本文描述本發明之各種枚舉型實施例。將認知各實施例中規定之特徵可與其他規定特徵組合以提供本發明之其他實施例。
定義
如本文使用之術語「C
1
-C
6
烷基」係指含有1至6個碳原子之完全飽和分支鏈或直鏈烴。「C
1
-C
6
烷基」之非限制性實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、異戊基及己基。 如本文使用之術語「C
1
-C
6
烷氧基」係指基團-O-C
1
-C
6
烷基，其中「C
1
-C
6
烷基」係如本文定義。「C
1
-C
6
烷氧基」之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、異戊氧基及己氧基。 如本文使用之術語「環烷基」係指飽和、單環、稠合雙環、稠合三環或橋接多環形環系統。稠合雙環或橋接多環形環系統之非限制性實例包括雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷、雙環[2.2.2]辛烷及金剛烷基。如本文使用，術語「C
3
-C
6
環烷基」係指具有至少3個且最多6個碳原子之飽和單環基團。此等「C
3
-C
6
環烷基」之非限制性實例包括環丙基、環丁基、環戊基及環己基。 如本文使用之術語「C
1
-C
6
鹵烷基」係指個別如本文定義之「C
1
-C
6
烷基」，其中該「C
1
-C
6
烷基」之氫原子中之至少一者係經鹵原子置換。該等C
1
-C
6
鹵烷基可係單C
1
-C
6
鹵烷基，其中此等C
1
-C
6
鹵烷基具有一個碘、一個溴、一個氯或一個氟。另外，該等C
1
-C
6
鹵烷基可係二C
1
-C
6
鹵烷基，其中此等C
1
-C
6
鹵烷基可具有兩個獨立地選自碘、溴、氯或氟之鹵原子。此外，該等C
1
-C
6
鹵烷基可係聚C
1
-C
6
鹵烷基，其中此等C
1
-C
6
鹵烷基可具有兩個或多個相同之鹵原子或兩個或多個不同鹵原子之組合。此等聚C
1
-C
6
鹵烷基可係全鹵C
1
-C
6
鹵烷基，其中個別C
1
-C
6
烷基之所有氫原子已經鹵原子置換且該等鹵原子可相同或係不同鹵原子之組合。C
1
-C
6
鹵烷基之非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、三氟乙基、二氟丙基、二氯乙基及二氯丙基。 如本文使用之術語「鹵基」或「鹵素」係指氟、氯、溴及碘。 如本文使用之術語「5至6員雜芳基」係指具有5或6個環成員之單環芳族環結構，其中1至3個環成員係獨立地選自雜原子N、O及S。5至6員雜芳基之非限制性實例包括2-或3-呋喃基；2-或3-噻吩基；1-、2-或3-吡咯基；2-、4-或5-噁唑基；2-、4-或5-噻唑基；1-、2-、4-或5-咪唑基；1-、3-、4-或5-吡唑基；3-、4-或5-異噁唑基；3-、4-或5-異噻唑基；4-或5-1,2,3-噁二唑基；4-或5-1,2,3-***基；2-或5-1,3,4-噻二唑基；2-、3-或4-吡啶基；3-、4-、5-或6-噠嗪基；2-、4-、5-或6-嘧啶基及2-或3-吡嗪基。 如本文使用之術語「雜原子」係指氮(N)、氧(O)或硫(S)原子。 如本文使用之術語「4至6員雜環烷基」係指具有4至6個環成員之單環形環結構，其中該等環成員之一至兩者係獨立地選自N、NH、NR
16
、O或-S-，其中R
16
係C
1
-C
6
烷基。在較佳實施例中，4至6員雜環烷基係具有4至6個環成員之單環形環結構，其中該等環成員之一至兩者係獨立地選自N、NH、NR
16
及O，其中R
16
係C
1
-C
6
烷基。如本文使用，4至6員雜環烷基之非限制性實例包括氮雜環丁烷基、氮雜環丁烷-1-基、氮雜環丁烷-2-基、氮雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷基、氧雜環丁烷-2-基、氧雜環丁烷-3-基、氧雜環丁烷-4-基、硫雜環丁烷基、硫雜環丁烷-2-基、硫雜環丁烷-3-基、硫雜環丁烷-4-基、吡咯啶基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-4-基、吡咯啶-5-基、四氫呋喃基、四氫呋喃-2-基、四氫呋喃-3-基、四氫呋喃-4-基、四氫呋喃-5-基、四氫噻吩基、四氫噻吩-2-基、四氫噻吩-3-基、四氫噻吩-4-基、四氫噻吩-5-基、哌啶基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-5-基、哌啶-6-基、四氫哌喃基、四氫哌喃-2-基、四氫哌喃-3-基、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-5-基、四氫哌喃-6-基、四氫噻喃基、四氫噻喃-2-基、四氫噻喃-3-基、四氫噻喃-4-基、四氫噻喃-5-基、四氫噻喃-6-基、哌嗪基、哌嗪-1-基、哌嗪-2-基、哌嗪-3-基、哌嗪-4-基、哌嗪-5-基、哌嗪-6-基、嗎啉基、嗎啉-2-基、嗎啉-3-基、嗎啉-4-基、嗎啉-5-基、嗎啉-6-基、硫嗎啉基、硫嗎啉-2-基、硫嗎啉-3-基、硫嗎啉-4-基、硫嗎啉-5-基、硫嗎啉-6-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-5-基、氧硫雜環己烷-6-基、二噻烷基、二噻烷-2-基、二噻烷-3-基、二噻烷-5-基、二噻烷-6-基、二氧雜環戊基、二氧雜環戊-2-基、二氧雜環戊-4-基、二氧雜環戊-5-基、氧硫雜環己烷基、氧硫雜環己烷-2-基、氧硫雜環己烷-3-基、氧硫雜環己烷-4-基、氧硫雜環己烷-5-基、二硫雜環戊烷基、二硫雜環戊烷-2-基、二硫雜環戊烷-4-基、二硫雜環戊烷-5-基、吡唑啶基、吡唑啶-1-基、吡唑啶-2-基、吡唑啶-3-基、吡唑啶-4-基及吡唑啶-5-基。 如本文使用之術語「羥基」係指-OH基團。 如本文使用之術語「側氧基」係指=O基團。 如本文使用之術語「自體免疫疾病」或「自體免疫失調症」係指其中細胞不受控制地攻擊身體自身組織及器官(自體免疫性)，產生炎性反應及其他嚴重的症狀及疾病之疾病。自體免疫疾病之非限制性實例包括特發性血小板減少性紫癜、溶血性貧血、全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、類風濕性關節炎(RA)、多發性硬化症(MS)、全身性硬化症、由免疫介導或1型糖尿病、由免疫介導之腎小球腎炎、硬皮病、惡性貧血、禿髮、天皰瘡、尋常型天皰瘡、重症肌無力、炎性腸疾病、克隆氏症(Crohn’s disease)、葛瑞夫茲氏症(Graves’ disease)、牛皮癬、自體免疫性甲狀腺疾病、橋本氏病(Hashimoto’s disease)、橋本氏甲狀腺炎、多肌炎、皮肌炎、CREST症候群、古德帕斯丘症候群(Goodpasture's syndrome)、混合型結締組織疾病重症肌無力假麻痺、眼球震顫、晶狀體基因葡萄膜炎(phakogene uveitis)、慢性侵襲性肝炎、原發性膽汁性肝硬化、自體免疫性溶血性貧血、維洛夫疾病(Werlof disease)、尋常型白癜風、***(Behcet’s disease)、膠原病、葡萄膜炎、休格倫症候群、自體免疫性心肌炎、自體免疫性肝病、自體免疫性胃炎、天皰瘡、格巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、動脈粥樣硬化、炎症性腸病、強直性脊柱炎、特發性血小板減少症、結節性多動脈炎、原發性膽管硬化、結節病、硬化性膽管炎、多發性大動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、韋格納肉芽腫病(Wegener’s granulomatosis)及HTLV-1相關之脊髓病。 如本文使用之術語「組合」或「醫藥組合」意指源自混合或組合至少一種活性成分且包括活性成分之固定及非固定組合之產品。術語「固定組合」意指活性成分((以實例說明之)本發明之化合物及一或多種額外之治療劑)係以單一實體或劑量之形式向個體同時投與。術語「非固定組合」意指活性成分((以實例說明之)本發明之化合物及一或多種額外之治療劑)係作為獨立實體向個體同時、兼而或順序投與而無特定時間限制，其中此投與在個體之體內提供治療有效濃度之活性成分。後者亦適用於混合物治療，例如，3或多種活性成分之投與。 如本文使用之術語「組合物」或「醫藥組合物」係指本發明之化合物與至少一種及視需要多於一種其他醫藥上可接受之化學組分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。 如本文使用，術語「抑制」係指給定病症、症狀或失調症或疾病之減少或抑制或生物活性或過程之基線活性之顯著減小。 如本文使用之術語「光學異構物」或「立體異構物」係指針對本發明之給定化合物可存在之各種立體異構構形中之任何一者且包括幾何異構物。應瞭解取代基可連接於碳原子之對掌性中心。術語「對掌性」係指與其鏡像伴侶具有不可重疊之性質之分子，而術語「非對掌性」係指與其鏡像伴侶可重疊之分子。因此，本發明包括該化合物之對映異構物、非對映異構物或外消旋物。「對映異構物」係立體異構物對，其等彼此互為不可重疊之鏡像。對映異構物對之1:1混合物係「外消旋」混合物。該術語視需要適用於指定外消旋混合物。「非對映異構物」係具有至少兩個非對稱原子，但其等彼此非鏡像之立體異構物。絕對立體化學係根據Cahn-lngold-Prelog R-S系統規定。當化合物係純對映異構物時，於各對掌性碳處之立體化學可由R或S規定。絕對構形未知之經解析之化合物可指定為(+)或(-)，此取決於其等在鈉D線之波長下旋轉平面偏振光之方向(右旋或左旋)。本文描述之某些化合物含有一或多個非對稱中心或軸且可因此產生對映異構物、非對映異構物及其他立體異構形式，其等就絕對立體化學而言可定義為(R)-或(S)-。 如本文使用之術語「醫藥上可接受之載劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、表面活性劑、抗氧化劑、防腐劑(例如，抗菌劑、抗真菌劑)、等滲劑、吸收延遲劑、鹽、防腐劑、藥物穩定劑、黏合劑、賦形劑、崩解劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、染料及類似物及其組合，如熟習此項技術者已知(參見，例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Printing Company，1990，第1289至1329頁)。除在任何習知載劑與活性成分不相容之情況下外，亦預測其於治療或醫藥組合物中之用途。 如本文使用之術語「醫藥上可接受之鹽」係指不消除本發明之化合物之生物活性及性質，且對所投與之個體不引起顯著刺激之鹽。 如本文使用之術語「個體」包含哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物之實例包括(但不限於)人類、黑猩猩、猿、猴、牛、馬、綿羊、山羊、豬、兔、狗、貓、大鼠、小鼠、豚鼠及類似物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥、魚及類似物。通常，該個體係人類，且可係已診斷為需針對與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯或與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及任何組合之活性相關聯之疾病或失調症之治療之人類。 術語「有此治療需要之個體」係指將自此治療在生物學上、醫藥上或品質生活方面獲益之個體。 如本文使用之術語「治療有效量」係指將引起個體之生物或醫藥反應 (例如，酶或蛋白質活性之減小或抑制或減輕症狀、緩解病症、減緩或延遲疾病進展或預防疾病等)之本發明之化合物之量。在一項非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本發明之化合物在向個體投與時有效(1)至少部分減輕、抑制、預防及/或減輕(i)由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)介導或由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合介導或(ii)與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)相關聯或與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合相關聯或(iii)由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性(正常或異常)表徵之病症或失調症或疾病；(2)減小或抑制胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性；或(3)減少或抑制胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之表現之量。在另一非限制性實施例中，術語「治療有效量」係指本文提供之化合物在向細胞或組織或非細胞生物材料或培養基投與時有效(至少部分)減小或抑制胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)及其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性或抑制胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合之活性之量。 如本文使用之術語「TLR7抑制劑」、「TLR7拮抗物」、「TLR7之抑制劑」或「TLR7之抑制劑」係指抑制類鐸受體7 (TLR7)之本發明之化合物。本發明之化合物抑制TLR7下游之I型干擾素及促炎細胞介素兩者。 如本文使用之術語「TLR8抑制劑」、「TLR8拮抗物」、「TLR8之抑制劑」或「TLR8之抑制劑」係指抑制類鐸受體8 (TLR8)之本發明之化合物。 如本文使用之術語「TLR7及TLR8抑制劑」、「TLR7及TLR8拮抗物」、「TLR7及TLR8之抑制劑」或「TLR7及TLR8之抑制劑」係指抑制類鐸受體7 (TLR7)及類鐸受體8 (TLR8)之本發明之化合物。本發明之化合物抑制TLR7及TLR8傳訊中TLR7下游之I型干擾素及NF-KB下游之促炎細胞介素。「TLR7及TLR8抑制劑」或「TLR7及TLR8拮抗物」亦可由術語「TLR7/8拮抗物」表示。 如本文使用之術語「TLR7、TLR8及TLR9抑制劑」、「TLR7、TLR8及TLR9拮抗物」、「TLR7、TLR8及TLR9之抑制劑」或「TLR7、TLR8及TLR9之抑制劑」係指抑制類鐸受體7 (TLR7)、類鐸受體8 (TLR8)及類鐸受體9 (TLR9)之本發明之化合物。本發明之化合物抑制TLR7及TLR8傳訊中TLR7下游之I型干擾素及NF-KB下游之促炎細胞介素。「TLR7及TLR8及TLR9抑制劑」或「TLR7及TLR8及TLR9拮抗物」亦可由術語「TLR7/8/9拮抗物」表示。 在一項實施例中，任何疾病或失調症之術語「治療」係指減輕該疾病或失調症(即，減緩或阻止或減少該疾病或其臨床症狀中之至少一者之發展)。在另一實施例中，「治療」係指緩解或減輕至少一個物理參數，該等參數包括彼等無法由病患識別者。在又另一實施例中，「治療」係指物理上(例如，可識別症狀之穩定化)、生理上(例如，物理參數之穩定化)或兩者上調節該疾病或失調症。在又另一實施例中，「治療」係指預防或延遲該疾病或失調症之發病或發展或進展。 本文提供之化合物名稱係使用ChemDraw Ultra version 12.0 (CambridgeSoft®)或JChem version 5.3.1 (ChemAxon)獲得。 除非本文另有規定，否則術語「本發明之化合物(compounds of the present invention)」、「本發明之化合物(compounds of the invention)」或「本文提供之化合物」係指式(A)、式(I)、式(II)及其子式化合物(諸如式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物)及醫藥上可接受之鹽、立體異構物(包括非對映異構物及對映異構物)、旋轉異構物、互變異構物及經同位素標記之化合物(包括氘取代)及固有形成之部分。 如本文使用，除非本文另有指示或與本文明顯相悖，否則本發明之內文(尤其隨附申請專利範圍之內文)中使用之術語「一」、「一個」、「該」及類似術語應視為涵蓋單數及複數兩者。
本發明之化合物
本發明之化合物係具有式(A)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(A) 其中， R
A
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
； L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-CH
2
-、-XCH
2
-或-CH
2
X-； X係-CH
2
-或O； R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
OR
9
、-NHC(=O)OR
9
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
N(R
8
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
m
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NR
5
R
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-N(R
6
R
8
)、-NH(C(R
9
)
2
)
n
R
10
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NH(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
R
6
、-N(R
6
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
N(CD
3
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
CH
2
OR
9
、-NHCH
2
(CHR
9
)
n
OR
9
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NR
9
(CH
2
)
n
OR
9
、-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
、-OR
9
、-NR
9
C(=O)R
5
、-NR
9
C(=O)(CH
2
)
n
R
5
、-NR
9
C(=O)OR
5
、-NHS(=O)
2
R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
C(=O)R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
S(=O)
2
R
5
、
、
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、具有獨立地選自N、O及S之1至3個環成員之5至6員雜芳基及具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代； R
2
係H、C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
鹵烷基或經1至2個R
15
基團取代之C
1
-C
6
烷基； R
3
係H、C
1
-C
6
烷基、-CD
3
或經1至2個R
10
基團取代之苄基； R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基、鹵基或經0至2個R
18
基團取代之苯基； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、-CD
3
及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係C
3
-C
6
環烷基、氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷或具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
12
基團取代； 各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、鹵基、羥基、側氧基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； R
10
係C
1
-C
6
烷氧基或C
3
-C
6
環烷基； R
11
係未經取代或經1至3個C
1
-C
6
烷基取代之C
3
-C
6
環烷基； 各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； R
13
係H或C
1
-C
6
烷基； R
14
係H或C
1
-C
6
烷基； R
15
係-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
N(R
8
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
8
、-N(R
6
R
8
)、-NH(C(R
9
)
2
)
n
R
10
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NH(CHR
9
)
n
R
6
、-N(R
6
)
2
、-N(CD
3
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
或-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
； 各R
16
係C
1
-C
6
烷基； 各R
17
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； 各R
18
係獨立地選自鹵基、-CN、C
1
-C
6
烷氧基或及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 本發明之化合物之某些態樣及實例係提供於額外之枚舉型實施例之下列列表中。將認知各實施例中規定之特徵可與其他規定特徵組合以提供本發明之其他實施例。 實施例1：具有式(A)結構之化合物係具有式(I)或式(II)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(I) 式(II)。 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
