JP2021501145A - 血液学的障害を治療するための化合物および組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2017年10月31日に出願の米国仮特許出願番号第62/579,502号の優先権の利益を主張し、その内容は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
式中、
Z1は、任意により置換されるヘテロアリールであり、
Z2は、任意により置換されるヘテロシクロアルキル、任意により置換されるヘテロアリールであるか、または直接結合であり、
R1は、アルキル、シアノ、−NRaRb、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OCO−CH2−O−アルキル、−OP(O)(O−アルキル)2または−CH2−OP(O)(O−アルキル)2であり、
R2は、各出現で、独立してアルキルまたはシクロアルキルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
R3は、各出現で、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−SO2−アルキル、または任意により置換されるシクロアルキルであり、かつ
「m」および「n」は、独立して1または2である。
X1およびX3は、独立してCHまたはNであり、X2は、CR2またはNであり、ただしX1、X2、またはX3の1つおよび多くて1つがNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、
R2は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R3は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である。
式中、
Z1は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルであるか、または存在せず、
Z2は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリールまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、
R1は、水素、任意により置換されるアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R2は、各出現で、アミノ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R3は、各出現で、ヒドロキシ、ハロ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアルコキシ、任意により置換されるシクロアルキルまたは−NRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して各出現で、水素、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアシル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
mは、各出現で、0、1または2であり、
nは、各出現で、0、1または2である。
式中、
Z1は、任意により置換されるヘテロアリールであり、
Z2は、任意により置換されるヘテロシクロアルキル、任意により置換されるヘテロアリールであるか、または直接結合であり、
R1は、アルキル、シアノ、−NRaRb、またはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OCO−CH2−O−アルキル、−OP(O)(O−アルキル)2または−CH2−OP(O)(O−アルキル)2であり、
R2は、各出現で、独立してアルキルまたはシクロアルキルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
R3は、各出現で、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−SO2−アルキル、または任意により置換されるシクロアルキルであり、かつ
「m」および「n」は、独立して1または2である。
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」および「n」は、式(I)の化合物で定義されるものと同じである。
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」および「n」は、式(I)の化合物で定義されるものと同じである。
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」および「n」は、式(I)の化合物で定義されるものと同じである。
X1およびX3は、独立してCHまたはNであり、X2は、CR2またはNであり、ただしX1、X2、またはX3のいずれか1つはNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、
R2は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R3は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である。
式中、A、Y、R1、R2、R3、「m」、「p」および「n」は、式(II)の化合物で定義されたものと同じである。
式中、A、Y、R1、R2、および「n」は、式(II)の化合物で定義されたものと同じである。
式中、A、Y、R1、R2、R3および「n」は、式(I)の化合物で定義されたものと同じである。
式中、
Z1は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルを表すか、または存在せず、
Z2は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリールまたは任意により置換されるヘテロシクリルを表し、
R1は、水素、任意により置換されるアルキル、アミノ、ハロ、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキル、または任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R2は各発現で、アミノ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R3は各出現で、ヒドロキシ、ハロ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアルコキシ、任意により置換されるシクロアルキルまたは−NRaRbであり、
RaおよびRbは、独立して各出現で、水素、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアシル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
mは、各出現で、0、1または2であり、
nは、各出現で、0、1または2である。
式中、Z2、R1、R2、R3、「m」および「n」は、式(III)の化合物で定義されるものである。
医薬組成物
治療の方法
非ホジキンリンパ腫
白血病
骨髄増殖性新生物
固形悪性腫瘍
他の悪性腫瘍
雌SCID Beigeマウスに、TLR(MYD88−L265P)およびBCR(CD79A ITAM)経路活性化突然変異を保有するABC−DLBCL細胞株OCI−Ly10を移植した。マウスを化合物A(50mg/kg、qd、po、0.5%Tween 20および0.25%ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液)、ベネトクラクス(75mg/kg、qd、po、60%phosal 50PG、30%PEG 400および10%エタノール中の溶液)、またはその組み合わせにより21日間連続して治療した。化合物Aおよびベネトクラクスの単剤治療は、それぞれ63%および71%の中等度の腫瘍増殖抑制(TGI)を呈し、併用は、腫瘍の退縮(REG)を示した。図1は、これらの腫瘍成長への影響を例解する。この組み合わせは、図2に示すとおり、投与前の体重に対する体重減少を伴うことなく、治療の終了時に忍容性を示した。
