CN105120868A - 组合治疗 - Google Patents

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Abstract

一种药物组合，所述组合包括(a)式(I)化合物

Description

组合治疗
技术领域
背景技术
式(I)的化合物：
或其药学上可接受盐；其中
W是
A1和A4独立地是C或N；
各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N，
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂芳基或杂环；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11,C＝O,CR-OR,(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12,(CR2)0-2SO2NRR12,(CR2)0-2CO1-2R12,(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5’独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8和R9之一是H；且只要R8和R9之一是X；
或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R10连接碳原子时，可以形成任选取代的5-7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、R8、R9和R10缺失；
R11是H、C1-6烷基、C2-6烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环包含N、O和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A3或者两者，此时(CR2)qY中的q是0；和
n、p和q独立地是0-4；
最初描述于WO2008/073687A1。
此外，热激蛋白90(Hsp90)被认为是抗癌靶标。Hsp90是高丰度和必需蛋白，其担当分子伴侣以确保客户蛋白的构象稳定性、形状和功能。Hsp90伴侣家族由4个成员组成：位于胞液的Hsp90α和Hsp90β，内质网中的GRP94和线粒体中的TRAP1。Hsp90是构成约1％-2％总蛋白的丰富细胞伴侣。
在应激蛋白中，Hsp90是独特的，因为它对于大部分多肽的生物起源是不必要的。Hsp90与称为“客户蛋白”的原癌蛋白形成复合物，所述蛋白是在生长控制、细胞生存和组织发育中起关键作用的构象不稳定信号转导子。这种结合防止这些客户蛋白降解。Hsp90客户蛋白的子集，如Raf、AKT、磷酸AKT、CDK4和包括ErbB2在内的EGFR家族，是参与细胞生长、分化和凋亡中起重要作用的致癌信号分子，细胞生长、分化和凋亡是癌细胞中所有重要的过程。抑制Hsp90的内在ATP酶活性破坏Hsp90-客户蛋白相互作用，导致其经泛素蛋白酶体通路降解。
Hsp90伴侣在其N末端结构域具有保守的ATP结合位点，属于小ATP酶亚家族，称为DNA旋转酶、Hsp90、组氨酸激酶和MutL(GHKL)亚家族。Hsp90的陪伴(折叠)活性取决于其ATP酶活性，所述活性就分离酶而言较弱。然而，在与称为共伴侣分子的蛋白相联后，显示Hsp90的ATP酶活性得到提高。因此，Hsp90蛋白在体内充当大的机能蛋白复合物亚基。Hsp90对真核细胞生存至关重要且在许多肿瘤中过表达。
尽管就增殖性疾病患者而言有许多治疗选择，仍需要有效且安全的治疗剂并需要其优先用于组合治疗。意外发现WO2008/073687描述的式(I)化合物与Hsp90抑制剂联合引起强的抗增殖活性以及体内抗肿瘤反应。Hsp90抑制的额外益处可能由其对PI3K/Akt/mTOR通路内其它信号组分(如对AKT和pAKT)的作用以及其对许多客户蛋白的广泛作用而引起。
发明内容
本发明涉及包括以下的药物组合：(a)式(I)的化合物，
或其药学上可接受盐；其中
W是
A1和A4独立地是C或N；
各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N，
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂芳基或杂环，；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11,C＝O,CR-OR,(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12,(CR2)0-2SO2NRR12,(CR2)0-2CO1-2R12,(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5’独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8和R9之一是H；且只要R8和R9之一是X；
或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R10连接碳原子时，能形成任选取代的5-7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、R8、R9和R10缺失；
R11是H、C1-6烷基、C2-6烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环包含N、O和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A3或者两者，此时(CR2)qY中的q是0；和
(b)至少一种化合物，所述化合物靶向、减少或抑制Hsp90的内在ATP酶活性和/或经泛素蛋白酶体通路降解、靶向、减少或抑制Hsp90客户蛋白。这类化合物称为“热激蛋白90抑制剂”或“Hsp90抑制剂”。适用于本发明的Hsp90抑制剂示例包括但不限于格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素(Tanespimycin)(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)；根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)；IPI504；SNX5422；5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)；和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
