CN104302768A - 治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物 - Google Patents

治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物 Download PDF

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Abstract

本公开涉及RNAi剂，所述RNAi剂可用于使用治疗有效量的针对β-联蛋白的RNAi剂治疗β-联蛋白相关疾病如结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮和慢性伤口以及受损的伤口愈合以及相似病和相关疾病的方法中。

Description

治疗β-联蛋白相关疾病的有机组合物
借助分泌型糖脂蛋白Wnt家族的信号传导是胚胎发育和组织稳态期间指导细胞增殖、细胞极性和细胞命运决定的基础机制之一。因此，Wnt途径中的突变经常与人出生缺陷、癌症和其他疾病相关。一个关键Wnt途径是规范Wnt信号传导途径。
转录辅助激活物β-联蛋白是这条途径中的分子节点。在Wnt不存在的情况下，胞质β-联蛋白蛋白质总是因轴蛋白复合体的作用而降解，所述轴蛋白复合体由支架蛋白-轴蛋白、肿瘤抑制物-腺瘤结肠息肉基因产物(APC)、酪蛋白激酶1(CK1)和糖原合酶激酶3(GSK3)组成。CK1和GSK3依次地磷酸化β-联蛋白的氨基端区域，导致β-联蛋白由β-Trcp(E3泛素连接酶亚基)识别并随后β-联蛋白泛素化和蛋白酶体降解。
β-联蛋白的这种持续消除防止β-联蛋白抵达细胞核，并且Wnt靶基因因而被结合DNA的T细胞因子/淋巴样增进因子(TCF/LEF)蛋白家族阻遏。当Wnt配体与7次跨膜卷曲蛋白(Fz或Fzd)受体和其辅助受体(低密度脂蛋白受体-相关蛋白6(LRP6))或其近亲LRP5结合时，Wnt/β-联蛋白途径激活。类似的Wnt-Fz-LRP6复合物的形成，连同支架蛋白蓬乱蛋白(Dishevelled)(Dvl)的再招募一起，导致LRP6磷酸化以及轴蛋白复合体激活和再招募至受体。这些事件导致抑制轴蛋白介导的β-联蛋白磷酸化并且因而稳定β-联蛋白，所述β-联蛋白积累、穿行至细胞核以与TCF/LEF形成复合体并激活Wnt靶基因表达。
鉴于Wnt/β-联蛋白信号传导在发育和稳态中至关重要的作用，Wnt途径组分的突变与许多病症和疾病相关毫不令人惊讶。McDonald等人，2009Dev.Cell 17:9-26。已经充分记录失调的Wnt/β-联蛋白信号传导与癌症相关、尤其与结直肠癌相关。Polakis 2007.Curr.Opin.Genet.Dev.17:45-51。因APC缺乏或阻止β-联蛋白降解的β-联蛋白突变所致的组成型激活的β-联蛋白信号传导导致造成细胞预先倾向于形成肿瘤的过多干细胞更新/增殖。实际上，干细胞中APC缺失或β-联蛋白激活对于肠道瘤形成是必需的。Fuchs 2009Cell 137:811-819。
β-联蛋白中的突变、β-联蛋白的水平和细胞区室化改变和Wnt/β-联蛋白途径的其他畸变因此直接或间接地参与许多疾病。在β-联蛋白相关的一些癌症中，肿瘤生长需要β-联蛋白，但是β-联蛋白不扩增、过量表达或错误定位。
需要与β-联蛋白相关疾病相关的治疗。
发明简述
本公开提供用于抑制靶基因β-联蛋白的针对β-联蛋白的RNAi(RNA干扰)剂，所述RNAi剂可用于治疗β-联蛋白相关疾病，例如：结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突(taste papillae)、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌(anaplastic thyroid carcinoma)、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病。本公开还涵盖一种治疗患有至少部分由β-联蛋白表达介导的病态的人类受试者的方法，所述方法包括步骤：向受试者施用治疗有效量的针对β-联蛋白的RNAi剂。
本公开提供可用于减少受试者(例如哺乳动物，如人)中β-联蛋白水平的特异性RNAi剂和方法。本公开特别地提供包含β-联蛋白的至少15个或更多个连续核苷酸的双链RNAi剂。具体而言，本公开提供包含有义链和反义链的物质，其中所述有义链和/或反义链包含与例如表1中或本文中他处提供的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的那些序列差异0、1、2或3个核苷酸的15个或更多个连续核苷酸的序列。未修饰的序列有时称作“通用序列(generic)”。本公开还提供包含有义链和反义链的物质，其中所述有义链和/或反义链包含与例如表1中或本文中他处提供的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的那些序列差异0、1、2或3个核苷酸的19个或更多个连续核苷酸的序列。有义链和反义链可以是连续的，或共价结合，例如，借助环或接头共价结合。在一个实施方案中，RNAi剂特别可以包含每条链小于约30个核苷酸，例如，如17至23个核苷酸，18至22个核苷酸，17至23个核苷酸，和/或19至21个核苷酸，和/或19至30个核苷酸和/或如例如在表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中或本文中他处提供的那些核苷酸。
双链RNAi剂质可以具有0、1或2个平末端，和/或从一个末端或3’末端和/或5'末端具有含1、2、3个或4个核苷酸(即，1至4个核苷酸)的突出端。双链RNAi剂也可以任选地包含一个或两个3’帽结构和/或一个或多个修饰的核苷酸。如本文中提供的序列的修饰变体包括这些变体，所述变体否则相同，但是含有天然存在的核苷酸对相应修饰核苷酸置换。
另外，RNAi剂可以仅含有天然存在的核糖核苷酸亚单位，或针对一个或多个替换核苷酸亚单位的糖、磷酸酯或碱基的一个或多个修饰，无论它们是否包含核糖核苷酸亚单位或脱氧核糖核苷酸亚单位。在一个实施方案中，公开RNAi剂的修饰变体具有替换尿苷的胸苷(作为RNA，或优选地，DNA)。在一个实施方案中，公开RNAi剂的修饰变体包括这些RNAi剂，所述RNAi剂具有相同的序列(例如，相同碱基序列)，但是具有针对一个或多个核苷酸亚基的糖、磷酸酯或碱基中一者或多者的一个或多个修饰。在一个实施方案中，所述修饰改善RNAi剂的功效、稳定性(例如，针对血清和/或肠液中的核酸酶)和/或降低免疫原性。本公开的一个方面涉及包含至少一个非天然核碱基(nucleobase)的双链寡核苷酸。在某些实施方案中，非天然核碱基是二氟甲苯基、硝基吲哚基、硝基吡咯基或硝基咪唑基。在一个特定实施方案中，非天然核碱基是二氟甲苯基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链中仅一条链含有非天然核碱基。在某些实施方案中，两条寡核苷酸链均含有非天然核碱基。
RNAi剂可以任选地连接至配体，例如胆固醇或其衍生物，其中选择所述配体以改善RNAi剂的一种或多种特征，例如，稳定性、分布和/或细胞摄入。RNAi剂可以是分离的或是用于本文所述方法的药物组合物的部分。药物组合物可以任选地包含两个或更多个RNAi剂，每一种涉及β-联蛋白mRNA的相同或不同区段。任选地，药物组合物还可以包含用于任何β-联蛋白相关疾病的任何已知治疗或与其联合使用。
本公开还提供了用于减少细胞中β-联蛋白mRNA水平的方法，特别在以β-联蛋白过量表达或过多活性为特征的疾病情况下。这类方法包括向细胞施用一种或多种本公开的RNAi剂的步骤，如下文进一步描述。本发明的方法利用参与RNA干扰的细胞机制以选择性降解细胞中的靶RNA，并且由使细胞与本公开的一种RNAi剂接触的步骤组成。本公开还涵盖一种治疗患有至少部分由β-联蛋白表达、过量表达、过多活性或不恰当细胞区室化介导的病态的人类受试者的方法，所述方法包括步骤：向受试者施用治疗有效量的针对β-联蛋白的RNAi剂。额外的方法涉及其中病情进展(例如，肿瘤生长)需要β-联蛋白的病态，虽然β-联蛋白未扩增、过量表达或错误定位。这类方法可以对细胞直接进行或可以通过向细胞或受试者施用本公开的一种或多种RNAi剂/药物组合物，而对哺乳动物受试者进行。减少细胞中的靶β-联蛋白RNA导致所产生的编码的β-联蛋白的量减少。在生物中，这种可以导致恢复Wnt/β-联蛋白途径中的平衡，和/或阻止β-联蛋白积累，和/或恢复β-联蛋白的恰当细胞区室化，和/或β-联蛋白活性和/或表达减少，和/或阻止β-联蛋白介导的Wnt相关基因(如原癌基因c-myc)激活，和/或改善、治疗和/或预防β-联蛋白相关疾病。在β-联蛋白相关的一些癌症中，肿瘤生长需要β-联蛋白，但是β-联蛋白不扩增、过量表达或错误定位。β-联蛋白表达水平或活性的减少因此应当限制肿瘤生长。
本公开的方法和组合物，例如，该方法和β-联蛋白RNAi剂组合物，可以以本文所述的任何剂量和/或制剂以及以本文所述的任何施用途径一起使用。
在附图和下文描述中阐述本公开的一个或多个实施方案的详细内容。多种实施方案(例如，可以使用的RNAi剂的序列、修饰、末端帽结构、组合、配体、额外治疗或方法等)的不相互排斥的要素可以彼此组合。相互排斥的组合例如包括以下事实：包含两条链的RNAi剂按定义不能具有两个平末端和两个突出端。另外，任何RNAi剂序列可以与本文中公开的任何修饰或末端帽结构的集合组合，条件是该组合的要素不相互排他的。修饰、5'末端帽结构和/或3'末端帽结构的任何组合可以随本文中公开的任何RNAi剂序列一起使用。任何RNAi剂可以与任何其他RNAi剂或其他治疗组合物或方法组合。本公开的其他特征、目的和优点将从本说明书、附图并从权利要求书中显而易见。
附图简述
图1显示各种修饰的核苷酸：本文中公开了可以在RNAi剂中使用的U002、U003、U004、U005、C004、C005、A004、A005、G005和G004。U002表示作为DNA的2’-脱氧胸苷。U003表示2'-脱氧尿苷。U004表示具有带2'-O-甲基修饰的U碱基的核苷酸。U005表示带2’-O-甲氧乙基(MOE)修饰的U碱基。C004表示带2'-O-甲基修饰的C碱基。C005表示带2’-O-甲氧乙基修饰的C碱基。A004表示带2'-O-甲基修饰的A碱基。A005表示带2’-O-甲氧乙基修饰的A碱基。G005表示带2’O-甲基修饰的G碱基。G004表示带2’O-甲基修饰的G碱基。以符号U002，U003，U004等书写的多核苷酸序列有时前缀有“X”(表示序列的起点)，并且有时在碱基之间具有“p”，表示核苷之间的磷酸二酯键。
发明详述
本公开涵盖用于抑制靶基因β-联蛋白的针对β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂可用于治疗β-联蛋白相关疾病(例如，与β-联蛋白中的突变和/或β-联蛋白表达、区室化、水平和/或活性改变相关的疾病，和/通过调节β-联蛋白的表达、水平和/或活性可治疗的疾病)，如结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病。在β-联蛋白相关的一些癌症中，肿瘤生长需要β-联蛋白，但是β-联蛋白不扩增、过量表达或错误定位。β-联蛋白表达水平或活性的减少因此应当限制肿瘤生长。本公开还涵盖一种治疗患有至少部分由β-联蛋白表达介导的病态的人类受试者的方法，所述方法包括步骤：向受试者施用治疗有效量的针对β-联蛋白的RNAi剂。
本公开的多种实施方案包括：
包含本文所述的RNAi剂的反义链的RNAi剂。
在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂(或对β-联蛋白特异的重叠性RNAi剂的任何集合)的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中有义链包含与来自本文提供的任何序列中的RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与本文提供的任何RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，并且第二链包含与本文提供的任何RNAi剂的第二链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列包含本文提供的任何RNAi剂的第一链的序列。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是本文提供的任何RNAi剂的第一链的序列。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列包含本文提供的任何RNAi剂的第一链和/或第二链的序列。在另一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列是本文提供的任何RNAi剂的第一链和/或第二链的序列。在这些多样的实施方案中，RNAi剂用于抑制靶基因β-联蛋白。
特定的双链体包括表1中列出的未修饰的序列和示例性修饰序列。除所描述的示例修饰之外，可以使用提供的核苷酸序列产生其他修饰的变体。
表1.针对β-联蛋白的RNAi剂的SEQ ID NOs
在表1中提供是各种β-联蛋白RNAi双链体的名称(nickname)；未修饰的有义序列和反义序列和SEQ ID NOs；示例性修饰的有义序列和反义序列和SEQ ID NOs；和RNAi剂在β-联蛋白基因内部的位置。
本公开的多种实施方案
针对β-联蛋白的各种RNAi剂在表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中公开。
表1、表2和表3提供多种针对β-联蛋白的RNAi剂的序列、SEQID NOs和位置，包括未修饰的序列和示例性修饰的序列。表2中的序列未修饰。
表3提供多种针对β-联蛋白的RNAi剂的有义链和反义链的示例性修饰序列的序列和SEQ ID NOs。本公开还涵盖这些序列的未修饰形式，和包含其他修饰或修饰样式的不同形式(但是碱基序列相同)。
在表3的序列中，小写字母(例如，c、u)表示修饰的核苷酸，而大写字母(例如，C、U、A、G)表示未修饰的核苷酸。在表3中，显示每个序列的修饰形式的例子。然而，本公开涵盖这些序列的未修饰形式和包含额外或替代性修饰的其他形式。因而，例如，AD-18892可以任选地在有义链中具有未修饰的(或“通用性”)序列UGGUGCUGACUAUCCAGUU(SEQ ID NO:429)并且在反义链中具有序列AACUGGAUAGUCAGCACCA(SEQ ID NO：430)。本公开还涵盖双链体的替代性经修饰形式，其在有义链中包含UGGUGCUGACUAUCCAGUU(SEQ ID NO:429)并且在反义链中包含AACUGGAUAGUCAGCACCA(SEQ ID NO:430)。
在表1、2、3、4、5、6、7和8的序列中，修饰的和未修饰的序列可以任选地在3'末端包含序列“dTdT”、“dTsdT”或“UU”。因此，例如，AD-18892可以任选地在有义链中具有修饰的序列uGGuGcuGAcuAuccAGuudTdT(SEQ ID NO:6136)或uGGuGcuGAcuAuccAGuudTsdT(SEQ ID NO:6137)；并且在反义链中具有修饰的序列AACUGGAuAGUcAGcACcAdTdT(SEQ ID NO:6138)或AACUGGAuAGUcAGcACcAdTsdT(SEQ ID NO:6139)。如下表3中所示，dT是2'-脱氧胸苷-5’-磷酸并且sdT是2'-脱氧胸苷5'-硫代磷酸酯。在公开的序列中，末端二核苷酸“UU”是2’-OMe-U 2’-OMe-U，并且末端TT和末端UU均不处于倒转/反方向。在多种实施方案中，也可以使用作为标准RNA的UU。
末端二胸苷(或TT或dTdT或sdTsdT或UU等)不是β-联蛋白靶序列的部分，而是常作为突出端安置以保护siRNA末端免受核酸酶作用的二胸苷二核苷酸的修饰变体(见，例如，Elbashir等人，2001Nature 411:494-498；Elbashir等人，2001EMBO J.20:6877-6888；和Kraynack等人，2006RNA 12:163-176)。从这些参考文献中已知末端二核苷酸增强核酸酶抗性但不有助于靶识别。在任何修饰或未修饰的序列上，如本领域已知，可以使用3'末端帽结构代替末端二核苷酸以使末端免遭核酸酶降解，条件是3'末端帽结构能够稳定RNAi剂(例如，抵抗核酸酶)并不过度干扰siRNA活性。
表4提供针对β-联蛋白的重叠性RNAi剂的集合。
表5至表9中提供各种β-联蛋白RNAi剂的活性水平。
包含本文所述的RNAi剂的反义链的RNAi剂
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述反义链选自那些在本文提供和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体中的反义链。
在一个实施方案中，该组合物包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中有义链的序列和反义链的序列分别是本文提供的任何RNAi剂的有义链和反义链的序列。在一个实施方案中，该组合物包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链的序列是本文提供的任何RNAi剂的反义链的序列。在一个实施方案中，该组合物包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中有义链的序列和反义链的序列分别是本文提供的任何RNAi剂的有义链和反义链的序列，还在一条链或两条链上包含额外的约6至20个核苷酸(例如，约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸)。在一个实施方案中，该组合物包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链的序列是本文提供的任何RNAi剂的反义链的序列，还在一条链或两条链上包含额外的约6至20个核苷酸(例如，约6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或20个核苷酸)。在这些多样的实施方案中，RNAi剂用于抑制靶基因β-联蛋白。
下文描述这些实施方案的各种具体实施方案。
在一个实施方案中，组合物还包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂隔离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或否则缀合)，或组合在相同的药物组合物中。
在一个实施方案中，反义链具有约30个或更少个核苷酸长度。
在一个实施方案中，有义链和反义链形成长度约15至约30个核苷酸对的双链体区。
在一个实施方案中，反义链具有约15至约36个核苷酸长度、约17至约30个核苷酸长度、约17至23个核苷酸长度，约19至约49个核苷酸长度或约19至约23个核苷酸长度。在一个实施方案中，反义链具有至少选自约15个核苷酸、约16个核苷酸、约17个核苷酸、约18个核苷酸、约19个核苷酸、约20个核苷酸、约21个核苷酸、约22个核苷酸、约23个核苷酸、约24个核苷酸、约25个核苷酸、约26个核苷酸、约27个核苷酸、约28个核苷酸、约29个核苷酸和约30个核苷酸的长度。
在一个实施方案中，RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境(例如，血清或肠道灌洗液)中具有增加的稳定性的修饰。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一个糖主链修饰(例如，硫代磷酸酯键)和/或至少一个2’修饰的核苷酸。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含：至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含平末端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含在RNAi剂的反义链的3'末端处包含突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基(hecigenin)、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元(sarsasapogenin)、无羁萜、表木栓烷醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约60％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约70％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约80％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约90％。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
包含第一链和第二链的RNAi剂
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含用于抑制靶基因β-联蛋白的RNAi剂，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和第二链包含分别与针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链和第二链各自差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文中提供的和例如在表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在这些多样的实施方案中，RNAi剂用于抑制靶基因β-联蛋白。
下文描述这个实施方案的多种具体实施方案。
在一个实施方案中，组合物还包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂隔离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或否则缀合)，或组合在相同的药物组合物中。
在一个实施方案中，反义链具有约30个或更少个核苷酸长度。
在一个实施方案中，有义链和反义链形成长度约15至约30个核苷酸对的双链体区。
在一个实施方案中，反义链具有约15至约36个核苷酸长度，包括约17至约23个核苷酸长度，并且包括约19至约23个核苷酸长度。在一个实施方案中，反义链具有至少选自约15个核苷酸、约16个核苷酸、约17个核苷酸、约18个核苷酸、约19个核苷酸、约20个核苷酸、约21个核苷酸、约22个核苷酸、约23个核苷酸、约24个核苷酸、约25个核苷酸、约26个核苷酸、约27个核苷酸、约28个核苷酸、约29个核苷酸和约30个核苷酸的长度。
在一个实施方案中，RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境(例如，血清或肠道灌洗液)中具有增加的稳定性的修饰。
在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一个糖主链修饰(例如，硫代磷酸酯键)和/或至少一个2’修饰的核苷酸。在一个实施方案中，全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含：至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
在一个实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
在一个实施方案中，RNAi剂包含平末端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂包含在RNAi剂的反义链的3'末端处包含突出端。
在一个实施方案中，RNAi剂连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约60％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约70％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约80％。
在一个实施方案中，RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约90％。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
在一个实施方案中，RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
使用本文所述的RNAi剂治疗的方法
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法，包括步骤：向个体施用治疗有效量的包含本文中公开的任一种或多种RNAi剂的组合物。在这种方法的一个实施方案中，RNAi剂至少包含反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和如在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含有义链和反义链，其中有义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。在这些多样的实施方案中，RNAi剂用于抑制靶基因β-联蛋白。
下文描述这些实施方案的各种特定具体实施方案。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病是结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口和/或受损的伤口愈合，和/或相似和相关的疾病。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病是癌症。
在一个实施方案中，该方法还包括施用额外的治疗。在一个实施方案中，额外的治疗是治疗有效量的组合物。
在一个实施方案中，额外的治疗是方法(或操作(procedure))。
在一个实施方案中，额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用，或可以同时施用。
在一个实施方案中，该方法还包括步骤：施用额外的治疗用于结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口和/或受损的伤口愈合，和/或相似和相关的疾病。
在一个实施方案中，组合物包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂隔离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或否则缀合)，或组合在相同的药物组合物中。
在一个实施方案中，该方法还包括步骤：施用额外的RNAi剂，所述额外的RNAi剂包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。
使用RNAi剂抑制β-联蛋白表达
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种抑制个体中β-联蛋白基因表达的方法，包括步骤：向个体施用治疗有效量的包含本公开的任一种或多种RNAi剂的组合物。在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一种反义链，和/或包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体。
下文描述这些实施方案的这个方面的多种实施方案。
在一个实施方案中，个体罹患或易患β-联蛋白相关疾病。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病是结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口和/或受损的伤口愈合，和/或相似和相关的疾病。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病是癌症。
在一个实施方案中，该方法还包括施用额外的治疗。在一个实施方案中，额外的治疗是治疗有效量的组合物。
在一个实施方案中，额外的治疗是方法(或操作)。
在一个实施方案中，额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用或可以同时施用。
在一个实施方案中，该方法还包括步骤：施用额外的治疗用于结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口和/或受损的伤口愈合，和/或相似和相关的疾病。
在一个实施方案中，组合物包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。在多种实施方案中，第二RNAi剂物理地与第一RNAi剂隔离，或这两者物理地连接(例如，共价连接或否则缀合)，或组合在相同的药物组合物中。
在一个实施方案中，该方法还包括步骤：施用额外的RNAi剂，所述额外的RNAi剂包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的特定双链体。
针对β-联蛋白的RNAi剂的药物制剂
在一个特定的具体实施方案中，本公开涉及一种包含本公开的任一种或多种RNAi剂的组合物。在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一种反义链，和/或包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。
在一个实施方案中，本公开涉及RNAi剂在制造用于治疗β-联蛋白相关疾病的药物中的用途，其中RNAi剂是本文中公开的任何RNAi。在一个实施方案中，RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体。在一个实施方案中，RNAi剂包含至少一种反义链，和/或包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列包含针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。在一个实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是针对β-联蛋白的RNAi剂的第一链的序列，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文提供的和在例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的那些特定双链体，其中组合物处于药学有效制剂中。
包含不同于所公开序列的错配的针对β-联蛋白的RNAi剂的具体实施方案
本文中公开了针对β-联蛋白的RNAi剂的多种具体实施方案。本公开涵盖表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中提供的示例性修饰序列，和相应的未修饰序列和其他修饰的序列(例如，修饰的变体和未修饰的变体)。本公开的具体实施方案包括了包含下述序列的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述序列与表1中所列的任一RNAi剂差异0、1、2或3个核苷酸或bp[碱基对)](例如，0、1、2或3错配)。如下文以额外细节描述，错配在本文中定义为将两个序列最大限度地对齐并比较时碱基序列(例如，A替代G)或长度之间的差异。此外，如下文更详细地描述，“未修饰的变体”是其中碱基序列相同，但是没有一个碱基被修饰的变体；这种变体例如包括野生型β-联蛋白mRNA或基因的相应部分。“修饰的变体”含有对核苷酸、糖、磷酸酯或主链的一个或多个修饰(或一个或多个减少或不同的修饰)，和/或一个或多个部分的添加；但是对碱基序列无改变、置换、添加或缺失。特定序列及其修饰变体或未修饰变体具有彼此之间0个错配。
在一个具体实施方案，本公开包含RNAi剂，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一RNAi剂的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含有义链，所述有义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
定义
出于便利，下文提供在本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语和短语的含义。如果本说明书的其他部分中某术语的用途和这个部分中所提供的其定义之间存在明显的不一致性，则这个部分中的定义应当占优。
其他实施方案
下文描述本公开的多种特定的具体实施方案。
在一个实施方案中，本公开涉及根据任一个已公开实施方案的组合物，其用于治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法中，所述方法包括步骤：向该个体施用治疗有效量本公开的组合物。
下文描述这个实施方案的多种特定的具体实施方案。
在一个实施方案中，本公开涉及根据任一个以上实施方案的组合物，其用于抑制个体中β-联蛋白表达的方法中，所述方法包括步骤：向该个体施用治疗有效量的根据任一个公开的实施方案的组合物。
本公开的一个实施方案是根据任一个以上实施方案的组合物在制造用于治疗β-联蛋白相关疾病的药物中的用途。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病选自癌症、病毒病或自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，本公开涉及任一个以上实施方案的用于治疗β-联蛋白相关疾病的组合物。
在一个实施方案中，β-联蛋白相关疾病选自癌症、病毒病或自身免疫性疾病。
在一个实施方案中，本公开涉及一种抑制细胞中β-联蛋白表达的方法，所述方法包括步骤：向所述细胞引入包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文中公开的β-联蛋白siRNA。
在一个实施方案中，本公开涉及一种抑制细胞中β-联蛋白表达的方法，所述方法包括步骤：向所述细胞引入包含RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸并且有义链包含与针对β-联蛋白的RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述针对β-联蛋白的RNAi剂选自本文中公开的β-联蛋白siRNA。
β-联蛋白
“β-联蛋白”意指基因、mRNA和/或蛋白质，或编码该蛋白质的任何核酸，所述蛋白质还命名为钙黏着蛋白相关蛋白β1；CTNNB1；CTNNB；CTNNB；CTB1；FLJ25606；OMIM：116806；MGI：88276HomoloGene：1434；OTTHUMP00000209288；DKFZp686D02253；HGNC：2514；EntrezGene：1499；Ensemb1：ENSG00000168036；UniProtKB：P35222；GC03P040551；GC03P041054；或GC03P041201。见：Kraus等人，1994.Genomics23：272-4。
β-联蛋白参与调节细胞黏附并参与通过Wnt途径的信号转导。它是构成黏着连接(AJ)的蛋白质复合体的部分。AJ是上皮细胞层产生和维持必需的并且调节细胞生长和细胞之间的黏附。β-联蛋白还卯定肌动蛋白细胞骨架并且可能负责传输一旦上皮层完成则造成细胞停止***的接触抑制信号。
对β-联蛋白测序时，发现它是犰狳蛋白家族的成员。这些蛋白质具有特化用于蛋白质-蛋白质结合的所谓犰狳重复结构域的多重副本。当β-联蛋白不与钙黏着蛋白和α-联蛋白接合时，它可以与其他蛋白质如ICAT和APC相互作用。
β-联蛋白还参与Wnt途径。当Wnt不存在时，GSK-3(一种激酶)以组成型方式磷酸化β-联蛋白。β-联蛋白与轴蛋白(支架蛋白)接合，所述轴蛋白与GSK-3和APC(肿瘤抑制物-腺瘤结肠息肉基因产物(adenomatosis polyposis coli))复合。通过促进GSK-3的活性，这种复合体的产生增加β-联蛋白的磷酸化。当β-联蛋白磷酸化时，它降解并且因此在细胞中不显著地积累。当Wnt与其受体卷曲蛋白(frizzled，Fz)结合时，将蓬乱蛋白(dishevelled，Dsh)招募至胞膜。GSK-3因Fz激活Dsh而抑制。因为这种情况，导致β-联蛋白在细胞质中积累并且可以转位至细胞核，在那里它执行几种功能。它可以与TCF/LEF转录因子联合发挥作用以激活参与不同过程(包括增殖、存活和基质重建)的靶基因。
β-联蛋白与许多其他蛋白相互作用，所述其他蛋白包括钙黏着蛋白、转录因子、轴蛋白、半乳糖凝集素-3、β-半乳糖苷-结合蛋白、GSK-3、蛋白激酶A、雄激素受体、APC、AXIN1、CBY1、CDH1、CDH2、CDH3、CDK5R1、CHUK、CTNNA1、CTNND1、EGFR、FHL2、HER2/neu、HNF4A、IKK2、LEF1、MAGI1、MUC1、NF5A1、PCAF、PHF17、斑珠蛋白、PTPN14、PTPRF、PRPRK、PSEN1、RuvB样1、SMAD7、SLC913R1、SMARCA4、USP9X和VE-钙黏着蛋白。
β-联蛋白与几种疾病相关。β-联蛋白本身可以充当癌基因。在结肠的腺瘤息肉中，其产物结合β-联蛋白的APC基因突变。如下文更详细地描述，β-联蛋白中的突变、其过量表达和/或异常细胞区室化(例如，在细胞质和/或细胞核中异常积累)与多种疾病相关，包括：结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、毛基质瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、间变性甲状腺癌和子宫癌肉瘤。见：Thompson等人，2007Hepatology 45:1298–305；Wang等人，2008Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.17:2101–8；Saldanha等人，Br.J.Dermatol.151:157–64。
细胞核和胞质积累(例如，不恰当的细胞区室化)富集于基底样乳腺癌中并且与不良结局相关。更经常在基底样原位癌中比其他亚型中观察到β-联蛋白积累，表明这条途径的激活可能是在基底样肿瘤形成中的早期事件。Khramtsov等人，2010Am.J.Pathol.176:2911-2920。
β-联蛋白的序列和结构
已经发现这个基因的编码相同蛋白质的三种人转录物变体：NP_001091679.1；NP_001091680.1；和NP_001895.1。人β-联蛋白的氨基酸序列和核苷酸序列在基因座NM_001098209(登录号NM_001098209XM_001133660XM_001133664XM_001133673XM_001133675；VERSION NM_001098209.1GI:148233337)；基因座NM_001098210(登录号NM_001098210；VERSION NM_001098210.1GI:148227671)；和基因座NM_001904(登录号NM_001904XM_942045XM_945648XM_945650XM_945651XM_945652XM_945653XM_945654XM_945655XM_945657；VERSION NM_001904.3GI:148228165)中提供。
β-联蛋白的小鼠(小家鼠(Mus musculus))序列可作为Q02248(CTNB1_MOUSE)；MGI:88276；NP_031640.1GI:6671684；NM007614.3获得。大鼠(褐家鼠(Rattus norvegicus))序列可作为Q9WU82(CTNB1_RAT)获得；Li等人，2002Gene 283:255-62。
可以如此涉及对β-联蛋白特异的RNAi剂，从而其序列完全匹配与人β-联蛋白基因和来自试验动物的同源基因相对应的mRNA的序列。因而，完全相同的RNAi剂可以用于试验动物(例如，大鼠、小鼠、食蟹猴等)和人中。已经在包括人、小鼠和大鼠的许多物种中测定各种β-联蛋白基因的序列(如上文所述)。
食蟹猴(Macaca fascicularis)或“cyno”)中的β-联蛋白序列已经测定。
下文显示Cyno和人(NM_001098210.1)β-联蛋白mRNA序列的比对结果。
食蟹猴序列和人序列的起始密码子(ATG)和终止子(TGA)为粗体加下划线。人序列和食蟹猴序列之间匹配的核苷酸用星号(*)标记。可以通过比较以上序列(SEQ ID NOs:4112和4113)，轻易地确定给定的序列(例如，siRNA或双链体的第一链或第二链)是否匹配β-联蛋白序列的有义链或反义链。
针对β-联蛋白的RNAi剂的额外实施方案
本公开涵盖针对β-联蛋白的RNAi剂的多种实施方案。
在一个实施方案中，本公开的β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA、大鼠β-联蛋白mRNA和食蟹猴β-联蛋白mRNA中相同的序列。这种序列同一性促进在人类试验之前的动物试验。在另一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA、小鼠β-联蛋白mRNA和食蟹猴β-联蛋白mRNA中相同的序列。在另一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA和小鼠β-联蛋白mRNA中相同的序列。在另一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA、大鼠β-联蛋白mRNA和食蟹猴β-联蛋白mRNA中相同的序列。在另一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA、小鼠β-联蛋白mRNA和大鼠β-联蛋白mRNA中相同的序列。在另一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含在人β-联蛋白mRNA、大鼠β-联蛋白mRNA和食蟹猴β-联蛋白mRNA中相同的序列。
在一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含不匹配任何其他mRNA序列的序列。在一个实施方案中，β-联蛋白RNAi剂包含与全部其他已知的非β-联蛋白mRNA差异至少0、1、2或3个核苷酸的序列。在多种实施方案中，β-联蛋白RNAi剂敲减任何其他基因超过5％、10％、15％、20％、25％、30％或40％。可以在体外，或通过使用各种基因的阵列测试β-联蛋白RNAi剂敲减其他基因的能力。
β-联蛋白中的多种突变是已知的；这些突变中许多参与β-联蛋白相关疾病。这些突变包括在33、37、41和45处残基的突变，但是也已经在第8、11、13、21、24、25、28、29、32、34、39、47、48和55位置处找到疾病相关性突变。在本公开的多种实施方案中，可以构思RNAi剂偏好地靶向突变(而非野生型)形式的β-联蛋白。
在其他实施方案中，本公开的RNAi剂与5’或3’UTR[非翻译区)]结合。
可以直接测量RNAi剂降低β-联蛋白水平的功效，例如，测量β-联蛋白mRNA丰度的水平或蛋白质本身的水平或细胞分布。例如，β-联蛋白在细胞质和/或细胞核中的积累量与各种病态相关。在施用RNAi剂后，可以对细胞和组织检测β-联蛋白在细胞质和细胞核中的积累。备选地，可以通过测量β-联蛋白的任一种或多种已知活性的水平间接地测量RNAi的功效。例如，β-联蛋白定位至细胞核可以导致各种基因(包括c-myc)的转录。在施用针对β-联蛋白的RNAi剂后，可以测量由β-联蛋白激活c-myc或其他基因的表达。
在一个实施方案中，将本公开的β-联蛋白RNAi剂施用至有需要的患者(例如，患有、疑似患有或易患以下疾病的患者：结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病)。
也可以对患者施用多于一种对β-联蛋白特异的RNAi剂。在一个实施方案中，本公开的β-联蛋白RNAi剂可以任选地与适用于该疾病的一种或多种额外药剂一起施用。在一个实施方案中，本公开的β-联蛋白RNAi剂可以任选地与任何其他适宜的额外治疗一起施用，其中所述的额外治疗可以是组合物或方法。
多种病与β-联蛋白中的突变(如上文所列的那些)相关，所述突变导致β-联蛋白的过量表达、过多活性和/或不恰当细胞区室化。除β-联蛋白之外的组分中的突变也可以激活Wnt信号传导途径。例如，APC(肿瘤抑制物-腺瘤结肠息肉基因产物)正常情况下控制β-联蛋白活性。APC正常情况下与糖原合酶激酶3-β(GSK-3β)和轴蛋白构成复合体。这种复合体结合细胞质中的β-联蛋白。借助于酪蛋白激酶(CK1)(其实施β-联蛋白的初始磷酸化)，GSK-3β能够接着磷酸化β-联蛋白。这将β-联蛋白引向泛素化和细胞蛋白酶体降解，并且防止β-联蛋白转运至细胞核。APC突变因此可以导致Wnt信号传导途径的组成型激活。因此可以将针对β-联蛋白的RNAi剂施用至存在病态的患者，所述病态不仅与β-联蛋白中的突变相关，还与Wnt信号传导途径的其他组分(如APC)中的突变相关。
在结肠腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合以及相似和相关疾病的情况下，RNAi剂和额外的疾病疗法可以按任意顺序、同时或依次地或随时间推移以一个或多个剂量施用。
在这些β-联蛋白相关疾病的治疗中，RNAi剂和额外的疾病治疗可以按任意顺序、同时或依次地或随时间推移按多个剂量施用。RNAi剂和额外治疗的施用可以例如是同时的，并行的、分别的或依次的。
同时施用可以例如以与两种或更多种有效成分的一个固定组合的形式进行，或通过同时施用独立配制的两种或更多种有效成分进行。依次使用(施用)优选地意指优选地在一个时间点施用某组合的一种或多种组分，在不同的时间点施用其他组分，即，以时间交错方式(chronicallystaggered manner)施用，从而该组合比独立施用的单一混合物显示出更高的效率(特别显示协同作用)。分别使用(施用)优选地意指在不同时间点彼此独立施用该组合的各个组分，优选地意指组分(a)和(b)如此施用，从而这两种化合物的明显可度量血液水平的重叠不以重叠方式存在(在相同的时间)。
另外，两种或更多种依次、分别和同时施用的组合优选地是可能的，从而组合的组分-药物显示联合治疗效果，所述联合治疗效果超过以下情况时存在的效果：组合的组分-药物在如此大的时间区间分别使用，从而不能找到对其治疗效率的相互效应，协同效应是特别优选的。
如本文所用的术语“延迟进展”意指施用该组合至正处于待治疗疾病的首次表现或复发的预备阶段或早期阶段中的患者，在所述患者中，例如诊断出相应疾病的前期形式，或所述患者处于例如医学治疗期间的某种状况，或因意外而产生的某种状况，在所述状况下相应疾病将有可能形成。
“联合治疗活性”或“联合治疗效果”意指化合物可以按这类时间区间(以时间交错方式，特别地以序列特异性方式)分别给予，从而它们优选地在待治疗的温血动物(特别是人)中仍显示(优选地显示协同)相互作用(联合治疗效果)。尤其可以通过追踪血液水平确定究竟是否为这种情形，所述血液水平显示两种化合物至少在某些时间区间期间存在于待治疗的人的血液中。
额外的定义
出于便利，下文提供在本说明书、实施例和所附权利要求中使用的某些术语和短语的含义。如果本说明书的其他部分中某术语的用途和这个章节(document)中所提供的其定义之间存在明显的不一致性，则这个章节中的定义应当占优。
如本公开中通篇所用，冠词如“a”和“an”指该冠词的语法对象的一个或多于一个(至少一个)。
针对β-联蛋白的RNAi剂
在一个实施方案中，本公开涉及β-联蛋白RNAi剂或其他与编码β-联蛋白基因(或其部分)的mRNA互补的反义核酸，或编码该siRNA(RNAi剂)的至少一条链的重组表达载体或包含可以作为如下文定义的RNAi剂发挥作用的反义核酸的组合物。
如本文所用，“反义”核酸包含与编码β-联蛋白的“有义”核酸互补(例如与双链DNA分子的编码链互补、与mRNA互补或与β-联蛋白基因的编码链互补)的核苷酸序列。
如本文所用，术语“针对β-联蛋白的RNAi剂”、“对β-联蛋白特异的RNAi剂”、“针对β-联蛋白的iRNA剂”、“针对β-联蛋白的siRNA”、“β-联蛋白siRNA”等指siRNA(短抑制性RNA)、shRNA(短或小发夹RNA)，iRNA(干扰RNA)剂、RNAi(RNA干扰)剂、dsRNA(双链RNA)、微RNA等，并且指特异性靶向与β-联蛋白基因相对应的mRNA、对其特异和/或与之结合的组合物。如本文所用，术语“反义核酸”或“包含反义核酸的组合物”等广泛地意在涵盖包含至少一条对其靶反义的核酸链的任何组合物；这包括但不限于任何siRNA、shRNA、iRHA、dsRNA、微RNA、反义寡核苷酸和包含反义核酸的任何其他组合物。
如本文所用，术语“iRNA”和“RNAi”指一种物质，其含有RNA(或其衍生物)并且通过RNA诱导的沉默复合物(RISC)途径介导另一种RNA转录物的定向切割。在一个实施方案中，RNAi剂是激活RISC复合物/途径的寡核苷酸组合物。在另一个实施方案中，RNAi剂包含反义链序列(反义寡核苷酸)。RNAi剂例如包括siRNA、dsRNA和shRNA。RNAi剂可以完全是RNA，或可以包含主链或不是RNA的独立核苷酸，如LNA、GNA、TNA、硼烷磷酸酯RNA、FANA等。独立核苷酸可以由DNA(例如，末端UU、TT等)或独立核苷酸在5'末端或内部替换。然而，在任何情况下，本公开均不构思包含完全是DNA的两条链(例如，双链DNA)的RNAi剂。
在一个实施方案中，RNAi包含单链。这种单链RNAi剂寡核苷酸或多核苷酸可以包含有义链或反义链，如Sioud 2005J.Mol.Biol.348:1079-1090及其中参考文献所描述。因此，本公开涵盖具有单链的RNAi剂，所述单链包含本文所述的RNAi剂的有义链或反义链。
本公开的RNAi剂靶向(例如，结合于、复性至等)β-联蛋白mRNA。对β-联蛋白特异的RNAi剂的使用导致β-联蛋白活性、水平和/或表达的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。特别地，在一个实施方案中，在病态以β-联蛋白的过量表达或过多活性为特征的情况下，针对β-联蛋白的RNAi剂的施用敲减β-联蛋白靶，足以恢复β-联蛋白活性的正常水平。
在一个实施方案中，RNAi包含单链(如shRNA，如本文所述)。在其他实施方案中，RNAi剂包含单链，因为有义链和反义链是连续的、由环连接或否则是连接的。
在多种实施方案中，一条链或两条链带切口。
在一个实施方案中，单链RNAi剂寡核苷酸或多核苷酸可以包含有义链和/或反义链。见，例如，Sioud 2005J.Mol.Biol.348:1079-1090及其中引用的参考文献。因此，本公开涵盖具有单链的RNAi剂，所述单链包含本文所述的RNAi剂的有义链或反义链。
在本公开中特别有用的RNAi剂包括可以与β-联蛋白mRNA的某个区域特异性结合并且具有以下一个或多个性质的那些：在β-联蛋白的编码区段结合；在5’非翻译区和编码区段的起始密码子的交界处或其附近结合；在mRNA的翻译起始位点处或其附近结合；在β-联蛋白基因的第三外显子中结合；在外显子和内含子的交界处或其附近结合；与其他基因的mRNA少量结合或不结合(少量脱靶效应或无“脱靶效应”)；在不是双链区或茎区(例如，在环部分或单链部分中)的一个区域或多个区域内或其附近与β-联蛋白mRNA结合；激发少量免疫原性或不激发免疫原性；在β-联蛋白mRNA序列中各个动物物种(包括人、小鼠、大鼠、食蟹猴等)之间保守的区段内结合，原因是保守序列的存在促进使用各种实验室动物检验；与mRNA的双链区域结合；与AT丰富区域结合(例如，至少约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59或60％AT丰度)；和/或缺少已知或疑似减低siRNA活性的特定序列，例如，GG序列在5'末端的存在，这可以减少RNAi剂的双链部分的分离。在多种实施方案中，对β-联蛋白特异的RNAi剂可以是具有这些性质中一种性质或多种性质的双链RNA。
如本文所用，术语“双链RNA”或“dsRNA”指包含第一链和第二链的RNAi剂；例如，包含具有杂交双链体区(即，其中来自第一链和第二链的核苷酸碱基配对的区域)的RNA分子或分子复合物的组合物，其中所述杂交双链体区包含两条反平行的和基本上互补的核酸链，其将称作具有相对于靶RNA的“有义”方向”和“反义”方向。相对于mRNA靶，反义链也称作“引导”链，并且有义链也称作“载客”链。载客链可以包含以下至少一种或更多种情况：与另一条链相比一个或多个额外的核苷酸(例如，凸出或1核苷酸环)、与另一条链相比的切刻、缺口等。在多种实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链。在多种实施方案中，第一链是有义链并且第二链是反义链。在其他实施方案中，第一链是反义链并且第二链是有义链。
双链体区可以具有允许经RISC途径特异性降解所期望的靶的任何长度，但是一般范围是从9至36碱基对(“bp”)的长度，例如，15-30个碱基对长度。考虑一个在9和36个碱基对之间的双链体，该双链体可以具有这个范围内的任何长度，例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36碱基对(bp)及其之间的任何子范围，包括但不限于15-30个碱基对、15-26个碱基对、15-23个碱基对、15-22个碱基对、15-21个碱基对、15-20个碱基对、15-19个碱基对、15-18个碱基对、15-17个碱基对、18-30个碱基对、18-26个碱基对、18-23个碱基对、18-22个碱基对、18-21个碱基对、18-20个碱基对、19-30个碱基对、19-26个碱基对、19-23个碱基对、19-22个碱基对、19-21个碱基对、19-20个碱基对、19个碱基对、20-30个碱基对、20-26个碱基对、20-25个碱基对、20-24个碱基对、20-23个碱基对、20-22个碱基对、20-21个碱基对、20个碱基对、21-30个碱基对、21-26个碱基对、21-25个碱基对、21-24个碱基对、21-23个碱基对、21-22个碱基对、21个碱基对、22个碱基对或23个碱基对。细胞中通过Dicer和相似酶加工产生的dsRNA通常具有范围19-22的碱基对长度。dsRNA的双链体区的一条链包含与靶RNA的区域基本上互补的序列。形成双链体结构的两条链可以来自具有至少一个自身互补双链体区域的单个RNA分子，或可以由杂交以形成该双链体的两个或更多个独立RNA分子组成。在双链体区从单个分子的两条链形成的情况下，该分子可以具有由形成双链体结构的一条链的3'-端和相应另一条链的5'-端之间的单链核苷酸链(本文中称作“发夹环”，例如，如存在于shRNA构建体中)分隔的双链体区。发夹环可以包含至少一个非配对核苷酸；在一些实施方案中，发夹环可以包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少23个或更多个非配对核苷酸。在dsRNA的两条基本上互补链由单独RNA分子构成的情况下，这些分子不需要共价连接，但是可以共价连接。在两条链由发夹环共价连接的情况下，构建体通常在本文中和本领域中称作“shRNA”。在两条链借助发夹环之外的方式共价连接的情况下，连接结构称作“接头”。
术语“RNAi剂”和“siRNA”还在本文中用来指如上文所述的可用于RNA干扰的dsRNA。
在本公开的多种实施方案中，组合物涉及针对β-联蛋白的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，其中所述RNAi剂包含有义链和/或反义链，所述有义链包含与本文中公开的、特别在表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中公开的任何RNAi剂的有义链具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸，所述反义链包含与本文中公开的、特别在表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中公开的任何RNAi剂的反义链具有0、1、2或3个错配的至少15个连续核苷酸。
包含不同于所公开序列的错配的针对β-联蛋白的RNAi剂
本文中公开了针对β-联蛋白的RNAi剂的各种具体实施方案；在表1、2和3中提供示例序列。本公开的具体实施方案包括了包含下述序列的RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述序列与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中所列的任一RNAi剂差异0、1、2或3个核苷酸或bp[碱基对)](例如，0、1、2或3错配)。
错配在本文中定义为将两个序列最大限度地对齐并比较时碱基序列或长度之间的差异。将错配定义为一个位置，其中一个序列的碱基不匹配另一个序列的碱基。因此例如，如果一个序列中的某个位置具有特定碱基(例如，A)并且另一个序列上的相应位置具有不同的碱基(例如，G)，则计为错配。例如用T、C、G或U置换A将构成错配。用T、A、C或U置换G也将构成错配。用T、G、A或U置换C也将构成错配。用A、C或G置换U将构成错配。然而注意，在给定的链上，U可以由T替换(作为RNA或，优选地，DNA，例如，2'-脱氧-胸苷)；用T替换U不是错配，因为U或A可以与对侧链上的A配对。RNAi剂因此可以包含一些DNA碱基，例如，T或末端TT或UU。
例如，如果一个序列中的某个位置具有碱基(例如，A)，并且另一个序列中的相应位置没有碱基(例如，该位置是包含磷酸酯-糖主链但是不包含碱基的非碱基核苷酸)，则计为错配。任何一个序列中(或有义链或反义链中)的单链切刻不计为错配。因此，作为一个非限制性例子，如果一个序列包含序列AG，但是另一个序列包含在A和G之间具有单链切刻的序列AG，则将不计为错配。如果一个序列包含C并且另一个序列在相同位置包含修饰的C(例如，2’-修饰)，则将不计为错配。
此外，如果在不修饰碱基的情况下对RNAi剂的糖、磷酸酯或主链进行修饰，则不计为错配。因而，作为RNA的序列UGGUGCUGACUAUCCAGUU(SEQ ID NO：429)和作为PNA(肽核酸)的相同序列彼此具有0个错配。
还应指出，表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中的RNAi剂的序列包括包含修饰的序列，如表3中详述。例如，RNAi剂AD-18892的一个修饰变体包含序列uGGuGcuGAcuAuccAGuudTdT(SEQ ID NO：6132)和AACUGGAuAGUcAGcACcAdTdT(SEQ ID NO:660)的链。应当指出，将dTdT(2'-脱氧胸苷-5’-磷酸和2'-脱氧胸苷-5’-磷酸)或在一些情况下将TT或UU作为帽结构或延长物添加至两个3'末端，但是在计算错配总数时不包括这种帽结构或延长物。此外，序列uGGuGcuGAcuAuccAGuu(SEQ ID NO:1)包含来自β-联蛋白基因的相应部分或UGGUGCUGACUAUCCAGUU(SEQ ID NO:4771)的修饰。在这种情况下，小写体“c”表示2'-O-甲基胞苷-5’-磷酸，并且小写体“u”表示2'-O-甲基尿苷-5’-磷酸。大写体“A”、“C”、“G”和“U”分别表示未修饰的腺苷-5’-磷酸、胞苷-5’-磷酸、鸟苷-5’-磷酸和尿苷-5’-磷酸。对序列之间的0、1、2或3个错配计数时，修饰的c置换未修饰的C不计为错配。对于表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中的全部序列均是如此。因而，将(a)在测试序列和修饰的序列(例如，AD-18892的序列或表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中的任何其他序列)之间，和(b)在相同测试序列和来自β-联蛋白基因的相应未修饰序列(例如，β-联蛋白基因的与AD-18892或表1中任何其他序列相对应的部分)之间和(c)在修饰的序列和具有相同碱基序列的差异性修饰的序列之间计算相等数目的错配。
在一个具体实施方案中，本公开包含RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一RNAi剂的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个或19个连续核苷酸。
应当指出本公开涉及所公开序列的“修饰变体和未修饰变体”。
特定序列的“未修饰变体”(也称作“通用序列”)是β-联蛋白的不带任何修饰的相应部分。例如，AD-18892的修饰变体(或“通用序列”)包含序列uGGuGcuGAcuAuccAGuudTdT(SEQ ID NO:6132)的链；相应的“未修饰变体”是野生型β-联蛋白序列的不带修饰或末端dTdT的相应部分，即，UGGUGCUGACUAUCCAGUU(SEQ ID NO：6140)，如上文所述。表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的序列的“未修饰变体”具有不带碱基修饰或末端dTdT的相同序列。一个给出的序列及其“未修饰变体”差异0个核苷酸(并且没有错配)。
特定序列的“修饰变体”包含主链、糖、磷酸酯或碱基的一个或多个(或一个或多个更少)修饰，但是没有任何碱基置换(例如，G置换C，或A置换G)；因此一个给出的序列及其修饰变体差异0个核苷酸(并且没有错配)。作为一个非限制性例子，序列uGGuGcuGAcuAuccAGuu(SEQ ID NO：1)的修饰变体是UGGuGcuGAcUAuccAGuu(SEQ ID NO：6089)。作为另一个例子，作为RNA的给出序列[例如，uGGuGcuGAcuAuccAGuu(SEQ ID NO：1)]和作为PNA的相同序列彼此是修饰变体并且差异0个核苷酸(并且没有错配)。类似地，作为锁核酸(LNA)、吗啉代、苏糖核酸(TNA)或二醇核酸(GNA)或FANA的相同序列(没有碱基置换)将是具有0个错配的修饰变体。