実施例2
ABC−DLBCL腫瘍モデルにおけるin vivo腫瘍成長抑制
雌SCID Beigeマウスに、MYD88−S222R経路活性化突然変異を有するSU−DHL−2細胞を移植した。マウスを化合物A(100mg/kg、qd、po、0.5%Tween 20および0.25%ヒドロキシエチルセルロース中の懸濁液)、ベネトクラクス(75mg/kg、qd、po、60%phosal 50PG、30%PEG 400および10%エタノール中の溶液)またはその組み合わせで27日間連続して治療した。
参照による組み込み
均等物
Claims (116)
- B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(I)の化合物
式中、
Z1は、任意により置換されるヘテロアリールであり、
Z2は、任意により置換されるヘテロシクロアルキル、任意により置換されるヘテロアリールであるかまたは直接結合であり、
R1は、アルキル、シアノ、−NRaRbまたはシクロアルキル、アリールもしくはヘテロシクリルから選択される任意により置換される基であり、置換基は、各出現で、独立してアルキル、アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、シアノ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、−OCO−CH2−O−アルキル、−OP(O)(O−アルキル)2または−CH2−OP(O)(O−アルキル)2であり、
R2は、各出現で、独立してアルキルまたはシクロアルキルから選択される任意により置換される基であり、前記置換基は、各出現で、独立してハロゲン、アルコキシ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、ハロアルキルまたはハロアルコキシであり、
R3は、各出現で、独立して水素、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、
Raは、水素またはアルキルであり、
Rbは、水素、アルキル、アシル、ヒドロキシアルキル、−SO2−アルキルまたは任意により置換されるシクロアルキルであり、かつ
「m」および「n」は、独立して1または2である、
方法。 - Z1は、5員または6員のヘテロアリールである、請求項1に記載の方法。
- Z1は、任意により置換されるヘテロアリールであり、前記任意の置換基は、アルキルである、請求項1または2に記載の方法。
- Z1は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- Z1は、ピリジルおよびオキサゾリルから選択される、請求項1〜4のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、5員または6員のヘテロシクロアルキルまたは5員または6員のヘテロアリールである、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、ヘテロシクロアルキルまたは直接結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニルおよびピラゾリルである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニル、または直接結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、直接結合である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の方法。
- mは、1でありかつnは、1または2である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の方法。
- mおよびnは、それぞれ1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、−NRaRb、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、シアノ、シクロアルキル、アリール、およびヘテロシクリルから選択される、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、シクロプロピル、シクロヘキシル、ピペリジニル、およびモルホリニルから選択される、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ハロゲン、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたはアミノである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアゼパニルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるピペリジニルまたはモルホリニルである、請求項1〜20のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるフェニルであり、前記置換基は、ハロゲンである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、シアノまたはシクロアルキルである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、シクロプロピルまたはシクロヘキシルである、請求項1〜18のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、−NRaRbであり、Raは、水素であり、Rbは、任意により置換されるシクロアルキルであり、前記置換基は、ヒドロキシルである、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、任意により置換されるアルキルでありかつ前記置換基は、アルコキシである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、シクロプロピルまたはシクロペンチルである、請求項1〜25のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、−NRaRb、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつRaおよびRbは、請求項1に定義されるものである、請求項1〜27のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、およびヒドロキシルから選択される、請求項1〜28のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、水素、アルキルおよび−NRaRbから選択される、請求項1〜29のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、Hである、請求項1〜30のいずれか一項に記載の方法。
- 前記化合物は、
N−(2−シクロペンチル−6−モルホリノ−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−6−(1−(2−ヒドロキシプロピル)−1H−ピラゾール−4−イル)−N−(2−メチル−6−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−5−イル)ピコリンアミド;
N−(6−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2,3−ジメチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2−シクロペンチル−6−シクロプロピル−2H−インダゾール−5−イル)−6−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記化合物は、