及R
A
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例2：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ia)、式(Ib)、式(Ic)、式(Id)、 式(Ie)、式(If)、式(Ig)、式(Ih)、式(Ii)、式(Ij)或式(Ik)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
、 式(Ia) 式(Ib)
、
式(Ic) 式(Id)
、
式(Ie) 式(If)
、
式(Ig) 式(Ih)
、
式(Ii) 式(Ij)
， 式(Ik) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
13
、R
14
及R
18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例3：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ia)或式(Ig)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Ia) 式(Ig) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例4：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ib)、式(Ic)或式(Id)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
式(Ib) 式(Ic)
式(Id) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例5：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ie)或式(Ih)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
式(Ie) 式(Ih) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
及R
3
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例6：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(If)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(If) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
14
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例7：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ii)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Ii) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
4
及各R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例8：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ij)或式(Ik)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Ij) 式(Ik) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
及R
18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例9：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Im)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Im) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
及R
4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例10：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(In)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(In) 其中Y
1
、X、L、R
1
、R
2
、R
3
及R
4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例11：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Io)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Io) 其中L、R
1
、R
2
、R
3
及R
4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例12：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ip)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Ip) 其中R
1
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例13：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)或式(IIk)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
、 式(IIa) 式(IIb)
、
式(IIc) 式(IId)
、
式(IIe) 式(IIf)
、
式(IIg) 式(IIh)
、
式(IIi) 式(IIj)
， 式(IIk) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
13
、R
14
及R
18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例14：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIa)或式(IIg)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(IIa) 式(IIg) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例15：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIb)、式(IIc)或式(IId)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
式(IIb) 式(IIc)
式(IId) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例16：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIe)或式(IIh)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
式(IIe) 式(IIh) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
及R
3
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例17：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIf)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(IIf) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
及R
14
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例18：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIi)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(IIi) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
4
及各R
13
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例19：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIj)或式(IIk)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(IIj) 式(IIk) 其中Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
及R
18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例20：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-CH
2
-或-XCH
2
-； X係-CH
2
-或O； R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
OR
9
、 -NHC(=O)OR
9
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
N(R
8
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
N(CD
3
)
2
、-NR
9
C(=O)R
5
、-NR
9
C(=O)(CH
2
)
n
R
5
、-NR
9
C(=O)OR
5
、-NHS(=O)
2
R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
C(=O)R
5
或-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
S(=O)
2
R
5
； R
2
係H、C
1
-C
6
烷基或C
1
-C
6
鹵烷基； R
3
係H、C
1
-C
6
烷基或-CD
3
； R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基或鹵基； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、-CD
3
及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係C
3
-C
6
環烷基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
12
基團取代； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； R
11
係未經取代或經1至3個C
1
-C
6
烷基取代之C
3
-C
6
環烷基； 各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； R
13
係H或C
1
-C
6
烷基； R
14
係H或C
1
-C
6
烷基； 各R
16
係C
1
-C
6
烷基； 各R
17
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； 各R
18
係獨立地選自鹵基、-CN、C
1
-C
6
烷氧基或及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例21：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-CH
2
-或-XCH
2
-； X係-CH
2
-或O； R
1
係-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
m
C(=O)R
6
、-NH(C(R
9
)
2
)
n
R
10
、-NH(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
CH
2
OR
9
、-NHCH
2
(CHR
9
)
n
OR
9
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NR
9
(CH
2
)
n
OR
9
或-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
； R
2
係H、C
1
-C
6
烷基或C
1
-C
6
鹵烷基； R
3
係H、C
1
-C
6
烷基或-CD
3
； R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基或鹵基； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、-CD
3
及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係C
3
-C
6
環烷基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
12
基團取代； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； R
10
係C
1
-C
6
烷氧基或C
3
-C
6
環烷基； 各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； R
13
係H或C
1
-C
6
烷基； R
14
係H或C
1
-C
6
烷基； 各R
16
係C
1
-C
6
烷基； 各R
17
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； 各R
18
係獨立地選自鹵基、-CN、C
1
-C
6
烷氧基及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例22：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-CH
2
-或-XCH
2
-； X係-CH
2
-或O； R
1
係-NHR
6
、-NR
5
R
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-N(R
6
R
8
)或-N(R
6
)
2
； R
2
係H、C
1
-C
6
烷基或C
1
-C
6
鹵烷基； R
3
係H、C
1
-C
6
烷基或-CD
3
； R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基或鹵基； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、-CD
3
及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係C
3
-C
6
環烷基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
12
基團取代； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； R
13
係H或C
1
-C
6
烷基； R
14
係H或C
1
-C
6
烷基； 各R
16
係C
1
-C
6
烷基； 各R
17
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； 各R
18
係獨立地選自鹵基、-CN、C
1
-C
6
烷氧基及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例23：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
OR
9
、-NHC(=O)OR
9
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
N(R
8
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
m
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NR
5
R
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-N(R
6
R
8
)、-NH(C(R
9
)
2
)
n
R
10
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NH(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
R
6
、-N(R
6
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
N(CD
3
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
CH
2
OR
9
、-NHCH
2
(CHR
9
)
n
OR
9
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NR
9
(CH
2
)
n
OR
9
、-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
、-OR
9
、-NR
9
C(=O)R
5
、-NR
9
C(=O)(CH
2
)
n
R
5
、-NR
9
C(=O)OR
5
、-NHS(=O)
2
R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
C(=O)R
5
或-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
S(=O)
2
R
5
。 實施例24：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
OR
9
、-NHC(=O)OR
9
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
m
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NR
5
R
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NH(CH
2
)
n
R
6
、-N(R
6
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
N(CD
3
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
CH
2
OR
9
、-NHCH
2
(CHR
9
)
n
OR
9
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NR
9
(CH
2
)
n
OR
9
、-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
、-OR
9
、-NR
9
C(=O)R
5
、-NR
9
C(=O)OR
5
、-NHS(=O)
2
R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
C(=O)R
5
或-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
S(=O)
2
R
5
。 實施例25：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
OR
9
、-NHC(=O)OR
9
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
N(R
8
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NR
9
C(=O)OR
11
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
N(CD
3
)
2
、-NR
9
C(=O)R
5
、-NR
9
C(=O)(CH
2
)
n
R
5
、-NR
9
C(=O)OR
5
、-NHS(=O)
2
R
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
C(=O)R
5
或-NHC(=O)(CH
2
)
n
NR
9
S(=O)
2
R
5
。 實施例26：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
或-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
。 實施例27：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
或-NHR
8
。 實施例28：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
或-NHR
8
。 實施例29：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
或-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
。 實施例30：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHR
6
或-NH
2
。 實施例31：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
或-NHR
6
