JP6283320B2 - ウイルス感染の治療のためのピペリジノ−ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Classifications
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Description
(式中、
Aが、任意の立体化学配置におけるCH2、NCOR2、CHR3およびCR3R3からなる群から選択され、
Bが、任意の立体化学配置におけるCH2、NCOR4、CHR3およびCR3R3からなる群から選択され、
ただし、AがNCOR2である場合、BはNCOR4ではなく、AおよびBの両方が、CH2、CHR3またはCR3R3から選択されるわけではなく、
Xが、任意の立体化学配置におけるCH2またはCHR5から選択され、
R1が、以下のもの:C1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトリル、アルコキシ、アルコキシ(C1〜4)アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルバメートまたはスルホンのうちの1つまたは複数で任意に置換されるC1〜8アルキルから選択され、
R2が、置換または非置換のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜6アルキル、ジ−(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R3が、水素、置換または非置換のC1〜6アルキル、アルコキシ、アルコキシ−(C1〜4)アルキル、C3〜7シクロアルキル、C4〜7複素環、芳香族、二環式複素環、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜6アルキル、ジ−(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R4が、置換または非置換のC1〜7アルキル、アルコキシ、アルコキシ−(C1〜4)アルキル、アリールまたはC3〜7シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれが、複素環、ニトリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールで任意に置換され、
R5が、芳香族、二環式複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C1〜6アルキル、ジ−(C1〜6)アルキルアミノ、C1〜6アルキルアミノ、C1〜6アルキル、C1〜6アルコキシ、C3〜6シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体が提供される。
のうちの1つである)の化合物に関する。
のうちの1つである)の化合物に関する。
スキーム1
式(I)(式中、BがNCOR4である)の化合物を、スキーム1にしたがって調製した。IIIの調製において、炭酸グアニジンが、エタノールなどのアルコール溶媒中で、塩基(例えばナトリウムエトキシド)とともにまたはそれを伴わずに使用され得ることが分かった。クロロピリミドIVを得るためのヒドロキシピリミジン環(III)の塩素化は、1つの溶媒としてのPOCl3などの塩素化剤を用いて、他の溶媒(すなわちジクロロメタン)とともに、または塩基、例えばN,N−ジメチルアニリンと組み合わせてのいずれかで行われ得る。中間体Vを得るための塩素の置換は、塩基(例えばDIPEA)とともにまたはそれを伴わずに、過剰のアミン(NH2−R1)を用いて、極性溶媒(例えば、アセトニトリルまたはDMF)中で、高温で行われ得る。中間体VIを得るためのVのBoc保護は、ジクロロメタンまたはTHFなどの非極性溶媒中で、触媒N,N−ジメチルアミノピリジン(DMAP)を用いて行われ得る。N−ベンジル(Bn)基の除去は、接触水素化を介して行われ得る。式Iのアミド生成物の形成は、VIIを、過剰の塩基(例えばトリエチルアミン)と組み合わせて酸塩化物と;カップリング剤(例えばHBTU)および塩基(例えばトリエチルアミン)と組み合わせてカルボン酸と反応させることによって行われ得る。
スキーム2.
エタノール(170mL)中のA(19.5g、68.7mmol)および炭酸グアニジン(19.5g、41.23mmol)の懸濁液を、120℃で16時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、アセトニトリル中で再構成し(reconstitute)、ここで、粗生成物が沈殿し、それをろ過によって単離した。固体を、さらに精製せずに、次の工程にそのまま使用した。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ ppm 2.35〜2.46(m,2H)、2.57〜2.65(m,2H)、3.04(s,2H)、3.60(s,2H)、6.28(br.s.,2H)、7.27(dt,J=8.7、4.5Hz、1H)、7.31〜7.36(m,4H)、10.74(br.s.,1H)
MS m/z:257[M+H+]
オキシ塩化ホスホリル(POCl3)(90mL)中のB(8.2g、32mmol)の溶液を、100℃で16時間加熱した。冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル(150mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。固体を、さらに精製せずに、次の工程に使用した。
MS m/z:275[M+H+]
ジオキサン(25mL)およびn−ブチルアミン(1.5mL、15.2mmol)中のC(2.78g、10.12mmol)の溶液を、120℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンからジクロロメタン中5%のメタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ ppm 0.90〜1.01(m,3H)、1.28〜1.46(m,2H)、1.49〜1.64(m,2H)、2.70〜2.81(m,4H)、3.21(s,2H)、3.44(td,J=7.1、5.7Hz、2H)、3.74(s,2H)、4.47(br.s.,1H)、5.21〜5.46(m,2H)、7.30〜7.40(m,5H)
