrajo con dietil éter (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con agua (2 x 20 ml), salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida proporcionando el compuesto 13B (0,25 g, 0,813 mmoles, 70,6 % de rendimiento) como un sólido marrón, que se llevó a la siguiente etapa sin purificación. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 7,76 - 7,90 (m, 1 H) 7,47 - 7,56 (m, 1 H) 1,27 (s, 12 H).

Compuesto 13C: 6-(2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 13C se sintetizó haciendo reaccionar 13B y 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 11B empleando el procedimiento experimental descrito para 67 en el Esquema 16. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con 50 % de acetato de etilo en éter de petróleo) para proporcionar 6-(2-cloro-6-(trifluorometil)piridin-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 13C (0,2 g, 062 mmoles, 57,2 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: m/z = 323,0 [M+H]+; tiempo de ret. 2,43 min; condiciones E.

Compuesto 89: 6-(6'-metil-6-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

El compuesto 89 se sintetizó haciendo reaccionar 13C y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito para 81 en el Esquema 18. El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 89 (0,15 g, 0,395 mmoles, 63,8 %). LCMS m/z = 380,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,95 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-ofe) 58,72 (s, 1 H) 8,48 (s, 1 H) 8,37 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 8,13 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,66 -7,82 (m, 3 H) 7,20 - 7,31 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H).

Compuesto 90: 6-(6'-metil-6-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 90 se sintetizó a partir de 89 similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición K) dando el compuesto 90 (11 mg, 0,027 mmoles, 8,66 % de rendimiento). LCMS m/z = 398,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,19 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 9,45 (s, 1 H) 8,30-8,35 (m, 2H) 8,10 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,95 (s a., 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 9,45 (s, 1 H) 8,30-8,35 (m, 2H) 8,10 (d, J=8,07 Hz, 1 H) 7,95 (s a., 1 H) 7,72 - 7,79 (m, 1 H) 7,60 (dd, J=8,56, 6,11 Hz, 2 H) 7,39 (s a., 1 H) 7,10 - 7,23 (m, 2 H) 2,14 (s, 3 H).

Es uema 21

Compuesto 14B: 3-bromo-2-cloroisonicotinato de metilo

A una disolución con agitación de ácido 3-bromo-2-cloroisonicotínico 14A (1 g, 4,23 mmoles) en MeOH (20 ml) a 0 °C bajo nitrógeno se añadió SOCl2 (2,0 ml, 27,4 mmoles) gota a gota y la mezcla de reacción se dejó con agitación a 80 °C durante 5 h. La mezcla de reacción se evaporó a presión reducida, se basificó con bicarbonato sódico acuoso saturado y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml), la fase orgánica se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró a presión reducida para conseguir el compuesto 14B (0,8 g, 3,19 mmoles, 76 % de rendimiento) como un aceite marrón pálido. LCMS: m/z = 252,2 [M+H]+; tiempo de ret. 0,9 min; condición B.

Compuesto 14D: 2-cloro-3-(3-cianoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)isonicotinato de metilo

El compuesto 14D se sintetizó haciendo reaccionar 14B y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 14C empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 5 (Método E). El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con un gradiente de 2-4 % de metanol en cloroformo) para conseguir el compuesto 14D (0,25 g, 0,799 mmoles, 40,0 % de rendimiento) como un sólido amarillo pálido. LCMS m/z 313,3 [M+H]+; tiempo de ret. 0,75 min; condición B.

Compuesto 91: 3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridina]-4-carboxilato de metilo

El compuesto 91 se sintetizó haciendo reaccionar 14D y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (Método: N) dando el compuesto 91 (215 mg, 77 % de rendimiento). LCMS: m/z = 370,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,22 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 8,93-8,91 (m, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,92-7,91 (m, 1H), 7,73-7,67 (m, 2H), 7,61 -7,59 (m, 1 H), 7,43-7,40 (m, 1H), 7,08-7,07 (m, 1H), 7,40 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 3,65 (s, 3H), 2,00 (s, 3H) .

Compuesto 92: 6-(4-(hidroximetil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

A una disolución con agitación de 3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridina]-4-carboxilato de metilo 91 (0,05 g, 0,135 mmoles) en una mezcla de metanol (0,5 ml) tetrahidrofurano (0,5 ml) se añadió NaBH4 (5,12 mg, 0,135 mmoles) a 0 °C, se agitó durante 10 minutos, y la mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (5 ml) y se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 ml).

La fase orgánica se lavó con salmuera (1 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(4-(hidroximetil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 92 (6 mg, 12 % de rendimiento); LCMS: m/z = 342,1 [M+H]+; tiempo de ret.

1,11 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-de): 5 ppm 8,74 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 8,43 (s, 2H), 7,76-7,60 (m, 4H), 7,37-7,40 (m, 1H), 7,02-7,04 (m, 1H), 5,4 (s a, 1H) 4,37-4,40 (m, 2H), 1,99 (s, 3H).