； 實施例32：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
m
C(=O)R
6
、-NH(C(R
9
)
2
)
n
R
10
、-NH(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
CH
2
OR
9
、-NHCH
2
(CHR
9
)
n
OR
9
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NR
9
(CH
2
)
n
OR
9
或-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
。 實施例33：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHR
6
、-NR
5
R
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-N(R
6
R
8
)或-N(R
6
)
2
。 實施例34：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
8
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代。 實施例35：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代。 實施例36：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-CH
2
-或-XCH
2
-； X係-CH
2
-或O； R
1
係
、
、-OR
9
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、具有獨立地選自N、O及S之1至3個環成員之5至6員雜芳基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代； R
2
係H、C
1
-C
6
烷基或C
1
-C
6
鹵烷基； R
3
係H、C
1
-C
6
烷基或-CD
3
； R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基或鹵基； 各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、鹵基、羥基、側氧基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； R
13
係H或C
1
-C
6
烷基； R
14
係H或C
1
-C
6
烷基； 各R
16
係C
1
-C
6
烷基； 各R
17
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； 各R
18
係獨立地選自鹵基、-CN、C
1
-C
6
烷氧基及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例37：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
、具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其經1至2個R
7
基團取代，其中各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及側氧基。 實施例38：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其經1至2個R
7
基團取代，其中各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及側氧基。 實施例39：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基， 或 R
1
係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基、哌嗪基或咪唑基，其經1至2個R
7
基團取代，其中且各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及側氧基。 實施例40：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其經1至2個R
7
基團取代。 實施例41：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代。 實施例42：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
1
係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基。 實施例43：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
1
係氮雜環丁烷基、吡咯啶基、嗎啉基、哌啶基或哌嗪基，其等中之各者係經1至2個R
7
基團取代。 實施例44：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
1
係8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基或
。 實施例45：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係C
3
-C
6
環烷基或具有獨立地選自N、NH及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基。 實施例46：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係具有獨立地選自N、NH及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基。 實施例47：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基。 實施例48：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
6
係具有獨立地選自N、NH及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其經1至2個R
12
基團取代，其中各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基。 實施例49：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
6
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其經1至2個R
12
個基團取代，其中各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基。 實施例50：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係C
3
-C
6
環烷基。 實施例51：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係環丁基、氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基或氮雜環丁烷基。 實施例52：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
6
係環丁基、氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基或氮雜環丁烷基，其等中之各者係經1至2個R
12
基團取代，其中各R
12
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基。 實施例53：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係氧雜環丁烷基、哌啶基、吡咯啶基、嗎啉基或氮雜環丁烷基。 實施例54：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
6
係環丁基。 實施例55：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-；Y
1
係-CH
2
CH
2
-；Y
2
係-CH
2
CH
2
-；Y
3
係-XCH
2
-；及X係-CH
2
-或O。 實施例56：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-；Y
1
係-CH
2
CH
2
-；Y
2
係-CH
2
CH
2
-；Y
3
係-XCH
2
-；及X係-CH
2
-。 實施例57：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-；Y
1
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-；Y
2
係-CH
2
-或-CH
2
CH
2
-；Y
3
係-CH
2
-或-XCH
2
-；及X係-CH
2
-或O。 實施例58：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-；Y
1
係-CH
2
-；Y
2
係-CH
2
-；Y
3
係-CH
2
-；及X係-CH
2
-。 實施例59：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-；Y
1
係-CH
2
-；Y
2
係-CH
2
CH
2
-；Y
3
係-XCH
2
-；及X係-CH
2
-或O。 實施例60：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-；Y
1
係-CH
2
-；Y
2
係-CH
2
CH
2
-；Y
3
係-XCH
2
-；及X係-CH
2
-。 實施例61：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
2
係C
1
-C
6
烷基；R
3
係C
1
-C
6
烷基及R
4
係C
1
-C
6
烷基。 實施例62：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
2
係甲基；R
3
係甲基及R
4
係甲基。 實施例63：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
2
係H、C
1
-C
6
烷基或C
1
-C
6
鹵烷基。 實施例64：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
2
係H或C
1
-C
6
烷基。 實施例65：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
3
係H、C
1
-C
6
烷基或-CD
3
。 實施例66：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
3
係H或C
1
-C
6
烷基。 實施例67：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
4
係H、NH
2
、C
1
-C
6
烷基或鹵基。 實施例68：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
4
係H、NH
2
或C
1
-C
6
烷基。 實施例69：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
4
係H或C
1
-C
6
烷基。 實施例70：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-(CH
2
)
n
OR
9
。 實施例71：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-CD
3
。 實施例72：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
5
係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、第三丁基、-CD
3
、-CH
2
CH
2
OCH
2
CH
3
及-CH
2
CH
2
OCH
3
。 實施例73：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
7
係獨立地選自甲基、乙基及側氧基。 實施例74：式(I)、式(Ia)、式(Ib)及式(Ic)化合物，其中，各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基。 實施例75：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
8
係獨立地選自-CH
2
CHF
2
、-CH
2
CF
3
、-CH(CH
3
)CH
2
OH、-CH
2
C(CH
3
)
2
OCH
3
、-CH
2
CH
2
OCH
3
、CH
2
CH
2
OCH
2
CH
3
及-CH
2
C(CH
3
)
2
OH。 實施例76：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基。 實施例77：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，各R
9
係獨立地選自H、甲基及乙基。 實施例78：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
13
係H。 實施例79：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
13
係C
1
-C
6
烷基。 實施例80：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
14
係H。 實施例81：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，R
13
係H及R
14
係H。 實施例82：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，m係1、2或3及n係1、2、3或4。 實施例83：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，m係1、2或3。 實施例84：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中，n係1、2、3或4。 實施例85：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
n
R
6
、-NH(CH
2
)
n
C(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NH(CH
2
)
m
C(=O)N(R
5
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
5
、-NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
OR
9
、-NHCH
2
(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係具有獨立地選自N、NH及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基或C
3
-C
6
環烷基； 各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及側氧基； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
鹵烷基及-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； R
16
係C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6 及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例86：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
、-NHR
8
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、
或具有獨立地選自N、NH、NR
16
或O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R
7
基團取代； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基或C
3
-C
6
環烷基； 各R
7
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、羥基及側氧基； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
鹵烷基及-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例87：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
、-NHR
6
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
或-NHR
8
； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-(CH
2
)
n
OR
9
； R
6
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基或C
3
-C
6
環烷基； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例88：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)(CH
2
)
m
N(R
5
)
2
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NHR
5
、-NHC(=O)(CH
2
)
m
NH
2
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
NHR
8
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)N(R
8
)
2
、-NH
2
、-N(R
5
)
2
或-NHR
8
； 各R
5
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基及-(CH
2
)
n
OR
9
； 各R
8
係獨立地選自C
1
-C
6
烷基、C
1
-C
6
鹵烷基、-(C(R
9
)
2
)
n
OR
9
及經1至3個-OH取代之C
1
-C
6
烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例89：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， R
1
係-NHC(=O)R
6
、-NHC(=O)(CHR
9
)
n
R
6
、-NH(CHR
9
)
n
C(=O)R
6
或-NHR
6
； R
6
係具有獨立地選自N、NH、NR
16
及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基或C
3
-C
6
環烷基； 各R
9
係獨立地選自H及C
1
-C
6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 實施例90：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物，其中， L係-CH
2
-； Y
1
係-CH
2
CH
2
-； Y
2
係-CH
2
CH
2
-； Y
3
係-XCH
2
-； X係-CH
2
-； R
1
係-NHC(=O)R
6
； R
2
係C
1
-C
6
烷基； R
3
係C
1
-C
6
烷基； R
4
係C
1
-C
6
烷基； R
6
係具有獨立地選自N、NH及O之1至2個環成員之未經取代之4至6員雜環烷基； R
13
係H； R
14
係H；及 各R
17