在上式(1)中，R1可以是卤素或CI-6烷基；R2是H或NH2；或R1和R2一起形成任选取代的5-6元芳基、或包括1-3个氮原子的杂芳基或杂环。在其它示例中，式(1)的R3可以是SO2R12,SO2NH2,SO2NRR12,CO2NH2,CONRR12,CO1-2R12或氰基；R12是C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、C3-7环烯基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吗啉基或氮杂环丁烷基。在其它示例中，式(1)的R5、R5'、R7和R10独立地是H，且n是0。在其它示例中，式(1)的R6可以是卤素或OR12，R12是C1-6烷基。
在一个优选实施方式中，式(I)的化合物是
本发明还涉及药物组合物，所述组合物包括式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。在一个实施方式中，本发明的药物组合物用于治疗增殖性疾病。
本发明还涉及药物组合的应用，所述组合包括式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，用于制备治疗增殖性疾病的药物。
本发明还涉及在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。根据本发明，式(I)化合物和Hsp90抑制剂可作为单一药物组合物施用、分开的组合物施用或依序施用。
本发明还涉及药盒，所述药盒包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。
在本发明的一个实施方式中，所述式(I)化合物选自5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)，具有以下结构
或其药学上可接受盐。
在本发明的一个实施方式中，所述Hsp90抑制剂是5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)。
在本发明的一个实施方式中，所述式(I)的化合物是5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)且所述Hsp90抑制剂是5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)。
附图说明
图1显示AUY92250mg/kg、5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)10mg/kg、或AUY92250mg/kg与化合物A10mg/kg的组合在携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的小鼠中的抗肿瘤活性，所述异种移植物具有EML4-ALK变体2易位(TRP-0318)。
图2显示AUY92250mg/kg、化合物A10mg/kg、或AUY92250mg/kg与化合物A10mg/kg的组合在携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的小鼠中的体重变化百分比，所述异种移植物具有EML4-ALK变体2易位(TRP-0318)。
对于图1和2的体内测试，携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的雌性裸(nu/nu)harlan小鼠用AUY922、化合物A、AUY922与化合物A的组合、或载剂以所示剂量和方案治疗。治疗在肿瘤细胞移植后24天开始并连续持续20天。统计肿瘤体积变化并用单向方差分析、图基事后检验(*p<0.05相比载剂对照)进行。
图3显示AUY92250mg/kg、化合物A10mg/kg、或AUY92250mg/kg与化合物A10mg/kg的组合在携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的小鼠中的抗肿瘤活性，所述异种移植物具有EML4-ALK变体2易位(TRP-0335)。
图4显示AUY92250mg/kg、化合物A10mg/kg、或AUY92250mg/kg与化合物A10mg/kg的组合在携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的小鼠中的体重变化百分比，所述异种移植物具有EML4-ALK变体2易位(TRP-0318)。
对于图3和4的体内测试，携带HLUX-1787肺原发性肿瘤异种移植物的雌性裸(nu/nu)harlan小鼠用AUY922、化合物A、AUY922与化合物A的组合、或载剂以所示剂量和方案治疗。治疗在肿瘤细胞移植后27天开始并连续持续13天。统计肿瘤体积变化并用单向方差分析、图基事后检验(*p<0.05相比载剂对照)进行。
图5显示携带皮下原发性人肺癌LUF1656的小鼠(治疗期,n＝8)中载剂、化合物A25mg/kg、化合物A50mg/kg、化合物A100mg/kg、AUY92250mg/kg、和AUY92250mg/kg与化合物A25mg/kg的组合所治疗组在第21天前的平均体重。
图6显示携带皮下原发性人肺癌LUF1656的小鼠(再生长期,n＝4)中载剂、化合物A25mg/kg、化合物A50mg/kg、化合物A100mg/kg、AUY92250mg/kg、和AUY92250mg/kg与化合物A25mg/kg的组合所治疗组在第22-34天的平均体重。
图7显示携带皮下原发性人肺癌LUF1656的小鼠(治疗期,n＝8)中化合物A25mg/kg、化合物A50mg/kg、化合物A100mg/kg、AUY92250mg/kg、和AUY92250mg/kg与化合物A25mg/kg的组合所治疗组在第21天前的抗肿瘤活性。
图8显示携带皮下原发性人肺癌LUF1656的小鼠(再生长期,n＝4)中化合物A25mg/kg、化合物A50mg/kg、化合物A100mg/kg、AUY92250mg/kg、和AUY92250mg/kg与化合物A25mg/kg的组合所治疗组在第22-34天的抗肿瘤活性。
对于图5、6、7和8的体内测试，携带LUF1656肺原发性肿瘤异种移植物的雌性裸(nu/nu)小鼠用AUY922、化合物A、AUY922与化合物A的组合、或载剂以所示剂量和方案治疗。平均肿瘤尺寸达到约140mm3(86.8-245mm3范围)时，开始治疗。统计肿瘤体积变化并用单向方差分析、图基事后检验(*p<0.05相比载剂对照)进行。
具体实施方式
提供下列一般定义以更好地理解本发明：
定义
“烷基”指一种结构部分且作为其它基团如卤素取代的烷基和烷氧基的构件，可以是直链或支链。如本文所用，任选取代的烷基、烯基或炔基可任选卤化(如CF3)，或可具有一个或多个被杂原子置换或取代的碳原子，所述杂原子如NR、O或S(如–OCH2CH2O–、烷基硫醇、硫代烷氧基、烷基胺等)。
“芳基”指含碳原子的单环或稠合双环芳香环。“亚芳基”指衍生自芳基的二价基团。例如，芳基可以是苯基、茚基、茚满基、萘基或1,2,3,4-四氢萘基，其在邻位、间位或对位可被任选取代。