- - - - - , - - - , - - -

A una disolución con agitación de 6-(4-(hidroximetil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 92 (0,05 g, 0,527 mmoles) en CH²Cl²(1 ml) se añadió peryodinano de Dess-Martin (0,093 g, 0,22 mmoles) a 0 °C bajo nitrógeno y la mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado, se extrajo con DCM (2 x 250 ml), se secó sobre sulfato de sodio y se concentró dando 6-(4-formil-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 14G (0,053 g, 0,016 mmoles, 11,5 % de rendimiento) en bruto, que se usó sin más purificación en la siguiente etapa. LCMS: miz = 340,1 [M+H[+; tiempo de ret. 0,54 min; condición B.

Compuesto 93: 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo

A una disolución con agitación de 6-(4-formil-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 14G (0,2 g, 0,589 mmoles) en CH²Cl²(2 ml) se añadió DAST (0,156 ml, 1,179 mmoles) gota a gota a -78 °C bajo nitrógeno. La mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 4 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se extinguió con disolución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se extrajo con acetato de etilo (2 x 200 ml). La fase orgánica se lavó con salmuera (25 ml), se secó sobre sulfato de sodio y concentró para obtener producto en bruto, que se purificó por HPLC preparativa usando (condición N) para proporcionar 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 93 (115 mg, 0,30 mmoles, 53 % de rendimiento); LC^mS: miz = 362,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,54 min; condición C. 1H ^rMⁿ(400 MHz, DMSO-d6): ó 8,96 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,83 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 7,67-7,70 (m, 3H), 7,35-7,37 (m, 1H), 6,88-7,14 (m, 2H), 2,00 (s, 3H).

Compuesto 94: 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 94 se sintetizó a partir de 93 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 94 (9,1 mg, 0,024 mmoles, 8,7 % de rendimiento). LCMS: miz = ^{3 8 0 , 1}[M+H]+; tiempo de ret. 1,09 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó 9,26 (s, 1 H) 8,94 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,01 -7,82 (m, 2H), 7,57-7,68 (m, 3H), 7,25-7,40 (m, 2H), 6,77-7,01 (m, 2H), 2,01 (s, 3H).

Esquema 22:

Compuesto 15B: 5-bromo-6-cloropir¡d¡n-2-amina

A una disolución de 6-cloropiridin-2-amina 13A (referencia: documento de patente WO2014055955A1) (1,0 g, 7,78 mmoles) en DMF (10 ml) se añadió NBS (1,384 g, 7,78 mmoles) en porciones a temperatura ambiente y la agitación continuó durante 2 h. La mezcla de reacción se evaporó entonces a presión reducida dando un residuo en bruto. A éste se añadió amoniaco acuoso (60 ml, 25 % de disolución) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 100 ml). La fase orgánica combinada se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida dando el residuo en bruto que se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con un gradiente de 27-29 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando 5-bromo-6-cloropiridin-2-amina 15B (0,4 g, 1,928 mmoles, 24,79 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS: m/z = 207,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,74 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 7,63 (d, J=8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 2H), 6,36 (d, J=9,0 Hz, 1H).

Compuesto 15C: W-^-bromo^-cloropiridin^-iOacetamida

Una disolución de 5-bromo-6-cloropiridin-2-amina 15B (0,37 g, 1,784 mmoles) en Ac2O (5 ml, 53,0 mmoles) se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La reacción entonces se vertió en hielo-agua fría, se agitó durante 20 min y el precipitado obtenido se filtró dando W-(5-bromo-6-cloropiridin-2-il)acetamida 15C (0,33 g, 1,323 mmoles, 74,2 % de rendimiento). LCMS: m/z = 249,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,86 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,94 (s, 1H), 8,16 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,01 (d, J=8,5 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H).

da

Compuesto 15D: WL(6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetami

El compuesto 89 se sintetizó a partir de N-(5-bromo-6-cloropiridin-2-il)acetamida 15C similar a 13B como se muestra en el Esquema 20. El producto en bruto N-(6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida 15D (0,29 g, 46,2 % de rendimiento) se llevó a la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: miz = 295,2 [M-H]+; tiempo de ret. 1,27 min; condición C.

Compuesto 15E: N-(6-cloro-5-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-2-il)acetamida

El compuesto 15E se sintetizó haciendo reaccionar N-(6-cloro-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-2-il)acetamida 15D y 6-bromoimidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo 11B empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 9B como se muestra en el Esquema 16. El producto en bruto 15E (0,18 g, 16 % de rendimiento) se usó para la siguiente reacción sin más purificación. LCMS: miz = 310,2 [M-H]+; tiempo de ret. 0,65 min; condición C.