N−(6−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−メチル−2H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−N−(6−(4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−イル)−1,3−ジメチル−1H−インダゾール−5−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
N−(6−(4−(アミノメチル)ピペリジン−1−イル)−1−(2−メトキシエチル)−1H−インダゾール−5−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
(S)−N−(6−シクロプロピル−1−メチル−1H−インダゾール−5−イル)−6−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項1に記載の方法。 - B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(II)の化合物
式中、
X1およびX3は独立して、CHまたはNであり、X2は、CR2またはNであり、ただしX1、X2、またはX3の1つまたは多くて1つはNであり、
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、
R2は、水素、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アルキル、アミノ、ハロまたはヒドロキシルであり、
R3は、各出現で、アルキルまたはヒドロキシルであり、
RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、アシルまたはヘテロシクリルであり、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
方法。 -
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、
「m」は、0であり、
「n」は、1である、
請求項35に記載の方法。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
Zは、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、
「m」および「n」は、独立して0、1または2であり、
「p」は、0または1である、
請求項35に記載の方法。 - Zは、アリールまたは5または6員のヘテロシクリルである、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
- Zは、フェニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、1H−テトラゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、ジオキシドチオモルホリニル、オキサピペラジニル、オキサピペリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロピラニルおよびアザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、その各々は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbで任意により置換され、かつRaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはアシルである、請求項35〜38のいずれか一項に記載の方法。
-
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、
「m」は、0であり、かつ
「n」は、1である、
請求項41に記載の方法。 -
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
請求項41に記載の方法。 - Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロ、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、かつ
「n」は、1である、
請求項44に記載の方法。 -
Aは、OまたはSであり、
Yは、−CH2−またはOであり、
R1は、各出現で、独立してハロまたは任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルであり、
R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択され、かつ
「m」および「n」は、独立して0、1または2である、
請求項44に記載の方法。 - R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキルまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素またはアシルである、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素またはアシルである、請求項36〜47のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アミノアルキル、ハロ、または−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキルまたはヘテロシクリルである、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意より置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、アルキル、アルコキシ、アミノアルキル、ハロ、ヒドロキシまたは−NRaRbであり、RaおよびRbは、独立して水素、アルキル、またはヘテロシクリルである、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、ピリジル、ピラゾリル、ピロリジニルまたはピペリジニルである、請求項48〜51のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるピラゾリルであり、前記置換基は、アルキル、ヒドロキシルまたは−NRaRbである、請求項50に記載の方法。
- R1は、ハロである、請求項35〜47のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、水素、シクロアルキル、ヘテロシクリルまたは−NRaRbである、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、水素、シクロアルキル、任意により置換されるヘテロシクリルまたは−NRaRbであり、前記置換基は、アミノ、ハロまたはヒドロキシルから選択される、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、アゼチジニル、ピラゾリル、フラニル、アザビシクロ[3.2.1]オクタニルから選択される任意により置換されるヘテロシクリルであり、前記置換基は、ヒドロキシル、ハロ、アルキルまたはアミノである、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、ピペリジニル、ピロリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルである、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、水素である、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、シクロアルキルである、請求項35〜54のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、シクロプロピルである、請求項60に記載の方法。
- R3は、アルキルである、請求項35〜61のいずれか一項に記載の方法。