本文定义的“杂芳基”如上述芳基所定义，其中一个或多个环成员是杂原子。杂芳基的示例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、吲哚基、吲唑基、喹喔啉基、喹啉基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻喃基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯、咪唑基、苯并-咪唑基、嘧啶基、呋喃基、噁唑基、异噁唑基、***基、苯并***基、四唑基、吡唑基、噻吩基、吡咯基、异喹啉基、嘌呤基、噻唑基、四嗪基,苯并噻唑基、噁二唑、苯并噁二唑等。
本文所用的“碳环”指含碳原子的饱和或部分不饱和、单环、稠合双环或桥联多环，其可以任选被取代，例如用＝O。碳环的示例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丙烯、环己酮等。
本文所用的“杂环”如上述碳环所定义，其中一个或多个环碳原子是杂原子。例如，杂环可包含N,O,S,-N＝,-S-,-S(O),-S(O)2-或-NR-，其中R可以是氢、C1-4烷基或保护基团。杂环的示例包括但不限于吗啉代、吡咯烷基、吡咯烷基-2-酮、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮(piperidinylone)、1,4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、1,2,3,4-四氢喹啉基等。本文所用的杂环可包括二环胺和二环二胺。
“盐”(由“或其多种盐”或“或其盐”表示)能单独或以与游离化合物，如式(I)的化合物混合的形式存在，且优选药学上可接受盐。式(I)化合物的所述盐，例如，作为酸加成盐，由具有碱性氮原子的式(I)化合物，优选使用有机或无机酸来形成。例如，合适的无机酸是氢卤酸，如盐酸、硫酸或磷酸。例如，合适的有机酸是羧酸或磺酸，如富马酸或甲磺酸。出于分离或纯化目的，也能用药学上无法接受的盐，例如苦味酸盐或高氯酸盐。出于治疗用途，仅采用药学上可接受盐或游离化合物(其可以药物制品形式应用)，因此优选它们。鉴于游离形式的新型化合物与采用其盐形式的化合物，包括能用作中间物的那些盐之间，例如在新化合物的纯化或鉴定中的密切关系，上下文提及游离化合物在适当和方便时应理解成也指对应盐。式(I)化合物的盐优选药学上可接受盐；合适的形成药学上可接受盐的平衡离子为本领域已知。
“组合”指一个剂量单位形式中的固定组合、非固定组合(或成套药盒)以用于联合施用，其中式(I)化合物和组合伴侣(例如下述另一药物，也称为“治疗剂”或“助剂”)可同时单独施用或在一定时间间隔内分开施用，尤其是当这些时间间隔允许所述组合伴侣显示协作如协同效应。本文所用的术语“联合施用”等意在涵盖向需要的单个对象(如患者)施用选定的组合伴侣，且意在包括所述试剂不必定通过相同施用途径或同时施用的治疗方案。术语“固定组合”指所述活性成分如式(I)化合物和组合伴侣都以单一实体或剂量同时施用于患者。术语“非固定组合”或“成套药盒”指所述活性成分如式(I)化合物和组合伴侣都作为单独实体同时、同步或无特定时间限制地依序施用于患者，其中所述施用在所述患者体内提供治疗有效水平的2种化合物。后者还适用于鸡尾酒疗法，如施用3种或更多活性成分。
“治疗”包括疾病或病症的预防性(防止)和治疗性处理以及进展延迟。术语“预防性”指防止涉及增殖性疾病的疾病发生或复发。本文所用的术语“进展延迟”指向处于待治疗增殖性疾病前期或早期的患者施用所述组合，所述患者例如被诊断出对应疾病的预形式或者患者有例如在医学治疗期间的病症或意外导致的病症，其中对应疾病可能会发展。
“对象”意在包括动物。对象示例包括哺乳动物，如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在某些实施方式中，所述对象是人，如患有、有风险患有、或潜在能患有脑肿瘤疾病的人。尤其优选所述对象是人。
“药物制品”或“药物组合物”指含至少一种治疗化合物的混合物或溶液，其待施用于哺乳动物如人，以预防、治疗或控制影响所述哺乳动物的特定疾病或病症。
“共施用”、“共同施用”或“联合施用”等意在涵盖向单个患者施用选定治疗剂，且意在包括所述试剂不必定通过相同的施用途径或同时施用的治疗方案。
“药学上可接受”指在合理医学判断范围内适于接触哺乳动物，尤其是人组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，其没有过度毒性、刺激、过敏反应和其它问题并发症，并具有合理的效益/风险比。
“治疗有效”优选指针对增殖性疾病的进展治疗性，或在更广意义上，还预防性有效的量。
“单一药物组合物”指配制成向患者递送有效量的2种治疗剂的单一载体或载剂。所述单一载剂设计成递送有效量的各治疗剂，以及任何药学上可接受的载体或赋形剂。在一些实施方式中，所述载剂是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其它实施方式中，所述载剂是溶液或悬液。
“剂量范围”指特定的试剂量的可接受变化的上限和下限。通常，在指定范围内的任意量的试剂剂量能施用于接受治疗的患者。
术语“约”或“大致”通常表示在给定值或范围的20％以内，更优选10％以内，最优选5％以内。或者，尤其是在生物***中，术语“约”表示在给定值的大约一个对数(即一个数量级)范围内，优选2倍因子的范围内。
本发明涉及药物组合，所述组合包括(a)如本文定义的式(I)化合物或其药学上可接受盐；和(b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。所述组合可同时、分开或依序用于治疗增殖性疾病。
合适的Hsp90抑制剂包括但不限于：
(a)格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)，其可获自西格玛-奥德里奇有限公司(Sigma-AldrichCo,LLC)(密苏里州圣路易斯)且公开于1981年4月14日的美国专利号4,261,989，所述专利通过引用纳入本文，以及其它格尔德霉素相关化合物；
(b)根赤壳菌素，其可获自西格玛-奥德里奇有限公司(密苏里州圣路易斯)；
(c)6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)(Conforma治疗公司(ConformaTherapeuticsCorp))；
(d)IPI504；
(e)SNX5422；
(f)5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)，其结构和生产工艺公开于2004年8月26日公开的PCT申请号WO04/072051，所述申请在此通过引用纳入本申请；和
(g)(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)，其结构和生产工艺公开于2007年5月31日公开的美国专利申请公开号2007-0123546，所述申请在此通过引用纳入本申请；