MS m/z:312[M+H+]
THF(60mL)中のD(3g、9.63mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.6g、57.8mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.118g、0.1mmol)の溶液を、4時間にわたって80℃まで加熱した。反応物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
MS m/z:612[M+H+]
E(0.711g、1.16mmol)エタノール(6mL)の溶液に、0.2w/w当量のPd/C(10%、湿潤)(71mg)を加えた。フラスコを密閉し;大気を真空によって除去した。フラスコに、水素ガスで満たしたバルーンを取り付けた。混合物を、室温で16時間撹拌する。混合物を充填セライト上でろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンからジクロロメタン中5%のメタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ ppm 0.90(t,J=7.4Hz、3H)、1.19〜1.36(m,2H)、1.41〜1.50(m,27H)、1.51〜1.58(m,2H)、1.64(s,2H)、2.91〜3.02(m,2H)、3.26(t,J=6.1Hz、2H)、3.71〜3.82(m,2H)、3.86(s,1H)
MS m/z:523[M+H+]
ジクロロメタン(2mL)中の、F(100mg、0.191mmol)と、DMAP(2mg、0.0.19mmol)と、Et3N(0.081mL、0.576mmol)との混合物に、0℃でシクロブタンカルボニルクロリド(25mg、0.21mmol)を加えた。混合物を室温に達するまで放置し、16時間撹拌した。HCl(1N、1mL)を加え、反応物をさらに30分間撹拌し、次に、NaHCO3(飽和水溶液、10mL)を加えた。混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出し、組み合わされた有機層をMgSO4上で乾燥させ、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。最良の画分を合わせ、溶媒を、減圧下で除去したところ、化合物1が得られた。
MS m/z:304[M+H+]
式(I)(式中、AがNCOR2である)の化合物を、スキーム3にしたがって調製した。
スキーム3.
エタノール(5mL)中のG(0.5g、1.76mmol)および炭酸グアニジン(190mg、1.06mmol)の懸濁液を、16時間にわたって加熱還流させた。溶媒を減圧下で除去し、粗生成物がアセトニトリル中に沈殿し、それをろ過によって単離した。固体を、さらに精製せずに、次の工程にそのまま使用した。
MS m/z:257[M+H+]
オキシ塩化ホスホリル(POCl3)(65mL)中のH(6g、23.4mmol)の溶液を、100℃で3時間加熱した。冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、残渣を、酢酸エチル(150mL)に溶解させ、飽和NaHCO3水溶液(3×100mL)で洗浄した。有機層を組み合わせて、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。5%のメタノール中のジクロロメタンの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗固体を精製した。
MS m/z:275[M+H+]
DMA(25mL)およびn−ブチルアミン(1.5mL、15.2mmol)中のI(2.78g、10.12mmol)の溶液を、120℃で16時間加熱した。室温に冷ました後、溶媒を減圧下で除去し、ジクロロメタンからジクロロメタン中3%のメタノールの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
1H NMR(300MHz、クロロホルム−d)δ ppm 0.76〜0.87(m,3H)、1.16〜1.35(m,2H)、1.38〜1.71(m,2H)、2.00(quin,J=6.9Hz、2H)、2.64(td,J=7.4、2.4Hz、2H)、3.46(dd,J=11.4、2.6Hz、1H)、3.52(dd,J=5.1、2.2Hz、1H)、3.72(s,2H)、3.84(td,J=6.3、1.8Hz、1H)、4.06(d,J=2.7Hz、1H)、4.48(br.s.,2H)、4.89(d,J=8.7Hz、1H)、6.72〜6.80(m,2H)、7.02(d,J=8.7Hz、2H)、7.25(s,1H)
MS m/z:312[M+H+]
THF(50mL)中のJ(3g、9.63mmol)、二炭酸ジ−tert−ブチル(12.6g、57.8mmol)および4−N,N−ジメチルアミノピリジン(0.118g、0.1mmol)の溶液を、4時間にわたって80℃まで加熱した。反応物を室温に冷まし、溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
MS m/z:612[M+H+]
K(0.711g.1.16mmol)エタノール(6mL)の溶液に、0.2w/w当量のPd/C(10%、湿潤)(0.071g)を加え、水素(バルーン)の雰囲気下で16時間撹拌した。混合物を充填セライト上でろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。
MS m/z:523[M+H+]