係H。 實施例91：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，選自： 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺； (S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； (R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； 6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； 4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺； 4-(2-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺； 4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺； 4-(2-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-胺； 4-((5-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉； 2-(乙胺基)-N-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺； 4-(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉； 2-(乙胺基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺； 4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(氧雜環丁烷-3-基甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 3-(二甲基胺基)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)丙醯胺； 4-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉； 4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-環丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N,N-二環丁基-4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 6-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； (3-(((4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇； N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； (S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； (S)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-2-甲醯胺； (R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； (R)-N-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-2-甲醯胺； 3,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-嗎啉基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)異噁唑并[5,4-d]嘧啶； 1,3,5-三甲基-7-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶； 1,6-二甲基-4-(3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶； 4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-雙(三氘甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-醇； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺醯胺； (4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； (4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基環丙酯； 3-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺； 4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-環丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-異丙基雙環[2.2.2]辛-1-胺； 2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)丙-1-醇； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基雙環[2.2.2]辛-1-胺； 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； -((3-甲基-5-(2-甲基喹啉-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 1-((4-(氮雜環丁烷-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 1,1-二氧化4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)硫嗎啉； 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氮雜環丁烷-3-醇； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-雙(2-乙氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； (3S,4R)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)吡咯啶-3,4-二醇； (S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)吡咯啶-3-醇； 2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧雜環丁烷-3-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-異丙基-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-環丁基-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； (3S,4S)-1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)吡咯啶-3,4-二醇； 1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺； 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-(4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈； 3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 2-甲基-4-(3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)-1,7-萘啶； 4-((5-(2-(4-氟苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(2-(2-氟-4-甲基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(2-(4-甲氧基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(2-(對甲苯基)吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-(2-(5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(2,8-二甲基-1,7-萘啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((3-甲基-5-(2-甲基-6-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-([2,2'-聯吡啶]-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(哌啶-1-基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(1-甲氧基丙-2-基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-乙基-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺； 1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺； 2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-1-(哌啶-1-基)乙酮； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(吡咯啶-1-基)乙醯胺； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺； 4-((5-(2-氯-5,7-二氫呋喃并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； 4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(二甲基胺基)丙醯胺； 2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-1-(吡咯啶-1-基)乙酮； (R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基嗎啉； 1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮； (S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-甲基嗎啉； (2S,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基嗎啉； (2S,6S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基嗎啉； N-(環丁基甲基)-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺； (2R,6R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2,6-二甲基嗎啉； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙胺基)乙醯胺； 3-胺基-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)丙醯胺； 6-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷； (R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲胺基)丙醯胺； (S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲胺基)丙醯胺； 1-((4-(1H-咪唑-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶； (1R,5S)-3-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(甲胺基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基嗎啉-3-甲醯胺； 1-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-2-甲基丙-2-醇； 2-(乙胺基)-N-(4-((3-甲基-5-(5-甲基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-2-甲醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(乙胺基)丙醯胺； N-乙基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； (S)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基嗎啉； (R)-4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-甲基嗎啉； N-(2-甲氧基乙基)-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氮雜環丁烷-3-甲醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(乙基(甲基)胺基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺； 2-(雙(三氘甲基)胺基)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-羥基乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺； (3-(((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)甲基)氧雜環丁烷-3-基)甲醇； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基甲基磺醯胺基)乙醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(N-甲基乙醯胺基)乙醯胺； 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(三氘甲基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； (S)-N-(4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(甲胺基)丙醯胺； N-環丁基-1-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-4-胺； N-環丁基-4-((3-甲基-5-(2-苯基吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺； (4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯； (4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯； (4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯； (4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯； 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺，及 4-((5-(1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺。 實施例92：式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，選自： N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺； N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺； (S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺； (R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺，及 6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷。 取決於起始材料及製程之選擇，本發明之化合物之某些實施例係以可能之異構物中之任何一者之形式存在或作為其混合物存在，例如作為純光學異構物或作為異構物混合物，諸如外消旋物及非對映異構物混合物存在，此取決於非對稱碳原子之數量。本發明意欲包括所有此等可能之異構物，包括外消旋混合物、非對映異構物混合物及光學純形式。光學活性(R)-及(S)-異構物可使用對掌性合成子或對掌性試劑製備或使用習知技術解析。若化合物含有雙鍵，則取代基可係E或Z構形。若化合物含有經雙取代之環烷基，則環烷基取代基可具有順式或反式構形。所有互變異構形式係意欲包括於本發明內。 在某些實施例中，式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物係藉由使式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物之游離鹼形式與化學計量量之適當之醫藥上可接受之有機酸或無機酸或合適之陰離子交換試劑反應製備成醫藥上可接受之酸加成鹽。本發明之某些化合物可藉由胺基或與其類似之基團之存在形成酸加成鹽。或者，式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物之鹽形式係使用起始材料或中間物之鹽製備。 醫藥上可接受之酸加成鹽可用無機酸及有機酸形成。用以形成式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物之某些醫藥上可接受之酸加成鹽之有機酸或無機酸包括(但不限於)乙酸、己二酸、抗壞血酸、天冬胺酸、苯甲酸、苯磺酸、碳酸、樟腦磺酸、癸酸、葉綠茶酸、檸檬酸、乙二磺酸、延胡索酸、D-甘油基-D-古洛糖酸、半乳糖二酸、半乳糖二酸/黏液酸、葡庚糖酸(gluceptic acid)、葡庚糖酸(glucoheptonoic acid)、葡糖酸、葡糖醛酸、麩胺酸、戊二酸、乙醇酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基硫酸、蘋果酸、順丁烯二酸、丙二酸、苦杏仁酸、甲磺酸(mesylic acid)、甲磺酸(methanesulfonic acid)、黏液酸、萘甲酸、1-羥基-2-萘甲酸、萘磺酸、2-萘磺酸、菸鹼酸、硝酸、十八酸、油酸、草酸、棕櫚酸、撲酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、癸二酸、硬酯酸、琥珀酸、磺基水楊酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸、三氟乙酸及三苯基乙酸。 額外之合適之酸加成鹽之列表可(例如)於「Remington's Pharmaceutical Sciences」，第20版，Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)；及於Stahl及Wermuth之「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use」 (Wiley-VCH, Weinheim, Germany, 2002中找到。 本發明之化合物之鹽可藉由用合適之鹼性試劑處理轉化為游離化合物。 式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物之醫藥上可接受之酸加成鹽包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽(besylatye)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、葉綠茶酸、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽(edisylate)、乙二磺酸鹽(ethanedisulfonate)、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽(gluceptate)、葡庚糖酸鹽(glucoheptonate)、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽(napsylate)、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽(naphthalenesulfonate)、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽(octadecanoate)、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯及昔萘酸鹽鹽形式。 在一項實施例中，本發明提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺，其以乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯或昔萘酸鹽鹽形式。 在一項實施例中，本發明提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺，其以乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯或昔萘酸鹽鹽形式。 在一項實施例中，本發明提供(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺，其以乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯或昔萘酸鹽鹽形式。 在一項實施例中，本發明提供(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺，其以乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯或昔萘酸鹽鹽形式。 在一項實施例中，本發明提供6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷，其以乙酸鹽、己二酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、溴化物/氫溴酸鹽、樟腦磺酸鹽、右旋樟腦磺酸鹽、癸酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、氯茶鹼鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙二磺酸鹽、延胡索酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸酯、麩胺酸鹽、戊二酸鹽、甘醇酸鹽、馬尿酸鹽、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙基磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲磺酸鹽、硫酸甲酯、黏液酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、萘磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、硬脂酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、癸二酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基水楊酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三苯乙酸鹽、乙酸三苯酯或昔萘酸鹽鹽形式。 本文給定之任何式係亦意欲表示化合物之未經標記之形式及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給定之式繪示之結構，除一或多個原子係經具有經選擇之原子質量或質量數之原子置換外。可併入本發明之化合物內之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如分別