Compuesto 15F: N-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-6-il)acetamida

El compuesto 15F se sintetizó haciendo reaccionar N-(6-cloro-5-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-2-il)acetamida 15E y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El producto en bruto N-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-6-il)acetamida 15F (0,04 g, 18,8 % de rendimiento ) se usó para la siguiente reacción sin más purificación. LCMS: miz = 369,5 [M-H]+; tiempo de ret. 0,54 min; condición D.

Compuesto 95: 6-(6-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 95 se sintetizó a partir de 15F de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa (método N) dando 6-(6-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 95 (6,6 mg, 0,017 mmoles, 15,7 % de rendimiento). LC-MS: m/z = 387,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,08 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 10,79 - 10,73 (m, 1H), 9,38 - 9,32 (m, 1H), 8,31 (s, 1H), 8,26 - 8,21 (m, 1H), 7,97 (s, 1 H), 7,67 (s, 1H), 7,57 - 7,50 (m, 1 H), 7,48 - 7,28 (m, 2H), 7,19 - 7,05 (m, 2H), 2,19 (s, 3H), 2,14 (s, 3H).

Esquema 23:

_16Cc

MSO, K2C 03

*■

H

Pd(PPh³)⁴, 1,4-dioxano

²O², ta, 2 h

110 °C. durante a noche

NHAc

Compuesto 16B: W-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il) acetamida

El compuesto 16B se sintetizó a partir de 5-bromo-6-cloropiridin-3-amina 16A empleando el procedimiento experimental para el compuesto 15C en el Esquema 22 dando W-(5-bromo-6-cloropiridin-3-il)acetamida 16B (0,25 g, 1,002 mmoles, 49,5 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS: m/z = 249,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,53 min; condición E.

Compuesto 16C: W-(6-cloro-5-(3-cianoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)piridin-3-il)acetamida

El compuesto 16C se sintetizó haciendo reaccionar bromo-6-cloropiridin-3-il)acetamida 16B y 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 5 (Método E). El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con un gradiente de 42-48 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando W-(6-cloro-5-(3-cianoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)piridin-3-il)acetamida 16C (0,3 g, 0,962 mmoles, 48,0 % de rendimiento) como un sólido marrón. LCMS: m/z = 312,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,23 min; condición E.

Compuesto 96: W-(3-(3-cianoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il)acetamida

El compuesto 96 se sintetizó haciendo reaccionar 16C y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 96 (12,5 mg, 0,033 mmoles, 17,3 % de rendimiento). LCMS: m/z = 369,2 [M+H]+; tiempo de ret.

1,12 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 10,45 (s, 1 H), 8,90 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,61 - 8,49 (m, 1H), 8,47 - 8,39 (m, 1H), 8,23 (d, J=2,4 Hz, 1 H), 7,76 - 7,61 (m, 3H), 7,26 (dd, J=9,3, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 2,14 (s, 3H), 2,06 (s, 3H).

Compuesto 97: 6-(5-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 97 se sintetizó a partir de 96 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando el compuesto 97 (15,6 mg, 0,040 mmoles, 13,5 % de rendimiento). LCMS: m/z = 387,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,94 min; condición C.

1H RMN (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 10,45 (s, 1H), 9,40 (s, 1H), 8,88 (d, J=2,2 Hz, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,18 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,95 (s a., 1 H), 7,73 - 7,64 (m, 1 H), 7,63 - 7,57 (m, 1H), 7,54 (d, J=9,3 Hz, 1 H), 7,36 (s a., 1 H), 7,12 - 7,01 (m, 2H), 2,12 (s, 3H), 2,06 - 2,01 (s, 3H).

(5-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico 99

A una disolución de W-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il)acetamida 97 (0,055 g, 0,149 mmoles) en MeOH (4 ml) se añadió LiOH (1 ml, 2,0 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 80 °C durante 18 h. Entonces se filtró a través de un lecho de Celite® y el filtrado se concentró bajo alto vacío para conseguir un aceite marrón, que se purificó por HPLC preparativa (condición N) para proporcionar los compuestos 98 y 99 6-(5-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 98: (4,6 mg, 0,013 mmoles, 8,95 % de rendimiento). LCMS: m/z = 345,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,44 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,37 (s, 1 H), 8,54 (s, 1H), 8,32 (s, 1 H), 8,09 (s, 1H), 7,91 (s a., 1H), 7,67 - 7,47 (m, 3H), 7,36 (s, 1 H), 7,08 - 6,93 (m, 2H), 5,76 (s, 2H), 1,98 (s, 3H).

Ácido 6-(5-amino-6'-m etil- [2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a] piridin-3-carboxílico 14G: (3,3 mg, 9,56 pmoles, 6,40 % de rendimiento). LCMS: m/z 346,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,5 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMsO-d6) 5 ppm 9,72 (s a, 1H), 8,41 - 8,28 (m, 1H), 8,14 (s a., 1H), 7,91 - 7,82 (m, 1H), 7,79 - 7,71 (m, 1H), 7,65 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,32 - 7,21 (m, 2H), 7,17 (s a., 1H), 6,01 - 5,84 (s, 2H), 2,33 (s, 3H).