如下文详述，将给定位置处的单核苷酸用修饰形式的相同核苷酸置换将产生修饰变体(具有0个错配)。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含有义链，所述有义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一RNAi剂的有义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，及其修饰变体和未修饰变体。
本公开的针对β-联蛋白的RNAi剂可以用于RNA干扰。
RNAi剂序列的修饰
本公开涵盖未修饰的序列和示例性修饰序列，如在表1、2和3中公开的那些。
本公开还涵盖所公开的序列的任何其他修饰(例如，修饰变体)。
例如，本公开涵盖了给定位置处的单核苷酸用修饰形式的相同核苷酸置换的RNAi剂。因而，核苷酸(A、G、C或U)可以由相应的5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷(beta-D-galactosylqueosine)、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷(beta-D-mannosylqueosine)、5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、Q核苷(queosine)、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯(oxyacetic acid methylester)、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w或2,6-二氨基嘌呤替换。
额外的修饰变体包括向RNAi剂添加任何其他部分(例如，a放射标记物或其他标签或缀合物)；条件是碱基序列相同，其他部分的添加产生“修饰变体”(无错配)。
可以使用各种修饰集合。这些包括以下式样，所述样式用于本文中公开的各种筛选中。
A22S26
A22a全部UA作为2’-OMe-U A并且全部CA作为2’-OMe-C A
S26a全部U作为2’-OMe-U并且全部C作为2’-OMe-C
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A25S27
A25a wt RNA
S27a wt RNA
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A48S26
A48a全部UA作为2’-OMe-U A并且全部CA作为2’-OMe-C A，首个5’-N是DNA
S26a全部U作为2’-OMe-U并且全部C作为2’-OMe-C
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A51S26
A51a全部U作为2’-OMe-U并且全部C作为2’-OMe-C，例外位置是1、2和14
S26a全部U作为2’-OMe-U并且全部C作为2’-OMe-C
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A52S36
A52a在位置3、7、10和13处的2’-OMe-N，在位置18和19处的2’-MOE-N
S36a在位置4、8、12和15处的2’-OMe-N，在位置1、2、18和19处的2’-MOE-N
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A53S37
A53a在位置3、7、10、13、18和19处的2’-MOE-N
S37a在位置1、2、4、8、12、15、18和19处的2’-MOE-N
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A54S36
A54a在位置3、7、10和13处的2’-OMe-N，在位置18和19处的2’-MOE-N，在位置1处的DNA
S36a在位置4、8、12和15处的2’-OMe-N，在位置1、2、18和19处的2’-MOE-N
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
A55S36
A55a在位置3、7、10和13处的2’-OMe-N，在位置18和19处的2’-MOE-N，
在位置1处的2’-F-N
S36a在位置4、8、12和15处的2’-OMe-N，在位置1、2、18和19处的2’-MOE-N
全部3’突出端作为2’-OMe-U 2’-OMe-U
除这些修饰和修饰样式(例如，式样)之外，可以使用核酸修饰的常识产生所提供序列的其他修饰或修饰集合。
RNA干扰
RNA干扰(RNAi)是一项转录后定向基因沉默技术，该技术使用双链RNA(dsRNA)以降解含有与dsRNA相同的序列的信使RNA(mRNA)。当核糖核酸酶III(Dicer)将较长dsRNA切割成称作siRNA的较短片段时，RNAi的过程出现。由Dicer产生的siRNA(小干扰性RNA)一般长约21至23个核苷酸并且包含约19个碱基对双链体(不过人工siRNA或RNAi剂可以更短，和/或平末端化，和/或包含一个或多个末端帽结构)。较小的RNA区段随后介导靶mRNA的降解。Dicer也已经涉及从结构保守的前体RNA中切出21-和22-个核苷酸时序小RNA(stRNA)，这些时序小RNA涉及翻译性控制。Hutvagner等人，2001Science 293:834。RNAi反应的特征还在于常称作RNA诱导性沉默复合物(RISC)的核酸内切酶复合物，所述核酸内切酶复合物介导切割与RNAi剂的反义链互补的单链mRNA。靶RNA的切割在与siRNA双链体的反义链互补的区域的中部发生。
在一个方面，RNA干扰剂包括与靶RNA序列相互作用以指导切割靶RNA的单链RNA。不希望受理论约束，引入植物和无脊椎动物细胞中的长双链RNA被称作Dicer的III型核酸内切酶分解成siRNA。Sharp等人,2001Genes Dev.15:485。核糖核酸酶III型样酶Dicer将dsRNA加工成至具有特征性双碱基3'突出端的19-23碱基对短干扰性RNA。Bernstein等人，2001Nature 409:363。siRNA随后被掺入RNA诱导性沉默复合物(RISC)中，在那里，一种或多种解旋酶解开siRNA双链体，从而使得现在未配对的siRNA链之一充当引导靶识别的“引导链”成为可能。Nykanen等人，2001Cell 107:309。一旦与反义引导链适宜的靶mRNA结合，RISC内部的一种或多种核酸内切酶切割靶以引起沉默。Elbashir等人，2001Genes Dev.15:188。因此，在一个方面，本公开涉及了促进实现靶基因沉默的RISC复合物形成的单链RNA。
还已经在多种***中研究RNA干扰。在果蝇胚胎裂解物中的工作(Elbashir等人，2001EMBO J.20:6877和Tuschl等人,国际PCT公开号WO 01/75164)已经揭示对多种***(特别包括哺乳动物)中介导高效RNAi活性为必需的siRNA长度、结构、化学组成和序列的某些要求。这些研究已经显示，当含有3'端二核苷酸突出端时21-核苷酸siRNA双链体最有活性。耐受用2'-脱氧核苷酸(2'-H)置换3'端siRNA突出端核苷酸。此外，siRNA活性通常需要在siRNA双链体的靶互补链上的5'-磷酸酯。对治疗用途最重要的是，短于50bp或左右的siRNA双链体在哺乳动物细胞中不激活干扰素反应。见，例如Tuschl等人，WO01/752164。
其他已经报道了各种RNAi和基因沉默***。例如，Churikov等人，国际PCT公开号WO 01/42443描述了使用某些dsRNA修改生物的遗传特征的某些方法。Reed等人，国际PCT公开号WO 01/68836描述了用于植物中基因沉默的某些方法。Honer等人，国际PCT公开号WO 01/70944描述了使用转基因线虫作为帕金森病模型，利用某些dsRNA筛选药物的某些方法。Arndt等人，国际PCT公开号WO01/92513描述了通过使用增强RNAi的因子介导基因阻抑作用的某些方法。Tuschl等人，国际PCT公开号WO 02/44321描述了某些合成性siRNA构建体。Pachuk等人，国际PCT公开号WO 00/63364，和Satishchandran等人，国际PCT公开号WO 01/04313描述了使用载体表达的某些长(超过250bp)dsRNA抑制某些多核苷酸序列的功能的某些方法和组合物。Kreutzer等人，国际PCT公开号WO 02/055692，WO02/055693和EP 1144623B1描述了用于使用dsRNA抑制基因表达的某些方法。Graham等人，国际PCT公开号WO 99/49029和WO 01/70949和AU 4037501描述了载体表达的某些siRNA分子。Fire等人，美国专利号6,506,559描述了使用介导RNAi的某些长dsRNA(299bp-1033bp)构建体体外抑制基因表达的某些方法。Martinez等人，2002Cell,110,563-574描述了某些单链siRNA构建体，包括在HeLa细胞中介导RNA干扰的某些5'-磷酸化单链siRNA。Harborth等人，2003，Anti-sense &Nucleic Acid Drug Development 13:83-105描述了某些化学修饰和结构修饰的siRNA分子。Chiu和Rana 2003RNA 9:1034-1048描述了某些化学修饰和结构修饰的siRNA分子。Woolf等人，国际PCT公开号WO 03/064626和WO 03/064625描述了某些化学修饰的dsRNA构建体。
用于RNAi合成的试剂盒是可商业获得的，例如，从NewEngland Biolabs和Ambion可商业获得。
本公开的RNAi剂靶向(例如，结合于、复性至等)β-联蛋白mRNA。针对β-联蛋白的RNAi剂的使用导致β-联蛋白活性、水平和/或表达的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。特别地，在一个实施方案中，在病态以β-联蛋白的过量表达或过多活性或不恰当细胞区室化为特征的情况下，针对β-联蛋白的RNAi剂的施用敲减β-联蛋白靶，足以恢复β-联蛋白活性的正常水平。
合适的RNAi剂可以通过本领域已知的任何方法选择或是本领域普通技术人员可构思的。例如，选择标准可以包括以下一个或多个步骤：初始分析β-联蛋白基因序列和设计RNAi剂；这种设计可以考虑跨物种的序列相似性(人、食蟹猴、小鼠等)和与其他(非β-联蛋白)基因的不相似性；体外筛选RNAi剂(例如，在HeLa细胞中以10nM)；在HeLa细胞中确定EC50；确定用RNAi剂处理的细胞的生存力，所述细胞包括不需要β-联蛋白用于存活的不敏感细胞(例如，NCI-H28或RKO)或需要β-联蛋白用于存活的敏感细胞(例如，LoVo、DLD-1、LS411N或SW403))；例如用人PBMC(外周血单核细胞细胞)检验以测试TNF-α水平以估计免疫原性，其中较不想要免疫刺激性序列；在人全血测定法中检验，其中新鲜人血液用RNAi剂处理并且确定细胞因子/趋化因子水平[例如，TNF-α(肿瘤坏死因子-α)和/或MCP1(单核细胞趋化蛋白1)]，其中较不想要免疫刺激性序列；在试验动物中使用Hep3B皮下肿瘤在体内确定基因敲减；β-联蛋白靶基因调节作用分析，例如，使用药效动力学(PD)标志物，例如，Wnt/β-联蛋白途径的其他组分，其中β-联蛋白敲减导致剂量依赖性减少这些组分的丰度；并且优化RNAi剂的特定修饰。
本文所述的dsRNA分子(RNAi剂)因此可用于β-联蛋白基因的RNA干扰。
RNAi剂的特征：有义链、反义链和(任选的)突出端
在多种实施方案中，RNAi剂包含第一链和第二链，例如，有义链和反义链。任选地，双链体的一个或两个末端含有非配对核苷酸，在本文中称作“突出端”。
术语“反义链”指RNAi剂的包含与靶序列基本上互补的区域的链。如本文所用，术语“互补区域”指反义链上与序列(例如，如本文定义的靶序列)基本上互补的区域。在互补区域不与靶序列完全互补的情况下，错配可以存在于分子的内部或末端区域内。通常，最耐受的错配存在于末端区域内，例如，在5'和/或3'末端的5、4、3或2个核苷酸内部。
如本文所用，术语“有义链”指RNAi的链，所述链包含与如本文中定义该术语时的反义链的的区域基本上互补的区域。
基因的序列可以在个体之间变动，特别地在编码区段内部的摇摆位置处或在非翻译区中；个体也可以在编码序列方面彼此不同，导致mRNA中额外的差异。如果需要并且在需要的情况下，RNAi剂的有义链和反义链的序列因此可以设计成对应于个体患者的序列。也可以在序列方面修饰RNAi剂以降低免疫原性、与非预期mRNA的结合(例如，“脱靶效应”)或以增加血液中的稳定性。这些序列变体与RNAi剂的碱基或5’或3’或其他末端帽结构的化学修饰无关。在β-联蛋白的情况下，已经公开三种人转录物：NP_001091679.1；NP_001091680.1；和NP_001895.1。这些转录物之间的变体可以用来设计针对β-联蛋白的RNAi剂。
RNAi剂可以包含突出端、平末端和/或末端帽结构。RNAi剂可以具有0、1或2个突出端；在0个核苷酸突出端情况下，它们平末端化。RNAi剂可以具有0、1或2个平末端。在“平末端化RNAi剂”中，两条链以碱基配对方式终止；因此平末端化分子缺少3’或5’单链核苷酸突出端。
如本文所用，术语“突出端”或“核苷酸突出端”指至少一个非配对核苷酸，其从RNAi剂的双链体结构的两条链的至少一条链的末端突出。例如，当dsRNA的一条链的3'-端延伸超过另一条链的5'-端时或反之亦然，存在一个突出端。dsRNA可以包含至少一个核苷酸的突出端；备选地，该突出端可以包含至少2个核苷酸、至少3个核苷酸、至少4个核苷酸、至少5个或更多个核苷酸。突出端可以包含核苷酸/核苷类似物(包括脱氧核苷酸/核苷)或由其组成。突出端可以在有义链、反义链或其任意组合上。另外，突出端的核苷酸可以存在于dsRNA的反义或有义链的5'末端、3'末端或两个末端上。
RNAi剂也可以任选地包含帽结构。术语“帽结构”等包括与双链核苷酸双链体的末端连接的化学部分，但是在本文中用来排除作为核苷酸或核苷的化学部分。“3’帽结构”连接在核苷酸或寡核苷酸的3'末端处并保护分子例如免遭核酸酶(如血清或肠液中的那些核酸酶)作用。有用3’帽结构将增加稳定性(例如，减少降解，例如，被核酸酶降解)并且依旧允许RNAi活性。多种3'末端帽结构如例如在WO 2005/021749和WO2007/128477；和美国专利号8,084,600和8,097,716中公开的那样。“5’帽结构”连接在核苷酸或寡核苷酸的5'末端处。帽结构不应当干扰(或过度干扰)RNAi活性。
本公开因此构思了包含反义链的对β-联蛋白特异的RNAi剂。在一个更具体的实施方案中，本公开构思对β-联蛋白特异的RNAi剂，所述RNAi剂包含第一链和第二链，例如，有义链和反义链(其可以任选地是连续的或经接头或环连接)或反义链和有义链(其可以任选地是连续的或经接头或环连接)，所述第一链和第二链一起包含双链区或互补区，并且可以还任选地包含一个或两个突出端，和/或一个或帽结构，和/或糖、磷酸酯或碱基的修饰，和/或额外部分。所述RNAi剂用来引起β-联蛋白基因的RNA干扰。
靶和互补序列
本公开的RNAi剂靶向(例如，特异性结合于、复性至等)编码β-联蛋白基因的mRNA。对β-联蛋白特异的RNAi剂的使用导致β-联蛋白活性，水平和/或表达和/或细胞分布/区室化的减少，例如，靶基因或靶序列的“敲减”或“敲除”。特别地在一个实施方案中，在病态以β-联蛋白的过量表达或过多活性为特征的情况下，针对β-联蛋白的RNAi剂的施用敲减β-联蛋白基因，足以恢复β-联蛋白活性的正常水平、丰度或细胞分布。
如本文所用，“靶序列”或“靶基因”指基因转录期间形成的mRNA分子(例如，β-联蛋白基因)的核苷酸序列的连续部分，包括作为初级转录物产物的RNA加工的产物的mRNA。该序列的靶部分将至少长到足以充当iRNA指导在这个部分或其附近切割的底物。例如，靶序列总体上将是从9-36个核苷酸(nt)长度，例如，15-30个核苷酸长度，包括其之间的全部子范围。作为一个非限制性实例，靶序列可以具有15-30个核苷酸、15-26个核苷酸、15-23个核苷酸、15-22个核苷酸、15-21个核苷酸、15-20个核苷酸、15-19个核苷酸、15-18个核苷酸、15-17个核苷酸、18-30个核苷酸、18-26个核苷酸、18-23个核苷酸、18-22个核苷酸、18-21个核苷酸、18-20个核苷酸、19-30个核苷酸、19-26个核苷酸、19-23个核苷酸、19-22个核苷酸、19-21个核苷酸、19-20个核苷酸、19个核苷酸、20-30个核苷酸、20-26个核苷酸、20-25个核苷酸、20-24个核苷酸、20-23个核苷酸、20-22个核苷酸、20-21个核苷酸、20个核苷酸、21-30个核苷酸、21-26个核苷酸、21-25个核苷酸、21-24个核苷酸、21-23个核苷酸、或者21-22个核苷酸、21个核苷酸、22个核苷酸或23个核苷酸。RNAi的有义链和反义链包含与靶核酸(β-联蛋白)的序列互补的序列。
如本文所用，术语“包含某个序列的链”指寡核苷酸，其包含由使用标准核苷酸命名所指的序列描述的核苷酸链。
如本文所用并且除非另外说明，否则术语“互补的”指包含第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸在某些条件下与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸杂交和形成双链体结构的能力。这类条件可以例如是严格的，例如，400mM NaCl，40mM PIPES pH 6.4，1mM EDTA，50℃或70℃持续12-16小时，随后洗涤。可以使用其他条件，如在如生物内部可能遭遇的生理相关条件。技术人员将能够根据杂交核苷酸的最终应用，确定最适宜检验两个序列的互补性的条件集合。
在RNAi剂内部(例如，如本文所述的dsRNA内部)的互补序列包括针对一个或两个核苷酸序列的整个长度范围内与包含第二核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸碱基配对的包含了第一核苷酸序列的寡核苷酸或多核苷酸。这类序列可以在本文中称作彼此“完全互补”。然而，在第一序列相对于本文中第二序列称作“基本上互补”的情况下，这两个序列可以是完全互补的，或一旦杂交为至多30个碱基对的双链体时，则它们可以形成1个或多个、但通常不多于5、4、3或2个错配碱基对，同时仍保留在最相关于其最终应用的条件下杂交的能力，例如，通过RISC途径抑制基因表达。然而，在两个寡核苷酸设计成一旦杂交就形成双链体的一个或多个单链突出端的情况下，就互补性的确定而言，这类突出端不应当视作错配。例如，出于本文所述的目的，仍可以将包含长21个核苷酸的一个寡核苷酸和长23个核苷酸的另一个寡核苷酸的dsRNA称作“完全互补的”，其中较长的寡核苷酸包含与较短寡核苷酸完全互补的21个核苷酸的序列。如上文所述，术语“突出端”描述在双链核苷酸双链体的3'或5'末端处的非配对核苷酸。在一个实施方案中，突出端长1至4个核苷酸并且在3'末端上。
如本文所用，“互补”序列也可以包含非Watson-Crick碱基对和/或从非天然和修饰的核苷酸形成的碱基对或完全由其形成，只要以上关于它们杂交能力的要求得到满足。这类非Watson-Crick碱基对包括但不限于G:U摇摆或Hoogstein碱基配对。
术语“互补的”、“完全互补的”和“基本上互补的”在此可以进一步相对于dsRNA的有义链和反义链之间或RNAi剂的反义链和靶序列之间的碱基匹配使用，如将从它们使用的上下文来理解。本公开的RNAi剂可以包含与本文中公开的靶序列(DNA)的序列互补的序列。例如，如果公开的靶序列是DNA，则RNAi剂可以包含这样一种链，所述链与该DNA互补(反平行并且具有与靶的序列成氢键的碱基序列)并且例如是RNA或具有少数DNA置换的RNA，或备选性主链如FANA、PNA、GNA、TNA、硼烷磷酸酯或LNA，或具有少数置换的RNA，所述少数置换是FANA、PNA、GNA、TNA、硼烷磷酸酯或LNA等。
如本文所用，“与信使RNA(mRNA)的至少部分基本上互补”的多核苷酸指与目的mRNA(例如，编码β-联蛋白的mRNA)的连续部分基本上互补的多核苷酸。例如，如果一种多核苷酸与编码β-联蛋白的mRNA的非间断部分基本上互补，则该序列与β-联蛋白mRNA的至少一部分互补。
因而，本公开的RNAi剂互补于或基本上互补于与靶基因β-联蛋白相对应的mRNA中的靶序列并且是双链的，包含有义链和反义链(其可以是连续的、借助环连接或否则接合的)，其中双链区域应当长9至36bp长(特别地例如长19至22bp或19至23bp)，并且可以进一步任选地包含3’突出端或5’突出端，并且该RNAi剂可以进一步包含3’帽结构。RNAi剂介导RNA干扰，下调或抑制β-联蛋白的水平、表达和/或活性，和/或建立或重建大约正常水平的β-联蛋白和/或β-联蛋白活性，或与β-联蛋白相关的其他生物学功能。
双链RNA
如本文所用，术语“双链RNA”或“dsRNA”指包含第一链和第二链的RNAi剂；例如包含具有杂交双链体区的RNA分子或分子复合物的组合物，所述杂交双链体区包含两条反平行的和基本上互补的核酸链，其将称作具有相对于靶RNA的“有义”方向和“反义”方向。相对于mRNA靶，反义链也称作“引导”链，并且有义链也称作“载客(passenger)”链。载客链可以包含以下至少一个种或更多种情况：与另一条链相比一个或多个额外的核苷酸(例如，凸出或1核苷酸环)、与另一条链相比的切刻、缺口等。在多种实施方案中，第一链是有义链并且第二链是反义链。在其他实施方案中，第一链是反义链，并且第二链是有义链。
双链体区可以具有允许经RISC途径特异性降解所需靶RNA的任何长度，但是一般范围将是从9至36碱基对(“bp”)的长度，例如，15-30个碱基对长度。考虑一个在9和36碱基对之间的双链体，该双链体可以具有这个范围内的任何长度，例如，9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35或36bp及其之间的任何子范围，包括但不限于15-30个碱基对、15-26bp、15-23bp、15-22bp、15-21bp、15-20bp、15-19bp、15-18bp、15-17bp、18-30bp、18-26bp、18-23bp、18-22bp、18-21bp、18-20bp、19-30bp、19-26bp、19-23bp、19-22bp、19-21bp、19-20bp、19bp、20-30bp、20-26bp、20-25bp、20-24bp、20-23bp、20-22bp、20-21bp、20bp、21-30bp、21-26bp、21-25bp、21-24bp、21-23bp、21-22bp、21bp、22bp或23bp。细胞中通过Dicer和相似酶加工产生的dsRNA通常具有范围约19至约22个碱基对长度。dsRNA的双链体区的一条链包含与靶RNA的区域基本上互补的序列。形成双链体结构的两条链可以来自具有至少一个自身互补双链体区域的单个RNA分子，或可以由杂交以形成该双链体的两个或更多个独立RNA分子组成。在双链体区从单个分子的两个自身互补区形成的情况下，该分子可以具有由形成双链体结构的一条链的3'-端和相应另一条链的5'-端之间的单链核苷酸链(本文中称作“发夹环”，例如，如存在于shRNA构建体中)分隔的双链体区。发夹环可以包含至少一个非配对核苷酸；在一些实施方案中，发夹环可以包含至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少20个、至少23个或更多个非配对核苷酸。在dsRNA的两条基本上互补链由单独RNA分子构成的情况下，这些分子不需要共价连接，但是可以共价连接。在两条链由发夹环共价连接的情况下，构建体通常在本文中和本领域中称作“shRNA”。在两条链借助发夹环之外的方式共价连接的情况下，连接结构称作“接头”。术语“siRNA”也在本文中用来指如上文所述的dsRNA。
降低或正常化β-联蛋白水平、表达、细胞分布和/或活性的RNAi剂
用于靶向β-联蛋白的示例性RNAi剂包括结合于相应于本文提供的β-联蛋白基因的mRNA。表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中提供针对β-联蛋白的示例性RNAi剂。
本领域已知的任何方法可以用来测量β-联蛋白RNAi剂引起的β-联蛋白活性、浓度、细胞分布(例如，定位至膜但是不定位至细胞质或细胞核)和/或表达的变化。测量可以在施用RNAi剂之前、期间和之后的多个时间点进行，以确定RNAi剂的作用。
本公开的RNAi剂沉默β-联蛋白基因、抑制其表达、下调其表达和/或阻抑其表达，从而在多种细胞区室中实现大致正常水平的β-联蛋白活性、表达和/或浓度和/或分布。
此外，在多种实施方案中，取决于疾病状况和生物学背景，可接受的是，使用本公开的RNAi剂建立低于正常水平或高于正常水平的β-联蛋白表达、活性和/或浓度水平。
RNAi剂及其修饰的类型
包含反义核酸的RNAi剂或组合物下调细胞中特定蛋白质表达的用途是本领域熟知的。RNAi剂包含与另一个核酸(例如，mRNA)的编码链互补并且能够与之形成氢键的序列。因此，在多种实施方案中，本公开的RNAi剂涵盖了靶向(例如，互补于、能够与之形成特定氢氢键等)本文中例如表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中所提出的任何序列的任何RNAi剂。
与mRNA互补的反义序列可以与mRNA的编码区、5'或3'非翻译区和/或桥接编码区和非翻译区的区域和/或其部分互补。另外，RNAi剂可以与编码mRNA的基因的调节区，例如转录或翻译起始序列或调节元件互补。特别地，RNAi剂或任何其部分可以与mRNA的编码链上起始密码子之前或跨越该起始密码子的区域或3'非翻译区互补。
可以根据Watson和Crick碱基配对规则设计RNAi剂分子。RNAi剂可以与β-联蛋白mRNA的完整编码区互补，但更特别地是仅对β-联蛋白mRNA的编码区或非编码区的一部分是反义的寡核苷酸。例如，反义寡核苷酸可以与β-联蛋白mRNA的翻译起点周围的区域互补。反义寡核苷酸可以例如具有约5、10、15、19、20、21、22、23、24、25、30、35、40、45或50个核苷酸长度。
RNAi剂可以在内部和/或在一个或两个末端处具有修饰。在末端处的修饰可以帮助稳定RNAi剂，保护它免遭血液中的核酸酶降解。
RNAi剂也可以任选地设计成与mRNA的已知或预测的暴露区和/或单链区(例如，环)复性。
可以使用化学合成和酶连接反应，利用本领域已知的方法构建RNAi剂。例如，可以使用天然存在的核苷酸或多种修饰的核苷酸化学地合成RNAi剂，其中设计所述修饰的核苷酸以降低脱靶效应，和/或增加分子的生物稳定性或增加反义核酸与有义核酸之间所形成的双链体的物理稳定性，例如，可以使用硫代磷酸酯衍生物和吖啶取代的核苷酸。
“G”、“C”、“A”、“T”和“U”各自通常表示分别含有鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤、胸苷和尿嘧啶作为碱基的核苷酸。然而，术语“核糖核苷酸”或“核苷酸”也可以指修饰的核苷酸或代用替换部分。技术人员充分了解，鸟嘌呤、胞嘧啶、腺嘌呤和尿嘧啶可以由其他部分替换，而基本上不改变包含携带这类替换部分的核苷酸的寡核苷酸的碱基配对特性。例如，而不限于，包含肌苷作为其碱基的核苷酸可以与含有腺嘌呤、胞嘧啶或尿嘧啶的核苷酸发生碱基配对。因此，含有尿嘧啶、鸟嘌呤或腺嘌呤的核苷酸可以在本公开中表征的dsRNA的核苷酸序列中由含有例如肌苷的核苷酸替换。在另一个实例中，寡核苷酸中任何地方的腺嘌呤和胞嘧啶可以分别地替换为鸟嘌呤和尿嘧啶，以形成与靶mRNA的G-U摇摆碱基配对。含有这类替换部分的序列适用于本公开中表征的组合物和方法。
技术人员将认识到术语“RNA分子”或“核糖核酸分子”不仅包括如自然界中表达或存在(即天然存在)的RNA分子，还包括如本文所述或如本领域已知的包含一个或多个核糖核苷酸/核糖核苷类似物或衍生物的非天然存在的RNA类似物和衍生物。严格地说，“核糖核苷”包含核苷碱基和核糖，并且“核糖核苷酸”是具有1个、2个或3个磷酸酯部分的核糖核苷。然而，如本文所用，术语“核糖核苷”和“核糖核苷酸”可以视为等同的。例如，如下文所述，可以在核碱基结构或在核糖-磷酸酯主链结构方面修饰RNA。然而，包含核糖核苷类似物或衍生物的分子必须保留形成双链体的能力。作为非限制性例子，RNA分子也可以包含至少一个修饰的核糖核苷，所述修饰的核苷酸包括但不限于2'-O-甲基修饰的核苷酸、包含5'硫代磷酸酯基的核苷、与胆甾烯基衍生物或十二烷酸双癸酰胺基连接的末端核苷、锁核苷(locked nucleoside)、非碱基核苷、2'-脱氧-2'-氟修饰的核苷、2'-氨基修饰的核苷、2'-烷基修饰的核苷、吗啉代核苷、非锁核糖核苷酸(例如，无环核苷酸单体，如WO 2008/147824中所述)、磷酰胺酯或包含非天然碱基的核苷，或其任意组合。备选地，RNA分子可以包含至少两个修饰的核糖核苷、至少3个、至少4个、至少5个、至少6个、至少7个、至少8个、至少9个、至少10个、至少15个、至少20个或更多个修饰的核糖核苷，直到dsRNA分子的整个长度。对于RNA分子中这些多个修饰的核糖核苷中的每一个，修饰不需要是相同的。在一个实施方案中，被构思用本文所述方法和组合物中的修饰RNA是具有形成所需双链体结构的能力并且经RISC途径允许或介导靶RNA特异性降解的肽核酸(PNA)。在一些情况下，RNA分子可以包含为DNA的末端二核苷酸(例如，TT)和/或少数内部(例如，碱基配对性)DNA碱基(例如，少于RNA碱基的数目)，例如，置换U的T。
可以用来产生RNAi剂的修饰核苷酸的例子包括5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶、次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶、5-羧甲基氨基甲基-2-硫代尿苷、5-羧甲基氨基甲基尿嘧啶、二氢尿嘧啶、β-D-半乳糖基Q核苷、肌苷、N6-异戊烯基腺嘌呤、1-甲基鸟嘌呤、1-甲基肌苷、2,2-二甲基鸟嘌呤、2-甲基腺嘌呤、2-甲基鸟嘌呤、3-甲基胞嘧啶、5-甲基胞嘧啶、N6-腺嘌呤、7-甲基鸟嘌呤、5-甲氨基甲基尿嘧啶、5-甲氧氨基甲基-2-硫尿嘧啶、β-D-甘露糖基Q核苷、5'-甲氧基羧基甲基尿嘧啶、5-甲氧基尿嘧啶、2-甲基硫代-N6-异戊烯基腺嘌呤、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、wybutoxosine、假尿嘧啶、Q核苷、2-硫胞嘧啶、5-甲基-2-硫尿嘧啶、2-硫尿嘧啶、4-硫尿嘧啶、5-甲基尿嘧啶、尿嘧啶-5-羟基乙酸甲酯、尿嘧啶-5-羟基乙酸(v)、5-甲基-2-硫尿嘧啶、3-(3-氨基-3-N-2-羧丙基)尿嘧啶、(acp3)w和2,6-二氨基嘌呤。
本文中公开的序列的“修饰变体”包括包含相同序列，但是在碱基、糖、磷酸酯或主链中具有修饰(但不是碱基置换，例如，A置换为G，或C置换为U)的任何变体。因而，修饰的变体可以包含上文描述的任何修饰的核苷酸(例如，5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶、5-碘尿嘧啶，次黄嘌呤、黄嘌呤、4-乙酰胞嘧啶、5-(羧基羟甲基)尿嘧啶等)。当碱基由相应的修饰碱基替换(例如，A替换为修饰的A)时，这些修饰的核苷酸不构成错配或碱基差异。因此，在特定位置处具有U的给定序列和在相同序列的相应位置处包含5-氟尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-氯尿嘧啶或5-碘尿嘧啶的修饰变体将差异0个核苷酸(或没有错配)；然而，在特定位置处具有C的给定序列和具有5-氟尿嘧啶的不同序列(其中除此之外，两个序列相同)将差异1个核苷酸(1个错配)。
在一个实施方案中，本公开涵盖本文中公开的任何RNAi剂的任何修饰变体。修饰变体含有相同的序列，但可以经修饰以在磷酸酯、糖、碱基、核苷酸等中含有修饰。例如，修饰的变体可以含有本文中列出的一个或多个修饰的核苷酸，例如C由2’-修饰的C替换(这类序列将差异0个错配)。
在一个方面，修饰的核糖核苷包括脱氧核糖核苷。在这种情况下，RNAi剂可以包含一个或多个脱氧核苷，包括例如脱氧核苷突出端或在dsRNA的双链部分内部的一个或多个脱氧核苷。然而，不证自明的是在任何情况下术语“RNAi剂”不涵盖双链DNA分子。
用脱氧核糖核苷酸替换具有双核苷酸3'突出端的21聚RNAi剂双链体的3'端核苷酸突出区段未对RNAi活性产生不良作用。用脱氧核糖核苷酸替换RNAi剂的每个末端上的至多4个核苷酸已经被良好耐受，而用脱氧核糖核苷酸完全置换导致无RNAi活性。国际PCT公开号WO00/44914和Beach等人的国际PCT公开号WO 01/68836初步表明，siRNA可以包括针对磷酸酯-糖主链或核苷的修饰以包含至少一个氮杂原子或硫杂原子。Kreutzer等人的加拿大专利申请号2,359,180还描述为了对抗双链RNA依赖性蛋白激酶PKR激活而用于dsRNA构建体中的某些化学修饰，具体而言，2'-氨基核苷酸或2'-O-甲基核苷酸和含有2'-O亚甲基桥或4'-C亚甲基桥的核苷酸。额外的3'端核苷酸突出端包括dT(脱氧胸苷)、2’-O,4’-C-亚乙基胸苷(eT)和2-羟乙基磷酸酯(hp)。
用长(>25核苷酸)siRNA转录物，Parrish等人，2000MolecularCell 6:1077-1087测试了靶向秀丽隐杆线虫(C.elegans)中unc-22基因的某些化学修饰。作者描述通过用T7和T3RNA聚合酶掺入硫代磷酸酯核苷酸类似物将硫代磷酸酯残基引入这些siRNA转录物中并且观察到具有两个硫代磷酸酯修饰的碱基的RNA在作为RNAi的有效性方面也具有大幅度降低。另外，Parrish等人报道硫代磷酸酯修饰多于两个残基在体外大幅度去稳定化RNA，从而不能分析干扰活性。Id.at 1081。作者还测试在长siRNA转录物中核苷酸糖的2'-位置处的某些修饰并且发现用脱氧核苷酸置换核糖核苷酸导致干扰活性大幅度降低，特别在尿苷至胸苷和/或胞苷至脱氧胞苷置换的情况下。Id.此外，作者测试了某些碱基修饰，包括在siRNA的有义链和反义链中用4-硫尿嘧啶、5-溴尿嘧啶、5-碘尿嘧啶和3-(氨基烯丙基)尿嘧啶置换尿嘧啶和用肌苷置换鸟苷。在4-硫尿嘧啶和5-溴尿嘧啶置换似乎被耐受的情况下，Parrish报道，在任一条链掺入时，肌苷导致干扰活性大幅度降低。Parrish还报道在反义链中掺入5-碘尿嘧啶和3-(氨基烯丙基)尿嘧啶也导致RNAi活性大幅度降低。
本领域技术人员将理解，可以使用本领域已知的任何常规方法合成并根据需要修饰siRNA(见Henschel等人，2004DEQOR:aweb-based tool for the design and quality control of siRNAs.NucleicAcids Research 32(网络服务器发行):W113-W120)。另外，本领域技术人员将显而易见，存在可用于反义寡核苷酸、siRNA或shRNA表达构建体/载体的多种调节序列(例如，组成型或诱导型启动子、组织特异性启动子或其功能性片段等)。
本领域中存在几种例子，它们描述可以引入核酸分子中的糖修饰、碱基修饰、磷酸酯修饰和主链修饰，伴随核酸分子的核酸酶稳定性和功效显著增强。例如，通过用抗核酸酶基团修饰而修饰寡核苷酸以增强稳定性和/或增强生物活性，例如，2'-氨基、2'-C-烯丙基、2'-氟、2'-O-甲基、2'-O-烯丙基、2'-H、核苷酸碱基修饰(综述见Usman和Cedergren1992TIBS.17:34；Usman等人，1994Nucleic Acids Symp.Ser.31:163；Burgin等人，1996Biochemistry 35:14090)。本领域中广泛描述了核酸分子的糖修饰。
已经描述RNAi剂的额外修饰和缀合。Soutschek等人2004Nature 432:173-178提出胆固醇借助吡咯烷接头与RNAi剂的有义链的3'末端缀合，因而产生共价的和不可逆的缀合物。也可以对siRNA进行化学修饰(包括与其他分子缀合)以改善体内药动力停留时间和效率。
在本公开的多种实施方案中，针对β-联蛋白的RNAi剂包含至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
在本公开的多种实施方案中，RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
在另一个实施方案中，RNAi包含空位或丢失性碱基。例如，磷酸酯-糖主链可以存在，但是碱基丢失。
在另一个实施方案中，RNAi剂具有单链切刻(例如，主链中的断口或丢失键)。在多种实施方案中，单链切刻可以在有义链或反义链或这两种链中。
这种切刻可以例如在有义链中，产生内部分段的小干扰性RNA或sisiRNA，其可以比没有切刻的相应RNAi剂具有更少的脱靶效应。
反义核酸或RNAi剂也可以具有备选性主链如锁核酸(LNA)、吗啉代、肽核酸(PNA)、苏糖核酸(TNA)或二醇核酸(GNA)、FANA、硼烷磷酸酯RNA或具有少量核苷酸的原发RNA，这些核苷酸由DNA、LNA、PNA、TNA、GNA、FANA、硼烷磷酸酯等置换和/或它可以是标记的(例如，放射标记或否则加标签)。
一条链或两条链可以包含备选性主链。
在又一个实施方案中，由本公开的方法使用的RNAi剂可以包括α-端基异构的核酸分子。α-端基异构的核酸分子与互补性RNA形成特定双链杂交分子，其中与常见β-单元相反，所述链相互平行分布。Gaultier等人，1987Nucleic Acids.Res.15:6625-6641。RNAi剂也可以包含2'-O-甲基核糖核苷酸(Inoue等人，1987Nucleic Acids Res.15:6131-6148)或嵌合RNA-DNA类似物(Inoue等人，1987FEBS Lett.215:327-330)。
备选地，可以通过靶定与β-联蛋白的调节区(例如启动子和/或增强子)互补的核苷酸序列以形成阻止β-联蛋白基因转录的三螺旋结构，抑制基因表达。一般见Helene,C.1991Anticancer Drug Des.6(6):569-84；Helene等人，1992Ann.N.Y.Acad.Sci.660:27-36和Maher，1992,Bioassays 14(12):807-15。
RNAi剂的产生
RNAi剂可以在细胞内部使用已经向其中以反义方向亚克隆核酸(即，从***的核酸转录的RNA将相对于目的靶核酸是反义方向)的表达载体以生物方式产生。RNAi剂可以使用已经向其中亚克隆核酸作为shRNA构建体的表达载体以生物方式产生(即，从***的核酸转录的RNA将具有相对于目的靶核酸处于反义方向的第一区域、包含环或铰合部的第二区域和相对于目的靶核酸处于有义方向的第三区域，其中转录物的第一区域和第三区域优选地彼此杂交，因而形成茎-环结构)。
产生RNAi剂的方法是本领域熟知的并且是本领域普通技术人员可获得的。
用于合成RNAi的试剂盒是从例如New England Biolabs和Ambion可商业获得的。
RNAi剂的递送
本公开的RNAi剂可以通过本领域已知的任何手段递送或引入(例如，至体外细胞、至试验动物或至人)。
本公开的RNAi剂一般施用至受试者或原位产生，从而它们与编码β-联蛋白的细胞mRNA和/或基因组DNA杂交并且通过抑制转录和/或翻译来抑制表达。RNAi剂的施用途径的例子包括在组织部位直接注射。备选地，RNAi剂可以经修饰以靶向所选择的细胞并且随后全身施用。例如，对于全身性施用，可以修饰反义分子，从而它们与所选细胞表面上表达的受体或抗原特异性地结合，例如通过将所述反义核酸分子连接至与细胞表面受体或抗原结合的肽或抗体连接而做到这一点。也可以使用本领域熟知的和例如在US20070111230中描述的载体递送反义核酸分子至细胞。为实现反义分子的足够胞内浓度，优选其中反义核酸分子处于pol II或pol III强启动子控制下的载体构建体。
当提到RNAi剂时，“引入细胞中”意指促进或实现摄入或吸收入细胞中，如本领域技术人员所理解。吸收或摄取RNAi剂可以通过无协助扩散作用或主动细胞过程或通过助剂或装置进行。这个术语的含义不限于体外细胞；也可以将RNAi剂“引入细胞中”，其中所述细胞是活生物的部分。在这种情况下，引入细胞中将包括递送至生物。例如，对于体内递送，可以将RNAi剂注射入组织部位或全身施用。体内递送也可以借助β-葡聚糖递送***，如在美国专利号5,032,401和5,607,677和美国公开号2005/0281781中描述的那些。体外引入细胞中包括本领域已知的方法如电穿孔法和脂质体转染法。其他方案在下文描述或是本领域已知的。
递送RNAi剂至组织是个问题，因为该物质必须抵达靶器官并且还必须进入靶细胞的细胞质。RNA不能渗透细胞膜，因此全身性递送裸RNA剂不可能成功。RNA因血清中的RNA酶活性迅速降解。出于这些原因，已经构思递送RNAi剂至靶细胞的其他机制。本领域已知的方法包括但不限于：病毒递送法(逆转录病毒、腺病毒、慢病毒、杆状病毒、AAV)；脂质体法(脂质转染胺(lipofectamine)、阳离子DOTAP、中性DOPC)或纳米粒子法(阳离子聚合物、PEI)、细菌递送法(tkRNAi)、电穿孔法以及还包括改善稳定性的siRNA化学修饰法(LNA)。Xia等人，2002Nat.Biotechnol.20和Devroe等人，2002.BMC Biotechnol.21:15公开了将siRNA掺入病毒载体中。Porphysome也可以用来递送RNAi剂。Lovell等人，2001Nature Mater.10:324-32；和WO 2011/044671。构思了用于递送RNAi剂的其他***并且可以通过仍待寻找和/或由FDA或其他管理机关批准的各种方法递送本公开的RNAi剂。本公开的RNAi剂可以在合适的药物组合物中递送。下文更详细地描述这些药物组合物中的几种。
RNAi剂的药物组合物
如本文中使用，“药物组合物”包含药学有效量的一种或多种β-联蛋白RNAi剂、可药用载体和任选地与RNAi剂协同发挥作用的额外疾病治疗剂。额外的疾病治疗剂可以是针对β-联蛋白的额外RNAi剂和/或针对另一个基因的额外RNAi剂。如本文所用，“药理有效量”、“治疗有效量”或简单地“有效量”指有效产生预期药理、治疗或预防结果的RNAi剂的量。例如，如果与疾病或病症相关的可度量参数存在至少10％下降时认为给定的临床治疗有效，则用于治疗这种疾病或病症的药物的治疗有效量是实现该参数下降至少10％所需要的量。在这个实施方案中，治疗有效量的靶向β-联蛋白的RNAi剂可以减少β-联蛋白蛋白质水平至少10％。在额外的实施方案中，给定的临床治疗视为有效，其中存在与疾病或病症相关的可度量参数的至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90或95％减少，并且用于治疗该疾病或病症的药物的治疗有效量是分别实现该参数减少至少15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90或95％所必需的量。
术语“可药用载体”指用于施用治疗药的载体。这类载体包括但不限于盐水、缓冲盐水、右旋糖、水、甘油、乙醇及及它们的组合。该术语特别地排除细胞培养基。对于口服施用的药物，可药用载体包括但不限于可药用的赋形剂如惰性稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂。合适的惰性稀释剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙和乳糖，而玉米淀粉和海藻酸是合适的崩解剂。粘合剂可以包括淀粉和明胶，而如果存在，则润滑剂通常将是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。如果需要，片剂可以用多种材料如甘油单硬脂酸酯或甘油基二硬脂酸酯包衣以延缓胃肠道中的吸收。下文进一步描述药物制剂中所包含的药剂。
包含β-联蛋白RNAi剂的药物组合物可以处于固体形式，例如，散剂、颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊锭剂(gelcap)、明胶胶囊剂、脂质体剂、栓剂、可咀嚼形式或贴剂。包含β-联蛋白RNAi剂的药物组合物也可以按液态形式呈现，例如，溶液剂、乳剂、混悬剂、酏剂或糖浆剂。适宜的液态支持物可以例如是水、有机溶剂如多元醇，如丙三醇或二醇(包括丙二醇和聚乙二醇)或乙醇、Cremophor EL或它们在水中处于不同比例的混合物。组合物可以包含用白蛋白或表面活性剂包覆的纳米尺度的非晶态或晶态颗粒。
适宜的支持物可以例如包括抗细菌药和抗真菌药、缓冲剂、磷酸钙、纤维素、甲基纤维素、三氯叔丁醇、可可脂、着色剂、糊精、乳化剂、肠衣、矫味剂、明胶、等渗剂、卵磷脂、硬脂酸镁、香味剂、多元醇如甘露醇、注射用有机酯如油酸乙酯、尼泊金酯、苯酚山梨酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、防腐剂、丙二醇、羧甲基纤维素钠、氯化钠、山梨醇、各种糖(包括但不限于蔗糖、果糖、半乳糖、乳糖和海藻糖)、淀粉、栓剂蜡、滑石、植物油如橄榄油和玉米油、维生素、蜡和/或润湿剂。对于β-联蛋白RNAi剂，优选的支持物包括葡聚糖和水，例如水中的5％右旋糖(D5W)。
药物组合物的生物惰性部分可以任选地是可蚀的，允许定时释放RNAi剂。
药物组合物可以包含有助于递送、稳定性、功效或降低免疫原性的额外组分。
包含针对β-联蛋白的RNAi剂的药物组合物的额外组分
可以添加包含针对β-联蛋白的RNAi剂的药物组合物的额外组分以有助于递送、稳定性、功效或降低免疫原性。
先前已经使用脂质体用于药物递送(例如，递送化疗药)。脂质体(例如，阳离子脂质体)在PCT公开WO 02/100435A1，WO 03/015757A1，和WO 04029213A2；美国专利号5,962,016；5,030,453；和6,680,068；和美国专利申请2004/0208921中描述。在WO 04/002453A1中还描述产生脂质体的方法。另外，已经将中性脂质掺入阳离子脂质体中(例如，Farhood等人，1995)。
阳离子脂质体已经用来递送RNAi剂至各种细胞类型(Sioud和Sorensen，2003；美国专利申请2004/0204377；Duxbury等人，2004；Donze和Picard，2002)。
中性脂质体的用途在Miller等人，1998和美国专利申请2003/0012812中公开。
如本文所用，术语“SNALP”指稳定的核酸-脂质粒子。SNALP代表包被缩减(reduced)的含水内部的脂质囊泡，其中所述含水内部包含核酸如iRNA或从中转录出iRNA的质粒。SNALP例如在美国专利申请公开号20060240093、20070135372中并且在国际申请号WO2009082817中描述。
使用基于脂质、基于胺和基于聚合物的技术的化学转染在来自Ambion Inc.,Austin,Tex.；和Novagen,EMD Biosciences,Inc,MerckKGaA分公司,Darmstadt,德国)的产品；Ovcharenko D(2003)“Efficient delivery of siRNAs to human primary cells.”AmbionTechNotes 10(5):15-16)中公开。另外，Song等人(Nat Med.在线发表(Fete 10，2003)doi：10.1038/nm828)和其他人[Caplen等人，2001Proc.Natl.Acad.Sci.(USA),98:9742-9747；和McCaffrey等人，Nature 414:34-39]公开了以通过注射siRNA至哺乳动物的循环***中高效地转染肝脏细胞。
多种分子已经用于细胞特异性递送RNAi剂。例如，鱼精蛋白的核酸浓缩特性已经与特异性抗体组合以递送siRNA。Song等人，2005Nat Biotech.23:709-717。自装配聚乙二醇化聚阳离子聚乙烯亚胺(PEI)也已经用来浓缩并保护siRNA。Schiffelers等人，2004Nucl.Acids Res.32:el49,141-110。
含有siRNA的纳米粒子则成功地被递送至过量表达整联蛋白的肿瘤新生血管。Hu-Lieskovan等人，2005Cancer Res.65:8984-8992。
可以借助例如脂质纳米粒子(LNP)；中性脂质体(NL)；聚合物纳米粒子；双链RNA结合基序(dsRBMs)；或借助对RNAi剂的修饰(例如，与dsRNA共价接合)递送本公开的RNAi剂。
脂质纳米粒子(LNP)是基于阳离子脂质的自装配***。这些纳米粒子可以包含例如中性脂质(脂质体基体)；阳离子脂质(用于加载siRNA)；胆固醇(用于稳定脂质体)；和PEG-脂质(用于稳定制剂、电荷屏蔽和延长血流中的循环)。
阳离子脂质可以包括例如头部基团、接头、尾部和胆固醇尾。LNP可以具有例如良好的肿瘤递送、血液中延长的循环、小粒子(例如，小于100nm)和在肿瘤微环境(其具有低pH并低氧)中的稳定性。
中性脂质体(NL)是非阳离子脂质类的粒子。
聚合物纳米粒子是自装配聚合物类的粒子。
双链RNA结合基序(dsRBMs)是将需要修饰的自装配RNA结合蛋白。
本公开的多种实施方案中，针对β-联蛋白的RNAi剂连接至一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和转铁蛋白。
可以在药物组合物中制备本公开的RNAi剂，所述药物组合物包含适于施用RNAi剂的特定方法的多种组分。
包含RNAi剂的药物组合物的施用
包含β-联蛋白的RNAi剂的药物组合物可以通过以下途径施用：经颊途径、吸入(包括吹入和深度吸入)途径、经鼻途径、经口途径、肠胃外途径、植入途径、借助硬膜外、动脉内、关节内、被膜内、心内、脑室内、颅内、皮内、肌内、眶内、经眼、腹膜内、椎管内、胸骨内、鞘内、静脉内、蛛网膜下、被膜下、皮下、表皮下、经内皮、经气管、经血管、直肠、舌下、局部和/或***途径注射或输注。可以通过注射、输注、皮肤贴片或本领域已知的任何其他方法做到这点。可以粉化、雾化、气雾化、微粒化或其他适当地用于递送的制剂。如果是液体，施用可以是缓慢的或借助快速浓注，不过在本领域已知的一些情况下，快速浓注可能导致物质经肾丢失。
包含β-联蛋白RNAi剂的药物组合物可以用本领域已知的医疗器械施用。例如，在一个特定实施方案中，可以用无针皮下注射装置(如美国专利号5,399,163、5,383,851、5,312,335、5,064,413、4,941,880、4,790,824或4,596,556中公开的装置)施用RNAi剂。用于本公开中的熟知植入物和模块的例子包括：美国专利号4,487,603，其公开用于以受控速率分配药物的可植入式微量输注泵；美国专利号4,486,194，其公开用于经皮肤施用药物的治疗装置；美国专利号4,447,233，其公开用于以精确输注速率递送药物的药物输注泵；美国专利号4,447,224，其公开用于连续递送药物的可变流量植入式输注装置；美国专利号4,439,196，其公开具有多腔区室的渗透性药物递送***；和美国专利号4,475,196，其公开公开渗透性药物递送***。许多其他的此类植入物、递送***和模块是本领域技术人员已知的。
在某些实施方案中，可以配制包含RNAi剂的药物组合物以确保正确体内分布。施用针对β-联蛋白的RNAi剂可以是全身性的(整个身体)或，特别地，定向至表达β-联蛋白(或过量表达β-联蛋白或显示其过多活性)的组织或器官。用于靶向这些特定组织或器官的方法在本文中描述和/或是本领域已知的。例如，它们可以配制在脂质体中。对于制造脂质体的方法，见，例如，美国专利4,522,811；5,374,548；和5,399,331。脂质体可以包含一个或多个被选择性转运至特定细胞或器官中的部分，因而增强靶向的药物递送(见，例如V.V.Ranade(1989)J.Clin.Pharmacol.29:685)。
示例性靶向部分包括叶酸或生物素(见，例如，授予Low等人的美国专利5,416,016)；甘露糖苷(Umezawa等人，(1988)Biochem.Biophys.Res.Commun.153:1038)；抗体(P.G.Bloeman等人，(1995)FEBS Lett.357:140；M.Owais等人，(1995)Antimicrob.AgentsChemother.39:180)；表面活性蛋白质A受体(Briscoe等人，(1995)Am.J.Physiol.1233:134)，其不同的种类可以构成本公开的制剂，以及已发明分子的组分；p120(Schreier等人，(1994)J.Biol.Chem.269:9090)；还见K.Keinanen；M.L.Laukkanen(1994)FEBS Lett.346:123；J.J.Killion；I.J.Fidler(1994)Immunomethods 4:273。
本公开因此涵盖用于治疗β-联蛋白相关疾病的包含一种或多种针对β-联蛋白的RNAi剂的药物组合物，所述RNAi剂可以任选地包含多种修饰和/或额外组分。
测量RNAi剂对β-联蛋白活性、水平、表达或区室化的影响
本领域已知的任何方法可以用来测量由β-联蛋白RNAi剂引起或改变的β-联蛋白活性、水平、细胞分布和/或表达的变化。测量可以在施用RNAi剂之前、期间和之后的多个时间点进行，以确定RNAi剂的作用。
术语“沉默”、“抑制……的表达”、“下调……的表达”、“抑制……的表达”等，只要它们涉及β-联蛋白基因，在此均指至少部分地阻抑β-联蛋白基因的表达，如通过β-联蛋白mRNA的量减少所展示，其中可以从第一细胞或细胞群中分离或在其中检测到所述mRNA，在所述第一细胞或细胞群中，β-联蛋白基因转录并且所述第一细胞或细胞群已经被处理，从而与基本上与第一细胞或细胞群相同的但尚未如此处理的第二细胞或细胞群(对照细胞)相比，β-联蛋白基因的表达被抑制。抑制程度通常以下式表述
备选地，抑制的程度可以就与β-联蛋白基因表达功能性联系的参数减少(例如，β-联蛋白基因编码的蛋白质的量等)而言给出。原则上，可以在以组成型方式或通过基因组工程化而表达β-联蛋白的任何细胞中并且通过任何适宜的测定法确定β-联蛋白基因沉默。然而，当需要参考或对照以确定给定的RNAi剂是否抑制β-联蛋白基因表达到某种程度并且因此属于本公开，下文实施例中提供的测定法应当充当这类参考。
例如，在某些情况下，通过施用本公开中表征的RNAi剂阻抑β-联蛋白基因的表达至少约10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％或50％。在一些实施方案中，通过施用本公开中表征的RNAi剂阻抑β-联蛋白基因至少约60％、70％或80％。在一些实施方案中，通过施用如本文所述的RNAi剂阻抑β-联蛋白基因至少约85％、90％或95％或更多。
可以首先在体外(例如，使用测试细胞如HeLa细胞)测试RNAi剂抑制β-联蛋白的能力。
随后例如使用PBMC(外周血单核细胞细胞)测定法，可以对可在体外抑制β-联蛋白的RNAi剂测试免疫刺激作用。也可以在动物试验中测试RNAi剂。试验动物和对照动物包括过量表达或不足表达β-联蛋白的那些，例如，如Chenn等人，2003Cer.Cortex 13:599-606中所述。抑制或改变β-联蛋白水平、活性和/或表达的RNAi剂可以用于治疗多种β-联蛋白相关疾病的药物中。
在β-联蛋白或β-联蛋白相关疾病的症状的语境中，“较低的”意指这类水平的统计显著减少。减少可以例如是至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少95％或更多。如果，对于一种具体疾病，或对于患有一种具体疾病的个体，β-联蛋白的水平或表达升高，用本公开的β-联蛋白RNAi剂治疗可以特别地减少β-联蛋白的水平或表达到文献中视为对未患这种疾病的个体而言的正常范围内的水平。
可以通过评价mRNA(例如，借助RNA印迹或PCR)或蛋白质(例如，蛋白质印迹法)测量β-联蛋白的水平或表达。可以通过测量β-联蛋白基因转录速率(例如，借助RNA印迹；或逆转录酶聚合酶链反应或实时聚合酶链反应)确定RNAi剂对β-联蛋白表达的影响。可以对(细胞表面表达的)β-联蛋白的水平进行直接测量，例如通过其中表达β-联蛋白的组织的蛋白质印迹法。也可以确定β-联蛋白在各种细胞区室(胞膜、细胞质和细胞核)中的存在。
如本文所用，“下调”指β-联蛋白的生物活性和/或表达的任何统计显著减少，包括完全阻断活性(即，完全抑制)和/或表达。例如，“下调”可以指β-联蛋白水平，活性和/或表达减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。
如本文所用，术语“抑制”或“抑制”β-联蛋白指β-联蛋白的生物学水平、活性和/或表达的任何统计显著减少，包括完全阻断活性和/或表达。例如，“抑制”可以指β-联蛋白水平，活性和/或表达减少至少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％。如本文所用，当提到任何其他生物因子或组合物时，术语“抑制”类似地指水平、活性和/或表达的明显减少。
“水平”意指β-联蛋白RNAi剂可以改变β-联蛋白的水平，例如，β-联蛋白mRNA的水平或β-联蛋白的水平或β-联蛋白的活性水平。
一些疾病，如结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病，以过多的和/或突变的β-联蛋白活性和/或细胞内部异常β-联蛋白分布为特征。因而，在多种实施方案中，施用针对β-联蛋白的RNAi剂特别地建立或重新建立β-联蛋白活性、表达、分布和/或浓度的正常水平或大致正常水平。
就水平、表达和/或活性而言，“正常”或“大致正常”意指约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、和/或约100％；和/或不多于约100％、约120％、约130％、约140％或约150％的β-联蛋白在健康细胞区室、细胞、组织或器官中的水平、表达或活性。在一个实施方案中，施用适宜量的适宜β-联蛋白RNAi剂将β-联蛋白水平、活性和/或表达水平恢复到健康细胞、组织或器官的β-联蛋白水平、活性和/或表达水平的约50％至约150％、更具体地约60％至约140％、更具体地至约70％至约130％、更具体地至约80％至约120％、更具体地至约90％至约110％和最具体地至约100％。向患有β-联蛋白相关疾病的患者施用β-联蛋白RNAi因此特别地将β-联蛋白水平、活性和/或表达恢复到大约正常的水平，如通过直接测量β-联蛋白mRNA或蛋白质水平或间接测定(如分析组织学样品或组织样品的水平)所测定的。本公开的RNAi剂也可以实现β-联蛋白在细胞内部(例如，在细胞膜中但是不在细胞质或细胞核中)分布的正常水平或大致正常水平。
在β-联蛋白相关的一些癌症中，肿瘤生长需要β-联蛋白，但是β-联蛋白不扩增、过量表达或错误定位。β-联蛋白表达、水平或活性的减少因此应当限制肿瘤生长。本公开因此涵盖下述方法，其中降低β-联蛋白表达、水平或活性到低于正常的表达、水平或活性。
此外，在多种实施方案中，取决于疾病状况和生物学背景，可接受的是，使用本公开的RNAi剂建立低于正常水平或高于正常水平的β-联蛋白表达、活性和/或浓度水平。
β-联蛋白相关疾病
本公开涵盖针对β-联蛋白的RNAi剂和向人和非人动物施用该RNAi剂以治疗各种β-联蛋白相关疾病。
“β-联蛋白相关疾病”意指与β-联蛋白的水平、表达、细胞位置和/或活性方面突变和/或功能障碍相关的任何疾病，和/或可以通过调节β-联蛋白的水平、表达、细胞位置和/或活性进行治疗、预防和/或改善的任何疾病。在一些情况下，“β-联蛋白相关疾病”包括这样的癌症，其中肿瘤生长需要β-联蛋白，但是β-联蛋白不扩增、不过量表达或不错误定位。β-联蛋白表达、水平或活性的减少因此应当限制肿瘤生长。在本公开的多种实施方案中，β-联蛋白相关疾病可以用针对β-联蛋白的RNAi剂治疗和/或改善。
β-联蛋白相关疾病经常是与规范Wnt/β-联蛋白途径中的异常相关。Wnt信号传导几乎参与胚胎发育的每个方面并且还控制许多成年组织中的稳态自我更新。Wnt途径中的种系突变造成几种遗传性疾病，并且体细胞突变与肠和多种其他组织的癌症相关。在Wnt途径中，当Wnt受体复合体不被配体结合时，丝氨酸/苏氨酸激酶CK1和GSK3α/β使β-联蛋白磷酸化。磷酸化的β-联蛋白由F框/WD重复序列蛋白β-TrCP(专用型E3泛素连接酶复合体的组分)识别。在泛素化后，引导β-联蛋白遭蛋白酶体快速破坏。在细胞核中，Groucho与TCF(T细胞因子)的结合抑制Wnt靶基因(包括原癌基因c-myc)的转录。然而，细胞核中的β-联蛋白积累可以导致这些Wnt靶基因的激活。例如，一旦被Wnt结合，则卷曲蛋白(Fz)/LRP辅助受体复合物激活规范信号传导途径。Fz与Dsh(一种在β-联蛋白和激酶GSK3β上游发挥作用的胞质蛋白)相互作用。Wnt信号传导控制GSK3β和酪蛋白激酶I-γ(CK1γ)对LRP的磷酸化，因此调节轴蛋白的对接作用。召集轴蛋白离开破坏复合物导致β-联蛋白在细胞质中的稳定化。一旦在细胞核中，β-联蛋白将Groucho从TCF/LEF替代出来以促进Wnt靶基因(包括c-myc)的转录。Moon等人，2002science 296:1644-1646；Nelson等人，2004Science 303:1483-1487；和Clevers 2006Cell 127:469-480；和其中引用的参考文献。
Β-联蛋白相关疾病因此经常与该蛋白质的突变形式和/或升高水平的突变或野生型β-联蛋白和/或β-联蛋白在细胞质和/或细胞核中的存在相关。在正常胃粘膜中，β-联蛋白定位至细胞膜。Clements等人，2002Cancer Res.62:3503-6。如上文所示，在不存在生长信号或分化信号的情况下，胞质β-联蛋白在APC(肿瘤抑制物-腺瘤结肠息肉基因产物)蛋白和GSK-3β的控制下快速代谢。在一些癌细胞、慢性伤口和其他患病细胞和组织中，β-联蛋白在细胞质中积累。核转位也可以发生。β-联蛋白积累可以导致与T细胞因子4或转录激活物的淋巴样增进因子家族相互作用，并且可以导致一些发育相关基因和/或原癌基因(包括c-myc)的激活。Behrens等人，1996Nature 382:638-642；和He等人，1998Science281:1509-1512。
如上文所示，β-联蛋白在蛋白酶体中代谢，其中β-联蛋白在高度保守的Ser和Thr残基(Ser33、Ser37、Thr41和Ser45)定向磷酸化和在NH2端中泛素化后降解。在这些Ser残基和Thr残基中的突变导致β-联蛋白积累并且与各种癌症相关。在突变热点Ser37至Phe37处突变与SK23mel(黑色素瘤)细胞系中的β-联蛋白积累和增加的半寿期相关。Rubinfeld等人，1997Science 275:1790-1792。624mel细胞系中的Ser45至Tyr45突变还增加β-联蛋白的半寿期。Rubinfeld等人，1997。这些残基的导致β-联蛋白积累的其他缺失和突变在Funayama等人，1995J.Cell Biol.128:959；Munemitsu等人，1996Mol.Cell.Biol.16:4088；Yost等人，1996Genes Dev.10:1443和Ha等人，2002Acta Derm.Venereol.82:428-431中描述。β-联蛋白的变更磷酸化还与乳腺癌相关。Sommers等人，1994Cancer Res.54:3544-3552。