2
H、
3
H、
11
C、
13
C、
14
C、
15
N、
18
F
31
P、
32
P、
35
S、
36
Cl、
123
I、
124
I、
125
I。本發明包括如本文定義之各種經同位素標記之化合物，例如彼等其中存在放射性同位素諸如
3
H及
14
C者或彼等其中存在非放射性同位素諸如
2
H及
13
C者。此等經同位素標記之化合物適用於代謝研究(用
14
C)、反應動力學研究(用例如
2
H或
3
H)、偵測或成像技術，諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層掃描攝影術(SPECT)，其包括藥物或受質組織分佈分析，或適用於病患之放射性治療。特定言之，
18
F或經標記之化合物可尤其適用於PET或SPECT研究。經同位素標記之式(I)化合物可通常藉由熟習此項技術者已知的習知技術或藉由類似於彼等隨附實例及製備中描述者之方法使用適當之經同位素標記之試劑代替先前採用之未經同位素標記之試劑進行製備。 此外，以較重之同位素(特定言之氘(即，
2
H或D))置換可提供因較大代謝穩定性所引起之某些治療優勢，例如經增加之活體內半衰期或經減小之劑量需求或治療指數之改善。應瞭解在本內文中將氘視為式(I)化合物之取代基。此較重之同位素(具體言之，氘)之濃度可由同位素濃化因子定義。如本文使用之術語「同位素濃化因子」意指指定同位素之同位素豐度與指定同位素之天然豐度間之比率。若本發明之化合物中之取代基經指示為氘，則此化合物針對各指定氘原子具有以下之同位素濃化因子：至少3500 (於各指定氘原子下併入52.5%氘)、至少4000 (併入60%氘)、至少4500 (併入67.5%氘)、至少5000 (併入75%氘)、至少5500 (併入82.5%氘)、至少6000 (併入90%氘)、至少6333.3 (併入95%氘)、至少6466.7 (併入97%氘)、至少6600 (併入99%氘)或至少6633.3 (併入99.5%氘)。 根據本發明之醫藥上可接受之溶劑合物包括彼等其中結晶化之溶劑可經同位素取代者，例如，D
2
O、d
6
-丙酮、d
6
-DMSO。 含有可充當氫鍵之供體及/或受體之基團之本發明之化合物可與合適之共晶形成體形成共晶體。此等共晶體可藉由已知的共晶形成製程製備自本發明之化合物。此等製程包括在溶液中令本發明之化合物與共晶形成體在結晶條件下研磨、加熱、共升華、共熔或接觸並分離藉此形成之共晶體。合適之共晶形成體包括彼等WO 2004/078163中描述者。因此，本發明進一步提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物之共晶體。 除非本文另有指示或與內文明顯矛盾，否則本文描述之所有方法可以任何合適之順序進行。本文提供之任何及所有實例或例示性語言(例如，「諸如」)之使用僅意欲更適切地闡述本發明且非對本文另外主張之本發明之範圍進行限制。 本發明之化合物之任何非對稱原子(例如，碳或類似物)可以外消旋或對映體上富集之形式存在，例如，(
R
)-、(
S
)-或(
R
,
S
)-構形。在某些實施例中，各非對稱原子在(
R
)-或(
S
)-構形下具有至少50%對映體過量、至少60%對映體過量、至少70%對映體過量、至少80%對映體過量、至少90%對映體過量、至少95%對映體過量或至少99%對映體過量。具有不飽和雙鍵之原子處之取代基可(若可能)以順式-(
Z
)-或反式-(
E
)-形式存在。 因此，如本文使用，本發明之化合物可以可能之異構物、旋轉異構物、阻轉異構物、互變異構物或其混合物中之任何一者之形式存在，例如，呈大體上純幾何(順式或反式)異構物、非對映異構物、光學異構物(對映體)、消旋物或其混合物。 異構物之任何所得混合物可基於成分之物理化學差異例如藉由層析術及/或分步結晶分離成純或大體上純幾何或光學異構物、非對映異構物、外消旋物。最終產物或中間物之任何所得外消旋物可藉由已知方法解析為光學對映體，例如，藉由分離用光學活性酸或鹼獲得之其非對映異構鹽，並釋放光學活性酸性或鹼性化合物。特定言之，鹼性部分可因此用以將本發明之化合物解析為其等光學對映體，例如，藉由分步結晶用光學活性酸(例如，酒石酸、二苯甲醯酒石酸、二乙醯酒石酸、二-O,O'-對甲苯甲醯基酒石酸、苦杏仁酸、蘋果酸或樟腦-10-磺酸)形成之鹽。外消旋產物亦可藉由對掌性層析術解析，例如，使用對掌性吸附劑之高壓液相層析術(HPLC)。 此外，本發明之化合物(包括其等鹽)亦可以其等水合物之形式獲得，或包括用於其等結晶化之其他溶劑。本發明之化合物可固有地或藉由設計與具有醫藥上可接受之溶劑(包括水)形成溶劑合物；因此，本發明意欲包含溶劑化及非溶劑化形式兩者。術語「溶劑合物」係指本發明之化合物(包括其醫藥上可接受之鹽)與一或多種溶劑分子之分子錯合物。此等溶劑分子係彼等常用於醫藥領域中之已知對接受者無害之溶劑分子，例如，水、乙醇及類似物。術語「水合物」係指其中該溶劑分子係水之錯合物。 本發明之化合物(包括其鹽、水合物及溶劑合物)可固有地或藉由設計形成多晶型物。
用於製造式 (A) 及其子式化合物之方法
本文描述用於製備式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)及式(IIa至IIk)化合物之一般製程。在本文描述之反應中，反應性官能基(例如，羥基、胺基、亞胺基、硫基或羧基，其中此等在最終產物中係需要的)可經保護以避免其等在該等反應中非所需之參與。在本內文之範圍中，除非內文另有明確指示，否則僅非本發明之化合物之特定所需最終產物之成分之易於移除之基團被指定為「保護基」。官能基受此等保護基之保護、保護基本身及其等裂解反應係描述(例如)於標準參考著作中，諸如J. F. W. McOmie，「Protective Groups in Organic Chemistry」，Plenum Press, London及New York 1973，T. W. Greene及P. G. M. Wuts之「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley, New York 1999，「The Peptides」；第3卷(編輯者：E. Gross及J. Meienhofer), Academic Press, London and New York 1981，「Methoden der organischen Chemie」 (Methods of Organic Chemistry), Houben Weyl，第4版，第15/I卷，Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974，H.-D. Jakubke及H. Jeschkeit, 「Aminosäuren, Peptide, Proteine」 (Amino acids, Peptides, Proteins), Verlag Chemie, Weinheim、Deerfield Beach及Basel 1982及Jochen Lehmann, 「Chemie der Kohlenhydrate: Monosaccharide und Derivate」 (Chemistry of Carbohydrates: Monosaccharides and Derivatives), Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1974。保護基之特徵在於其等可易於移除(即，不發生非所需之副反應)，例如，藉由溶劑分解、還原、光解或或者在生理條件下(例如，藉由酶裂解)移除。 式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物係藉由本文描述之方法且如實例中闡述製得。用以製造本發明之化合物之合成方案之非限制性實例係闡述於方案1及方案2中。 方案1闡述使用布赫瓦爾德-哈特維希胺化(Buchwald-Hartwig Amination)製造式(A)、式(I)及式(II)化合物之一項實施例，其中Pd催化受保護之胺中間物(Int-A)或受保護之胺中間物(Int-B)與雜芳基鹵化物中間物(Int-1)之交聯，接著去保護分別產生式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R
1
係NH
2
。此外，烷化或醯化導致式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R
1
係如本文進一步定義。 方案1：布赫瓦爾德-哈特維希胺化
在額外之實施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可藉由用中間物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置換中間物(Int-1)獲得，分別得到式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表1顯示替代中間物及個別產物， 其中TG
A
係
，TG
B
係
，X
1
係Br、Cl、I或-SO
3
CF
3
，及Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
13
及R
14
係如本文定義。 表1
用於方案1之偶合反應中之Pd觸媒係選自Pd(II)觸媒，例如，雙(三鄰甲苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三鄰甲苯基膦)Pd(dba)
2
、雙(三鄰甲苯基膦)Pd
2
(dba)
3
、PdCl
2
(dppf)、(三鄰甲苯基膦)Pd(OAc)
2
、Pd(OAc)
2
及鈀環。 方案1之視需要之配體係選自二苯基膦基聯萘(BINAP)、二苯基膦二茂鐵(DPPF)、三鄰甲苯基膦(P(o-tol)
3
)、三苯基膦(PPh
3
)、三-第三丁基膦(P(t-Bu)
3
)、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)、2-(二-第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(t-BuBrettPhos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-BuXPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(t-BuDavePhos)、2-二苯基膦基-2',6'-雙(二甲基胺基)-1,1'-聯苯(PhCPhos)、2-二(第三丁基)膦基-2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯(RockPhos)、2-(二-金剛烷基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-聯苯(AdBrettPhos)、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)、2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-聯苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(JackiePhos)、(2-聯苯)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(2-聯苯)-二環己基膦(CyJohnPhos)、2-二環己基膦基-2'-甲基聯苯(MePhos)、2-二-第三丁基膦基-2'-甲基)-1,1'-聯苯(t-BuMePhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2'-二環己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯-3-磺酸鈉水合物(sSPhos)、外消旋-2-(二-第三丁基膦基)-1,1'-聯萘(TrixiePhos)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Me
4
t-BuXPhos)、2'-二環己基膦基-2,6-二-異丙基-4-磺酸根基-1,1'-聯苯水合物鈉鹽(XPhos-SO
3
Na)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-4,5-二甲氧基-3,6-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦及2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺及三環己基膦(P(Cy)3)。 用於方案1之此等偶合反應中之鹼包括KOAc、NaOAc、K
2
CO
3
、Na
2
CO
3
、NaOEt、KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、Cs
2
CO
3
、K
3
PO
4
、NaOH、KOH、tBuOH及NEt
3
。此等偶合反應係在約100至180℃之範圍內之溫度下攪拌或係於微波爐中進行。另外，使用溶劑，例如，苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、DMF、THF、二噁烷及N-甲基-2-吡咯啶酮。該反應可在惰性氣體(諸如氮或氬)下進行。 方案2闡述用於製造式(A)、式(I)及式(II)化合物之另一實施例，其使用鹼催化受保護之胺中間物(Int-A)或受保護之胺中間物(Int-B)與雜芳基鹵化物中間物(Int-1)之交聯，接著去保護分別產生式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R
1
係NH
2
。進一步烷化或醯化導致式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R
1
係如本文進一步定義。 方案2：鹼催化交聯
在額外之實施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可藉由用中間物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置換中間物(Int-1)獲得，分別得到式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表2顯示替代中間物及個別產物， 其中TG
A
係
，TG
B
係
，X
1
係Br、Cl、I或-SO
3
CF
3
，及Y
1
、Y
2
、Y
3
、L、R
1
、R
2
、R
3
、R
4
、R
13
及R
14
係如本文定義。 表2
用於方案2之此等偶合反應中之鹼包括DIPEA、Cs
2
CO
3
、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(DBU)、NEt
3
、K
2
CO
3
、CaCO
3
、Na
2
CO
3
、K
3
PO
4
、KF、KOAc、NaOEt、KOtBu及NaOH。此等偶合反應係在約80至180℃之範圍內之溫度下攪拌或係於微波爐中進行。用於方案(VII)及方案(VIII)之此等偶合反應中之溶劑包括H
2
O、2-甲基-THF、2-甲基-THF/H
2
O (1:1)、THF、MeOH、丁醇、第三丁醇、EtOAc、CAN、ACN、DMSO、 NMP、甲苯二甲基乙醯胺及DMF。該反應可在惰性氣體(諸如氮或氬)下進行。
中間物 Int-A 及 Int-B
方案3闡述用於製造中間物Int-A及Int-B之實施例。 方案3
。 方案4闡述用於製造中間物Int-A及Int-B之實施例。 方案4
。 方案1至4中之胺保護基(Prot)係選自胺甲酸甲酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸第三丁酯(Boc)、胺甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(Teoc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸苄酯(Cbz)、亞苄基胺、對甲苯磺醯胺、三氟乙醯胺、乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苄胺、4-甲氧基苄胺(PMB)、烯丙胺及三苯甲胺。 本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中在其任何階段處可獲得之中間物產物係用作起始材料並進行剩餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下當場形成，或其中反應組分係以其等鹽或光學純材料之形式使用。 本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知的方法彼此轉化。 實例 本發明之化合物可如下列實例中顯示產生。下列實例意欲闡述本發明且不應視為限制本發明。溫度以攝氏度給定。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓(通常在約15 mm Hg與100 mm Hg (= 20-133 mbar)之間)下進行。最終產物、中間物及起始材料之結構由標準分析方法(例如，微量分析及光譜特徵(例如，MS、IR、NMR))證實。本文使用之縮寫係彼等此項技術中常用之縮寫。 用以合成本發明之化合物之所有起始材料、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒係購買獲得或可由一般技術者已知的有機合成方法產生或可由如本文描述之有機合成方法產生。
縮寫：
BH
3
-DMS 硼烷二甲基硫醚 鹽水 濃氯化鈉水溶液 CPME 環戊基甲基醚 d 雙峰 dd 雙重雙峰 DCM 二氯甲烷 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 DIPEA 二異丙基乙胺 ESI 電噴霧離子化 ESIMS 電噴霧離子化質譜法 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 eq 當量 HPLC 高壓液相層析術 hr 小時 hrs 小時 IPA 異丙醇 LC-MS或LC/MS 液相層析術及質譜法 MeOH 甲醇 MS 質譜法 m 多重態 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 mm 毫米 mmol 毫莫耳 m/z 質荷比 nm 奈米 nm 奈莫耳 NMR 核磁共振 RT 滯留時間 rt 室溫 s 單重態 t 三重態 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 UV 紫外線 µm 微米
儀器法 LC-MS 方法
方法1：儀器包含具有1200sl HPLC泵及具有電噴霧(ESI)離子化之6100系列單四級桿質譜儀之Agilent LC/MS系統。在60℃下將樣品注射於Waters Acquity®HSS T3管柱C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm上。梯度泵方法在整個2.25分鐘運行期間使用0.9 mL/分鐘之流動速率，以流動相A：於H
2
O中之0.05% TFA，及流動相B：於乙腈中之0.035% TFA，10%B至100%B於1.36分鐘內。 方法2：3.5MIN_10TO100B：儀器包含具有1200sl HPLC泵及具有電噴霧(ESI)離子化之6100系列單四級桿質譜儀之Agilent LC/MS系統。在60℃下將樣品注射於Waters Acquity®HSS T3管柱C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm上。梯度泵方法在整個2.25分鐘運行期間使用0.9 mL/分鐘之流動速率，以流動相A：於H
2
O中之0.05% TFA，及流動相B：於乙腈中之0.035% TFA，10%B至100%B於1.36分鐘內。
尾基
用以獲得本發明之化合物之尾基中間物顯示於下文及表4中，且下文亦描述其等各自合成。除非購買，否則用以獲得此等中間物之某些試劑之合成亦描述於下文中。
購買之試劑 在各種尾基之合成中使用之某些中間物之合成
4-(三氟甲基)苯磺酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)之合成
步驟1：在0℃下向4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(4.565g, 16.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加BH
3
-DMS (5.15 mL, 3.0當量)。添加後，在室溫下將該反應進一步攪拌整夜。LC/MS指示該反應完成。該反應然後以滴加10%檸檬酸處理。水性處理後，接著ISCO純化(己烷/EtOAc)提供呈白色固體之(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.31 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 15H)。ESIMS (M+H
+