Compuesto 17B: 3-bromo-2-cloropiridin-4-amina

A una disolución con agitación de 2-cloropiridin-4-amina 17A (2 g, 15,56 mmoles) en ácido acético (20 ml) se añadió NBS (2,77 g, 15,56 mmoles) en porciones a 0 °C bajo nitrógeno. Entonces mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró a presión reducida, seguido de destilación azeotrópica con etanol. El compuesto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 40 g, eluyendo con un gradiente de 10-20 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando el compuesto 15B (2 g, 9,64 mmoles, 62,0 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: miz = 209,0 [M+H]+; tiempo de ret. 0,84 min; condición B.

Compuesto 17C: W-(3-bromo-2-cloropiridin-4-il)acetamida

A una disolución con agitación de 3-bromo-2-cloropiridin-4-amina 17B (1 g, 4,82 mmoles) en DCM (20 ml) a 0 °C se añadió DIPEA (1,684 ml, 9,64 mmoles), seguido de cloruro de acetilo (0,514 ml, 7,23 mmoles) bajo nitrógeno. Entonces la mezcla de reacción se dejó con agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se evaporó a presión reducida, se diluyó con acetato de etilo (300 ml). La fase de acetato de etilo se lavó con bicarbonato sódico saturado (50 ml) y salmuera (50 ml). La fase orgánica se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida dando la N-(3-bromo-2-cloropiridin-4-il)acetamida 17C (0,8 g. 66 % de rendimiento) en bruto. LCMS: miz = 251,3 [M+H]+; tiempo de ret. 0,92 min; condición B, que se usó sin más purificación.

Compuesto 17D: W-(2-cloro-3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)piridin-4-il)acetamida

El compuesto 17D se sintetizó a partir de 17C similar a 17 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 5 (Método E). El producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (12 g columna RediSep® de 12 g, eluyendo con 4 % de metanol en cloroformo). Las fracciones que contenían el producto se recogieron y se evaporaron a presión reducida proporcionando el compuesto 17D (0,13 g, 0,417 mmoles, 20,8 % de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS: miz = 312,4 [M+H]+; tiempo de ret. 0,85 min; condición B.

Compuesto 100: W-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-4-il)acetamida

El compuesto 100 se sintetizó haciendo reaccionar 17D y 2-metil-6-(tributilestannil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 1 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando N-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-4-il)acetamida 100 (110 mg, 65 % de rendimiento). LCMS: miz = 369,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,19 min; condición C. 1H RMN (400 Mhz, DMSO-d6) ó ppm 9,02 (s, 1H), 8,62 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 8,46 (s, 2H), 8,16 (d, J = 4,00 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,00 Hz, 1 H), 7,64 (t, J = 16,00 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 7,27-7,25 (m, 1H), 7,04 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,97 (s, 3H), .

Compuesto 101: 6-(4-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 101 se sintetizó a partir de 100 de un modo similar a 3A empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 6 (Método A). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 6-(4-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida 101 (10 mg, 34 % de rendimiento). LCMS: m/z = 345,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,66 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): ó ppm 9,17 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,10-8,13 (m, 1 H), 7,8 (s a, 1H), 7,53-7,58 (m, 2H), 7,41-7,43 (m, 1H), 7,25 (s a, 1H) 7,12-7,14 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,00 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 4,00 Hz, 1 H), 5,8 (s, 2H) 2,01 (s, 3H).

Compuesto 102: 6-(4-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida

El compuesto 102 se sintetizó a partir de 100 de un modo similar a 19 empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 7 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición N) dando 102 (14 mg, 32 % de rendimiento). LCMS: m/z = 387,1 [M+H]+; tiempo de ret. 0,86 min; condición C. 1H Rm N (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 9,21-9,20 (m, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,60 (d, J= 4,00 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,11 (d, J = 8,00 Hz, 1H) 8,1 (s a, 1H), 7,61-7,57 (m, 2H), 7,40 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 7,14 (dd, J= 12,00, Hz, 1H), 7,00 (d, J= 8,00 Hz, 1H), 6,9 (m, 1H) 2,05 (s, 3H), 1,96 (s, 3H).