和其药学上可接受盐。
用于本发明的优选Hsp90抑制剂是5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)或其药学上可接受盐。
同样包括其药学上可接受盐，相应的外消旋体、非对映异构体、对映异构体、互变异构体以及上面所公开化合物的对应晶体变体(存在时)，如其中公开的溶剂化物、水合物和多晶型物。本发明组合中用作活性成分的化合物能分别如所引用文献所述制备和施用。本发明范围还包括多于2种的上述单独活性成分的组合，即本发明范围内的药物组合能包括3种或更多活性成分。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合包括式(I)化合物即
或其药学上可接受盐，以及至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，所述Hsp90抑制剂选自5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)、(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合包括式(I)化合物即5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺或其药学上可接受盐，和至少一种Hsp90抑制剂5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)或其药学上可接受盐。
在本发明的一个实施方式中，所述药物组合包括式(I)化合物即5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)，具有下式
或其药学上可接受盐，且所述Hsp90抑制剂是5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)。
在另一个实施方式中，所述式(I)化合物是5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)且所述Hsp90抑制剂是5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)。
意外发现式(I)化合物与至少一种Hsp90抑制剂的组合具有有益的治疗性质，使其特别适用于治疗增殖性疾病，尤其是癌。
一方面，本发明提供含(a)式(I)化合物和(b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合，所述组合用于治疗增殖性疾病，尤其是癌。
一方面，本发明提供含式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。
一方面，本发明还提供在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。根据本发明，式(I)化合物和Hsp90抑制剂可作为单一药物组合物施用、分开的组合物施用或依序施用。
优选地，本发明用于治疗患有增殖性疾病如癌的哺乳动物，尤其是人。
为证明式(I)化合物与至少一种Hsp90抑制剂的组合特别适于有效治疗增殖性疾病且有良好治疗边际和其它优势，临床试验能以技术人员已知的方式实施。
例如，合适的临床研究是在增殖性疾病患者中的开放标签、剂量递增研究。这些研究尤其证明本发明组合的活性成分的协同作用。所述有益效果能直接通过本领域技术人员已知的这些研究的结果来确定。这类研究特别适于比较使用活性成分的单一疗法和本发明组合的效果。优选地，增加试剂(a)的剂量，直至达到最大耐受剂量，以固定剂量施用试剂(b)。或者，试剂(a)以固定剂量施用而试剂(b)的剂量增加。各患者能每日或间歇性接受试剂(a)施用。所述治疗的功效可在这类研究中确定，如在12、18或24周后，通过每6周评估症状评分确定。
施用本发明的药物组合不仅产生有益效果，如协同治疗效果，例如涉及缓解、延迟进展或抑制症状，而且还产生令人惊讶的有益效果，如与仅施用本发明组合所用试剂(a)或试剂(b)之一的单一疗法相比，副作用更少、生活质量提高或发病率降低。
另一益处是能采用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，可用于减少副作用的发生或严重性。这与待治疗患者的愿望和需求一致。
本发明的一个目的是提供含一定量的本发明各组合伴侣剂(a)和(b)的药物组合物，所述量在治疗上联合有效靶向或预防增殖性疾病。一方面，本发明涉及包含式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐的药物组合物。在一个实施方式中，本发明的该药物组合物用于治疗增殖性疾病。根据本发明，试剂(a)和试剂(b)可在单一药物组合物中一起施用，在1个组合单位剂型或2个分开的单位剂型中分开施用，或依序施用。所述单位剂型还可以是固定组合。
根据本发明用于分开施用试剂(a)和试剂(b)或以固定组合(即含至少2种组合伴侣(a)和(b)的单一盖仑组合物)施用的药物组合物可以本身已知的方式制备，且适合肠部施用如口或直肠、局部和胃肠外施用于包括哺乳动物(温血动物)如人在内的对象，所述药物组合物包括治疗有效量的至少一种例如上述的单独的药理学活性组合伴侣，或联合，尤其适合肠部或胃肠外应用的一种或多种药学上可接受载体或稀释剂。例如，合适的药物组合物包含约0.1％-约99.9％，优选约1％-约60％的活性成分。
就肠部施用或胃肠外施用而言，用于组合治疗的药物组合物例如采用单位剂型，如糖衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、安瓿、注射溶液或注射悬液。局部施用是例如施用于皮肤或眼睛，如采用洗液、凝胶、油膏或乳膏形式，或者鼻剂或栓剂形式。除非另有说明，这些以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、粒化、包糖衣、溶解、冻干工艺。应理解各剂型个体剂量所含试剂(a)或试剂(b)的单位内容物本身不需构成有效量，因为必需的有效量可通过施用多个单位剂量来达到。
药物组合物可包括一种或多种药学上可接受载体或稀释剂，且能通过混合1种或2种组合伴侣与药学上可接受载体或稀释剂以常规方式生产。药学上可接受稀释剂的示例包括但不限于乳糖、右旋糖、甘露醇、和/或甘油、和/或润滑剂、和/或聚乙二醇。药学上可接受粘合剂的示例包括但不限于硅酸镁铝，淀粉如玉米、小麦或米淀粉，明胶，甲基纤维素，羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮，且若需要，药学上可接受崩解剂包括但不限于淀粉、琼脂、藻酸或其盐如藻酸钠、和/或泡腾混合物、或吸附剂、染料、增味剂和甜味剂。也能使用胃肠外可施用组合物形式或输液形式的本发明化合物。所述药物组合物可无菌和/或可包括赋形剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿化合物和/或乳化剂、增溶剂、调节渗透压的盐和/或缓冲剂。