) 256.20。 步驟2：在室溫下向(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.021g, 4.0 mmol)及4-(三氟甲基)苯磺醯氯(1.566g, 6.4 mmol, 1.6當量)及DCM (10 mL)之混合物添加Et
3
N (1.12 mL, 2.0當量)及DMAP (49mg, 0.1當量)。添加後，在室溫下將所得混合物進一步攪拌4小時。LC/MS指示該反應完成：主要兩個峰，m/z 408 (M+H
+
-56)之產物峰及m/z 331之中間物峰。水性處理後，接著ISCO純化(己烷/EtOAc)以獲得呈白色固體之產物(i-B1)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 15H)。針對C
21
H
28
F
3
NO
5
S，ESIMS計算值(M+H
+
) 464.17，實測值408.00 (M+H+-56)。 4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)之合成
步驟1：在0℃下將LiAlH
4
(83 mg, 2.188 mmol)溶解於THF (20 mL)中。將起始材料3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(240 mg, 0.995 mmol)溶解於5 mL THF中，然後在0℃下添加至LiAlH
4
溶液。該反應完成後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後添加飽和Na
2
SO
4
溶液以淬滅該反應。過濾後移除溶劑以獲得用於下一步驟中之(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(180 mg, 0.844 mmol)、4-(三氟甲基)苯磺醯氯(206 mg, 0.844 mmol)及DIPEA (0.295 mL, 1.688 mmol)混合於DCM (5 mL)中並在25℃下將該反應混合物攪拌5小時。後處理及製備型LC-MS後，獲得用於下一步驟中之4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)。ESIMS (M+H
+
) 422.1。 甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成
甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)係藉由將(287 mg, 1.065 mmol) (4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及三乙胺(216 mg, 2.131 mmol)混合於DCM (10.700 ml)中合成。在0℃下向此溶液添加甲磺醯氯(159 mg, 1.385 mmol)。添加後，在25℃下將所得混合物進一步攪拌18小時。LC-MS指示該反應完成。後處理(添加水及在DCM中萃取)後，有機層於MgSO
4
上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 6H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.35 (s, 9H)。ESIMS (M+H
+
) 348.2。 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)之合成
三氟甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)係藉由遵循用於甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成方法製備，除使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯置換(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯外。三氟甲磺酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)通常用作粗產物。 甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)之合成
甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)係藉由遵循用於甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成方法製備，除使用(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯置換(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯外。甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)通常用作粗產物。 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)之合成
4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)係藉由遵循用於4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)之合成方法製備，除使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯置換3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯外。RT (方法1)：1.84分鐘。針對C
20
H
26
F
3
NO
6
S (M+H
+
)，ESIMS計算值465.5，實測值488.5 (M+ Na)。
尾基之合成
(4-((4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG1)及(4-((4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG2)之合成
步驟1：4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A0) (165 mg, 0.64 mmol)於甲醇(13.5 ml)中之溶液用DIPEA (2.91 ml, 16.66 mmol)處理，接著滴加氯甲酸苄酯(0.837 ml, 5.95 mmol)。將整個混合物攪拌18小時。LCMS顯示反應完成並在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物裝載於24 g矽膠管柱上，使用於DCM中之10%甲醇，以提供1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(針對C
14
H
15
N
3
O
2
(M+H
+
)，MS計算值258.1，實測值258.1)。 步驟2：向含有1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(165 mg, 0.641 mmol)之20 mL閃爍小瓶添加4-(三氟甲基)苯磺酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (446 mg, 0.962 mmol)、碳酸銫(418 mg, 1.28 mmol)及無水DMSO (3.2 mL)。將該混合物加熱至110℃，歷時18小時，然後稀釋於乙酸乙酯及水中。添加檸檬酸固體以中和pH。分層後，水層用乙酸乙酯反萃取三次。組合所有有機層，於硫酸鎂上乾燥並在真空中濃縮。殘餘物於40 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至10%甲醇純化以提供兩種所需區域異構物之混合物(針對C
20
H
32
N
4
O
2
(M+H
+
)，MS計算值361.3，實測值361.3)。 步驟3：向(TG1a)及(TG2a) (102 mg, 0.21 mmol)之混合物添加碳載鈀(0.0220 g, 0.0207 mmol)及乙醇(1 ml)。用氫(65 psi)將該混合物攪拌18小時；LCMS顯示~90%轉化率。過濾該混合物，用甲醇清洗並在真空中濃縮。將殘餘物裝載於40 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至80%異丙醇以2%氨作為改質劑以提供直接用於分離步驟(下文)中之粗產物。 區域異構物分離 來自步驟2之56 mg (0.16 mmol) TG1及TG2係使用SFC層析術於21 x 250 mm氰基管柱(相：3 µm 4.6 x 50 mm，氰基，溶劑混合物：CO
2
：85%；1/1 v/v IPA:MeOH + 10 mm NH
4
OAc -15%；製備條件：80 g/分鐘，88/6/6 CO
2
/IPA/MeOH + 10 mm NH4OAc，~ 115 bar，2分鐘堆疊注射，5.25分鐘溶析時間)上分離以提供(4-((4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG1；峰2，RT 2.1分鐘，針對C
21
H
34
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值361.3，實測值361.3)及(4-((4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG2；峰1，RT 1.71分鐘。針對C
20
H
32
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值361.3，實測值361.3。 (4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3)及(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG4)之合成
步驟1：3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1) (2.66 g, 19.98 mmol)於DMSO (80 ml)中之懸浮液用4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (9.26 g, 19.98 mmol)及碳酸銫(13.02 g, 40.0 mmol)處理。將該混合物加熱至120℃歷時18小時以完成，然後冷卻至室溫並稀釋於乙酸乙酯及水中。分配後，有機層於硫酸鎂上乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係於120 g矽膠管柱上使用於己烷中之0至80%乙酸乙酯及經延伸至於己烷中之80%乙酸乙酯純化以提供所需產物(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物1)。梯度為經延伸之100%乙酸乙酯以溶析副產物(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物2)。 產物1：RT (LCMS方法1)：1.510分鐘(質量–M+1- 371.2)，
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.18 (寬s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.66 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H)。針對C
21
H
30
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值371.5，實測值371.5。 產物2：RT (LCMS方法1)：1.47分鐘。針對C
21
H
30
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值371.5，實測值371.5。 步驟2：產物1之氫化 (4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物1) (3.6267 g, 9.79 mmol)係使用H-cube系統氫化。一經完成，則濃縮反應溶液並裝載於120 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至100% IPA以1%氨作為改質劑及然後經延伸至100% IPA以1%氨作為改質劑以溶析(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3)：
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)；針對C
21
H
34
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值375.5，實測值375.5。 步驟2：產物2之氫化 (4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.011 g, 2.73 mmol)係使用H-cube系統氫化。一經完成，則濃縮反應溶液並裝載於24 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至100% IPA以3% NH
3
作為改質劑以產生(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG4)。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 4.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.75 (m 4H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)。針對C
21
H
34
N
4
O
2
(M+H+)，ESIMS計算值375.5，實測值375.5。 (4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG5)之合成
步驟1：在80℃下將3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1) (133 mg, 1.0 mmol)、甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5) (351 mg, 1.1 mmol)及Cs
2
CO
3
於DMSO (2 mL)中之混合物攪拌整夜。LC-MS顯示反應完成。然後將該反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc/水稀釋。將層分離且有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至100% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生產物1，(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯，及產物2，(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：使用H-Cube：90℃，20 bar H
2
，10% Pd/C，1 mL/分鐘流動速率將220 mg (0.617 mmol) (4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯轉化為所需產物(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG5)。RT (LCMS方法2) 1.92分鐘。針對C
20
H
32
N
4
O
2
(M+H
+
)，MS計算值361.5，實測值361.5。注意：產物2未經氫化。 1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a)及2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG7a)之合成
將7,7-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(iA3) (120 mg, 0.477 mmol)、4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (220 mg, 0.477 mmol)及Cs
2
CO
3
(156 mg, 0.477 mmol)混合於DMA (10 mL)中並在120℃下攪拌1小時。處理及製備型LC-MS後，獲得1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a)及2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯TG7a)。 4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG6)之合成
將於二噁烷(4 N)中之1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a) (70 mg, 0.143 mmol)及HCl (0.433 mL, 14.27 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後獲得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG6)。 4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG7)之合成
將於二噁烷(4 N)中之2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG7a) (70 mg, 0.143 mmol)及HCl (0.433 mL, 14.27 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後獲得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG7)。 4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG8)之合成
步驟1：在80℃下將291 mg (1 mmol) 3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(i-A7)、510 mg (1.1 mmol)甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基甲烷磺基(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯及碳酸銫(652 mg, 2.0 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物攪拌整夜。冷卻至室溫後，該混合物用EtOAc/水稀釋。將層分離且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮以產生粗產物。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至50% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生所需產物，1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG8a)及痕量之2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(TG9a)。TG8a：1H NMR (500 MHz，二氯甲烷-d2) δ 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.82 –1.73 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (ES+): 529.4 (M+1)+。TG9a：方法1 (RT：2.07分鐘)，MS (ES+): 529.4 (M+1)+。 步驟2：向66 mg (0.125 mmol) 1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG8a)於二噁烷/MeOH (0.5 mL/0.3 mL)中之溶液添加HCl (於二噁烷中之4 M溶液，0.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。將該反應混合物濃縮並凍乾以產生最終產物，呈HCl鹽之4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG8)。方法1 (RT = 0.9分鐘)，MS (ES+): 329.2 (M+1)+。 甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG10)之合成
步驟1：在0℃下在N
2
下向1.85 g (4.0 mmol) 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)於THF中之溶液添加208 mg (5.2 mmol) NaH。將該混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後冷卻回至0℃，然後滴加CH
3
I (2.84 g, 20.0 mmol)。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜。LC-MS顯示所需產物但反應未完成。添加額外之NaH (1.0當量)及CH
3