Esquema 25:

Compuesto 18B: 6-(2-cloropiridin-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

El compuesto 18B se sintetizó haciendo reaccionar 18A (referencia: Journal of Medicinal Chemistry, 2014, 57, 3484 3493) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina (referencia: documentos de patente WO 2015157093 A1, W ^o2015044172 A1 y WO 2014055955 ^a1) empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 5 (Método E). El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 24 g, eluyendo con un gradiente de 3-10 % de metanol en cloroformo). Se combinaron las fracciones que contenían el producto y se concentraron a presión reducida dando el compuesto 18B (320 mg, 1,242 mmoles, 37,4 % de rendimiento) como un sólido amarillo. LCMS: miz = 258,0 [M+H]+; tiempo de ret. 1,08 min; condición E.

Compuesto 103: 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

El compuesto 103 se sintetizó haciendo reaccionar 18B y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 como se muestra en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (condición K) dando 103 (13,9 mg, 0,041 mmoles, 14,23 % de rendimiento). LCMS: miz = 333,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,24 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,77 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,25 (dd, J=7,70, 1,59 Hz, 1 H) 7,76 - 7,87 (m, 4 H) 7,63 (dd, J=7,83, 4,65 Hz, 1 H) 7,52 (s a., 1 H) 7,40 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 1,94 (s, 3 H).

Compuesto 104: 6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

El compuesto 104 se sintetizó haciendo reaccionar 18B y 6-bromo-3-fluoropiridina empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 como se muestra en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método Q) dando el compuesto 104 (35,6 mg, 0,111 mmoles, 36 % de rendimiento). LCMS: miz = 319,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,09 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) 5 ppm 8,78 (dd, J=4,65, 1,47 Hz, 1 H) 8,40 (s, 1 H) 8,27 - 8,32 (m, 1 H) 8,21 (d, J=2,69 Hz, 1 H) 8,09 (dd, J=8,80, 4,65 Hz, 1 H) 7,84 -7,91 (m, 3 H) 7,65 (dd, J=7,83, 4,89 Hz, 1 H) 7,49 (s a., 1 H) 7,44 (d, J=8,56 Hz, 1 H).

Compuesto 105: 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

El compuesto 105 se sintetizó haciendo reaccionar 18B y 2-bromo-6-(difluorometil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 como se muestra en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método K) dando el compuesto 105. (30,1 mg, 0,085 mmoles, 28 % de rendimiento).

LCMS: m/z = 351,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,32 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,82 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H) 8,38 (s, 1 H) 8,30 (dd, J=7,83, 1,71 Hz, 1 H) 8,09 - 8,18 (m, 2 H) 7,89 (d, J=8,56 Hz, 1 H) 7,80 (s a., 1 H) 7,69 (dd, J=7,83, 4,89 Hz, 1 H) 7,60 (d, J=6,85 Hz, 1 H) 7,53 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,32 (s a., 1 H) 6,19 - 6,48 (t, J=54,8 Hz, 1 H).

Compuesto 106: 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina

El compuesto 106 se sintetizó haciendo reaccionar 18B y 2-bromo-6-ciclopropilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 15 como se muestra en el Esquema 3 (Método C). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método: K) dando el compuesto 106 (48 mg, 0,141 mmoles, 45 % de rendimiento). LCMS: m/z = 341,1 [M+H]+; tiempo de ret. 1,42 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-afe) ó ppm 8,76 (dd, J=4,77, 1,59 Hz, 1 H) 8,41 (s, 1 H) 8,17 (dd, J=7,83, 1,71 Hz, 1 H) 7,87 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,75 - 7,85 (m, 3 H) 7,61 (dd, J=7,83, 4,65 Hz, 1 H) 7,55 (s a., 1 H) 7,34 (d, J=8,80 Hz, 1 H) 7,25 (dd, J=7,34, 1,22 Hz, 1 H) 1,73-1,77 (m, 1 H) 0,402-0,358 (m, 2 H) 0,137-0,164 (m, 2 H).

Compuesto 19B: 6-(2-cloropiridin-3-il)quinazolin-4-amina

El compuesto 19B se sintetizó haciendo reaccionar 19A (referencia: Angew. Chem. Int. Ed. 2014, 53, 305-309) y 2-cloro-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridina empleando el procedimiento experimental descrito para el compuesto 9B como se muestra en el Esquema 16. El residuo en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice (columna RediSep® de 40 g, eluyendo con un gradiente de 35 % de acetato de etilo en éter de petróleo) dando 6-(2-cloropiridin-3-il)quinazolin-4-amina 18B (0,6 g, 2,337 mmoles, 52,4 % de rendimiento). LCMS: m/z = 257,2 [M+H]+; tiempo de ret. 1,06 min; condición E.

El compuesto 107 se sintetizó haciendo reaccionar 19B y 6-bromo-2-etilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método: F) dando el compuesto 107 (4,2 mg, 0,012 mmoles, 2,09 % de rendimiento). LCMS: m/z = 328,2 [M+H]+; tiempo de ret.