L(100mg、0.191mmol)の溶液に、ジクロロメタン(3mL)中のEt3N(58mg、0.58mmol)塩化ベンゾイル(30mg、0.211mmol)、およびDMAP(2mg、0.019mmol)を加え、次に、室温で16時間撹拌した。これに、NaHCO3(飽和水溶液、10mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、MgSO4上で乾燥させ、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンからジクロロメタン中5%のメタノールの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。精製されたboc保護された生成物を、イソプロパノール中のHClの添加によって脱保護した。
DMF(3mL)中のL(90mg、0.173mmol)の溶液に、DIPEA(33mg、0.26mmol)、HBTU(72mg、0.19mmol)および1−メチル−2−ピロールカルボン酸(23mg、0.18mmol)を加え、室温で16時間撹拌した。これに、NaHCO3(飽和水溶液、10mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ジクロロメタンからジクロロメタン中3%のメタノールの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。精製されたboc保護された生成物を、イソプロパノール中のHClの添加によって脱保護した。
ジクロロメタン(2mL)中のL(110mg、0.2mmol)の撹拌溶液に、トリエチルアミン(60mg、0.6mmol)、DMAP(6mg、0.05mmol)およびシクロプロパンカルボニルクロリド(24mg、0.23mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。これに、NaHCO3(飽和水溶液、50mL)を加え、混合物を、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層を組み合わせて、乾燥させ(MgSO4)、固体をろ過によって除去し、ろ液の溶媒を減圧下で除去した。ヘプタンから酢酸エチルの勾配を用いたシリカカラムクロマトグラフィーによって、粗生成物を精製した。精製されたboc保護された生成物を、イソプロパノール中のHClの添加によって脱保護した。
生成物を、上述した方法のうちの1つによって調製した。表I Aは、A=NCOR2である化合物を表し、表I Bは、B=NCOR4である化合物を表し、表I Cは、それぞれ両方の位置異性体化合物を含む。
全ての化合物を、LC−MSによって特性評価した。以下のLC−MS方法を使用した:
TLR7およびTLR8活性の評価
化合物がヒトTLR7および/またはTLR8を活性化する能力を、TLR7またはTLR8発現ベクターおよびNFκB−lucレポーター構築物で一過的にトランスフェクトされたHEK293細胞を用いた細胞レポーターアッセイで評価した。一例として、TLR発現構築物は、それぞれの野生型配列またはTLRの2番目のロイシンリッチリピートの欠失を含む変異配列を発現する。このような変異TLRタンパク質は、アゴニスト活性化の影響をより受けやすいことが既に示されている(米国特許第7498409号明細書)。
表II Aは、A=NCOR2である化合物を表す一方、表II Bは、B=NCOR4である化合物を表し、表II Cは、それぞれ両方の位置異性体化合物を含む。
本願は以下の発明に関するものである。
(1) 式(I)
(式中、
Aが、任意の立体化学配置におけるCH 2 、NCOR 2 、CHR 3 およびCR 3 R 3 からなる群から選択され、
Bが、任意の立体化学配置におけるCH 2 、NCOR 4 、CHR 3 およびCR 3 R 3 からなる群から選択され、
ただし、AがNCOR 2 である場合、BはNCOR 4 ではなく、AおよびBの両方が、CH 2 、CHR 3 またはCR 3 R 3 から選択されるわけではなく、
Xが、任意の立体化学配置におけるCH 2 またはCHR 5 から選択され、
R 1 が、以下のもの:C 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、ヒドロキシル、ヒドロキシアルキル、アミノ、ニトリル、アルコキシ、アルコキシ−(C 1〜4 )アルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルバメートまたはスルホンのうちの1つまたは複数で任意に置換されるC 1〜8 アルキルから選択され、
R 2 が、置換または非置換のC 1〜6 アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C 1〜6 アルキル、ジ−(C 1〜6 )アルキルアミノ、C 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、 R 3 が、水素、置換または非置換のC 1〜6 アルキル、アルコキシ、アルコキシ−(C 1〜4 )アルキル、C 3〜7 シクロアルキル、C 4〜7 複素環、芳香族、二環式複素環、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C 1〜6 アルキル、ジ−(C 1〜6 )アルキルアミノ、C 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R 4 が、置換または非置換のC 1〜7 アルキル、アルコキシ、アルコキシ−(C 1〜4 )アルキル、アリールまたはC 3〜7 シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれが、複素環、ニトリル、ヘテロアリールアルキルまたはヘテロアリールで任意に置換され、 R 5 が、芳香族、二環式複素環、アリール、ヘテロアリールから選択され、これらのそれぞれが、ハロゲン、ヒドロキシル、アミノ、C 1〜6 アルキル、ジ−(C 1〜6 )アルキルアミノ、C 1〜6 アルキルアミノ、C 1〜6 アルキル、C 1〜6 アルコキシ、C 3〜6 シクロアルキル、カルボン酸、カルボン酸エステル、カルボン酸アミド、複素環、アリール、アルケニル、アルキニル、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルまたはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換される)