特别地，治疗有效量的本发明组合的各组合伴侣可同时或以任何顺序依序施用，所述组分能分开或作为固定组合施用。例如，本发明所述预防或治疗增殖性疾病的方法可包括：(i)施用游离或药学上可接受盐形式的第一试剂(a)，和(ii)施用游离或药学上可接受盐形式的试剂(b)，其同时或以任何顺序依序施用，采用共同治疗有效量，优选协同有效量，例如对应于本文所述量的每日或间歇性的剂量。本发明组合的各组合伴侣可在治疗进程中的不同时间分开施用或者以分开或单个组合形式同步施用。此外，术语“施用”还包括使用体内转化成组合伴侣的组合伴侣前药。因此，本发明应理解成涵盖所有这类同时或交替治疗的方案且术语“施用”也进行相应解释。
本发明组合所用各组合伴侣试剂(a)或试剂(b)的有效剂量可根据所用特定化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重性而变化。因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素选择，包括患者的类型、物种、年龄、体重、性别和医疗状况；待治疗病症的严重度；施用途径；患者的肾及肝功能；和所用的具体化合物。掌握普通技术的医师、临床医生或兽医能容易确定和处方预防、抵消或阻滞病症进展所需的药物的有效量。达到产生功效范围内药物浓度的最优精密度需要基于药物对靶位点可及性的动力学的方案。这涉及考虑药物分布、平衡和消除。
出于本发明目的，治疗有效剂量一般是以单一或分开剂量施用于宿主的总日剂量。式(I)化合物可以一定日剂量范围施用于宿主，例如约0.05-约50mg/kg受体体重，优选约0.1-25mg/kg受体体重，更优选约0.5-10mg/kg受体体重。试剂(b)可以一定日剂量范围施用于宿主，例如约0.001-1000mg/kg受体体重，优选1.0-100mg/kg受体体重，最优选1.0-50mg/kg受体体重。剂量单位组合物可包含构成日剂量的其约数量。
另一益处是能采用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如剂量不仅通常更小，而且施用频率更低，或可用于减少副作用发生。这与待治疗患者的愿望和需求一致。
式(I)化合物与HSP90抑制剂的组合能单独或与至少一种其他药物活性化合物联用于这些病理。这些活性化合物能组合于同一药物制品或采用组合制品“成套药盒”形式，在此意义上，所述组合伴侣可独立给药或通过使用与不同量的组合伴侣的不同固定组合，即同时或在不同时间点给药。于是，成套药盒的组件能例如同时施用或按时间顺序交替施用，即就成套药盒的任何组件而言在不同时间点且具有相等或不等的时间间隔。能援引与式(I)化合物与至少一种HSP90抑制剂的组合联合使用的化合物的非限制性实例是细胞毒性化疗药物，如阿那曲唑、盐酸阿霉素、氟他胺、***、多西他赛、顺铂、紫杉醇等。此外，嘧啶氨基苯甲酰胺化合物与HSP90抑制剂的组合能联合其它信号转导抑制剂或其它癌基因靶向药物，预期会产生显著协同作用。
本发明组合特别用于治疗增殖性疾病。术语“增殖性疾病”包括但不限于癌症、肿瘤、增生、再狭窄、心脏肥大、免疫病症和炎症。
能用本发明组合治疗的增殖性疾病示例是例如癌症，包括例如肉瘤；肺癌；支气管癌；***癌；乳腺癌(包括散发性乳腺癌和Cowden病患者)；胰腺癌；胃肠癌或胃癌；结肠癌；直肠癌；结直肠腺瘤；甲状腺癌；肝癌；肝内胆管癌；肝细胞癌；肾上腺癌；胃癌；神经胶质瘤；成胶质细胞瘤；子宫内膜癌；肾癌；肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；***癌；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；白血病；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；结肠绒毛腺瘤；瘤变；上皮表征的瘤变；淋巴瘤；乳腺癌；基底细胞癌；鳞状细胞癌；光化性角化病；颈部或头部肿瘤；真性红细胞增多；原发性血小板增多症；骨髓纤维化伴髓样化生；和瓦尔登斯特伦氏病(Waldenstroemdisease)。
其它示例包括真性红细胞增多、原发性血小板增多症、骨髓纤维化伴髓样化生、哮喘、COPD、ARDS、吕弗勒综合征、嗜酸粒细胞性肺炎、寄生虫(特别是后生动物)感染(包括热带嗜酸粒细胞增多症)、支气管肺炎曲霉病、结节性多动脉炎(包括变应性肉芽肿性血管炎(Churg-Strausssyndrome))、嗜曙红细胞肉芽肿、由药物反应偶然引发的影响气道的嗜酸粒细胞相关疾病、牛皮癣、接触性皮炎、特应性皮炎、斑秃、多形性红斑、疱疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、红斑狼疮,天疱疮,获得性大疱性表皮松解、自身免疫性血液病(如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血和特发性血小板减少)、***性红斑狼疮、多软骨炎、硬皮病、韦格纳肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动性肝炎、重症肌无力、史帝芬强生症、特发性口炎性腹泻、自身免疫性炎症性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、多发性硬化、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、肺间质纤维化、银屑病性关节炎、肾小球性肾炎、心血管疾病、动脉粥样硬化、高血压、深静脉血栓形成、中风、心肌梗塞、不稳定型心绞痛、血栓栓塞、肺栓塞、血栓性疾病、急性动脉缺血、外周血栓性闭塞、和冠状动脉疾病、再灌注损伤、视网膜病如糖尿病视网膜病变或高压氧诱导视网膜病变、以及表征为眼压升高或眼房水分泌如青光眼的病症。
在一个实施方式中，由本发明组合治疗的增殖性疾病是能通过抑制HSP90和/或ALK有益治疗的癌症，包括例如胃癌、肺和支气管癌；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；和结肠绒毛腺瘤。
在一个实施方式中，由本发明组合治疗的增殖性疾病是食道癌、胃肠癌或胃癌。
提及肿瘤、肿瘤疾病、肉瘤、癌或癌症时，也暗指可替代地或另外包含在原始器官或组织和/或任何其它位置的转移，无论肿瘤和/或转移的位置如何。
本发明的组合特别用于治疗增殖性疾病，尤其是由间变性淋巴瘤激酶(ALK)介导的癌和其它恶性肿瘤。增殖性疾病可包括显示ALK过表达或扩增的那些，包括淋巴瘤、骨肉瘤、黑素瘤、或乳腺瘤、肾肿瘤、***癌、结直肠瘤、甲状腺瘤、卵巢肿瘤、胰腺肿瘤、神经元肿瘤、肺癌(非小细胞肺癌和小细胞肺癌)、子宫或胃肠肿瘤、肠癌(结肠和直肠)、胃癌、肝癌、黑素瘤、***、和头颈癌。血液和瘤变疾病例如在间变性大细胞淋巴瘤(ALCL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)中，特别是ALK+NHL，或者炎症性肌纤维母细胞瘤(IMT)和成神经细胞瘤中的Alkomas。