在4个Ser残基和Thr残基外部的β-联蛋白也已经与病态相关。在***癌细胞系中检测到天冬氨酸32至Tyr的邻近突变。Voeller等人，1998Cancer Res.58:2520-2523。HSC-39胃癌细胞系中存在从+82至+402的一个321bp缺失。Kawanishi等人，1995Mol.Cell.Biol.15:1175-1181。在第32、33、34、37和41位置处的其他突变已经与毛基质瘤(来源和病原学未知的皮肤肿瘤)相关。Chan等人，1999Nature Genet.21:410-413。与胃癌相关的额外突变存在于第8、11、13、21、24、25、28、29、32、37、39、47、48和55位置处。Clements等人，2002CancerRes.62:3503-3506。在Miyaki等人，1999Cancer Res.59:4506-4509中描述了结直肠肿瘤中的多种突变。总之，β-联蛋白在第8、11、13、21、24、25、28、29、32、33、34、37、39、41、45、47、48和55位置处的突变已经与各种癌症和其他病态相关。
此外，HSC-39胃癌细胞系中出现从+82至+402的一个321bp缺失。Kawanishi等人，1995Mol.Cell.Biol.15:1175-1181。(在这4个Ser残基和Thr残基区域内部和外部的)额外β-联蛋白突变已经与髓母细胞瘤、内膜样卵巢癌、子宫内膜癌、肝细胞癌和***腺癌相关。Zurawel等人，1998Cancer Res.58:896-899；Palacios等人，1998Cancer Res.58:1344-1347；Fukuchi等人，1998Cancer Res.58:3526-3528；Miyoshi等人，1998Cancer Res.58:2524-2527；Voeller等人，1998Cancer Res.2520-2523；和Iwao等人，1998Cancer Res.58:1021-1026；和Garcia-Rostan等人，1999Cancer Res.59:1811-1815。
遗传环境或生物化学环境的变更也可以改变β-联蛋白水平或活性。过量胞内β-联蛋白在具有缺陷型APC的结肠和其他癌细胞中表达。Munemitsu等人，1995Proc.Natl.Acad.Sci.USA 92:3046。减少的细胞-细胞黏附由伴随v-src基因转染的β-联蛋白的酪氨酸磷酸化引起。Behrens等人，1993J.Cell Biol.120:757-766；Hamaguchi等人，1993EMBO J.12:307-314；Matsuyoshi等人，1992J.Cell Biol.118:703-714。
此外，术语“β-联蛋白相关疾病”包括这些疾病，其中β-联蛋白(处于正常形式、突变体形式和/或处于升高水平的正常形式或突变体形式和/或细胞内部定位改变)直接或间接造成参与病态的因子的表达、水平或活性增加；例如，核β-联蛋白激活参与几种疾病的c-myc的产生。此外，“β-联蛋白相关疾病”包括与Wnt/β-联蛋白途径中异常相关的那些疾病。例如，Wnt/β-联蛋白途径的异常与各种癌症、骨质疏松症、衰老、少牙畸形和退行性疾病相关。Clevers等人，2006Cell 127:469-480；Moon等人，2004Nat.Rev.Genet.5:691-701；He等人，2004Develop.131:1663-1677；Logan等人，2004Ann.Rev.Cell.Dev.Biol.20:781-810。此外，Wilm肿瘤(儿科肾癌)有时与WTX基因(最近发现参与Wnt/β-联蛋白途径的肿瘤抑制基因)中的突变相关。Huang等人，2008.Curr.Opin.Cell Biol.20:119-125。
具体而言，术语“β-联蛋白相关疾病”包括结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合。见：Delektorskaya等人，2008.Bull.Exp.Biol.Med.146:616-619；Li等人，2005World J.Gastroent.11:2117-23；Liu等人，2010J.Dental Res.89:318-330；Noda等人，1009Br.J.Cancer 100:1647-1658；Saegusa等人，2009Am.J.Pathol.174:2107-2115；Saldanha等人，Br.J.Dermatol.151:157–64；Stojadinovic等人，Am.J.Pathol.167:59-69；Thompson等人，2007Hepatology 45:1298–305；Wang等人，2008Cancer Epidemiol.Biomarkers Prev.17:2101–8。
针对β-联蛋白的RNAi剂可以用来治疗β-联蛋白相关疾病，特别是与变更的β-联蛋白表达、活性、区室化和/或水平相关或其中病情进展需要β-联蛋白(例如，肿瘤生长)的那些疾病。
用于治疗β-联蛋白相关疾病的针对β-联蛋白的RNAi剂
可以将本文所述的针对β-联蛋白的RNAi剂配制成可以施用至人或非人动物的药物组合物。这些组合物可以包含一种或多种RNAi剂，和任选地，可用于治疗β-联蛋白相关疾病的额外治疗。它们可以作为早期/预防性疗法的部分施用，并且可以按治疗有效的剂量施用。药物组合物可以包含药用载体并且可以通过本领域已知的任何方法施用。下文以额外细节描述本公开的这些各个方面。
针对β-联蛋白的RNAi剂可以施用至人和非人动物用于治β-联蛋白相关疾病。
在本公开的一个实施方案中，包含β-联蛋白RNAi剂的组合物可以施用至非人动物。例如，组合物可以给予鸡、火鸡、家畜动物(如羊、猪、马、牛等)、伴侣动物(例如，猫和犬)并且可以在治疗结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合以及相似和相关疾病方面具有功效。在每种情况下，将选择针对β-联蛋白的RNAi剂以匹配该动物基因组的β-联蛋白序列，并特别地以含有来自该动物基因组的全部其他基因中的至少1个核苷酸错配。本公开的RNAi剂因此可以用于治疗人和非人动物中的β-联蛋白相关疾病。
如本文中在β-联蛋白表达的情境下所用，术语“治疗”、“疗法”等指减弱或减轻β-联蛋白表达所介导的病理过程。在本公开的内容下谈及下文描述的任何其他病况情况时(除β-联蛋白表达所介导的病理过程之外的)，术语“治疗”、“疗法”等意指减弱或减轻与这种病况相关的至少一种症状，或减缓或逆转这种病况的进展或预期进展。
“治疗”还意指预防、治疗、治愈患者病况或患者病况的任何其他变化，所述其他变化表示改善身体状况或不存在身体状况变劣。“治疗”意指对β-联蛋白相关疾病(结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病)的治疗或对患者具有的任何其他病痛的任何适宜治疗。如本文所用，术语“治疗”和“疗法”指预防性或阻止性治疗和治愈性或病情改善性治疗，包括治疗存在感染疾病或疑似患有疾病的风险的患者，以及已经生病或诊断为患有疾病的患者。术语“治疗”和“疗法”还指在未患有疾病但是可能易于形成不健康状况的个体中维持和/或促进健康。在一个实施方案中，“治疗”不涵盖病态的预防。因而，本公开可用于罹患β-联蛋白相关疾病的个体或易患β-联蛋白相关疾病的个体中抑制β-联蛋白基因的表达和/或治疗β-联蛋白相关疾病。“罹患”β-联蛋白相关疾病的个体已经展示作为该疾病特征的可检测症状，或否则已经临床上证实暴露于或携带β-联蛋白相关疾病病原体或标志物。作为非限制性例子，罹患β-联蛋白相关疾病的个体可以显示外在症状；或可以不显示外在症状，但是可以用临床试验证实在血液中携带与β-联蛋白相关疾病相关的蛋白质标志物或与病原体相关的蛋白质或遗传物质。
如果早期施用而非晚期施用，则对一些β-联蛋白相关疾病的治疗可以更有效。因而，在一个具体实施方案中，将针对β-联蛋白的RNAi剂早期、在疾病表现之前和/或作为预防药施用，而不是在疾病建立后施用。
相对于针对β-联蛋白的RNAi剂额外使用或与其一起使用的额外治疗
β-联蛋白相关疾病的治疗因此可以包括各种治疗，包含β-联蛋白RNAi剂，并且任选地还包括额外治疗，其可以是方法(或操作)，和/或额外组合物(例如，药剂或额外的RNAi剂)。
β-联蛋白相关疾病包括结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、慢性伤口以及受损的伤口愈合，以及相似和相关的疾病。针对这些疾病中任一种疾病的已知治疗的用途处于本领域普通技术人员的能力范围内。任何这类额外的治疗可以与针对β-联蛋白的RNAi剂联合使用。
可以在施用针对β-联蛋白的RNAi剂之前、同时或之后施用的这些额外治疗包括：5-氟-29-脱氧尿苷、7-羟星形孢菌素、戈舍瑞林植入物、抗生素、贝伐珠单抗、比卡鲁胺、博来霉素、喜树碱(camptothecin)、卡铂、西妥昔单抗、顺铂、秋水仙胺(colcemid)、放线菌酮(cycloheximide)、环磷酰胺、阿糖胞苷、阿糖胞苷(Ara-C)、达卡巴嗪、多西他赛、阿霉素、依地福新(edelfosine)、ehlorambucil、表鬼臼毒素、表柔比星、埃罗替尼、雌莫司汀、依托泊苷、芬维A胺、非那雄胺、夫拉平度(Flavopiridol)、氟达拉滨、氟尿嘧啶、吉非替尼、吉西他滨(gemeitabine)、戈舍瑞林、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、依立替康、L-天冬酰胺酶、亮丙瑞林、美法仑(meiphalan)、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、mitixantrone、丝裂霉素、米托蒽醌、氮芥、奥曲肽、紫杉醇、pirubicin、嘌呤霉素、沙格司亭、星形孢菌素、类固醇、他莫昔芬、紫杉酚、喃氟啶、替尼泊苷、拓扑替康、曲妥珠单抗、UFT、1-羟基-2-咪唑-1-基-膦酰基乙基)膦酸一水合物(以商品名称由Novartis出售)、2-氯-N-[4-氯-3-(2-吡啶基)苯基]-4-(甲磺酰基)-苯甲酰胺(也称作GDC-0449、并且在PCT公开号WO 06/028958中描述)、GDC0941(PCT公开号WO 09/036082和WO 09/055730)、BEZ235或NVP-BEZ 235(PCT公开号WO 06/122806)、ABT-263(PCT公开号WO09/155386)、5-阿扎胞苷(以商品名称出售)、地西他滨(以商品名称出售)、6-硫鸟嘌呤(以商品名称出售)、培美曲塞(以商品名称出售)、阿夫土珠单抗(afutuzumab)(从可获得)、PEG化非格司亭(以商品名称由Amgen出售)、来那度胺(也称作CC-5013，以商品名称出售)、沙立度胺(以商品名称出售)、阿伦珠单抗(alemtuzumab)(以商品名称出售)、阿利维甲酸(以商品名称出售)、维甲酸(tretinoin)(全反式维甲酸，也称作ATRA，以商品名称出售)、异维甲酸、贝沙罗汀(以商品名称出售)、阿伏西地(美国专利号5621002)、氨磷汀(以商品名称出售)、甲酰四氢叶酸，氨鲁米特(以商品名称出售)、阿那格雷(以商品名称出售)、抗恶心药物，三氧化二砷(以商品名称出售)、天冬酰胺酶(也称作L-天冬酰胺酶，欧文氏菌属(Erwinia)L-天冬酰胺酶以商品名称和出售)、阿昔替尼、卡介菌(bacillus calmette-guerin)(以商品名称和BCG出售)、地尼白介素2(以商品名称出售)、硼替佐米(以商品名称出售)、丙氨酸布立尼布((S)-((R)-1-(4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基氧)-5-甲基吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-6-基氧)丙-2-基)2-氨基丙酸，也称作BMS-582664)、卡巴他赛(1-羟基-7β,10β-二甲氧基-9-氧代-5β,20-环氧紫杉(epoxytax)-11-烯-2α,4,13α-三基-4-乙酸酯-2-苯甲酸酯-13-[(2R,3S)-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}-2-羟基-3-苯基丙酸酯)、larotaxel((2α,3ξ,4α,5β,7α,10β,13α)-4,10-双(乙酰氧基)-13-({(2R，3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-羟基-3-苯基丙酰基}氧)-1-羟基-9-氧代-5,20-环氧-7,19-环紫杉-11-烯-2-基苯甲酸酯)、卡培他滨(按商标由Roche出售)、卡索匹坦(以商品名称和由GlaxoSmithKline出售)、由GlaxoSmithKline出售的由Merck出售的克拉屈滨(也称作2-氯脱氧腺苷(2-CdA)，以商品名称LeustatinTM出售)、Claribine(2-氯脱氧腺苷，以商品名称出售)、达西珠单抗(dacetuzumab)(也称作SGN-40或huS2C6，从SeattleGenetics,Inc可获得)、达贝泊汀α(以商品名称由Amgen出售)、柔红霉素、地西他滨(以商品名称出售)、地拉罗司(Deferasinox)(以商品名称由Novartis出售)、地诺单抗(denosumab)(以商品名称由Amgen出售)、度拉纳明(也称作AMG-951，从Amgen/Genentech可获得)、依洛珠单抗(elotuzumab)(HuLuc63，CAS编号915296-00-3)、艾曲泊帕(以商品名称和由GlaxoSmithKline出售)、依托泊苷(也称作VP-16和磷酸依托泊苷，以商品名称 和出售)、替尼泊苷(也称作VM-26，以商品名称出售)、依西美坦(按商标由Pfizer出售)、来曲唑(以商品名称由Novartis出售)、阿那曲唑(以商品名称出售)、芬妥木单抗(figitumumab)(也称作CP-751,871，从ACC Corp可获得)、罗妥木单抗(robatumumab)(CAS编号934235-44-6)、非格司亭(以商品名称由Amgen出售)、氟尿苷(以商品名称出售)、氟***(以商品名称出售)、氟维司群(以商品名称出售)、吉非替尼(Gefitnib)(以商品名称出售)、N-[4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-[[(3″S″)-四氢-3-呋喃基]氧]-6-喹唑啉基]-4(二甲基氨基)-2-丁烯酰胺(butenamide)以商品名称由BoehringerIngelheim出售)、吉妥珠单抗奥佐米星(以商品名称由Pfizer/Wyeth出售)、氢化可的松(也称作可的松、氢化可的松琥珀酸钠、氢化可的松磷酸钠并且以商品名称磷酸氢化可的松、Hydrocort和出售)、***(dexamethazone)((8S,9R,10S,11S,13S,14S,16R,17R)-9-氟-11,17-二羟基-17-(2-羟乙酰基)-10,13,16-三甲基-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-氢化联苯二酐(Dodecahydro)-3H-环戊二烯并[a]phenanthren-3-酮)、***龙(prednisolone)(以商品名称 和出售)、***(以商品名称Liquid 和出售)、甲泼尼龙(也称作6-甲泼尼龙、醋酸甲泼尼龙、甲泼尼龙琥珀酸钠以商品名称 和出售)、替伊莫单抗(Ibritumomab tiuxetan)(以商品名称出售)、伊达比星(以商品名称Idamycin出售)、伊珠单抗(Inotuzumab)奥加米星(也称作CMC-544和WAY-207294，从Hangzhou Sage ChemicalCo.,Ltd.可获得)、白介素-2(也称作阿地白介素和IL-2，以商品名称出售)、白介素-11(也称作奥普瑞白介素(oprevelkin)，以商品名称出售)、α干扰素α(也称作IFN-α，以商品名称A和出售)、依立替康(按商标由Pfizer出售)、盐酸拓扑替康(以商品名称由GlaxoSmithKline出售)、伊沙匹隆(以商品名称由Bristol-Myers Squibb出售)、拉帕替尼或二甲苯磺酸拉帕替尼(lapatinib ditosylate)(按商标由GlaxoSmithKline出售)、亮丙瑞林或醋酸亮丙瑞林(以商品名称由BayerAG出售、以商品名称由Sanofi-Aventis出售和以商品名称由Abbott Lab出售)、Linifanib(N-[4-(3-氨基-1H-吲唑-4-基)苯基]-N'-(2-氟-5-甲基苯基)脲，也称作ABT869，从Genentech可获得)、苹果酸舒尼替尼(以商品名称索坦(Sutent)由Pfizer出售)、波舒替尼(4-[(2,4-二氯-5-甲氧苯基)氨基]-6-甲氧基-7-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基]喹啉-3-甲腈，也称作SKI-606，并且在美国专利号6,780,996中描述)、达沙替尼(以商品名称由Bristol-MyersSquibb出售)、armala(也称作帕唑帕尼，以商品名称由GlaxoSmithKline出售)、伊马替尼和甲磺酸伊马替尼(以商品名称和由Novartis出售)、甲地孕酮(也称作醋酸甲地孕酮，以商品名称出售)、莫特塞尼(N-(2,3-二氢-3,3-二甲基-1H-吲哚-6-基)-2-[(4-吡啶基甲基)氨基]-3-吡啶甲酰胺并且在PCT公开号WO 02/066470中描述)、帕瑞肽(也称作SOM230并且在PCT公开号WO 02/010192中描述)、索拉非尼(以商品名称出售)、奈拉滨(nelarabine)(((2R,3S,4R,5R)-2-(2-氨基-6-甲氧基-嘌呤-9-基)-5-氧杂环戊烷-3,4-二醇，以商品名称和由GlaxoSmithKline出售)、来那替尼(neratinib)(也称作HKI-272，(2E)-N-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺(enamide)并且在PCT公开号WO 05/028443中描述)、盐酸尼洛替尼(以商品名称由Novartis出售)、尼鲁米特(以商品名称和出售)、比卡鲁胺(以商品名称出售)、氟他胺(以商品名称FulexinTM出售)、N-甲基-2-[[3-[(E)-2-吡啶-2-基乙烯基]-1H-吲唑-6-基]磺酰基(sulfanyl)]苯甲酰胺，也称作AG013736，并且在PCT公开号WO 01/002369中描述、奥曲肽(也称作醋酸奥曲肽，以商品名称和Sandostatin出售)、奥当卡替(还称作MK-0822，N-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(1S)-2,2,2-三氟-1-[4'-(甲磺酰基)联苯-4-基]乙基}-L-亮酰胺，从Lanzhou ChonChemicals、ACC Corp.和ChemieTek可获得，并且在PCT公开号WO03/075836中描述)、奥普瑞白介素(以商品名称由Pfizer/Wyeth出售)、奥沙利铂(以商品名称由Sanofi-Aventis出售并且在美国专利号4,169,846中描述)、帕利夫明(以商品名称由Amgen出售)、帕米膦酸二钠(以商品名称出售)、唑来膦酸(以商品名称出售)、帕尼单抗(以商品名称由Amgen出售)、喷司他丁(以商品名称出售)、培妥珠单抗(按商标由Genentech出售)、雷洛昔芬(以商品名称出售)、利妥昔单抗(按商标和由Genentech/Roche出售)、罗米司亭(Romiplostim)(以商品名称由Amgen出售)、他莫昔芬(以商品名称出售)、坦螺旋霉素(17-烯丙氨基-17-去甲氧基格尔德霉素，也称作KOS-953和17-AAG，从SIGMA可获得，并且在美国专利号4,261,989中描述)、替莫唑胺(以商品名称和由Schering-Plough/Merck出售)、更生霉素(也称作放线菌素D并且以商品名称出售)、美法仓(也称作L-PAM、L-沙可来新和苯丙氨酸氮芥，以商品名称出售)、六甲蜜胺(也称作六甲氰胺(HMM)，以商品名称出售)、卡莫司汀(以商品名称出售)、苯达莫司汀(以商品名称出售)、白消安(以商品名称和出售)、卡铂(以商品名称出售)、罗莫司汀(也称作CCNU，以商品名称出售)、顺铂(也称作CDDP，以商品名称和-AQ出售)、苯丁酸氮芥(以商品名称出售)、环磷酰胺(以商品名称和出售)、达卡巴嗪(也称作DTIC、DIC和咪唑甲酰胺，以商品名称出售)、六甲蜜胺(也称作六甲氰胺(HMM)，以商品名称出售)、异环磷酰胺(以商品名称出售)、甲基苄肼(以商品名称出售)、氮芥(也称作氮芥、氮氯嗪和盐酸氮芥，以商品名称出售)、链佐星(以商品名称出售)、噻替哌(也称作硫代磷酰胺(thiophosphoamide)、TESPA和TSPA，以商品名称出售)，坦罗莫司(以商品名称由Pfizer出售)、地磷莫司(正式地称作deferolimus，(1R,2R,4S)-4-[(2R)-2[(1R,9S,12S,15R,16E,18R,19R,21R,23S,24E,26E,28Z,30S,32S,35R)-1,18-二羟基-19,30-二甲氧基-15,17,21,23，29,35-六甲基-2,3,10,14,20-五氧代-11,36-二氧代-4-氮杂三环[30.3.1.04,9]三十六烷(hexatriaconta)-16,24,26,28-四烯-12-基]丙基]-2-甲氧环己基二甲基次膦酸盐，也称作AP23573和MK8669，并且在PCT公开号WO 03/064383中描述)、依维莫司(以商品名称由Novartis出售)、托瑞米芬(以商品名称出售)、托西莫单抗(tositumomab)(按商标由GlaxoSmithKline出售)、奥法木单抗(ofatumumab)(按商标由GlaxoSmithKline出售)、曲美木单抗(tremelimumab)(从Pfizer可获得的IgG2单克隆抗体，以前称作ticilimumab、CP-675,206)、伊匹木单抗(CTLA-4抗体，也称作MDX-010、CAS编号77202-00-9)、长春碱(也称作硫酸长春碱、长春花碱和VLB，以商品名称和出售)、长春新碱(也称作硫酸长春新碱、LCR和VCR，以商品名称和Vincasar出售)、长春瑞滨(以商品名称出售)、伏立诺他(Voninostat)(以商品名称由Merck出售)、扎利罗登(也称作SR57746，1-[2-(2-萘基)乙基]-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1,2,3,6-四氢吡啶，并且在美国专利号5,266,573中描述)、XL-518(也称作GDC-0973，Cas编号1029872-29-4，从ACC Corp.可获得)；司美替尼(5-[(4-溴-2-氯苯基)氨基]-4-氟-N-(2-羟基乙氧基)-1-甲基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺，也称作AZD6244或ARRY142886，在PCT公开号WO2003077914中描述)；2-[(2-氯-4-碘苯基)氨基]-N-(环丙基甲氧基)-3,4-二氟-苯甲酰胺(也称作CI-1040或PD184352并且在PCT公开号WO2000035436中描述)；N-[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]-3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-苯甲酰胺(也称作PD0325901并且在PCT公开号WO2002006213中描述)；2,3-双[氨基[(2-氨基苯基)硫代]亚甲基]-丁二腈(也称作U0126并且在美国专利号2,779,780中描述)；N-[3,4-二氟-2-[(2-氟-4-碘苯基)氨基]-6-甲氧苯基]-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-环丙烷磺酰胺(也称作RDEA119或BAY869766并且在PCT公开号WO2007014011中描述)；(3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(乙基氨基)-8,9,16-三羟基-3,4-二甲基-3,4,9,19-四氢-1H-2-苯并噁环十四烷(benzoxacyclotetradecine)-1,7(8H)-二酮](也称作E6201并且在PCT公开号WO2003076424中描述)；2’-氨基-3’-甲氧基黄酮(也称作PD98059，从德国Biaffin GmbH & Co.,KG可获得)；AS-703026(CAS编号1204531-26-9)；AZD-8330(也称作ARRY-424704或ARRY-704，CAS编号1204531-17-8)；ARRY-438162(CAS编号1073666-70-2)；GSK-1120212(CAS编号1204531-25-8)；RO-4987665(CAS编号1204531-24-7)；和TAK-733；抗再吸收剂、双膦酸盐、骨同化剂、降钙素、钙、钙盐、***类似物、雷洛昔芬、RANKL抑制剂、氟化钠、雷奈酸锶、特立帕肽和维生素D。
额外治疗和RNAi剂的剂量可以由本领域普通技术人员并且如本文所述那样容易地确定。
RNAi剂的剂量和有效量
本公开的RNAi剂以治疗有效量的剂量施用至有需要的患者。
“有效量”或“治疗有效量”是治疗个体的疾病或医学状况，或更一般地向个体提供营养个体、生理益处或医学益处的量。如本文所用，短语“治疗有效量”和“预防有效量”指在治疗、预防或管理由β-联蛋白表达介导的病理过程或由β-联蛋白表达介导的病理过程的明显症状时提供治疗益处的量。治疗有效的具体量可以由普通医疗执业者轻易地确定，并且可以根据本领域已知的因素变动，例如，由β-联蛋白表达介导的病理过程的类型、患者病史和年龄、由β-联蛋白表达介导的病理过程的阶段和施用抑制由β-联蛋白表达介导的病理过程其他药物。
在本公开的多种实施方案中，患者的年龄至少约1、3、6或9个月、或1、5、10、20、30、40、50、55、60、65、70或75岁。在本公开的多种实施方案中，患者的年龄不超过约1、3、6或9个月、或1、5、10、20、30、40、50、55、60、65、70、75、80、90或100岁。在多种实施方案中，患者具有至少约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380或400lbs的体重。在本公开的多种实施方案中，患者具有不多于约5、10、15、20、30、40、50、60、70、80、90、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380或400lbs的体重。
在本公开的多种实施方案中，剂量[仅计量有效成分)]可以是至少约1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000ng、1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000微克、1、5、10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg。在本公开的多种实施方案中，剂量可以是不多于约10、25、50、100、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950或1000mg。在本公开的多种实施方案中，可以将该剂量施用每日至少多于1次、每日1次、每周多于1次、每周1次、每两周1次、每月1次和/或每2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月施用1次或其组合。
在本公开的多种实施方案中，剂量与个体的体重或身体表面积相关。可以变动实际剂量水平以获得有效药物的量，其中在对患者无毒的情况下，所述量有效用于特定的患者、组合物和施用模式。选择的剂量水平将取决于多种药物代谢动力学因素，包括所用的特定RNAi剂的活性、施用途径、RNAi剂的***速率、治疗的持续时间、与RNAi剂组合使用的其他药物、化合物和/或材料、患者的年龄、性别、重量、状况、总体健康和既往医史等医学领域熟知的因素。具有本领域普通技术的医师或兽医师可以轻易地确定所需要的RNAi的有效量。合适的剂量将是这种量，它是有效产生治疗效果的最低剂量或低到足在不造成副作用的情况下产生治疗效果的剂量。
除一种或多种针对β-联蛋白的RNAi剂的治疗有效剂量之外，本公开的药物组合物可以包含与RNAi剂协同发挥作用或与之联合使用的额外疾病治疗药。例如，药物组合物可以包含针对β-联蛋白的额外拮抗剂。
针对β-联蛋白的RNAi剂的额外实施方案
在一个特定实施方案中，本公开涵盖一种包含一种或多种β-联蛋白RNAi剂的组合物。在一个实施方案中，本公开包含了含有有义链和反义链的RNAi剂。在一个实施方案中，反义链由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的RNAi剂的反义链的序列组成、基本上由其组成或包含所述序列。在一个实施方案中，反义链由至少15个连续核苷酸的序列组成、基本上由其组成或包含所述序列，所述序列与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任何RNAi剂的反义链的序列具有0、1、2或3个错配。在一个实施方案中，反义链由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的RNAi剂的反义链的序列组成，并且还包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷酸。在一个实施方案中，反义链由这样的序列组成，所述序列与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的RNAi剂的反义链的序列具有0、1、2或3个错配，并且还包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个核苷酸。
在本公开的多种实施方案中，要求保护的本公开的组合物具下述条件：它不包含表1、2或3中列出的任何特定单独RNAi剂。在本公开的多种实施方案中，针对β-联蛋白的RNAi剂具有下述条件：它不具有在专利或科学文献例如WO 2006/086772、US 20070207974、US 20070042381、US 20050255487、US 2007/0275914、US 20070039072、US 20060193870或US 20080113351中公开的任何β-联蛋白RNAi剂的序列。
RNAi剂的额外实施方案
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含表1中列出的任一种RNAi剂及其修饰的变体和未修饰的变体。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的有义链。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含具有下述序列的有义链，所述序列由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的有义链的序列组成。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含具有下述序列的反义链，所述序列由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列组成。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂包含具有下述序列的有义链，所述序列由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂的有义链的序列组成，和/或具有下述序列的反义链，所述序列由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂的反义链的序列组成。
在另一个具体实施方案中，RNAi剂具有由表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中列出的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的序列组成的序列。
包含一种或多种针对β-联蛋白的有效RNAi剂的实施方案
在本公开的多种实施方案中，本公开包含在HeLa细胞中以体外浓度10nM或0.1nM展示至少约40％、50％、60％、70％、80％、90％或95％的β-联蛋白基因敲减作用(分别不多于约60％、50％、40％、30％、20％、10％或5％残余基因活性)的RNAi剂。
在本公开的多种实施方案中，该组合物包含一种或多种RNAi剂能够在24小时在10nM实现≤0.05、≤0.10、≤0.20、≤0.30、≤0.40的倍数变化(分别表示在HeLa细胞中在24小时在10nM浓度时至少95％、90％、80％、70％或60％的β-联蛋白基因敲减作用)。本文表格中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
包含一种或多种针对β-联蛋白的有效RNAi剂的实施方案
在本公开的多种实施方案中，该组合物包含一种或多种RNAi剂能够在120小时在0.1nM实现≤0.30、≤0.20或≤0.10倍数变化(分别表示在HeLa细胞中在120小时在0.1nM浓度时至少70％、80％或90％的β-联蛋白基因敲减作用)。本文表格中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
包含一种或多种针对β-联蛋白的具有低EC50的RNAi剂的多种实施方案
在本公开的多种实施方案中，组合物包含能够在HeLa细胞中以低浓度介导β-联蛋白的50％基因敲减作用(EC50)的一种或多种RNAi剂。对于本文中列出的许多RNAi剂，计算估计的EC50。细胞用10nM、1nM、0.1nM、0.01nM和0.001nM RNAi剂处理，并将数据拟合成曲线。所示的EC50是从可用数据计算的估计的EC50，其中预期所述估计的EC50在HeLa细胞中产生β-联蛋白的50％基因敲减。在本公开的多种实施方案中，组合物包能够在HeLa细胞中以100、75、50、25、10、5、2.5、1、0.75、0.5、0.25、0.2、0.12、0.1、0.09、0.08、0.07、0.06、0.05、0.04、0.03或0.02nM或更小浓度介导50％基因敲减作用(EC50)的一种或多种RNAi剂。本文表格中公开了能够实现这些活性水平的RNAi剂。
针对β-联蛋白的RNAi剂的具体实施方案
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含有义链和反义链，其中反义链包含与来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体或未修饰变体的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，该组合物包含任一种或多种包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链差异0个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
在一个实施方案中，本公开涉及一种组合物，其包含来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的任一者或多者。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链包含来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含反义链，所述反义链由来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列组成。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链和第二链的序列是来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链和第二链的序列。
在一个实施方案中，本公开涉及一种包含任一种或多种RNAi剂的组合物，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链的序列是来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂及其修饰变体和未修饰变体的第一链的序列，其中第一链和/或第二链进一步还包含至多约20个额外的核苷酸。
针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外实施方案
在一个实施方案中，本公开包含一种RNAi剂，所述RNAi剂包含第一链和第二链，其中第一链包含与来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
因而，在多种实施方案中，本公开涉及一种包含以下任一者或多者的组合物：
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26104或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26063或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26082或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26034或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26091或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26047或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26651或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26696或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26109或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25941或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26028或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26652或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26742或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26921或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18893或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18983或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25950或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25951或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26042或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26043或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26673或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26704或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26068或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26183或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26700或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26701或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25942或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26076或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26031或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26210或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26664或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26691或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26740或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19765或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26158或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26180或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26078或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25894或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25964或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26156或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26670或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26743或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25890或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26044或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26685或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26731或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26800或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26066或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26682或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26684或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26757或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26788或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18963或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19076或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25943或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26052或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26665或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26746或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18974或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25938或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25944或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26178或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26669或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26730或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26825或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25956或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26822或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26108或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26752或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26779或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25891或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26101或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26181或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26218或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26660或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18966或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19074或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26179或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26722或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26768或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26920或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26020或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26713或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26727或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26808或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25958或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26105或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26674或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26781或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26801或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26813或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26816或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25945或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26203或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26021或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26040或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26069或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26134或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26702或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18933或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26690或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26698或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25910或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26747或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26810或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26083或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26061或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26904或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18903或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18980或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26202或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26679或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26719或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26758或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26783或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26902或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18892或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18897或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25902或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26705或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26782或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19082或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26176或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26196或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26199或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26678或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26683或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26729或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26804或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26900或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25914或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26060或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26763或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18902或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18914或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26100或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26128或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26193或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26765或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25960或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26018或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25893或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26823或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25940或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26190或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26675或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26797或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26916或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26755或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26901或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19004或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19009或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26148或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26186或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26737或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25955或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26029或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26131或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18894或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18939或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26654或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18929或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26135或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26774或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26780或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26819或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26918或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19050或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18994或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26769或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26666或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26784或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18969或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18986或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25929或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25932或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26095或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26908或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26071或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26912或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19054或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25918或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26903或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25931或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26146或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26200或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26917或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26794或