I (5.0當量)並在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。在0℃下藉由滴加2.0 mL 2-丙醇，然後滴加3.0 mL冷水淬滅該反應。然後將該混合物分配至EtOAc與水之間。將層分離且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加至80 g矽膠管柱並用於己烷中之0至30% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯。RT：3.1分鐘(方法2)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 15H)。 步驟2：在80℃下將133 mg (1.0 mmol) 3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、525 mg (1.1 mmol) 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯及652 mg (2.0 mmol) Cs
2
CO
3
於DMSO中之混合物攪拌整夜。冷卻至室溫後，該混合物用EtOAc/水稀釋。將層分離且有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至100% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生作為主要產物(第一溶析)之甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及作為次要或副產物(第二溶析)之甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。主要產物(甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯)：
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。MS (ES+): 385.2 (M+1)+。次要或副產物(甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯)：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (s,3H), 2.07 - 1.97 (m, 6H), 1.70 - 1.62 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。MS (ES+): 385.2 (M+1)+。 步驟3：使用H-Cube：100℃，15 bar H
2
，10% Pd/C，1 mL/分鐘流動速率，將甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(233 mg, 0.606 mmol)轉化為所需產物，甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG10)。該產物無需純化即可直接使用。RT (方法2)：1.7分鐘，MS (ES+): 389.3 (M+1)+。
表 4 ：額外之尾基 頭基
用以獲得本發明之化合物之頭基中間物顯示於表5中且下文顯示其等合成。除非購買，否則用以獲得此等中間物之某些試劑之合成亦描述於下文中。
表 5 ：頭基
三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)之合成
步驟1：在室溫下將1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺及乙醯乙酸乙酯於乙酸中之溶液攪拌整夜。在真空中濃縮反應及然後溶於DOWThermA中並在密封容器中加熱至230℃。該反應係在此溫度下維持40分鐘及然後冷卻至室溫。該反應係由管柱層析術(SiO
2
, ISCO, 0-15% MeOH於二氯甲烷中)純化以提供直接用於下一步驟中之所需酚。 步驟2：在0℃下向1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1.895 g, 7.04 mmol)於DCM (100 mL, 3.33份)及THF (30 mL, 1份)之混合溶劑中之溶液添加三乙胺(7.36 mL, 52.8 mmol)，接著添加三氟甲磺酸酐(2.97 mL, 17.59 mmol)。在3小時內將該反應逐漸升溫至室溫。該反應係用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並用DCM萃取。有機相用鹽水清洗並乾燥。粗產物由矽膠層析術純化，用於己烷中之0%至50%乙酸乙酯溶析以產生三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)。RT (LC/MS方法2): 2.79分鐘。針對C
16
H
14
F
3
N
3
O
4
(M+H+)，ESIMS計算值402.9，實測值402.9。 4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10)之合成
歷時30分鐘在室溫下向4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(405 mg, 2.267 mmol)於THF (10 mL)中之溶液間歇性添加甲基溴化鎂(4.53 mL, 13.60 mmol，3 M於***中)。該反應自淺棕色變化至深綠色懸浮液。攪拌整夜後，該反應停止及然後藉由添加飽和NH
4
Cl (10 mL)淬滅，用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。EtOAc用鹽水(5 mL)清洗，於Na
2
SO
4
上乾燥並蒸發以產生所需粗產物4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氫-1,7-萘啶。MS 195.1 (M+1)，RT (LC/MS方法1) 0.94分鐘。含有副產物MS 193.1 (M+1)，RT (LC/MS方法1) 0.85分鐘。該粗產物無需純化即可用於下一步驟中。 將來自上文之粗4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氫-1,7-萘啶(440 mg, 2.260 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。添加DDQ (513 mg, 2.260 mmol)。將該混合物超聲處理2分鐘。LCMS顯示反應完成。該混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，濾過矽藻土濾餅。該濾餅用EtOAc (50 mL)清洗。蒸發有機物以產生黑色殘餘物。粗產物由急速層析術(EtOAc:hex/0至100%)純化產生4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10): MS 193.1 (M+1)，RT 0.82分鐘。(方法1)。 4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)之合成
步驟1：使2.5 g 1-乙基-1H-吡唑-5-胺(22.5 mmol)、23.4 g (180 mmol) 3-側氧基丁酸乙酯及1.35 g (22.5 mmol) AcOH之混合物在流動中使用Vapourtec R2C+/R4 (解列壓力設定為40 bar；SS管式反應器；溶液壓力設定為250psi BPR)於二噁烷中以0.2 mL/分鐘之流動速率在250℃下反應。該反應使用MeOH (流動速率0.25 mL/分鐘)淬滅。濃縮所得溶液並於EtOAc中研磨以提供呈灰白色固體之1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。RT 0.95分鐘(方法2)。MS (M+1): 178.2。 步驟2： 在130℃下將裝有於苯甲醚(8 mL)中之1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1g, 5.64 mmol)及POCl
3
(0.631 mL, 6.77 mmol)之密封容器加熱2小時。使該反應冷卻下來且在真空中移除溶劑並乾燥以提供4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)。RT 0.52分鐘(LC/MS方法2)。MS (M+1): 196.6。
例示性化合物之合成
實例1 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)之合成
步驟 1 ：
向含有(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (0.565 g, 42.5 mmol)之壓力燒瓶添加4-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG1) (0.94 g, 2.5 mmol)、碳酸銫(1.63 g, 5.0 mmol)、Pd
2
(dba)
3
(0.057g, 0.062 mmol)、RuPhos (0.14 g, 0.3 mmol)及THF (25 mL)。在80℃下將該混合物加熱18小時至完成，然後冷卻至室溫。將該混合物稀釋於乙酸乙酯及水中。分層後，水層用乙酸乙酯再萃取一次。組合兩個有機層，於MgSO
4
上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係經由急速層析術使用0至100% B/A (A=庚烷；B= 25%乙醇於乙酸乙酯中)以溶析(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯來純化：
1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)；針對C
29
H
72
N
7
O
2
(M+H
+
)，MS計算值520.34，實測值520.4。
步驟 2 ：
向含有(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.5 g, 1.45 mmol)之500 mL圓底燒瓶添加甲醇(6 mL)，然後添加於二噁烷中之4 N HCl (7.2 mL, 28.9 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18小時然後在真空中濃縮。殘餘物用異丙醇在70℃下分批處理以使所有固體溶解。讓該溶液自然冷卻至室溫並老化18小時。然後過濾固體並濃縮濾液且重複結晶過程。組合兩個批次並在真空下在40℃下乾燥18小時以提供呈HCl鹽之4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物-HCl)：
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 12H); MS (M+H
+
)，實測值420.3。
步驟 3 ：
將Ambersep 900OH (17 ml, 0.8毫當量/ mL，用60 mL MeOH預清洗)添加至呈HCl鹽之4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物-HCl) (1.53 g, 2.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後過濾，用50 mL MeOH清洗並濃縮。將粗產物添加(藉由固體裝載)至12 g矽膠管柱並用於DCM中之2至9% MeOH (含有少量氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生呈游離鹼之產物4-((5- (1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)：
1
H NMR (400 MHz, CD
3
OD) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 12H)；MS (M+H
+
) 420.3。實例2 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(2號化合物)及4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物)之合成
步驟1：將(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (110 mg, 0.294 mmol)、三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7) (118 mg, 0.294 mmol)、DIPEA (0.154 mL, 0.881 mmol)及BuOH (0.05 mL)添加至反應小瓶及然後在120℃下攪拌3小時。反應混合物藉由HPLC純化以產生(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。RT (方法2)：2.29分鐘，ESIMS m/z 626.4 (M
+
+ 1)。 步驟2：向(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(110 mg, 0.176 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(0.879 mL, 5.27 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時及然後乾燥以產生呈HCl鹽之4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物)。RT (方法1)：1.28分鐘，ESIMS m/z 526.3 (M
+
+ 1)。 步驟3：向20 mL壓力管添加4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物) (80 mg, 0.152 mmol)、半胱胺酸(36.9 mg, 0.304 mmol)及TFA (2 mL)。在75℃下將該混合物加熱2小時及然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。殘餘物藉由HPLC純化以產生4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(2號化合物)。ESIMS m/z 406.2 (M
+
+ 1)；
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 8.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 12H)。實例3 4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(3號化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(147號化合物)之合成
步驟1：向反應小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (105 mg, 0.280 mmol)、4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(HG9) (50 mg, 0.280 mmol)、DIPEA (0.147 mL, 0.840 mmol)及BuOH (0.1 mL)。在120℃下將該反應攪拌3小時，用甲醇稀釋並藉由HPLC純化。匯集溶離份，用Na
2
CO
3
中和及然後用乙酸乙酯萃取以產生(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(147號化合物)。
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.34 - 7.92 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.51 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 12H)。ESIMS m/z 518.0 (M
+
+ 1)。 步驟2：向(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(124 mg, 0.240 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(1.200 mL, 7.20 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時。乾燥該反應以產生呈HCl鹽之4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(3號化合物)。ESIMS m/z 417.2 (M
+
+ 1)；
1
H NMR (400 MHz, DMSO-d
6
) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 6H)。 實例4 4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(4號化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(146號化合物)之合成
步驟1：向反應小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (67.0 mg, 0.179 mmol)、4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(HG14) (30 mg, 0.179 mmol)、DIPEA (0.094 mL, 0.537 mmol)及BuOH (0.1 mL)。在120℃下將該反應攪拌3小時及然後用甲醇稀釋並藉由HPLC純化以產生(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(146號化合物)。RT (方法2)：2.11分鐘。MS (ES+): 507.3 (M+1)+。 步驟2：向(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(35 mg, 0.075 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(0.445 mL, 2.67 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時及然後乾燥以產生呈HCl鹽之4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(4號化合物)。ESIMS m/z 406.2 (M
+
+ 1)；
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 7.36 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.18 (s, 2H), 4.47 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 3.16 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.52 (s, 3H), 1.90 - 1.66 (m, 12H)。 實例5 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(5號化合物)之合成
步驟1：向反應小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (62.2 mg, 0.166 mmol)、4-氯-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(HG15) (30 mg, 0.166 mmol)、RuPhos (9.30 mg, 0.020 mmol)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0) (7.60 mg, 8.30 µmol)、Cs
2
CO
3
(108 mg, 0.332 mmol)及THF (2 mL)。在75℃下將該反應攪拌18小時。反應完成。該反應用乙酸乙酯稀釋並濾過矽藻土以移除鹽。乾燥濾液且粗產物直接用於下一步驟中。 步驟2：向(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(30 mg, 0.046 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(0.231 mL, 1.388 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時，然後乾燥並藉由HPLC純化以產生-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(5號化合物)：ESIMS m/z 419.2 (M
+
+ 1)；