の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体。
(2) R 1 がブチルであり、A、B、およびXが上に規定されるとおりである、上記(1)に記載の式(I)の化合物。
(3) R 1 が、ヒドロキシルで置換されるC 4〜8 アルキルであり、A、B、およびXが上に規定されるとおりである、上記(1)に記載の式(I)の化合物。
(4) ヒドロキシルで置換されるC 4〜8 アルキルであるR 1 が、以下のもの
のうちの1つである、上記(3)に記載の式(I)の化合物。
(5) XがCH 2 であり、AおよびBが上に規定されるとおりである、上記(1)に記載の式(I)の化合物。
(6) XがCH 2 であり、AがCH 2 であり、Bが上に規定されるとおりである、上記(1)に記載の式(I)の化合物。
(7) R 2 が、C 1〜3 アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、ニトリル、複素環、カルボン酸エステル、またはカルボン酸アミドでさらに置換され得る以下の例:
のうちの1つである、上記(1)に記載の式(I)の化合物。
(8) 1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに、上記(1)〜(7)のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
(9) 薬剤として使用するための、上記(1)〜(7)のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体、または上記(8)に記載の医薬組成物。
(10) TLR7および/またはTLR8の調節が関与する疾患の治療に使用するための、上記(1)〜(7)のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体、または上記(8)に記載の医薬組成物。
Claims (11)
- 式(I)
(式中、
Aが、任意の立体化学配置におけるCH2、および、NCOR2からなる群から選択され、
Bが、任意の立体化学配置におけるCH2、および、NCOR4からなる群から選択され、
ただし、AがNCOR2である場合、BはNCOR4ではなく、
Xが、任意の立体化学配置におけるCH2から選択され、
R1が、ヒドロキシルで任意に置換されるC4〜8アルキルから選択され、
R2が、置換または非置換のC1〜6アルキル、C3〜7シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキルから選択され、これらのそれぞれが、
ハロゲン、C1〜6アルキル、またはニトリルから独立して選択される1つまたは複数の置換基で任意に置換され、
R4が、置換または非置換のC1〜7アルキル、アルコキシ−(C1〜4)アルキル、アリールまたはC3〜7シクロアルキルから選択され、これらのそれぞれが、ニトリルで任意に置換され、
ここでアリールは、4つ、5つ、6つまたは7つの環原子を有し、任意に、N、OおよびSから選択される1つまたは2つのヘテロ原子を含む芳香環構造を意味し、
ヘテロアリールは、チアゾールイル、チアジアゾールイル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、フリル、オキサゾリル、ピロリル、ピリドニル(pyridonyl)、ピリジル、ピリダジニル、またはピラジニルを含む、N、OおよびSから選択される少なくとも1つのヘテロ原子を含むアリールを意味し、
複素環はテトラヒドロピラン、アゼチジン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、およびピロリジンを含む)の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1がブチルであり、A、B、およびXが請求項1に規定されるとおりである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R1が、ヒドロキシルで置換されるC4〜8アルキルであり、A、B、およびXが請求項1に規定されるとおりである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- 前記式(I)においてヒドロキシルで置換されるC4〜8アルキルであるR1が、以下のもの
のうちの1つである、請求項3に記載の化合物。 - XがCH2であり、AおよびBが請求項1に規定されるとおりである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- XがCH2であり、AがCH2であり、Bが請求項1に規定されるとおりである、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R2が、C1〜3アルキル、または、ニトリルでさらに置換され得る以下の例:
のうちの1つである、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - 1つまたは複数の薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体とともに、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、互変異性体、溶媒和物もしくは多形体を含む医薬組成物。
- 前記賦形剤が希釈剤である、請求項8に記載の医薬組成物。
- Toll様受容体の調節が関与する疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、または請求項8または9に記載の医薬組成物の使用。
- TLR7および/またはTLR8の調節が関与する疾患の治療に使用するための薬剤の製造における、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはその薬学的に許容できる塩、または請求項8または9に記載の医薬組成物の使用。
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