- mは、0でありかつpは、1である、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
- mは、0または2であり、かつpは、0または1である、請求項35〜62のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(II)の化合物は、
6’−アミノ−N−(2−モルホリノオキサゾロ[5,4−b]ピリジン−5−イル)−[2,3’−ビピリジン]−6−カルボキシアミド;
N−(5−(4−ヒドロキシピペリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド塩酸塩;および
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド
から選択される、請求項35に記載の方法。 - 前記式(II)の化合物は、
N−(5−(3−フルオロピペリジン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−5−(2−メチルピリジン−4−イル)フラン−2−カルボキシアミド;
N−(5−(アゼパン−1−イル)−2−モルホリノチアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
(R)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−2−モルホリノオキサゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;および
N−(2,5−ジ(ピペリジン−1−イル)チアゾロ[4,5−b]ピリジン−6−イル)−6−(1H−ピラゾール−4−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項35に記載の方法。 - B細胞リンパ腫2(BCL−2)阻害剤と共同して式(III)の化合物
式中、
Z1は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリルであるかまたは存在せず、
Z2は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、水素、任意により置換されるアルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R2は各出現で、水素、ハロゲン、アミノ、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
R3は各発現で、ヒドロキシ、ハロゲン、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアルコキシ、任意により置換されるシクロアルキルまたは−NRaRbであり、
RaおよびRbは独立して各出現で、水素、任意により置換されるアルキル、任意により置換されるアシル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、任意により置換されるアリールアルキルまたは任意により置換されるヘテロシクリルアルキルであり、
mは、各出現で、0、1または2であり、かつ
nは、各出現で、0、1または2である、
方法。 - Z1は、任意により置換されるヘテロシクリルである、請求項68に記載の方法。
- Z1は、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾトリアジニル、フタルアジニル、チアントレン、ジベンゾフラニル、ジベンゾチエニル、ベンゾイミダゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、キノリニル、イソキノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、プリニル、プテリジニル、9H−カルバゾリル、α−カルボリン、インドリジニル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ピロロロピリジル、フロピリジニル、プリニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾトリアジアゾリル、カルバゾリル、ジベンゾチエニル、アクリジニルおよびピラゾロピリミジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項68または70に記載の方法。
- Z2は、ヘテロシクリルである、請求項68〜72のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、アゼチジニル、オキセタニル、イミダゾリジニル、ピロリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、1,4−ジオキサニル、テトラゾリル、チエニル、トリアゾリル、ピロリル、ピリジニル、テトラヒドロピリジジニル、ピラニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジル、ピペラジニル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、フラニル、ピラゾリル、インドリニル、インドリニルメチル、2−アザ−ビシクロ[2.2.2]オクタニル、クロマニル、キサンテニルまたはピロロロピリジルから選択されるヘテロシクリルである、請求項68〜73のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピリジニル、ピリミジル、テトラヒドロピリジニルまたはピロロロピリジルである、請求項68〜74のいずれか一項に記載の方法。
- Z2は、ピロリジニルまたはピリジニルである、請求項68〜75のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるヘテロシクリルである、請求項68〜76のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、ハロゲン、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルで任意により置換される、請求項68〜77のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、任意により置換されるアゼチジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピロリジニルまたはアザビシクロオクタニルである、請求項68〜78のいずれか一項に記載の方法。
- R1は、ピペリジニルである、請求項68〜79のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、任意により置換されるアルキルである、請求項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、アルキルであり、ヘテロシクリルで任意により置換される、請求項68〜81のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、水素である、請求項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
- R2は、シクロプロピルである、請求項68〜80のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、ハロゲン、アルキル、ハロアルキル、−NRaRb、シクロアルキル、ヒドロキシルまたはヒドロキシアルキルであり、かつRaおよびRbは、請求項113に定義されるものである、請求項68〜84のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、メチル、ヒドロキシルまたはアミノである、請求項68〜85のいずれか一項に記載の方法。
- R3は、ヒドロキシルまたはアミノである、請求項68〜86のいずれか一項に記載の方法。
- Z1は、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、または任意により置換されるヘテロシクリルであり、