在一个实施方式中，本发明涉及治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的式(I)化合物和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)；根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)；IPI504；SNX5422；5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)；和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
本发明还涉及药盒，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐，以及包括治疗增殖性疾病说明的包装说明书或其它标签。
本发明还涉及药盒，其包含式(I)化合物或其药学上可接受盐的，以及包括通过共施用至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐来治疗增殖性疾病说明的包装说明书或其它标签。
以下仅通过举例说明。
实施例1：5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)和5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)在人肺原发性肿瘤异种移植物模型HLUX1787中的抗肿瘤效果。
皮下人肺原发性肿瘤异种移植物模型HLUX1787具有EML4-ALK变体2易位且有高水平的磷酸-cMET。原发性肿瘤样品HLUX-1787是人原发性肿瘤异种移植物，获自马萨诸塞州剑桥的诺华生物医学研究所肿瘤学研究中心(OncologyResearchatNovartisInstituteforBiomedicalResearch)。通过将切碎的手术材料直接皮下(sc)植入成年雌性裸鼠的皮下区域，建立异种移植物模型。随后肿瘤在小鼠中连续传代以进行此报告中的研究。收获HLUX-1787原发性肿瘤并切成3x3x3mm3大小，植入裸鼠。肿瘤在移植后24-27天达到约200mm3。在第24天(TRP-0318)或第27天(TRP-0335)，测量肿瘤且小鼠根据肿瘤体积随机分入治疗组。
化合物A溶于0.5％MC/0.5％吐温80。其在室温稳定至少1周。给药体积是10ml/kg。
AUY922(甲磺酸盐)溶于含5％右旋糖的水(D5W)，在给药前新鲜制备。其以60.5mg/kg(相当于50mg/kg游离碱)每周2次(2qw)或每周1次(qw)iv施用。
功效研究设计
表1-1和1-2小结了用于研究TRP0318和TRP0335的设计。治疗剂量基于体重调整。在随机化时和在其后研究期间每周2次收集肿瘤尺寸和体重。各数据收集日后提供下列数据：死亡发生率、个体和组平均体重，以及个体和组平均肿瘤体积。
表1-1研究TRP0318的剂量和方案
对于TRP0318研究，治疗在肿瘤片段植入后27天开始，此时平均肿瘤体积为240mm3。治疗持续20天。
表1-2研究TRP0335的剂量和方案
对于TRP0335研究，治疗在肿瘤片段植入后24天开始，此时平均肿瘤体积为240mm3。治疗持续13天。
数据分析
体重
体重变化％计算为(BW当前-BW初始)/(BW初始)x100％。数据表示为相比治疗开始日的体重变化百分比。
肿瘤体积
治疗/对照(T/C)值百分比用下式计算：
若△T>0，％T/C＝100×△T/△C
若△T<0，％消退＝100×△T/T初始
其中：
T＝药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积；
△T＝药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积–药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
T初始＝药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
C＝对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积；和
△C＝对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积–对照组在初始给药日的平均肿瘤体积。
统计分析
肿瘤体积和体重变化百分比表示为均值±平均数标准误差(SEM)。化合物的血浆浓度表示为均值±标准偏差。△肿瘤体积用于统计分析。组间比较用单向方差分析(ANOVA)和随后的图基事后检验完成。对于所有统计学评价，显著性水平设为p<0.05。除非另有说明，报告相较载剂对照组的显著性。
结果
耐受性
初始平均体重和结束时的体重变化百分比总结于表1-3并示于图1和2(TRP-0318)，和总结于表1-4(TRP-0335)并示于图3和4。
表1-3平均初始体重和体重变化百分比(TRP-0318)
表1-4平均初始体重和体重变化百分比(TRP-0335)
TRP-0318中，化合物A在10mg/kg耐受良好，体重变化百分比为3.5％。载剂治疗组的体重变化百分比是4.1％且AUY92250mg/kg治疗组是-6.8％。每周2次10mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922的组合导致-5.2％体重下降。
类似地，TRP-0335中，化合物A在25mg/kg耐受良好，体重变化百分比为3.0％，相比之下载剂治疗组的体重变化百分比是1.5％，每周1次和每周2次AUY92250mg/kg治疗组分别显示5.0％和-2.2％体重变化。25mg/kg化合物A与每周1次50mg/kgAUY922或每周2次50mg/kgAUY922的组合也耐受良好，平均体重变化分别为1.1％和-0.1％。
体内功效
肿瘤生长和T/C百分比总结于表1-5(TRP-0318)和表1-6(TRP-0335)并示于图1和2(TRP-0318)至图3和4(TRP-0335)。
表1-5第47天的平均抗肿瘤效果和体重变化总结(TRP-0318)
*相较载剂p<0.05，用单向方差分析和图基事后检验。
表1-6第37天的平均抗肿瘤效果和体重变化总结(TRP-0335)
*相较载剂p<0.05，用单向方差分析和图基事后检验。
**相较载剂p<0.001，用单向方差分析和图基事后检验。
TRP-0318中，10mg/kg化合物A引起统计上不显著的抗肿瘤效果，T/C为50.9％。50mg/kgAUY922产生T/C19.2％(p<0.05相比治疗组)。10mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922每周2次的组合引起肿瘤停滞，T/T0-6.8％(p<0.05相比治疗组)(参见表1-5,图1)。