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26910或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25939或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26032或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26776或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26806或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26748或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26725或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18958或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26672或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26905或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19056或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19762或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26919或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18946或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19066或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19746或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26057或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26073或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26689或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19008或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26026或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26761或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19752或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18981或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18927或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19753或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25907或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26671或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19080或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26075或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26681或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18976或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25900或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26126或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26688或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25912或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25930或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18995或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26802或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25892或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25947或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26088或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26098或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26778或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26215或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26739或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18950或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25949或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26141或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18961或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25957或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26826或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25963或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26019或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26035或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25946或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26714或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26022或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26096或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26132或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26062或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18991或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26164或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26209或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25895或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25933或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26017或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19749或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26653或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26759或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25924或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26153或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25953或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26764或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26790或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-20124或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25919或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18913或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26211或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18936或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25898或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26741或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19043或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26079或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19000或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25911或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26786或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19069或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26037或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26723或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19067或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25928或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26677或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19006或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19758或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26913或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25917或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26189或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26787或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26707或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26094或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26097或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26699或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26756或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26720或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25926或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26212或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26687或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26753或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18982或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18908或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18968或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25948或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26188或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26708或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25961或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26803或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19741或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26056或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25959或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26059或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26102或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26106或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26744或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26099或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26170或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19012或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26198或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26766或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18951或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18975或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26749或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18911或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26906或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-19747或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18960或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-25909或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26184或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26077或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26680或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26085或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18926或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18945或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26703或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26911或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26661或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-18905或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：AD-26142或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1245或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1249或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1250或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1450或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1545或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1755或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1814或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1816或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_1974或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_2202或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_2425或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_254或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_3146或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_3169或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_3196或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_3477或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_703或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_709或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_865或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_889或其修饰变体或未修饰变体。
包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链包含与以下者的第一链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸：Set1_895或其修饰变体或未修饰变体。
在多种实施方案中，第一链和第二链可以是有义链和反义链，或反义链和有义链。
针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外实施方案
在一个实施方案中，本公开包含一种RNAi剂，所述RNAi剂包含反义链和/或有义链，所述反义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中的任一种RNAi及其修饰变体和未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中的任一种RNAi及其修饰变体和未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
因而，在多种实施方案中，本公开涉及一种包含以下任一者或多者的组合物：
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26104或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26104或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26063或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26063或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26082或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26082或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26034或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26034或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26091或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26091或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26047或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26047或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26651或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26651或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26696或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26696或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26109或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26109或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25941或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25941或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26028或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26028或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26652或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26652或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26742或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26742或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26921或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26921或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18893或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18893或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18983或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18983或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25950或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25950或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25951或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25951或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26042或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26042或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26043或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26043或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26673或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26673或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26704或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26704或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26068或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26068或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26183或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26183或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26700或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26700或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26701或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26701或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25942或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25942或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26076或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26076或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26031或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26031或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26210或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26210或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26664或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26664或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26691或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26691或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26740或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26740或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19765或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19765或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26158或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26158或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26180或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26180或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26078或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26078或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25894或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25894或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25964或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25964或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26156或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26156或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26670或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26670或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26743或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26743或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25890或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25890或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26044或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26044或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26685或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26685或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26731或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26731或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26800或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26800或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26066或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26066或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26682或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26682或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26684或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26684或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26757或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26757或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26788或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26788或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18963或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18963或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19076或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19076或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25943或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25943或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26052或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26052或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26665或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26665或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26746或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26746或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18974或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18974或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25938或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25938或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25944或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25944或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26178或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26178或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26669或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26669或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26730或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26730或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26825或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26825或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25956或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25956或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26822或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26822或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26108或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26108或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26752或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26752或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26779或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26779或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25891或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25891或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26101或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26101或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26181或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26181或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26218或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26218或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26660或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26660或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18966或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18966或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19074或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19074或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26179或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26179或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26722或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26722或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26768或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26768或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26920或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26920或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26020或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26020或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26713或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26713或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26727或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26727或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26808或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26808或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25958或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25958或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26105或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26105或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26674或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26674或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26781或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26781或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26801或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26801或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26813或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26813或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26816或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26816或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25945或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25945或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26203或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26203或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26021或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26021或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26040或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26040或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26069或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26069或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26134或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26134或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26702或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26702或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18933或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18933或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26690或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26690或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26698或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26698或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25910或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25910或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26747或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26747或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26810或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26810或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26083或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26083或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26061或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26061或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26904或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26904或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18903或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18903或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18980或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18980或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26202或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26202或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26679或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26679或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26719或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26719或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26758或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26758或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26783或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26783或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26902或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26902或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18892或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18892或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18897或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18897或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25902或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25902或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26705或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26705或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26782或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26782或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19082或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19082或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26176或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26176或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26196或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26196或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26199或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26199或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26678或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26678或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26683或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26683或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26729或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26729或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26804或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26804或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26900或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26900或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25914或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25914或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26060或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26060或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26763或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26763或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18902或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18902或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18914或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18914或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26100或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26100或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26128或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26128或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26193或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26193或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26765或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26765或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25960或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25960或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26018或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26018或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25893或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25893或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26823或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26823或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25940或