1,21 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ó ppm 8,83 (s, 1 H), 8,80 - 8,76 (m, 1 H), 8,41 (s, 1 H), 7,97 (dd, J=7,9, 1,6 Hz, 1 H), 7,83 - 7,78 (m, 2H), 7,67 - 7,61 (m, 3H), 7,26 - 6,93 (m, 3H), 2,30 (d, J=7,6 Hz, 2H), 0,60 - 0,50 (m, 3H).

Compuesto 108: 6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

El compuesto 108 se sintetizó haciendo reaccionar 19B y 2-bromo-6-isopropilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método N) dando el compuesto 108 (14,6 mg, 0,04 mmoles, 7,03 % de rendimiento). LCMS: m/z = 342,2 [M+H]+; tiempo de ret.

1,36 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,75 - 8,67 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,00 - 7,90 (m, 1 H), 7,83 - 7,71 (m, 2H), 7,69 - 7,52 (m, 3H), 7,43 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,6, 1,7 Hz, 1 H), 7,10 (d, J=7,3 Hz, 1 H), 2,65 - 2,54 (m, 1H), 0,62 (d, J=6,8 Hz, 6H).

Compuesto 109: 6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

El compuesto 109 se sintetizó haciendo reaccionar 19B y 2-bromo-6-(difluorometil)piridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método K) dando el compuesto 109 (0,015 g, 0,042 mmoles, 10,7 % de rendimiento). LCMS: m/z = 350,2 [M+H]+; tiempo de ret.

1,08 min; condición E. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,77 (dd, J=5,0, 1,5 Hz, 1 H), 8,36 (s, 1H), 8,21 (d, J=1,5 Hz, 1H), 8,08 - 8,00 (m, 2H), 7,93 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J=8,0, 4,5 Hz, 3H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=9,0 Hz, 1H), 7,29 (dd, J=8,8, 1,8 Hz, 1 H), 1,82 (s, 1 H).

Compuesto 110: 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina-2-carboxamida

El compuesto 110 se sintetizó haciendo reaccionar 19B y 6-bromo-3-fluoro-2-metilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método K) dando el compuesto 110 (15 mg, 0,044 mmoles, 11,3 % de rendimiento). LCMS: m/z = 332,2 [M+H]+; tiempo de ret.

1,03 min; condición E. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,72 (dd, J=4,8, 1,8 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,20 (d, J=2,0 Hz, 1H), 7,97 (dd, J=7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,74 - 7,63 (m, 4H), 7,60 (dd, J=7,5, 4,5 Hz, 1H), 7,47 (d, J=8,5 Hz, 1H), 7,30 (dd, J=8,5, 2,0 Hz, 1H), 2,03 (d, J=3,0 Hz, 3H).

Compuesto 111: 6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina

El compuesto 111 se sintetizó haciendo reaccionar 19B y 2-bromo-6-ciclopropilpiridina empleando el procedimiento experimental descrito en el Esquema 2 (Método B). El residuo en bruto se purificó por HPLC preparativa (método: N) dando el compuesto 111 (31,2 mg, 0,091 mmoles, 11,7 % de rendimiento). LCMS: m/z = 340,1 [M+H]+; tiempo de ret.

1,38 min; condición C. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,68-8,72 (m, 1 H), 8,35-8,38 (m, 1 H), 8,15-8,19 (m, 1 H), 7,89-7,94 (m, 1H), 7,62-7,77 (m, 4H), 7,55-7,61 (m, 1 H), 7,43-7,47 (m, 1 H), 7,16-7,23 (m, 2H), 1,70-1,79 (m, 1 H), 0,33 0,41 (m, 2H), -0,13-0,06 (m, 2H).

Ejemplo 4: Ensayo biológico

Los ensayos para los compuestos informados a continuación se realizaron en placas de 1536 pocillos y se preparan reacciones de 2 ml a partir de la adición de HIS-TGF0R1 T204D o HIS-TGFpR2 WT, detección con anticuerpo anti-HIS, una sonda de molécula pequeña marcada (Kd = <100 nM; kdis = <0,001 s-1) y compuestos de prueba en tampón de ensayo (HEPES 20 mM a pH 7,4, MgCl210 mM, 0,015 % de Brij35, DTT 4 mM y 0,05 mg/ml de BSA). La reacción se incuba durante 1 hora a temperatura ambiente y la señal de HTRF se midió en un lector de placas Envision (Ex: 340 nm; Em: 520 nm / 495 nm). Los datos de inhibición se calcularon por comparación con reacciones de control no enzimáticas para el 100 % de inhibición y reacciones de solo vehículo para el 0 % de inhibición. La concentración final de reactivos en el ensayo es HIS-TGFpR1 T204D 1 nM o HIS-TGFPR2 WT, anticuerpo de detección anti-HIS 0,2 nM, sonda de molécula pequeña marcada (a Kd) y 0,5 % de DMSO. Las curvas de respuesta a dosis se generaron para determinar la concentración requerida que inhibió el 50 % de actividad de cinasa (CI50). Los compuestos se disolvieron a 10 mM en sulfóxido de dimetilo (DMSO) y se evaluaron en once concentraciones. Los valores de CI50 se obtuvieron por análisis de regresión no lineal.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la estructura de fórmula (I°):

o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo,

en donde

n es 1,2, 3 o 4;

en donde m es 0, 1, 2 o 3; y

p es 1, 2, 3 o 4;