TRP-0335中，25mg/kg化合物A引起统计上不显著的效果，T/C为45.3％。每周1次和每周2次50mg/kgAUY922分别产生T/C19.3％和20.0％(p<0.05相比治疗组)。25mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922每周1次的组合产生T/C16.0％(p<0.05相比治疗组)；25mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922每周2次的组合产生肿瘤消退，T/T0-34％(参见表1-6,图3)。
结果
HLUX1787模型中，10mg/kg和25mg/kg化合物A分别产生50.9％T/C和45.3％T/C；每周2次50mg/kgAUY922(游离碱)产生20％T/C；10mg/kg或25mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922的组合分别引起肿瘤停滞(T/T0:-6.8％)和肿瘤消退(T/T0:-34％)。化合物A与HSP90抑制剂AUY922联合时，在HLUX1787模型中观察到增加的抗肿瘤效果。化合物A与AUY922的组合在肺癌模型中比单一试剂更有效，所述模型具有EML4-ALK变体2易位。
实施例2：5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)和5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2,4-二胺(化合物A)在人肺原发性肿瘤异种移植物模型LUF1656中的抗肿瘤效果。
皮下人肺原发性肿瘤异种移植物模型LUF1656具有EML4-ALK变体1易位且有高水平的EGFR表达。EGFR、cMET和其它RTK信号通路也可能在这些模型中活化。
实验设计
表2-1剂量和方案
方法
肿瘤接种
获得来自接种有选定的原发性人肺癌(LUF1656)繁殖小鼠的肿瘤片段并用于接种到nu/nu小鼠中。各小鼠在右侧皮下接种1个肿瘤片段(3x3x3mm3)用于肿瘤发展。平均肿瘤大小达到约140mm3(范围86.8-245mm3)时，开始治疗。各组的试验品施用和动物数量示于实验设计表2-1。
表2-2试验品配方制备
肿瘤测量和终点
主要终点是观察肿瘤生长能否延迟或荷瘤小鼠能否治愈。肿瘤尺寸用卡尺在2个维度每周测量2次，体积表示为mm3，使用下式：V＝0.5axb2，其中a和b分别是肿瘤的长和短直径。肿瘤尺寸随后用于计算T-C和T/C值。计算T-C，其中T作为治疗组的平均肿瘤尺寸达到预定大小(如400mm3)所需的时间(以天计)，C作为对照组的平均肿瘤尺寸达到同一大小的时间(以天计)。治疗/对照(T/C)值百分比用下式计算：
若△T>0，％T/C＝100×△T/△C
若△T<0，％消退＝100×△T/T初始
其中：
T＝药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积；
△T＝药物治疗组在研究最后一天的平均肿瘤体积–药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
T初始＝药物治疗组在初始给药日的平均肿瘤体积；
C＝对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积；和
△C＝对照组在研究最后一天的平均肿瘤体积–对照组在初始给药日的平均肿瘤体积。
统计分析
就各组在各时间点的肿瘤体积提供概括统计量，包括均值和平均数标准误差(SEM)。
组间肿瘤体积差异的统计分析用单向方差分析(ANOVA)，然后用TukeyHSD多重比较完成。必要时对方差齐性进行对数转换。所有数据用SPSS(社会科学统计包或统计产品和服务解决方案)16.0分析。p<0.05被认为统计上显著。
用于药理学研究的标准操作并非预先推动以证明组合相比各单一试剂治疗的统计上显著优越性。统计功效通常受到强单一试剂反应和/或模型可变性限制。然而，提供组合相比单一试剂治疗的p值。
结果
体重
荷瘤小鼠的体重变化结果示于图5和图6。
肿瘤体积
不同组在不同时间点的肿瘤尺寸示于表2-3和表2-4。
表2-3.不同治疗组的肿瘤尺寸(治疗期,n＝8)
注：a.均值±SEM；n:动物数量；*P<0.05,**P<0.01,***P<0.001,相比载剂对照。
表2-4.不同治疗组的肿瘤尺寸(再生长期,n＝4)
肿瘤生长抑制
肿瘤生长抑制总结于表2-5。
表2-5.化合物A作为单一试剂和与AUY922的组合在第21天治疗原发性人肺癌LUF1656异种移植物模型的抗肿瘤活性。
注：a.均值±SEM；b.相比载剂对照。
肿瘤生长曲线
不同组的肿瘤生长曲线示于图7和8。
结果概括和讨论
此功效研究中，评价化合物A作为单一试剂和与AUY922的组合在治疗nu/nu小鼠中皮下原发性人肺癌LUF1656异种移植物模型的治疗功效。不同组在治疗后不同时间点的肿瘤尺寸结果示于表2-3和2-4以及图7和8。
用25mg/kg化合物A作为单一试剂治疗(PO,QD×22天)显示中等抗肿瘤活性(治疗后21天的T/C值＝35.1％)(相比载剂时p>0.05)。用50和100mg/kg化合物A作为单一试剂治疗(PO,QD×22天)相较载剂对照在治疗后第11-21天和第7-21天表现出显著抗肿瘤活性(在50mg/kg化合物A治疗组治疗后第21天，T/C值＝10.9％,p<0.01；和在100mg/kg化合物A治疗组治疗后第21天，T/C值＝1.9％,p<0.001)。用50mg/kgAUY922作为单一试剂治疗(IV,2QW×周)显示中等抗肿瘤活性(相比载剂，治疗后21天的T/C值＝38.7％)。用25mg/kg化合物A(PO,QD×22天)加50mg/kgAUY922(IV,2QW×3周)治疗相较载剂对照在治疗后第7-21天表现出显著抗肿瘤活性(在治疗后第21天，T/C值＝11.4％,p<0.01)。组合治疗(25mg/kg化合物A+50mg/kgAUY922)的抗肿瘤活性优于各单一疗法。
根据图5和6所示的体重数据，剂量水平为25、50和100mg/kg的试验品化合物A，50mg/kgAUY922以及25mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922的组合都为此研究中原发性人肺癌LUF1656荷瘤小鼠所耐受。
综上所述，作为单一试剂的50和100mg/kg试验品化合物A以及25mg/kg化合物A与50mg/kgAUY922的组合针对原发性人肺癌LUF1656异种移植物模型都显示统计上显著抗肿瘤活性。化合物A与AUY922的组合相较对应的单一疗法产生提高的抗肿瘤活性。

Claims (15)

1.一种药物组合，所述组合包括：
(a)具有式(I)的化合物：
或其药学上可接受盐；其中
A1和A4独立地是C或N；
各A2和A3是C，或当R6和R7成环时，A2和A3之一是N，
B和C独立地是任选取代的5-7元碳环、芳基、含有N、O或S的杂芳基或杂环；
Z1、Z2和Z3独立地是NR11,C＝O,CR-OR,(CR2)1-2或＝C-R12；