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25940或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26190或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26190或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26675或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26675或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26797或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26797或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26916或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26916或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26755或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26755或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26901或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26901或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19004或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19004或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19009或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19009或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26148或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26148或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26186或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26186或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26737或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26737或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25955或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25955或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26029或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26029或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26131或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26131或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18894或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18894或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18939或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18939或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26654或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26654或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18929或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18929或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26135或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26135或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26774或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26774或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26780或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26780或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26819或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26819或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26918或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26918或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19050或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19050或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18994或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18994或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26769或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26769或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26666或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26666或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26784或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26784或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18969或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18969或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18986或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18986或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25929或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25929或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25932或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25932或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26095或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26095或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26908或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26908或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26071或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26071或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26912或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26912或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19054或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19054或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25918或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25918或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26903或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26903或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25931或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25931或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26146或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26146或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26200或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26200或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26917或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26917或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26794或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26794或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26910或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26910或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25939或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25939或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26032或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26032或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26776或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26776或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26806或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26806或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26748或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26748或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26725或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26725或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18958或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18958或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26672或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26672或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26905或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26905或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19056或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19056或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19762或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19762或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26919或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26919或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18946或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18946或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19066或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19066或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19746或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19746或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26057或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26057或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26073或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26073或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26689或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26689或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19008或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19008或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26026或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26026或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26761或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26761或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19752或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19752或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18981或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18981或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18927或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18927或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19753或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19753或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25907或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25907或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26671或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26671或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19080或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19080或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26075或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26075或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26681或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26681或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18976或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18976或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25900或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25900或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26126或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26126或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26688或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26688或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25912或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25912或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25930或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25930或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18995或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18995或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26802或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26802或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25892或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25892或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25947或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25947或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26088或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26088或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26098或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26098或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26778或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26778或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26215或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26215或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26739或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与26739或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18950或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18950或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25949或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25949或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26141或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26141或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18961或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18961或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25957或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25957或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26826或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26826或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25963或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25963或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26019或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26019或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26035或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26035或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25946或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25946或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26714或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26714或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26022或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26022或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26096或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26096或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26132或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26132或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26062或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26062或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18991或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18991或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26164或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26164或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26209或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26209或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25895或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25895或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25933或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25933或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26017或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26017或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19749或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19749或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26653或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26653或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26759或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26759或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25924或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25924或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26153或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26153或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25953或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25953或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26764或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26764或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26790或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26790或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-20124或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-20124或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25919或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25919或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18913或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18913或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26211或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26211或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18936或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18936或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25898或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25898或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26741或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26741或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19043或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19043或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26079或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26079或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19000或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19000或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25911或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25911或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26786或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26786或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19069或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19069或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26037或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26037或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26723或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26723或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19067或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19067或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25928或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25928或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26677或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26677或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19006或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19006或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19758或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19758或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26913或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26913或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25917或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25917或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26189或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26189或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26787或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26787或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26707或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26707或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26094或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26094或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26097或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26097或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26699或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26699或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26756或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26756或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26720或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26720或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25926或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25926或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26212或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26212或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26687或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26687或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26753或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26753或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18982或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18982或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18908或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18908或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18968或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18968或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25948或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25948或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26188或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26188或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26708或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26708或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25961或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25961或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26803或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26803或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19741或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19741或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26056或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26056或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25959或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25959或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26059或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26059或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26102或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26102或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26106或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26106或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26744或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26744或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26099或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26099或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26170或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26170或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19012或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19012或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26198或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26198或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26766或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26766或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18951或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18951或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18975或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18975或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26749或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26749或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18911或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18911或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26906或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26906或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-19747或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-19747或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18960或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18960或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-25909或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-25909或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26184或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26184或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26077或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26077或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26680或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26680或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26085或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26085或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18926或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18926或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18945或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18945或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26703或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26703或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26911或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26911或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26661或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26661或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-18905或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-18905或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与AD-26142或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与AD-26142或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1245或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1245或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1249或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1249或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1250或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1250或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1450或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1450或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1545或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1545或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1755或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1755或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1814或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1814或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1816或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1816或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_1974或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_1974或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_2202或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_2202或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_2425或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_2425或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_254或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_254或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_3146或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_3146或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_3169或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_3169或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_3196或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_3196或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_3477或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_3477或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_703或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_703或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_709或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_709或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_865或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_865或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_889或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_889或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
包含反义链和/或有义链的RNAi剂，所述反义链包含与Set1_895或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，所述有义链包含与Set1_895或其修饰变体或未修饰变体的有义链的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
涵盖针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外的实施方案
在多种实施方案中，本公开涉及一种包含以下任一者或多者的组合物：
[001]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26104的反义链的序列。
[002]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26063的反义链的序列。
[003]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26082的反义链的序列。
[004]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26034的反义链的序列。
[005]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26091的反义链的序列。
[006]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26047的反义链的序列。
[007]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26651的反义链的序列。
[008]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26696的反义链的序列。
[009]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26109的反义链的序列。
[0010]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25941的反义链的序列。
[0011]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26028的反义链的序列。
[0012]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26652的反义链的序列。
[0013]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26742的反义链的序列。
[0014]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26921的反义链的序列。
[0015]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18893的反义链的序列。
[0016]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18983的反义链的序列。
[0017]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25950的反义链的序列。
[0018]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25951的反义链的序列。
[0019]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26042的反义链的序列。
[0020]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26043的反义链的序列。
[0021]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26673的反义链的序列。
[0022]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26704的反义链的序列。
[0023]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26068的反义链的序列。
[0024]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26183的反义链的序列。
[0025]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26700的反义链的序列。
[0026]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26701的反义链的序列。
[0027]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25942的反义链的序列。
[0028]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26076的反义链的序列。