Z2は、任意により置換されるシクロアルキル、アリールまたはヘテロシクリルであり、
R1は、水素、アルキル、アミノ、ハロゲン、シアノ、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
R2は、アミノ、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキル、またはヘテロシクリルアルキルであり、
R3は、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、または−NRaRbであり、
RaおよびRbは独立して各出現で、水素、アルキル、任意により置換されるシクロアルキル、任意により置換されるアリール、任意により置換されるヘテロシクリル、アリールアルキルまたはヘテロシクリルアルキルであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
請求項68に記載の方法。 - Z1は、ヘテロシクリルであり、
Z2は、ヘテロシクリルであり、
R1は、任意により置換されるヘテロシクリルであり、
R2は、アルキルであり、
R3は、ヒドロキシ、アルキル、またはアミノであり、
mは、1であり、かつ
nは、1である、
請求項68に記載の方法。 - 前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド;
6−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−N−(5−((S)−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド;
(S)−N−(1−エチル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリミジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩
から選択される、請求項68に記載の方法。 - 前記式(III)の化合物は、
(S)−2−(2−シクロプロピルピリジン−4−イル)−N−(5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1−メチル−1H−インダゾール−6−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
(S)−N−(1−シクロプロピル−5−(3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;
N−(2−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−2H−インダゾール−6−イル)−2−(2−メチルピリジン−4−イル)オキサゾール−4−カルボキシアミド塩酸塩;および
(S)−6−(3−アミノピロリジン−1−イル)−N−(1−メチル−5−(ピペリジン−1−イル)−1H−インダゾール−6−イル)ピコリンアミド
から選択される、請求項68に記載の方法。 - 前記癌は、びまん性大細胞B細胞リンパ腫(DLBCL)または原発性マクログロブリン血症(WM)である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記DLBCLまたはWMは、MYD88でのL265P突然変異により特徴づけられる、請求項93に記載の方法。
- DLBCLを治療するまたは予防するためである、請求項93に記載の方法。
- 前記DLBCLは、活性化B細胞サブタイプDLBCLである、請求項95に記載の方法。
- WMを治療するまたは予防するためである、請求項94に記載の方法。
- 前記癌は、非ホジキンリンパ腫である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非ホジキンリンパ腫は、マントル細胞リンパ腫(MCL)、辺縁帯リンパ腫(MZL)、濾胞性リンパ腫(FL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、小リンパ球性リンパ腫(SLL)、CNSリンパ腫、および精巣リンパ腫から選択される、請求項98に記載の方法。
- 前記癌は、白血病である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記白血病は、急性骨髄性白血病(AML)である、請求項100に記載の方法。
- 前記白血病は、急性リンパ芽球性白血病(ALL)である、請求項100に記載の方法。
- 前記白血病は、慢性リンパ性白血病(CLL)である、請求項100に記載の方法。
- 前記白血病は、慢性骨髄性白血病(CML)である、請求項100に記載の方法。
- 前記癌は、骨髄異形成症候群である、請求項100に記載の方法。
- 前記骨髄異形成症候群は、不応性貧血、環状鉄芽球を伴う不応性貧血、移行期の過剰な芽球を伴う不応性貧血、慢性骨髄球性白血病から選択される、請求項105に記載の方法。
- 前記癌は、骨髄増殖性新生物である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性新生物は、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性好中球性白血病(CNL)、真性多血症(PCV)、原発性骨髄線維症、本態性血小板血症、慢性好酸球性白血病、および肥満細胞症から選択される、請求項107に記載の方法。
- 前記癌は、固形悪性腫瘍である、請求項1〜92のいずれか一項に記載の方法。
- 前記固形悪性腫瘍は、胆道癌、胆管癌、膀胱癌、乳癌、***の腺癌、***の乳頭癌、乳癌(mammary cancer)、***の髄様癌、脳腫瘍、髄膜腫、神経膠腫、星状細胞腫、乏突起神経膠腫、膠芽腫、髄芽腫、子宮頸癌、子宮頸部腺癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、結腸直腸腺癌、胃癌、胃腺癌、消化管間質腫瘍(GIST)、頭頸部癌、頭頸部扁平上皮癌、口腔癌、口腔扁平上皮癌(OSCC)、腎癌、腎芽腫、ウィルムス腫瘍、腎細胞癌、肝癌、肝細胞癌(HCC)、悪性肝癌、肺癌、気管支癌、小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、肺腺癌、神経芽細胞腫、神経線維腫、神経線維腫症(NF)1型または2型、神経鞘腫、神経内分泌癌、胃腸膵神経内分泌腫瘍(GEP−NET)、カルチノイド腫瘍、骨肉腫、卵巣癌、嚢胞腺癌、卵巣胎芽性癌、卵巣腺癌、膵癌、膵腺癌、管内乳頭粘液性腫瘍(IPMN)、前立腺癌、前立腺腺癌、皮膚癌、扁平上皮癌(SCC)、角化棘細胞腫(A)、黒色腫、基底細胞癌(BCC)、悪性線維性組織球腫(MFH)、脂肪肉腫、悪性末梢神経鞘腫瘍(MPNST)、軟骨肉腫、線維肉腫、粘液肉腫、および骨肉腫から選択される、請求項109に記載の方法。
- 前記固形悪性腫瘍は、乳癌または膵癌である、請求項109に記載の方法。
- 前記BCL−2阻害剤は、ベネトクラクスである、請求項1〜111のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤を別々に投与することと比較して改善された有効性をもたらす、請求項1〜112のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCL−2阻害剤を共同投与することは、相乗効果をもたらす、請求項1〜113のいずれか一項に記載の方法。
- 前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物、および前記BCL−2阻害剤は、同時に投与される、請求項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
- 前記BCL−2阻害剤は、前記式(I)の化合物、前記式(II)の化合物、または前記式(III)の化合物の投与の前または後の約5分以内〜約168時間以内に投与される、請求項1〜114のいずれか一項に記載の方法。
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