R1和R2独立地是卤素、OR12、NR(R12)、SR12，或任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；或R1和R2之一是H；
R3是(CR2)0-2SO2R12,(CR2)0-2SO2NRR12,(CR2)0-2CO1-2R12,(CR2)0-2CONRR12或氰基；
R4、R6、R7和R10独立地是任选取代的C1-6烷基、C2-6烯基或C2-6炔基；OR12、NR(R12)、卤素、硝基、SO2R12、(CR2)pR13或X；或R4、R7和R10独立地是H；
R、R5和R5’独立地是H或C1-6烷基；
R8和R9独立地是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、卤素或X，或当R1和R2成环时，R8和R9之一是H；且只要R8和R9之一是X；
或者，当R1和R2、或R6和R7、R7和R8、或R9和R10连接碳原子时，能形成任选取代的5-7元单环或稠合碳环、芳基、或包含N、O和/或S的杂芳基或杂环；或当连接N时，R7、R8、R9和R10缺失；
R11是H、C1-6烷基、C2-6烯基、(CR2)pCO1-2R、(CR2)pOR、(CR2)pR13、(CR2)pNRR12、(CR2)pCONRR12或(CR2)pSO1-2R12；
R12和R13独立地是任选取代的3-7元饱和或部分不饱和碳环，或包含N、O和/或S的5-7元杂环；芳基或杂芳基；或R12是H、C1-6烷基；
X是(CR2)qY、氰基、CO1-2R12、CONR(R12)、CONR(CR2)pNR(R12)、CONR(CR2)pOR12、CONR(CR2)pSR12、CONR(CR2)pS(O)1-2R12或(CR2)1-6NR(CR2)pOR12；
Y是任选取代的3-12元碳环，5-12元芳基，或5-12元杂芳基或杂环，所述杂芳基或杂环包含N、O和/或S且经所述杂芳基或杂环的碳原子连接A2或A3或者两者，此时(CR2)qY中的q是0；和
n、p和q独立地是0-4；和
(b)至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。
2.如权利要求1所述的组合，其特征在于，所述试剂(a)选自
或其药学上可接受盐。
3.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述试剂(b)选自格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)；根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)；IPI504；SNX5422；5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)；和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)，或其药学上可接受盐。
4.如权利要求3所述的药物组合，其特征在于，所述试剂(b)是二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)。
5.如权利要求1所述的药物组合，其特征在于，所述组合用于同时、分开或依序用于治疗增殖性疾病。
6.如权利要求5所述的药物组合，其特征在于，所述增殖性疾病是淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；骨肉瘤；成神经细胞瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；肺和支气管肿瘤；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；胃癌；胃肠癌；头颈癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或结肠绒毛腺瘤。
7.一种药物组合物用于治疗增殖性疾病的应用，所述组合物包括如权利要求1所述的式I化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。
8.如权利要求1所述的药物组合在制备治疗增殖性疾病的药物中的应用。
9.如权利要求7所述的应用，其特征在于，所述增殖性疾病是淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤；骨肉瘤；成神经细胞瘤；炎症性肌纤维母细胞瘤；肺和支气管肿瘤；***癌；乳腺癌；胰腺癌；结肠癌；直肠癌；甲状腺癌；肝和肝内胆管癌；肾和肾盂癌；膀胱癌；子宫体癌；子***；卵巢癌；骨髓瘤；多发性骨髓瘤；食管癌；急性髓细胞白血病；慢性髓细胞性白血病；淋巴细胞性白血病；骨髓性白血病；脑癌；口腔及咽部癌；喉癌；小肠癌；胃癌；胃肠癌；头颈癌；非霍奇金淋巴瘤；黑素瘤；或结肠绒毛腺瘤。
10.一种在需要的对象中治疗增殖性疾病的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的权利要求1所述式(I)化合物或其药学上可接受盐和至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐。
11.一种如权利要求7所述的治疗增殖性疾病的方法，其中所述试剂(a)选自
或其药学上可接受盐。
12.如权利要求7所述的治疗增殖性疾病的方法，其特征在于，所述Hsp90抑制剂选自格尔德霉素衍生物坦螺旋霉素(17-烯丙基氨基-17-去甲氧格尔德霉素)(也称为KOS-953和17-AAG)；根赤壳菌素；6-氯-9-(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基甲基)-9H-嘌呤-2-胺甲磺酸盐(也称为CNF2024)；IPI504；SNX5422；5-(2,4-二羟基-5-异丙基-苯基)-4-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-异噁唑-3-羧酸乙基酰胺(AUY922)；和(R)-2-氨基-7-[4-氟-2-(6-甲氧基-吡啶-2-基)-苯基]-4-甲基-7,8-二氢-6H-吡啶并[4,3-d]嘧啶-5-酮(HSP990)。
13.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制剂作为单一药物组合物共同施用。
14.如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物和Hsp90抑制剂作为分开的组合物或依序施用。
15.一种药盒，所述药盒包括如权利要求1所述的式(I)化合物或其药学上可接受盐，以及提供说明通过共施用至少一种Hsp90抑制剂或其药学上可接受盐来治疗增殖性疾病的包装说明书或标签。
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