[0029]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26031的反义链的序列。
[0030]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26210的反义链的序列。
[0031]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26664的反义链的序列。
[0032]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26691的反义链的序列。
[0033]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26740的反义链的序列。
[0034]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19765的反义链的序列。
[0035]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26158的反义链的序列。
[0036]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26180的反义链的序列。
[0037]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26078的反义链的序列。
[0038]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25894的反义链的序列。
[0039]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25964的反义链的序列。
[0040]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26156的反义链的序列。
[0041]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26670的反义链的序列。
[0042]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26743的反义链的序列。
[0043]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25890的反义链的序列。
[0044]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26044的反义链的序列。
[0045]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26685的反义链的序列。
[0046]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26731的反义链的序列。
[0047]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26800的反义链的序列。
[0048]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26066的反义链的序列。
[0049]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26682的反义链的序列。
[0050]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26684的反义链的序列。
[0051]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26757的反义链的序列。
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[00246]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26022的反义链的序列。
[00247]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26096的反义链的序列。
[00248]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26132的反义链的序列。
[00249]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26062的反义链的序列。
[00250]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18991的反义链的序列。
[00251]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26164的反义链的序列。
[00252]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26209的反义链的序列。
[00253]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25895的反义链的序列。
[00254]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25933的反义链的序列。
[00255]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26017的反义链的序列。
[00256]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19749的反义链的序列。
[00257]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26653的反义链的序列。
[00258]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26759的反义链的序列。
[00259]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25924的反义链的序列。
[00260]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26153的反义链的序列。
[00261]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25953的反义链的序列。
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[00267]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26211的反义链的序列。
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[00270]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26741的反义链的序列。
[00271]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19043的反义链的序列。
[00272]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26079的反义链的序列。
[00273]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19000的反义链的序列。
[00274]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25911的反义链的序列。
[00275]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26786的反义链的序列。
[00276]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19069的反义链的序列。
[00277]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26037的反义链的序列。
[00278]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26723的反义链的序列。
[00279]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19067的反义链的序列。
[00280]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25928的反义链的序列。
[00281]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26677的反义链的序列。
[00282]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19006的反义链的序列。
[00283]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19758的反义链的序列。
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[00288]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26707的反义链的序列。
[00289]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26094的反义链的序列。
[00290]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26097的反义链的序列。
[00291]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26699的反义链的序列。
[00292]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26756的反义链的序列。
[00293]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26720的反义链的序列。
[00294]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25926的反义链的序列。
[00295]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26212的反义链的序列。
[00296]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26687的反义链的序列。
[00297]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26753的反义链的序列。
[00298]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18982的反义链的序列。
[00299]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18908的反义链的序列。
[00300]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18968的反义链的序列。
[00301]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25948的反义链的序列。
[00302]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26188的反义链的序列。
[00303]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26708的反义链的序列。
[00304]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25961的反义链的序列。
[00305]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26803的反义链的序列。
[00306]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19741的反义链的序列。
[00307]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26056的反义链的序列。
[00308]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25959的反义链的序列。
[00309]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26059的反义链的序列。
[00310]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26102的反义链的序列。
[00311]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26106的反义链的序列。
[00312]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26744的反义链的序列。
[00313]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26099的反义链的序列。
[00314]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26170的反义链的序列。
[00315]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19012的反义链的序列。
[00316]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26198的反义链的序列。
[00317]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26766的反义链的序列。
[00318]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18951的反义链的序列。
[00319]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18975的反义链的序列。
[00320]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26749的反义链的序列。
[00321]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18911的反义链的序列。
[00322]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26906的反义链的序列。
[00323]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-19747的反义链的序列。
[00324]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18960的反义链的序列。
[00325]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-25909的反义链的序列。
[00326]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26184的反义链的序列。
[00327]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26077的反义链的序列。
[00328]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26680的反义链的序列。
[00329]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26085的反义链的序列。
[00330]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18926的反义链的序列。
[00331]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18945的反义链的序列。
[00332]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26703的反义链的序列。
[00333]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26911的反义链的序列。
[00334]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26661的反义链的序列。
[00335]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-18905的反义链的序列。
[00336]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是AD-26142的反义链的序列。
[00337]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1245的反义链的序列。
[00338]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1249的反义链的序列。
[00339]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1250的反义链的序列。
[00340]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1450的反义链的序列。
[00341]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1545的反义链的序列。
[00342]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1755的反义链的序列。
[00343]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1814的反义链的序列。
[00344]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1816的反义链的序列。
[00345]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_1974的反义链的序列。
[00346]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_2202的反义链的序列。
[00347]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_2425的反义链的序列。
[00348]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_254的反义链的序列。
[00349]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_3146的反义链的序列。
[00350]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_3169的反义链的序列。
[00351]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_3196的反义链的序列。
[00352]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_3477的反义链的序列。
[00353]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_703的反义链的序列。
[00354]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_709的反义链的序列。
[00355]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_865的反义链的序列。
[00356]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_889的反义链的序列。
[00357]包含有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链的序列是Set1_895的反义链的序列。
涵盖针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外的实施方案
[001086]在多种实施方案中，本公开涉及一种包含以下任一者或多者的组合物：
[00358]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26104的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00359]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26063的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00360]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26082的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00361]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26034的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00362]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26091的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00363]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26047的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00364]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26651的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00365]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26696的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00366]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26109的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00367]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25941的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00368]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26028的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00369]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26652的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00370]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26742的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00371]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26921的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00372]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18893的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00373]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18983的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00374]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25950的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00375]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25951的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00376]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26042的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00377]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26043的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00378]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26673的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00379]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26704的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00380]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26068的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00381]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26183的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00382]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26700的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00383]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26701的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00384]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25942的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00385]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26076的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00386]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26031的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00387]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26210的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00388]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26664的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00389]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26691的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00390]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26740的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00391]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19765的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00392]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26158的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00393]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26180的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00394]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26078的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00395]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25894的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00396]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25964的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00397]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26156的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00398]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26670的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00399]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26743的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00400]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25890的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00401]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26044的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00402]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26685的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00403]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26731的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00404]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26800的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00405]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26066的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00406]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26682的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00407]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26684的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00408]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26757的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00409]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26788的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00410]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18963的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00411]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19076的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00412]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25943的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00413]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26052的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00414]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26665的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00415]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26746的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00416]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18974的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00417]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25938的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00418]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25944的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00419]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26178的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00420]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26669的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00421]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26730的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00422]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26825的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00423]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25956的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00424]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26822的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00425]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26108的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00426]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26752的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00427]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26779的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00428]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25891的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00429]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26101的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00430]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26181的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00431]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26218的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00432]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26660的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00433]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18966的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00434]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19074的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00435]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26179的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00436]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26722的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00437]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26768的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00438]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26920的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00439]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26020的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00440]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26713的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00441]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26727的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00442]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26808的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00443]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25958的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00444]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26105的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00445]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26674的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00446]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26781的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00447]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26801的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00448]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26813的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00449]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26816的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00450]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25945的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00451]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26203的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00452]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26021的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00453]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26040的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00454]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26069的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00455]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26134的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00456]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26702的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00457]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18933的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00458]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26690的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00459]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26698的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00460]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25910的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00461]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26747的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00462]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26810的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00463]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26083的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00464]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26061的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00465]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26904的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00466]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18903的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00467]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18980的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00468]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26202的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00469]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26679的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00470]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26719的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00471]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26758的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00472]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26783的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00473]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26902的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00474]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18892的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00475]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18897的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00476]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25902的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00477]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26705的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00478]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26782的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00479]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19082的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00480]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26176的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00481]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26196的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00482]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26199的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00483]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26678的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00484]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26683的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00485]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26729的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00486]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26804的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00490]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26763的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00491]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18902的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00493]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26100的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00494]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26128的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00496]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26765的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00497]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25960的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00498]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26018的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00499]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25893的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00500]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26823的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00502]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26190的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00506]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26755的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00507]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26901的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00508]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19004的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00509]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19009的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00510]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26148的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00511]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26186的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00512]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26737的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00513]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25955的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00514]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26029的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00515]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26131的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00516]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18894的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00517]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18939的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00518]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