R2 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, cicloalquenilo C3-8, heterociclilo, arilo, heteroarilo, -Rb o -alquil C1-6-Rb, en donde Rb es -ORS4, -SRS4, -NRS4RS4, -C(O)RS4, -C(O)ORS4, -C(O)NRS4RS4, -S(O)2NRS4RS4, -OC(O)RS4, -N(RS4)C(O)RS4, -OC(O)ORS4, -O(CH2)qC(O)NRS4RS4, -N(RS4)C(O)ORS4, -N(R)C(O)NRS4RS4, -N(RS4)S(O)2NRS4RS4 o -N(RS4)S(O)2RS4;

en donde q es 0, 1, 2 o 3; y

Z es

en donde

Z se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ que son cada uno independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS2, -SRS2, -NRS22, -C(O)RS2, -C(O)ORS2, -C(O)NRS22, -S(O)2NRS22, -S(O)2RS2, -OC(O)RS2, -N(RS2)C(O)RS2, -OC(O)ORS2, -OC(O)NRS22, -N(RS2)C(O)ORS2, -N(RS2)C(O)NRS22, -N(RS2)S(O)2RS2, -Op (O)(ORS2)2 o -CH2-OP(o )(Or S2), en donde cada alquilo, haloalquilo y alcoxi se sustituye opcionalmente con uno o dos grupos -RZ2;

cada -RZ2 es independientemente halógeno, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, -alcoxi C1-C6, -ORS3, -SRS3, -NRS32, -C(O)RS3, -C(O)ORS3, -C(O)NRS32, -S(O)2NRS32, -S(O)2RS3, -OC(O)RS3, -N(RS3)C(O)RS3, -OC(O)ORS3, -OC(O)NRS32, -N(RS3)C(O)ORS3, -N(RS3)C(O)NRS32, -N(RS3)S(O)2RS3, -OP(O)(ORS3)2 o -CH2-OP(O)(ORS3 ); y

en donde cada RS3 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano;

en donde

cada Ar se selecciona independientemente de: 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, naftilo, fenilo, indanilo, indenilo, dihidronaftilo, fluorenilo, tetralinilo; 6,7,8,9-tetrahidro-5H-benzo[a]cicloheptenilo y 2,3-dihidrobenzofuranilo, y

cada Het se selecciona independientemente de piridilo, pirimidinilo, quinolinilo, benzotienilo, indolilo, indolinilo, piridazinilo, pirazinilo, isoindolilo, isoquinolilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, ftalazinil, imidazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, oxazolilo, tiazolilo, indolizinilo, indazolilo, benzotiazolilo, bencimidazolilo, benzofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxadiazolilo, tiadiazolilo, benzo[1,4]oxazinilo, triazolilo, tetrazolilo, isotiazolilo, naftiridinilo, isocromanilo, cromanilo, tetrahidroisoquinolinilo, isoindolinilo, isobenzotetrahidrofuranilo, isobenzotetrahidrotienilo, isobenzotienilo, benzoxazolilo, piridopiridinilo, benzotetrahidrofuranilo, benzotetrahidrotienilo, purinilo, benzodioxolilo, triazinilo, pteridinilo, imidazopiridinilo, imidazotiazolilo, dihidrobencisoxazinilo, bencisoxazinilo, benzoxazinilo, dihidrobencisotiazinilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, cromonilo, cromanonilo, piridinil-W-óxido, tetrahidroquinolinilo, dihidroquinolinilo, dihidroquinolinonilo, dihidroisoquinolinonilo, dihidrocoumarinilo, dihidroisocoumarinilo, isoindolinonilo, benzodioxanilo, benzoxazolinonilo, W-óxido de pirrolilo, W-óxido de pirimidinilo, W-óxido de piridazinilo, W-óxido de pirazinilo, W-óxido de quinolinilo, W-óxido de indolilo, W-óxido de indolinilo, W-óxido de isoquinolilo, W-óxido de quinazolinilo, W-óxido de quinoxalinilo, W-óxido de ftalazinilo, W-óxido de imidazolilo, W-óxido de isoxazolilo, W-óxido de oxazolilo, W-óxido de tiazolilo, W-óxido de indolizinilo, W-óxido de indazolilo, W-óxido de benzotiazolilo, W-óxido de bencimidazolilo, W-óxido de oxadiazolilo, W-óxido de tiadiazolilo, W-óxido de triazolilo, W-óxido de tetrazolilo, S-óxido de benzotiopiranilo y S,S-dióxido de benzotiopiranilo.

2. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (I):

en donde

cada RS2 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -(alquil C0-C6)-Ar, -(alquil C0-C6)-Het, -(alquil C0-C6)-Cak o -(alquil C0-C6)-Hca, en donde Ar, Het, Cak, Hca, alquilo y haloalquilo se sustituyen opcionalmente con alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6 o ciano.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde

Z es

4. El compuesto de la reivindicación 2, en donde n es 1 o 2 y cada R1 es independientemente halógeno, alquilo Ci-6, haloalquilo C1-6 o cicloalquilo C3-8.

5. Un compuesto según la reivindicación 1 que tiene la estructura de la fórmula (II):

( II)

o una sal farmacéuticamente aceptable o W-óxido del mismo, o solvato o hidrato del mismo, en donde

R1 es hidrógeno, halógeno, ciano, nitro, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6;

6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde R1 es hidrógeno o metilo.

7. Un compuesto según la reivindicación 1 seleccionado del grupo que consiste en:

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

2.2.2- trifluoroacetatode 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-aminio;

formiato de 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-aminio;

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6- (6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

7- (6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)-[1,2,4]triazolo[1,5-a]piridina;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina;

6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

2.2.2- trifluoroacetato de 6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-aminio;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

formiato de 6-([2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-aminio;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(4'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(4'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo;

3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxilato de metilo; ácido 3'-(3-carbamoilimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridina]-5-carboxílico;

6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-metoxi-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-(benciloxi)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-([2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-acetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'- 6-(6'-(2-hidroxipropan-2-il)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(4',6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

N-(3 '-(3 -cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridin]-6-il)metanosulfonamida; N-(3'-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-[2,2'-bipiridin]-6-il)acetamida;

6-(6'-cloro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;

6-(6'-(difluorometil)-5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridina;

2,2,2-trifluoro-N-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-il)acetamida; ácido 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico;

N-(2,2-difluoroetil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2-metoxietil)-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(2H3)metil-6-[2-(6-metilpiridin-2-il)piridin-3-il]imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; metil-6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

N-(6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida;

N-(6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-il)acetamida; 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;

6-(6'-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;

6-(6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-2-carboxamida;

6-(5-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(5-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(6'-(difluorometil)-5-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(6'-(difluorometil)-5-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(5,5'-difluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6,6'-dimetil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo;

6-(6'-(difluorometil)-6-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(6'-metil-6-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(6'-metil-6-(trifluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; metil 3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridina]-4-carboxilato; 6-(4-(hidroximetil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carbonitrilo; 6-(4-(difluorometil)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(6-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; N-(3-(3-cianoimidazo [1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-5-il)acetamida; 6-(5-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(5-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; ácido 6-(5-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxílico; N-(3-(3-cianoimidazo[1,2-a]piridin-6-il)-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-4-il)acetam ida; 6-(4-amino-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida;

6-(4-acetamido-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)imidazo[1,2-a]piridin-3-carboxamida; 6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina;

6-(5'-fluoro-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina;

6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina;

6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)pirido[3,2-d]pirimidin-4-amina;

6-(6'-etil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

6-(6'-isopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

6-(6'-(difluorometil)-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

6-(5'-fluoro-6'-metil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina;

6-(6'-ciclopropil-[2,2'-bipiridin]-3-il)quinazolin-4-amina; o una sal farmacéuticamente aceptable, o W-óxido del mismo, o un solvato o hidrato del mismo.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7 y un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable.

9. Un método de inhibición de GDF-8 en una célula in vitroque comprende poner en contacto la célula con una cantidad eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1-7.

10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1-7 para su uso en

(i) tratar un paciente que padece una enfermedad o trastorno, en donde el paciente se beneficiaría terapéuticamente de un aumento en la masa o fuerza de tejido muscular;

(ii) tratar un trastorno muscular, trastorno de tejido adiposo, trastornos neuromusculares, trastorno metabólico, diabetes o trastorno degenerativo óseo;

(iii) tratar distrofia muscular, atrofia muscular, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, síndrome de atrofia muscular progresiva, sarcopenia o caquexia;

(iv) tratar obesidad, diabetes de tipo 2, intolerancia a la glucosa, síndrome X, resistencia a la insulina inducida por traumatismo u osteoporosis;

(v) tratar baja masa ósea debido a terapia crónica con glucocorticoides, insuficiencia gonadal prematura, supresión de andrógenos, deficiencia de vitamina D, hiperparatiroidismo secundario, deficiencias nutricionales y anorexia nerviosa;

(vi) aumentar la masa muscular en un mamífero;

(vii) aumentar la fuerza muscular en un mamífero; o

(viii) aumentar la densidad ósea trabecular en un paciente en necesidad de la misma.