26654的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00519]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18929的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00525]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19050的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00526]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18994的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00527]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26769的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00528]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26666的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00529]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26784的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00530]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18969的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00531]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18986的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00532]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25929的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00533]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25932的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00534]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26095的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00535]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26908的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00536]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26071的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00537]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26912的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00538]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19054的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00539]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25918的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00540]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26903的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00541]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25931的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00542]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26146的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00543]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26200的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00544]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26917的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00545]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26794的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00546]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26910的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00547]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25939的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00548]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26032的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00549]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26776的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00550]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26806的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00551]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26748的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00552]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26725的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00553]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18958的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00554]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26672的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00555]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26905的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00556]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19056的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00557]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19762的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00558]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26919的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00559]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18946的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00560]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19066的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00561]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19746的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00562]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26057的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00563]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26073的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00564]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26689的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00565]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19008的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00566]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26026的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00567]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26761的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00568]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19752的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00569]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18981的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00570]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18927的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00571]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19753的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00572]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25907的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00573]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26671的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00574]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19080的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00575]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26075的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00576]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26681的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00577]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18976的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00578]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25900的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00579]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26126的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00580]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26688的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00581]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25912的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00582]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25930的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00583]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18995的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00584]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26802的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00585]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25892的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00586]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25947的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00587]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26088的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00588]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26098的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00589]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26778的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00590]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26215的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00591]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26739的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00592]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18950的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00593]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25949的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00594]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26141的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00595]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18961的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00596]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25957的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00597]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26826的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00598]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25963的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00599]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26019的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00600]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26035的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00601]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25946的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00602]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26714的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00603]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26022的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00604]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26096的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00605]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26132的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00606]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26062的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00607]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18991的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00608]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26164的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00609]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26209的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00610]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25895的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00611]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25933的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00612]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26017的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00613]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19749的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00615]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26759的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00616]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25924的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00617]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26153的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00618]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25953的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00619]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26764的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00620]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26790的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00621]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-20124的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
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[00625]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18936的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00626]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25898的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00627]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26741的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00628]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19043的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00629]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26079的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00630]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19000的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00631]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25911的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00632]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26786的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00633]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19069的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00634]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26037的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00635]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26723的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00636]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19067的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00637]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25928的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00638]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26677的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00639]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19006的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00640]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19758的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00641]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26913的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00642]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25917的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00643]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26189的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00644]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26787的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00645]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26707的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00646]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26094的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00647]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26097的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00648]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26699的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00649]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26756的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00650]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26720的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00651]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25926的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00652]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26212的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00653]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26687的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00654]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26753的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00655]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18982的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00656]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18908的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00657]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18968的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00658]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25948的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00659]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26188的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00660]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26708的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00661]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25961的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00662]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26803的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00663]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19741的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00664]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26056的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00665]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25959的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00666]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26059的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00667]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26102的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00668]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26106的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00669]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26744的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00670]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26099的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00671]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26170的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00672]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19012的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00673]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26198的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00674]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26766的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00675]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18951的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00676]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18975的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00677]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26749的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00678]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18911的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00679]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26906的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00680]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-19747的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00681]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18960的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00682]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-25909的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00683]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26184的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00684]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26077的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00685]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26680的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00686]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26085的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00687]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18926的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00688]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18945的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00689]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26703的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00690]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26911的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00691]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26661的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00692]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-18905的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00693]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是AD-26142的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00694]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1245的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00695]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1249的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00696]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1250的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00697]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1450的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00698]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1545的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00699]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1755的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00700]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1814的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00701]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1816的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00702]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_1974的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00703]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_2202的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00704]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_2425的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00705]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_254的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00706]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_3146的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00707]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_3169的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00708]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_3196的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00709]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_3477的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00710]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_703的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00711]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_709的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00712]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_865的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00713]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_889的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00714]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链或第二链的序列是Set1_895的第一链或第二链的序列，并且其中第一链和/或第二链还包含至多约20个额外的核苷酸。
[00715]针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外实施方案。
[00716]在多种实施方案中，本公开涉及：
[00717]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6096和/或6117或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00718]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6097和/或6118或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00719]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6098和/或6119或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00720]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6100和/或6121或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00721]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6101和/或6122或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00722]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6103和/或6124或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00723]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6105和/或6126或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00724]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6106和/或6127或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00725]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别是SEQ ID NOs:6107和/或6128或其修饰变体或未修饰变体或由其组成。
[00726]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6096和/或6117的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00727]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6097和/或6118的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00728]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6098和/或6119的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00729]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6100和/或6121的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00730]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6101和/或6122的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00731]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6103和/或6124的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00732]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6105和/或6126的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00733]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6106和/或6127的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00734]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6107和/或6128的序列，或其未修饰的变体，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00735]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6096和/或6117或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00736]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6097和/或6118或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00737]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6098和/或6119或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00738]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6100和/或6121或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00739]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6101和/或6122或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00740]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6103和/或6124或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00741]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6105和/或6126或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00742]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6106和/或6127或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00743]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含SEQ ID NOs:6107和/或6128或其未修饰的变体的序列的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00744]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6096和/或6117或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00745]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6097和/或6118或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00746]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6098和/或6119或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00747]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6100和/或6121或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00748]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6101和/或6122或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00749]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6103和/或6124或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00750]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6105和/或6126或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00751]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6106和/或6127或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00752]包含第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和/或第二链的序列分别包含与SEQ ID NOs:6107和/或6128或其未修饰的变体的序列差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸，其中第一链和第二链各自具有不多于约30个核苷酸长度。
[00753]在多种实施方案中，第一链和第二链可以是有义链和反义链，或反义链和有义链。
[00754]还包含额外核苷酸的针对β-联蛋白的特异性RNAi剂的额外实施方案。
[00755]在本公开的多种实施方案中，RNAi剂包含由至少15个连续核苷酸的下述序列组成的反义链，所述序列与来自表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9的任一种RNAi剂或其修饰变体或未修饰变体的反义链的序列具有0、1、2或3个错配，其中反义链任选地还包含0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个或更多个核苷酸(或其任何范围，例如，0-1、1-2、1-3、1-4、1-5、1-6、1-7、1-8、1-9、1-10、2-3、2-4或2-5个核苷酸等)。[00756]包含针对β-联蛋白的RNAi剂的重叠群组的额外实施方案
[00757]在本公开的多种实施方案中，本公开涉及具有重叠序列的RNAi剂群组。因而，本公开涵盖RNAi剂群组，其中该群组中的每种RNAi剂与相同群组中的每种其他RNAi重叠至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19或更多个核苷酸。在一个实施方案中，该重叠是至少12个核苷酸。表4中显示重叠的序列群组。
[00758]表4显示，例如，AD-26022和AD-26204在有义链中共有CCUGUUCCCCUG(SEQ ID NO：1319)的序列的共同技术特征并且在反义链中共有CAGGGGAACAGG(SEQ ID NO:2714)的序列的共同技术特征。当然应指出，仅显示重叠的12核苷酸部分；许多组的RNAi剂将重叠超过12个核苷酸。还显示在基因内部的位置。
[00759]本公开因此涵盖多种实施方案，所述实施方案包含重叠性RNAi剂的群组，例如(1)包含AD-26022和AD-26204的序列的RNAi剂；(2)由AD-26022和AD-26204的序列组成的RNAi剂；(3)包含了含有AD-26022和AD-26204的序列的有义链和/或反义链的RNAi剂；(4)RNAi剂，其包含了含有与AD-26022和AD-26204的序列具有0至3个错配的15个连续核苷酸的有义链和/或反义链；(5)RNAi剂，其包含了含有与AD-26022和AD-26204的序列具有0至3个错配的15个连续核苷酸的有义链；(6)RNAi剂，其包含了含有与AD-26022和AD-26204的序列具有0至3个错配的15个连续核苷酸的反义链等，以及反映RNAi剂的全部重叠群组的相似的实施方案。
[00760]因而，在多种实施方案中，本公开的RNAi剂包含有义链和反义链(它们可以任选地共价连接、借助环或接头连接或是连续的)，其中有义链和/或反义链由至少15个连续核苷酸的序列组成、基本上由所述序列组成或包含所述序列，所述序列与表1、2、3、4、5、6、7、8和/或9中公开的任一种或多种RNAi剂(或来自表4的重叠性RNAi剂群组的任何成员)的有义链和/或反义链分别具有0、1、2或3个核苷酸或bp错配，任选地还包含0-10个核苷酸或bp。
[00761]额外的定义
[00762]如本文中和权利要求中所用的冠词“a”和“an”指该冠词的一个或多于一个(至少一个)语法对象。
[00763]术语“RNAi剂、”“RNAi剂”、“RNAi剂(s)”等均指而不限于本公开的一种或多种RNAi剂。
[00764]本文中公开的针对β-联蛋白的RNAi剂的具体例子双链体的名称偶尔具有跟随数字的后缀“b”。这个数字表示批次。因此，后缀“b1”指示“批次1”。因而，命名为例如“AD-18892-b1”的RNAi双链体特别来自批次1并且具有与命名为“AD-18892”的任何RNAi剂相同的序列。
[00765]除非另外定义，否则本文所用的技术术语和科学术语具有与熟悉本公开所属技术领域的专业人员通常所理解的相同意思。
[00766]除非另外指明，否则如技术人员将显而易见，没有详细描述的全部方法、步骤、技术和操作可以按本身已知的方式进行并且已经按本身已知的方式进行。例如再次参考本文中提到的标准手册和一般背景技术并参考其中所引用的其他参考文献。
[00767]对本公开的权利要求是非限制的并且在下文提供。
[00768]虽然已经在本文中详细公开具体实施方案和权利要求，但是这仅出于说明目的以举例方式进行，并且不意在限制所附权利要求书的范围或任何相应未来应用的权利要求的主题的范围。具体而言，发明人构思了可以对本公开作出各种替换、改变和修改而不脱离如权利要求书所定义的本公开的精神和范围。认为选择核酸起始材料、目的克隆或文库类型是知晓本文所述的实施方案的本领域技术人员的例行工作。其他方面、优点和修改视为处于以下权利要求的范围内。对稍后提交的相应申请中权利要求书范围的重新起草可以归因于各个国家的专利法的限制并且不应当解读为放弃权利要求的主题。
[00769]所描述的针对β-联蛋白的RNAi剂的各种额外制剂和明显变体可以由本领域普通技术人员构思。以下实施例中描述了针对β-联蛋白的RNAi剂的非限制性例子，所述例子不限制如权利要求书中所述的本公开的范围。
[00770]实施例1
[00771]生物信息学和β-联蛋白RNAi剂(siRNA)序列
[00772]生物信息学
[00773]转录物
[00774]实施RNAi剂设计以鉴定靶向人β-联蛋白基因(CTNNB1)的RNAi剂。该设计使用来自NCBI(国家生物技术信息中心)参考序列集合的CTNNB1转录物NM_001098210.1。全部RNAi剂双链体均设计成与全部三种人CTNNB1转录物(NM_001098210.1、NM_001098209.1和NM_001904.3)具有100％同一性。
[00775]siRNA设计和特异性预测
[00776]从每个序列预测了全部可能的19聚物的预测特异性。使用FASTA算法，将CTNNB1RNAi剂用于针对人转录组(定义为人NCBI参考序列集合内部的NM_记录和XM_记录的集合)的综合检索中。perl脚本’parseFasta.pl’随后用来剖析比对结果并基于siRNA和任何潜在'脱靶'转录物之间错配的位置和数目产生评分。将脱靶评分加权以强调siRNA的“种子”区域内(距分子5'末端的位置2-9中)的差异。通过汇总独立错配评分，向来自FASTA检索的每个寡聚物-转录物对给予错配评分；将位置2-9中的错配计为2.8，将切割位点位置10-11中的错配计为1.2，并且将区域12-19中的错配计为1.0。通过比较从每种寡聚物的种子衍生的3种不同六聚物所衍生的七聚物和八聚物的频率实施额外的脱靶预测。相对于5’起点距离位置2-7的六聚物用来产生2种七聚物和1种八聚物。通过添加一个3’A至六聚物产生所述‘七聚物1’；通过添加一个5’A至六聚物产生所述‘七聚物2’；通过添加在六聚物的5’末端和3'末端都添加A产生所述‘八聚物’。事先计算人3’UTRome(定义为来自其中清晰限定编码区(‘CDS’)末端的NCBI参考序列数据库的转录组的子序列)中八聚物和七聚物的频率。使用来自八聚物频率范围的中位值，将八聚物频率对七聚物频率归一化。随后通过计算((3X归一化八聚物计数)+(2X七聚物2计数)+(1X七聚物1计数))的总和，计算出“mirSeedScore”。
[00777]两条RNAi剂链均根据计算的评分分配至一个特异性分类：将高于3的评分看做高度特异性，将等于3的评分看做特异性并且将2.2和2.8之间的评分看做中等特异性。借助反义链的特异性分选RNAi剂。排除与已知人微RNA种子区域完美匹配的寡核苷酸。
表2.针对β-联蛋白的RNAi剂：未修饰的序列
[00778]表3中列出修饰的序列；本文中列出具体修饰。表2中的序列对应于没有修饰或dTdT延长的野生型β-联蛋白基因的部分。还提供位置。在这些表中的序列内，小写字母(例如，c、u)表示修饰的核苷酸，而大写字母(例如，C、U、A、G)表示未修饰的核苷酸。在表3中，显示序列的修饰形式。然而，本公开涵盖这些序列的未修饰形式和包含额外或替代性修饰的其他形式。因而，例如，AD-18892可以任选地在有义链中具有未修饰的序列uGGuGcuGAcuAuccAGuu(SEQ ID NO:429)并且在反义链中具有序列AACUGGAuAGUcAGcACcA(SEQ ID NO:430)。本公开还涵盖双链体的替代性经修饰形式，所述双链体在有义链中包含uGGuGcuGAcuAuccAGuu(SEQ ID NO：429)并且在反义链中包含AACUGGAuAGUcAGcACcA(SEQ ID NO:430)。
[00779]在表1、2和3的序列中，修饰的和未修饰的序列可以任选地在3'末端包含序列“dTsdT”或“UU”。在本文公开的序列中，TT和UU二核苷酸不处于反转/反方向并且“UU”是2’-OMe-U 2’-OMe-U。
[00780]因此，例如，AD-18892可以任选地在有义链中具有修饰的序列uGGuGcuGAcuAuccAGuudTdT(SEQ ID NO:6132)或uGGuGcuGAcuAuccAGuudTsdT(SEQ ID NO:6133)；并且在反义链中具有修饰的序列AACUGGAuAGUcAGcACcAdTdT(SEQ ID NO:6134)或AACUGGAuAGUcAGcACcAdTsdT(SEQ ID NO:6135)。如下表3中所示，dT是2'-脱氧胸苷-5’-磷酸并且sdT是2'-脱氧胸苷5'-硫代磷酸酯。[00781]在这个表的几个序列中，名称“Set1_#”可以前置前缀“hsCTNNB1_”。因而，“Set1_254”又命名为“hsCTNNB1_Set1_254”。数字从基因上位置的一种类型计算推出。因而，名称Set1_1245、Set1_1249、Set1_1250、Set1_1450、Set1_1545、Set1_1755、Set1_1814、Set1_1816、Set1_1974、Set1_2202、Set1_2425、Set1_254、Set1_3146、Set1_3169、Set1_3196、Set1_3477、Set1_703、Set1_709、Set1_865、Set1_889、Set1_895表示与位置1245、1249、1250、1450、1545、1755、1814、1816、1974、2202、2425、254、3146、3169、3196、3477、703、709、865、889、895的一个类型计算分别对应的双链体(或其修饰的变体)。然而，使用与这个表中其他序列不同的参数，计算这些位置导致18nt的移位。因而，“Set1_254”指与位置236对应的序列。还指出，下划线(_)有时由空格()替换；因此，例如，“Set1_3169”与“Set13169”相同；并且“hsCTNNB1_Set2_254_A48_S26”与“hsCTNNB1Set2254A48S26”相同。
[00782]此外，额外的后缀可以附着于名称以表示具有相同序列(例如，相同的核苷酸序列)、但是具有不同修饰的不同变体。因而，“hsCTNNB1_Set1_1245”内部划分的双链体变体尤其包括：hsCTNNB1_Set1_254_A22_S26；hsCTNNB1_Set1_254_A25_S27；hsCTNNB1_Set1_254_A_LO_V1_S26；hsCTNNB1_Set1_254_A_LO_V2_S_LO_V1；hsCTNNB1_Set2_254_A_LO_V3_S_LO_V2；hsCTNNB1_Set2_254_A_LO_V4_S_LO_V1；hsCTNNB1_Set2_254_A_LO_V5_S_LO_V1；和hsCTNNB1_Set2_254_A48_S26。
表3.β-联蛋白RNAi剂：实施例修饰的序列
[00783]“位置”表示RNAi剂在人β-联蛋白序列NM_001098210.1中的位置。
[00784]表3中的序列由表3A中的缩写代表：
表3A.缩写
缩写a 核苷酸
A 腺苷-5’-磷酸
C 胞苷-5’-磷酸
G 鸟苷-5’-磷酸
dT 2'-脱氧胸苷-5’-磷酸
U 尿苷-5’-磷酸
c 2'-O-甲基胞苷-5’-磷酸
u 2'-O-甲基尿苷-5’-磷酸
sdT 2'-脱氧胸苷5'-硫代磷酸酯
[00785]表1、表2和表3的RNAi剂的修饰变体和未修饰变体由本领域技术人员容易地构思。未修饰的变体包括不包含碱基修饰的那些(如表3中提供)。在几种情况下，修饰有义链中的嘧啶；和/或修饰反义链中位于“A”碱基之前的嘧啶。容易构思涉及其他位置的修饰(或在特定碱基处不存在修饰)。
[00786]通常而言，深度修饰有义链，并且略微修饰反义链。将一些修饰置于据预测对核酸内切酶敏感的位点处。一些修饰设计成消除针对RNAi剂的免疫反应，同时保留活性。一些修饰起到不止一种目的。
[00787]RNAi剂还偶尔由“ND”前缀而非“AD”提及；因此例如命名为AD-18892和ND-18892的RNAi剂是相同的并且包含相同序列。
[00788]本文中列出的RNAi剂当中，许多如实施例2中所述那样合成并且如实施例3中所述那样测试。
[00789]实施例1A
[00790]重叠性siRNA
[00791]上文所列的一些siRNA在序列中彼此重叠。以下表展示RNAi剂群组的汇编，其中群组的每个成员与相同群组的每个其他成员重叠至少12个核苷酸。提出了有义链的12个核苷酸重叠部分和反义链的12个核苷酸重叠部分。因此，例如，AD-26022和AD-26204在有义链中共有CCUGUUCCCCUG(SEQ ID NO：1319)的序列的共同技术特征并且在反义链中分享CAGGGGAACAGG(SEQ ID NO:2714)的序列的共同技术特征。当然应指出，仅显示重叠的12核苷酸部分；许多组的RNAi剂将重叠超过12个核苷酸。还指示在基因内部的位置。
[00792]本公开还涵盖重叠性RNAi剂的公开群组的亚组。例如，本公开包含AD-26027、AD-26024、AD-26028、AD-26026、AD-26025的群组，它们均共有SEQ ID NOs:1334和2729的序列。然而，本公开还包含了这个群组内部的全部亚组或部分组，例如，AD-26027和AD-26024；AD-26027、AD-26024、AD-26028和AD-26026；AD-26028、AD-26026和AD-26025；AD-26027和AD-26028；AD-26028和AD-26025等。本公开因此涵在重叠性RNAi剂的公开群组内部的任何亚组。这些亚组的成员的序列可以与本文中公开的任何其他要素(例如，修饰、修饰群组、5’和/或3'末端帽、平末端、突出端、配体、额外的治疗或方法、药用载体、额外的RNAi剂等)组合，条件是这类组合不相互排斥(例如，包含两条链的RNAi剂按定义不能同时具有两个平末端和两个突出端)。
表4.针对β-联蛋白的重叠性RNAi剂的群组
[00793]实施例2
[00794]β-联蛋白RNAi剂序列的合成
[00795]β-联蛋白RNAi剂序列选择
[00796]合成了本文中列出的CTNNB1衍生的479种有义和479种反义RNAi剂寡聚物并形成双链体。
[00797]β-联蛋白序列的合成
[00798]合成：
[00799]在MerMade 192合成仪上以1μmol规模合成β-联蛋白序列。
[00800]合成用于人β-联蛋白基因的958个单链序列(对应于479种RNAi剂双链体)。对于全部序列，如下文详述那样实施‘endolight’化学。
·将有义链中的全部嘧啶(胞嘧啶和尿苷)均替换为相应的2'-O-甲基碱基(2’O-甲基C和2'-O-甲基U)
·在反义链中，将毗邻(指向5’位置)核糖A核苷的嘧啶(C和U)替换为它们相应的2-O-甲基核苷
·在有义序列和反义序列的3'末端引入双碱基dTdT延长。这个双碱基突出端具有磷酸二酯键
·序列文件转换成文本文件，以便使其相容于在MerMade 192合成软件中加载。
[00801]利用磷酰亚胺化学品，使用固相支持的寡核苷酸合成仪合成β-联蛋白序列。
[00802]上述序列的合成以1μm规模在96孔板中进行并且每轮产生192个序列。以0.1M浓度制备amidite溶液并且使用乙基硫代四唑(乙腈中的0.6M)作为活化剂。
[00803]切割和去保护：
[00804]在96孔平板中，在第一步骤中使用甲胺并在第二步骤中使用三乙胺3HF，切下合成的序列并使其去保护。使用丙酮:乙醇混合物沉淀如此获得的粗制序列并将沉淀物重悬于0.02M乙酸钠缓冲液中。通过LC-MS分析来自每个序列的样品并且所得的质量数据证实序列的身份。还通过IEX色谱分析所选择的样品集合。
[00805]纯化：
[00806]该过程中的下一个步骤过程是纯化。全部序列均在AKTA探索者纯化***上，使用Source 15Q柱纯化。使用柱和设定在60℃的内嵌缓冲液加热器进行纯化。将对应于全长序列的单峰收集在洗脱剂中并随后通过离子交换层析分析纯度。
[00807]使用AKTA纯化仪，在SephadexG25柱上使纯化的序列脱盐。对脱盐的β-联蛋白序列分析浓度和纯度。随后使单链复性以形成RNAi剂双链体。每种双链体以1x PBS中的10μM浓度产生。
[00808]在本文上述实施例1中显示β-联蛋白单链和双链体的详细清单。在体外筛选中使用双链体来测试它们敲减β-联蛋白基因水平的能力，下文实施例3。
[00809]实施例3
[00810]体外筛选β-联蛋白RNAi剂
[00811]在体外筛选：
[00812]对本文中(实施例1)列出并如实施例2中所述合成的RNAi剂测试体外活性。
[00813]细胞培养物和转染：
[00814]将HeLa细胞(ATCC，马纳萨斯，VA)在37℃在5％CO2气氛下，在补充有10％FBS、链霉素和谷氨酰胺(ATCC)的Eagle's极限基本培养基(EMEM，ATCC)中培育至接近汇合，之后，通过胰蛋白酶消化法从平板释放。通过将每孔5μl Opti-MEM对5μl RNAi剂双链体连同每孔10μl Opti-MEM外加0.2μl脂质转染胺(lipofectamine)RNAiMax(Invitrogen,Carlsbad,CA.目录号13778-150)一起添加至96孔板中并且在室温温育15分钟，实施反向转染。对于按24小时进行的测定法，随后将80μl不含抗生素，含有约2x104个HeLa细胞的完全生长培养基添加至RNAi剂混合物。对于按120小时进行的测定法，随后将80μl不含抗生素，含有约2x104个HeLa细胞的完全生长培养基添加至RNAi剂混合物。在RNA纯化之前，将细胞温育24小时或48小时。单剂量实验以10nM和并且在一些情况下0.1nM双链体终浓度进行并且剂量反应实验以10、1、0.5、0.1、0.05、0.01、0.005、0.001、0.0005、0.0001、0.00005、0.00001nM双链体终浓度进行。
[00815]使用MagMAX-96总RNA分离试剂盒(Applied Biosystem，Foster City CA，产品编号：AM1830)分离总RNA：
[00816]收获细胞并使其在140μl裂解/结合溶液中裂解，随后使用Eppendorf热混合仪以850转/分钟混合1分钟(混合速度在整个过程至始至终相同)。将20微升磁珠和裂解/结合增强混合物添加至细胞-裂解物中并混合5分钟。使用磁力支座捕获磁珠并且在不扰动磁珠的情况下除去上清液。在移除上清液后，将磁珠用(添加异丙醇的)洗涤液1洗涤并且混合1分钟。再次捕获磁珠并移除上清液。随后将磁珠用(添加乙醇的)150μl洗涤液2洗涤，捕获并且移除上清液。随后将50μl DNA酶混合物(MagMax turbo DNA酶缓冲液和Turbo DNA酶)添加至磁珠并将它们混合10至15分钟。在混合后，添加100μl RNA再结合溶液并混合3分钟。移除上清液并将磁珠用150μl洗涤液2再次洗涤并混合1分钟，并且彻底移除上清液。将磁珠混合2分钟以干燥，随后将RNA用50μl水洗脱。
[00817]使用ABI高容量cDNA逆转录试剂盒(Applied Biosystems，Foster City，CA，目录号4368813)合成cDNA：
[00818]按每个反应添加主混合物：2μl 10X缓冲液，0.8μl 25XdNTP，2μl随机引物，1μl逆转录酶，1μl RNA酶抑制剂和3.2μl H2O至中10μl总RNA。使用Bio-Rad C-1000或S-1000热循环仪(Hercules，CA)通过以下步骤：25℃10分钟，37℃120分钟，85℃5秒，4℃保持，产生cDNA。
[00819]实时PCR：
[00820]在MicroAmp Optical 96孔平板(Applied Biosystems目录号#4326659)中，将2μl cDNA添加至每孔含有1μl 18S TaqMan探针(Applied Biosystems目录号#4319413E)、1ulβ-联蛋白TaqMan探针(Applied Biosystems目录号#HS00170025_m1)和10μl TaqMan通用PCR主混合物(Applied Biosystems目录号#4324018)的主混合物。在ABI7900HT实时PCR***(Applied Biosystems)中使用ΔΔCt(RQ)测定法进行实时PCR。除非在总结表中另外指出，否则在两次独立转染中测试每种双链体并且重复分析每次转染。
[00821]将实时数据利用ΔΔCt方法分析并且针对采用细胞进行的测定法归一化以计算相对倍数变化，其中所述细胞用10nM AD-1955(与β-联蛋白不结合的对照RNAi剂)转染。
[00822]下文显示结果。表5显示在0.1nM或10nM双链体终浓度，采用每个β-联蛋白双链体针对单剂量筛选所进行的实验的结果。“残余基因活性”(倍数变化)表示在10nM或0.1nM时的残余基因水平。因而，对于AD-18892，在10nM在24小时0.054的“残余基因活性”表示5.4％的残余基因活性，或94.6％基因敲减。平均EC50(nM)表示估计的EC50(在HeLa细胞中产生50％基因敲减所估计的浓度)，如从10nM、1nM、0.1nM、0.01nM和0.001nM时所采集的可用数据算出。“NA”表示数据不可获得。
表5.分析针对β-联蛋白的RNAi剂：
[00823]NA：数据不可获得或未测定。
[00824]“倍数变化”表示相对于对照在特定时间和浓度(在HeLa细胞中)的残余水平。因此，AD-18892的“倍数变化10nM 24小时”为“0.054”表示，在10nM浓度，在用该RNAi剂处理细胞后24小时，HeLa细胞中存在5.4％的残余β-联蛋白水平或94.6％的基因敲减。
[00825]“倍数变化0.1nM 120小时”表示在120小时在浓度0.1nM时测量的残余β-联蛋白水平。
[00826]“平均EC50(nM)”表示基于可用数据，经估计引起HeLa细胞中50％基因敲减的浓度。因此，对于AD-18893，估计0.008nM的浓度敲减β-联蛋白50％。为了计算估计的EC50平均值，将HeLa细胞用RNAi剂以10nM、1nM、0.1nM、0.01nM和0.001nM RNAi剂的浓度处理，并将数据拟合成曲线。所示的EC50是从可用数据计算的估计的EC50，其中预期所述估计的EC50在HeLa细胞中产生β-联蛋白的50％基因敲减。
[00827]表1至表8因此公开能够介导β-联蛋白的基因敲减的多种RNAi剂。
[00828]表6.分析针对β-联蛋白的RNAi剂：
[00829]在体外针对HeLa细胞测试(表3中列出的)靶向β-联蛋白的额外双链体。测量48小时结果；双链体浓度是6nM、3nM和1.5nM。这个表中的数据表示残余基因活性；因此Set1254A22S26在48小时在6nM在HeLa细胞中显示4.9％残余基因活性(例如，95.1％基因敲减)。
[00830]实施例4
[00831]在不敏感细胞中的筛选
[00832]在多种实施方案中，针对β-联蛋白的优选RNAi剂是对β-联蛋白特异并且在效果方面不显示脱靶效应的那些。因而，为了继续先导选择，将针对β-联蛋白的各种RNAi剂对产生少量或不产生β-联蛋白的细胞系进行测试。认为不明显降低这些所谓“不敏感细胞系”的生存力的β-联蛋白RNAi剂具有微小脱靶效应或不具有脱靶效应。所用的“不敏感”细胞系是NCI-H28和RKO。NCI-H28是其中β-联蛋白基因已经被缺失的间皮瘤细胞系；RKO是具有低β-联蛋白表达或无β-联蛋白表达的结直肠细胞系。
[00833]已经发现找到的105种针对β-联蛋白的RNAi剂在剂量-反应分析中有效。将这些RNAi剂针对所用的“不敏感”细胞系NCI-H28和RKO以50nM、10nM、1nM、0.1nM和0.0001nM的剂量测试，并且在时间点3日、5日和7日测试细胞生存力。
[00834]在第5日在50nM或10nM，以下RNAi剂展示RKO细胞的至少80％生存力(不多于20％生长抑制)和NCI-H28细胞的至少80％生存力。
[00835]表7
RNAi剂 IC50
AD-18963-b2 0.049
AD-25894-b1 0.004
AD-25914-b1 0.054
AD-25956-b1 0.042
AD-26028-b1 0.050
AD-26034-b1 0.009
AD-26108-b1 0.030
AD-26131-b1 0.104
AD-26134-b1 0.103
AD-26158-b1 0.033
AD-26193-b1 0.055
AD-26218-b1 0.026
AD-26652-b1 0.026
AD-26704-b1 0.010
AD-26900-b1 0.033
AD-26918-b1 0.029
[00836]在第5日在50nM或10nM，以下RNAi剂展示RKO细胞的至少80％生存力(不多于20％生长抑制)和NCI-H28细胞的约60％至80％生存力。
[00837]表8
RNAi剂 IC50
AD-18983-b2 0.070
AD-25893-b1 0.040
AD-25918-b1 0.013
AD-25943-b1 0.080
AD-25944-b1 0.007
AD-25951-b1 0.007
AD-25958-b1 0.024
AD-26068-b1 0.102
AD-26109-b1 0.025
AD-26156-b1 0.020
AD-26673-b1 0.012
AD-26682-b1 0.007
AD-26696-b1 0.027
AD-26740-b1 0.006
AD-26752-b1 0.042
AD-26757-b1 0.047
AD-26779-b1 0.109
AD-26788-b1 0.053
AD-26800-b1 0.025
[00838]因而，35种针对β-联蛋白的RNAi剂没有明显减少不依赖于β-联蛋白的细胞系的生存力；这35种针对β-联蛋白的RNAi剂是：AD-18963-b2、AD-18983-b2，AD-25893-b1，AD-25894-b1，AD-25914-b1，AD-25918-b1，AD-25943-b1，AD-25944-b1，AD-25951-b1，AD-25956-b1，AD-25958-b1，AD-26028-b1，AD-26034-b1，AD-26068-b1，AD-26108-b1，AD-26109-b1，AD-26131-b1，AD-26134-b1，AD-26156-b1，AD-26158-b1，AD-26193-b1，AD-26218-b1，AD-26652-b1，AD-26673-b1，AD-26682-b1，AD-26696-b1，AD-26704-b1，AD-26740-b1，AD-26752-b1，AD-26757-b1，AD-26779-b1，AD-26788-b1，AD-26800-b1，AD-26900-b1，和AD-26918-b1(其中“b1”表示“批次1”)。
[00839]实施例5
[00840]在敏感细胞系中的筛选
[00841]对35种针对β-联蛋白的RNAi剂进行进一步筛选，所述RNAi剂能够在体外减少β-联蛋白表达，并且没有大幅度减少不依赖于β-联蛋白的细胞系的生存，如先前实施例中所显示。
[00842]在具有APC突变的4种结直肠细胞系(LoVo、DLD-1、LS411N和SW403)上测试这35种RNAi剂。在野生型Wnt途径中，β-联蛋白蛋白质由GSK-3磷酸化，并且随后被APC降解；因此，β-联蛋白的蛋白质水平不积累。然而，在APC突变的情况下，β-联蛋白不降解并且因此该蛋白质积累。实际上，这4个细胞系依赖于β-联蛋白并且如果β-联蛋白表达下调，则停止生长。
[00843]将细胞系分别用35种针对β-联蛋白的RNAi剂中的每一种以50nM、10nM、1nM、0.1nM和0.0001nM的剂量处理，并且在笫3、5和7日测试。使用的数据来自以1nM处理的DLD-1、以1nM处理的LoVo和以0.1nM处理的LS411N，并且在笫7日采集数据。不使用SW403数据，因为这些数据甚至在0.1nM时没有在多种siRNA之间区分。
[00844]下文提供了敏感细胞系中针对β-联蛋白的RNAi剂的筛选数据。
[00845]表9.筛选数据
[00846]在这个表中，显示出位置，其中CDS表示编码区段(或可读框)，并且3’UTR表示3'非翻译区。还显示与RNAi剂匹配的β-联蛋白的物种形式。因此，AD-18983匹配人(Hu)形式、食蟹猴(Cy)形式和小鼠(Mo)形式β-联蛋白的每一种。显示估计的24小时平均IC50(nM)。显的DLD1、LoVo和LS411N细胞中的细胞生存力。对于AD-18983，“0.258”表示在1nM在第7日，存在DLD1细胞的25.8％细胞生存力或74.2％生存力降低。类似地，在1nM时存在LoVo细胞的15.0％细胞生存力(85.5％生存力降低)，并且(在0.1nM时)存在LS411N细胞的5.4％细胞生存力(94.6％生存力降低)。PBMC表示作为测量RNAi剂潜在免疫原性的试验所使用的外周血单核细胞细胞测定法；“Neg”表示RNAi剂不激发如INF-α和TNF-α增加所示的免疫反应。
[00847]因此，以下针对β-联蛋白的RNAi剂显示在依赖β-联蛋白而生长的至少一个结直肠细胞系中显著降低细胞生存力：AD-18963-b2，AD-25894-b1，AD-25944-b1，AD-25951-b1，AD-26034-b1，AD-26108-b1，AD-26109-b1，AD-26156-b1，AD-26158-b1，AD-26218-b1，AD-26682-b1，AD-26740-b1，AD-26752-b1，AD-26800-b1，和AD-26918-b1。
[00848]等同物
[00849]实施方案1的组合物是包含了含有有义链和反义链的RNAi剂的组合物，其中反义链包含与针对表1中提供的β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00850]组合物1的组合物，其中组合物还包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。
[00851]实施方案1的组合物，其中反义链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00852]实施方案1的组合物，其中有义链和反义链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00853]实施方案1的组合物，其中反义链和有义链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00854]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00855]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含至少一条修饰的主链和/或至少一个2’修饰的核苷酸。
[00856]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含：
a)至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
b)至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
c)至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
d)至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
[00857]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[00858]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[00859]实施方案1的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[00860]实施方案1的组合物，其中RNAi剂在RNAi剂的反义链的3'末端处包含突出端。
[00861]实施方案1的组合物，其中RNAi剂连接至选自以下的一种或多种物质：一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[00862]实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约60％。
[00863]实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约70％。
[00864]实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约80％。
[00865]实施方案1的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约90％。
[00866]实施方案1的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[00867]实施方案1的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[00868]实施方案1的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[00869]实施方案2的组合物是一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和第二链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的第一链和第二链分别差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00870]实施方案2的组合物，其中组合物包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。
[00871]实施方案2的组合物，其中第二链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00872]实施方案2的组合物，其中第一链和第二链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00873]实施方案2的组合物，其中第一链和第二链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00874]实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00875]实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
[00876]实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含：
至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的一个或多个2'-修饰：
2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[00877]实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[00878]实施方案2的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[00879]实施方案2的组合物，其中RNAi剂在反义链的3'末端处包含突出端。
[00880]实施方案2的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：一种或多种诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[00881]实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约60％。
[00882]实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约70％。
[00883]实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约80％。
[00884]实施方案2的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在HeLa、GTL-16或SK-BR-3细胞中体外抑制β-联蛋白基因的表达至少约90％。
[00885]实施方案2的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[00886]实施方案2的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[00887]实施方案2的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[00888]实施方案3的方法是一种治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00889]实施方案3的方法，其中β-联蛋白相关疾病是癌症、自身免疫或病毒病。
[00890]实施方案3的方法，其中β-联蛋白相关疾病是癌症。
[00891]实施方案3的方法，其中该方法还包括步骤：施用用于癌症、自身免疫或病毒病的额外治疗。
[00892]实施方案3的方法，其中组合物包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。
[00893]实施方案3的方法，其中方法还包括步骤：施用针对β-联蛋白的额外RNAi剂。
[00894]实施方案3的方法，还包括施用额外的治疗。
[00895]实施方案3的方法，其中额外的治疗是组合物。
[00896]实施方案3的方法，其中额外的治疗是一种方法。
[00897]实施方案3的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
[00898]实施方案4的方法是一种方法，所述方法包括一种抑制个体中β-联蛋白基因表达的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00899]实施方案4的方法，其中个体罹患或易患β-联蛋白相关疾病。
[00900]实施方案4的方法，其中β-联蛋白相关疾病是癌症、自身免疫或病毒病。
[00901]实施方案4的方法，其中β-联蛋白相关疾病是癌症。
[00902]实施方案4的方法，还包括施用额外的治疗。
[00903]实施方案4的方法，其中额外的治疗是组合物。
[00904]实施方案4的方法，其中额外的治疗是方法。
[00905]实施方案4的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
[00906]实施方案5的组合物是一种组合物，所述组合物包含一种用于RNAi制剂中的药物，所述RNAi制剂包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00907]以上的任何组合物，处于药学有效的制剂中。
[00908]根据实施方案5的组合物，用于治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法中，所述方法包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的根据实施方案1的组合物。
[00909]根据实施方案5的组合物的用途，用于制造治疗β-联蛋白相关疾病的药物。
[00910]实施方案5的用途，其中β-联蛋白相关疾病是癌症、自身免疫或病毒病。
[00911]实施方案5的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
[00912]实施方案5的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
额外的等同物
[00913]实施方案6的组合物，其包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00914]组合物6的组合物，其中组合物还包含针对β-ENaC的第二RNAi剂。
[00915]实施方案6的组合物，其中反义链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00916]实施方案6的组合物，其中有义链和反义链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00917]实施方案6的组合物，其中反义链和有义链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00918]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00919]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含至少一条修饰的主链和/或至少一个2’修饰的核苷酸。
[00920]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含：
a)至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
b)至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
c)至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；和/或
d)至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
[00921]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的2'-修饰：2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[00922]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[00923]实施方案6的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[00924]实施方案6的组合物，其中RNAi剂在RNAi剂的反义链的3'末端处包含突出端。
[00925]实施方案6的组合物，其中RNAi剂连接至选自以下的一种或多种物质：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[00926]实施方案6的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约60％。
[00927]实施方案6的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约70％。
[00928]实施方案6的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约80％。
[00929]实施方案6的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约90％。
[00930]实施方案6的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[00931]实施方案6的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[00932]实施方案6的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[00933]实施方案7的组合物是一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和第二链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的第一链和第二链分别差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00934]实施方案7的组合物，其中组合物包含针对β-ENaC的第二RNAi剂。
[00935]实施方案7的组合物，其中第二链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00936]实施方案7的组合物，其中第一链和第二链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00937]实施方案7的组合物，其中第一链和第二链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00938]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00939]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
[00940]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含：
至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
[00941]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含选自以下的一个或多个2'-修饰：
2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[00942]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[00943]实施方案7的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[00944]实施方案7的组合物，其中RNAi剂在反义链的3'末端处包含突出端。
[00945]实施方案7的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[00946]实施方案7的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约60％。
[00947]实施方案7的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约70％。
[00948]实施方案7的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约80％。
[00949]实施方案7的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约90％。
[00950]实施方案7的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[00951]实施方案7的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[00952]实施方案7的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[00953]实施方案8的方法是一种治疗个体中β-ENaC相关疾病的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00954]实施方案8的方法，其中β-ENaC相关疾病是囊性纤维化、假性醛固酮减少症1型(PHA1)、Liddle’s综合征、高血压、碱中毒、低钾血症和/或肥胖症相关性高血压。
[00955]实施方案8的方法，其中β-ENaC相关疾病是囊性纤维化。
[00956]实施方案8的方法，其中该方法还包括步骤：施用用于囊性纤维化、假性醛固酮减少症1型(PHA1)、Liddle’s综合征、高血压、碱中毒、低钾血症和/或肥胖症相关性高血压的额外治疗。
[00957]实施方案8的方法，其中组合物包含针对β-ENaC的第二RNAi剂。
[00958]实施方案8的方法，其中方法还包括步骤：施用针对β-ENaC的额外RNAi剂。
[00959]实施方案8的方法，还包括施用额外的治疗。
[00960]实施方案8的方法，其中额外的治疗是组合物。
[00961]实施方案8的方法，其中额外的治疗是方法。
[00962]实施方案8的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
[00963]实施方案的方法9是一种抑制个体中β-ENaC基因表达的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00964]实施方案9的方法，其中个体罹患或易患β-ENaC相关疾病。
[00965]实施方案9的方法，其中β-ENaC相关疾病是囊性纤维化、假性醛固酮减少症1型(PHA1)、Liddle’s综合征、高血压、碱中毒、低钾血症和/或肥胖症相关性高血压。
[00966]实施方案9的方法，其中β-ENaC相关疾病是囊性纤维化。
[00967]实施方案9的方法，还包括施用额外的治疗。
[00968]实施方案9的方法，其中额外的治疗是组合物。
[00969]实施方案9的方法，其中额外的治疗是方法。
[00970]实施方案9的方法，其中额外的治疗和RNAi剂可以按任意顺序施用。
[00971]一种用于RNAi制剂中的药物，所述RNAi制剂包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[00972]实施方案的组合物10是一种组合物，所述组合物包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列包含表1中提供的对β-ENaC特异的RNAi剂的第一链的序列。
[00973]实施方案10的组合物，其中组合物包含针对β-ENaC的第二RNAi剂。
[00974]实施方案10的组合物，其中第二链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00975]实施方案10的组合物，其中第一链和第二链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00976]实施方案10的组合物，其中第一链和第二链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00977]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00978]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
[00979]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含：
至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
[00980]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含一个或多个2'-修饰选自：
2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[00981]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[00982]实施方案10的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[00983]实施方案10的组合物，其中RNAi剂在反义链的3'末端处包含突出端。
[00984]实施方案10的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[00985]实施方案10的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约60％。
[00986]实施方案10的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约70％。
[00987]实施方案10的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约80％。
[00988]实施方案10的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约90％。
[00989]实施方案10的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[00990]实施方案10的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[00991]实施方案10的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[00992]实施方案的组合物11是一种组合物，所述组合物包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链的序列是表1中提供的对β-ENaC特异的RNAi剂的第一链的序列。
[00993]实施方案11的组合物，其中组合物包含针对β-ENaC的第二RNAi剂。
[00994]实施方案11的组合物，其中第二链具有30个或更少的核苷酸长度。
[00995]实施方案11的组合物，其中第一链和第二链形成具有15至30个核苷酸对长度的双链体区。
[00996]实施方案11的组合物，其中第一链和第二链独立地是19至23个核苷酸长度。
[00997]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含引起RNAi剂在生物样品或环境中具有增加的稳定性的修饰。
[00998]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
[00999]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含：
至少一个5’-尿苷-腺嘌呤-3’(5’-ua-3’)二核苷酸，其中尿苷是2’-修饰的核苷酸；和/或至少一个5’-尿苷-鸟嘌呤-3’(5’-ug-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-胞苷-腺嘌呤-3’(5’-ca-3’)二核苷酸，其中5’-胞苷是2’-修饰的核苷酸；
和/或至少一个5’-尿苷-尿苷-3’(5’-uu-3’)二核苷酸，其中5’-尿苷是2’-修饰的核苷酸。
[001000]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含一个或多个2'-修饰选自：
2'-脱氧、2'-脱氧-2’-氟、2'-O-甲基、2'-O-甲氧乙基(2'-O-MOE)、2'-O-氨基丙基(2'-O-AP)、2'-O-二甲基氨基乙基(2'-O-DMAOE)、2'-O-二甲氨基丙基(2'-O-DMAP)、2'-O-二甲基氨基乙基氧乙基(2'-O-DMAEOE)和2'-O-N-甲基乙酰氨基(2'-O-NMA)。
[001001]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含平末端。
[001002]实施方案11的组合物，其中RNAi剂包含具有1至4个非配对核苷酸突出端。
[001003]实施方案11的组合物，其中RNAi剂在反义链的3'末端处包含突出端。
[001004]实施方案11的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
[001005]实施方案11的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约60％。
[001006]实施方案11的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约70％。
[001007]实施方案11的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约80％。
[001008]实施方案11的组合物，其中RNAi剂能够以10nM浓度在H441细胞中体外抑制β-ENaC基因的表达至少约90％。
[001009]实施方案11的组合物，其中RNAi具有不多于约0.1nM的EC50。
[001010]实施方案11的组合物，其中RNAi具有不多于约0.01nM的EC50。
[001011]实施方案11的组合物，其中RNAi具有不多于约0.001nM的EC50。
[001012]实施方案的组合物12是以上在药学有效制剂中的任何组合物。[001013]根据实施方案12的组合物，用在治疗个体中β-ENaC相关疾病的方法中，所述方法包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-ENaC特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
[001014]根据实施方案12的组合物的用途，用于制造治疗β-ENaC相关疾病的药物。
[001015]根据实施方案12的组合物的用途，其中β-ENaC相关疾病是囊性纤维化、假性醛固酮减少症1型(PHA1)、Liddle’s综合征、高血压、碱中毒、低钾血症和/或肥胖症相关性高血压。
[001016]实施方案12的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
[001017]实施方案12的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
[001018]除非另外定义，否则本文所用的技术术语和科学术语具有与熟悉本公开所属技术领域的专业人员通常所理解的相同意思。
[001019]除非另外指明，否则如技术人员将显而易见，没有详细描述的全部方法、步骤、技术和操作可以按本身已知的方式进行并且已经按本身已知的方式进行。例如再次参考本文中提到的标准手册和一般背景技术并参考其中所引用的其他参考文献。除非另外指明，否则通过引用的方式完地并入本文援引的每份参考文献。
[001020]对本发明的权利要求是非限制的并且在下文提供。
[001021]虽然已经在本文中详细公开具体实施方案和权利要求，但是这仅出于说明目的以举例方式进行，并且不意在限制所附权利要求书的范围或任何相应未来应用的权利要求的主题的范围。具体而言，发明人构思了可以对本公开作出各种替换、改变和修改而不脱离如权利要求书所定义的本公开的精神和范围。认为选择核酸起始材料、目的克隆或文库类型是知晓本文所述的实施方案的本领域技术人员的例行工作。其他方面、优点和修改视为处于以下权利要求的范围内。使用不过为例行的实验，本领域技术人员将识别或能够确定本文所述的本发明具体实施方案的许多等同物。此类等同物意在由以下权利要求书涵盖。对稍后提交的相应申请中权利要求书范围的重新起草可以归因于各个国家的专利法的限制并且不应当解读为放弃权利要求的主题。

Claims (20)

1.一种组合物，其包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物还包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂包含至少一条修饰的主链和/或至少一个2’修饰的核苷酸。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂连接至选自以下的一种或多种物质：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
5.一种组合物，其包含了含有第一链和第二链的RNAi剂，其中第一链和第二链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的第一链和第二链分别差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中组合物包含针对β-联蛋白的第二RNAi剂。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂包含硫代磷酸酯和/或2’-修饰的核苷酸。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中RNAi剂连接至一种或多种物质，所述物质选自：诊断化合物、报道基团、交联剂、赋予核酸酶抗性的部分、天然或异常核碱基、亲脂分子、胆固醇、脂质、凝集素、类固醇、熊果醇、龙舌兰皂苷配基、薯蓣皂苷配基、萜、三萜、菝葜皂苷元、无羁萜、表木栓醇衍生化的石胆酸、维生素、糖、葡聚糖、普鲁分支葡聚糖、壳多糖、脱乙酰壳多糖、合成糖、低聚乳酸酯15聚物、天然聚合物、低分子量或中分子量聚合物、菊糖、环糊精、透明质酸、蛋白质、蛋白质结合剂、整联蛋白靶向分子、聚阳离子、肽、多胺、肽模拟物和/或转铁蛋白。
9.一种治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
10.根据权利要求9所述的方法，其中β-联蛋白相关疾病选自：结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮和慢性伤口以及受损的伤口愈合。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述方法还包括步骤：对结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮和/或慢性伤口以及受损的伤口愈合施用额外的治疗。
12.根据权利要求11所述的方法，其中方法还包括步骤：施用针对β-联蛋白的额外RNAi剂。
13.一种抑制个体中β-联蛋白基因表达的方法，包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的组合物，所述组合物包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
14.根据权利要求13所述的方法，其中β-联蛋白相关疾病是结肠的腺瘤息肉、结直肠癌、基底细胞癌、乳腺癌、肾癌、Wilm肿瘤、髓母细胞瘤、卵巢癌、肾上腺皮质肿瘤、胃癌、肝癌、黑色素瘤、胰腺癌、***癌、肾癌、异位性齿和味乳突、皮肤癌、毛基质瘤、间变性甲状腺癌、和子宫癌肉瘤、少牙畸形、骨质疏松症、衰老、退行性疾病、褥疮、和慢性伤口和/或受损的伤口愈合。
15.一种用于RNAi制剂中的药物，所述RNAi制剂包含了含有有义链和反义链的RNAi剂，其中反义链包含与表1中提供的针对β-联蛋白特异的RNAi剂的反义链差异0、1、2或3个核苷酸的至少15个连续核苷酸。
16.以上的任何组合物，处于药学有效的制剂中。
17.根据权利要求1所述的组合物，用于治疗个体中β-联蛋白相关疾病的方法中，所述方法包括步骤：向所述个体施用治疗有效量的根据权利要求1所述的组合物。
18.根据权利要求1所述的组合物的用途，用于制造治疗β-联蛋白相关疾病的药物。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
20.根据权利要求5所述的组合物，其中全部嘧啶均是2’O-甲基修饰的核苷酸。
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