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 6H), 1.56 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 6H)。 實例6 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(6號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物，1.68 g, 4.0 mmol)於DCE (40 mL)中之溶液添加乙酸(0.229 mL, 1.0當量)及氧雜環丁烷-3-酮(2.94 g, 10當量)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62 g, 3.0當量)。然後在室溫下將該混合物攪拌整夜。添加更多之氧雜環丁烷-3-酮(1.47 g, 5當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3 g, 1.5當量)及20 mL DCE並在室溫下將該混合物攪拌額外之5小時然後用40 mL 1 N NaOH處理。將層分離且水層用DCM/MeOH (5:1 v/v, 100 mL x 3)萃取。經組合之有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物。將該粗產物添加至40 g金矽膠管柱並用於DCM中之0至50% (歷時25分鐘) IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(6號化合物)：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 12H)。MS (ES+): 476.3 (M+1)+。 實例7 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(7號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物，2.52 g, 6.0 mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(0.742g, 1.2當量)於DCM (60 mL)中之混合物添加DIPEA (2.1 mL, 2.0當量)，然後添加HATU (2.74 g, 1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然後用30 mL水清洗。水層用DCM (100 mL x 3)萃取及經組合之有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物。將該粗產物添加至80 g金矽膠管柱並用於DCM中之0至50% (歷時30分鐘) IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(7號化合物)：1H NMR (600 MHz，甲醇-d4) δ 8.17 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 6H)。MS (ES+): 505.4 (M+1)+。 實例8 (S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(8號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (42 mg, 0.1 mmol)、(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸(25.4 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)於1.0 mL DMF中之混合物添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS證實反應完成。中間物係藉由質量誘發之HPLC (10至90% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化。濃縮經收集之溶離份並將殘餘物溶解於MeOH/1,4-二噁烷(1.5 mL, 1:2 v/v)中。添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (1.0 mL)並在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(8號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.56 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 12.9, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 6H)。MS (ES+): 533.3 (M+1)+。 實例9 (R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(9號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (42 mg, 0.1 mmol)、(R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸(25.4 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)於1.0 mL DMF中之混合物添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS證實反應完成。中間物係藉由質量誘發之HPLC (10至90% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化。濃縮經收集之溶離份並將殘餘物溶解於MeOH/1,4-二噁烷(1.5 mL, 1:2 v/v)中。添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (1.0 mL)並在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(9號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 13.0, 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.62 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 6H)。MS (ES+): 533.3 (M+1)+。 實例10 6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(10號化合物)及4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(26號化合物)之合成
步驟1：將7-氯-1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶(HG4) (263 mg, 1.335 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (500 mg, 1.335 mmol)及DIPEA (0.233 mL, 1.335 mmol)於2-丙醇(30 mL)中之混合物加熱至100℃，歷時1小時。處理及管柱層析術(溶析：2:1 EtOAc:己烷)後，獲得(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。LC-MS: MS (ES+): 535.4；RT:1.171分鐘(方法1)。 步驟2：使(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯經受實例4之步驟2中描述之相同條件以產生4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(26號化合物)。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 4.96 (s, 2H), 4.31 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.24 (s, 3H), 3.77 (s, 2H), 3.04-2.98 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.53 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.80-1.62 (m, 12H)。MS (ES+): 435.4 (M+1)+。 步驟3：將(60 mg, 0.138 mmol) 4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(26號化合物)、101 mg (0.414 mmol) 1,1-雙(溴甲基)環丁烷及K
2
CO
3
(95 mg, 0.690 mmol)於2-丙醇(10 mL)中之混合物加熱至120℃，歷時72小時。冷卻至室溫後，蒸發2-丙醇，添加水且該混合物用EtOAc萃取。組合有機層，乾燥(Na
2
SO
3
)並濃縮。殘餘物藉由製備型LC-MS純化以產生6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(10號化合物)。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 4.70 (s, 4H), 4.52 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.86 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 3.39 (s, 4H), 2.99 (t, J=5.5 Hz, 2H), 2.59 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.58-1.40 (m, 12H)。MS (ES+): 517.3 (M+1)+。實例11 4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(83號化合物)之合成
步驟1：將4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(HG16) (40 mg, 0.197 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (70 mg, 0.187 mmol)、Pd2dba3 (10 mg, 10.92 µmol)、RuPhos (10 mg, 0.021 mmol)及Cs
2
CO
3
(65 mg, 0.199 mmol)混合於二噁烷(5 mL)中並在120℃下攪拌6小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(20 mg, 0.037 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(10 mg, 0.071 mmol)、PdCl
2
(dppf).CH
2
Cl
2
加成物(6 mg, 7.35 µmol)及K
2
CO
3
(20 mg, 0.145 mmol)混合於二噁烷(3 mL)中並在110℃下攪拌6小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟3：將(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(10 mg, 0.017 mmol)及4 N HCl (0.152 mL, 4.99 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後，獲得4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(83號化合物)。
1
H NMR (400 MHz，甲醇-d
4
) δ 8.55 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (brs, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 12H)。MS (ES+): 501.3 (M+1)+。 實例12 4-(4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84號化合物)之合成
步驟1：將2-氯-4-氟吡啶(130 mg, 0.988 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (370 mg, 0.988 mmol)及DIPEA (130 mg, 1.006 mmol)混合於DMA (5 mL)中並在150℃下攪拌4小時。處理及管柱層析術(2:1 EtOAc:己烷)後，獲得(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(25 mg, 0.051 mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(15 mg, 0.102 mmol)、PdCl
2
(dppf).CH
2
Cl
2
加成物(5 mg, 6.12 µmol)及K
2
CO
3
(25 mg, 0.181 mmol)混合於二噁烷(3 mL)中並在120℃下攪拌17小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟3：將(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(20 mg, 0.036 mmol)及4 N HCl (0.220 mL, 7.24 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌3小時。處理及製備型LC-MS後，獲得4-(4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.56 (brs, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 12H)。MS (ES+): 453.3 (M+1)+。 實例13 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(58號化合物)之合成
4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (23 mg, 0.055 mmol)用碳酸鉀(22.73 mg, 0.164 mmol)、1,4-二溴丁烷(59.2 mg, 0.274 mmol)及乙醇(548 µL)處理。藉由微波照射將該混合物加熱至120℃，歷時30分鐘。該混合物用乙酸乙酯及1 N NaOH稀釋。萃取後，水層用乙酸乙酯反萃取兩次。組合有機層，用MgSO
4
乾燥並在真空中濃縮。將殘餘物裝載於4 g矽膠管柱上使用0至50% IPA/DCM以3%氨作為改質劑以獲得5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物58)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.06 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 3.89 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.64 (s, 4H), 2.45 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.68 (s, 4H), 1.63 - 1.35 (m, 12H)。ESIMS (M+H+) 475.2。 實例14 4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉(59號化合物)之合成
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉係使用實例13中描述之方法獲得，除使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(63.6 mg, 0.274 mmol)置換1,4-二溴丁烷外。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.5 Hz, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H)。ESIMS (M+H+) 491.0。 實例15 1-((4-(1H-咪唑-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(119號化合物)之合成
將4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (55 mg, 0.131 mmol)溶於水(807 µL)中並添加1滴亞磷酸(pH: ~1)。添加於水中之多聚甲醛(4.72 mg, 0.157 mmol)及乙二醛(18.04 µL, 0.157 mmol) 40%並將所得混合物加熱至80℃。歷時10分鐘滴加溶解於水(202 µL)中之氯化銨(8.41 mg, 0.157 mmol)之溶液並將所得混合物加熱至110℃，歷時18小時，LC-MS顯示仍~50%未經轉化之起始材料。將額外之47 mg多聚甲醛、乙二醛(18 mL)及NH
4
Cl (84 mg)添加至該混合物(讓它完成)。在110℃下將該混合物加熱18小時。使用Na
2
CO
3
水溶液將該反應混合物調整至pH 8至9，用DCM萃取兩次。濃縮有機層並裝載於4 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至50% IPA以3% NH
3
作為改質劑以提供1-((4-(1H-咪唑-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物119)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H)。ESIMS (M+H+)實測值471.6。 實例16 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(140號化合物)之合成
在0℃下向於含有3 mL DMF之20 mL圓底燒瓶中之(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及K
2
CO
3
之混合物滴加CD3I (27.7 µL CD
3
I於1 mL DMF中之0.1 mL溶液)。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜。然後濃縮該混合物，然後藉由ISCO (4 g矽膠管柱，0至10% MeOH於DCM中作為溶析液)純化以提供(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。RT = 1.13分鐘(方法1), MS (ES+): 524.3 (M+1)+。向11.5 mg (0.022 mmol) (4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯於1 mL二噁烷及0.1 mL MeOH中之溶液添加1 mL於二噁烷中之4 M HCl。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之所需產物(140號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 12H)。MS (ES+): 423.3 (M+1)+。 實例17 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(43號化合物)之合成
向於100 mL圓底燒瓶中之4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物)於THF/MeOH (5 mL/1.5 mL)中之溶液添加DIPEA (0.13 mL, 97 mg, 0.75 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌10分鐘，然後添加甲醛(0.037 mL, 37重量%於水中)。在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘，然後添加NaBH
3
CN (157 mg, 2.5 mmol)。然後在室溫下將該混合物攪拌整夜，藉由添加2.0 mL水淬滅，然後用DCM萃取。經組合之有機層然後於Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至8% MeOH (含有非常少量之氨)溶析。收集溶離份並濃縮，然後凍乾以產生所需產物4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺。1H NMR (600 MHz，甲醇-d4) δ 8.07 (s, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.47 (s, 3H), 3.86 (s, 5H), 3.63 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.58 (s, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.71 - 1.65 (m, 6H), 1.55 - 1.49 (m, 6H)。MS (ES+): 448.4 (M+1)+。 實例18 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺醯胺(48號化合物)之合成
在0℃下向57 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)及39 mg (0.052 mL, 0.3 mmol) DIPEA於2 mL DCM中之混合物添加14.9 mg (10.1 µL, 0.13 mmol)甲磺醯氯。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌2小時。將粗產物添加(藉由固體裝載)至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至7% MeOH (含有非常少量之氨)溶析，且藉由質量誘發之HPLC進一步純化。收集溶離份，添加1.0 mL 1 N HCl水溶液，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲磺醯胺(48號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.53 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.06 - 4.94 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.98 (s, 2H), 3.18 - 3.06 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 2.43 (s, 3H), 1.96 - 1.85 (m, 6H), 1.67 - 1.57 (m, 6H)。MS (ES+): 498.2 (M+1)+。 實例19 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(50號化合物)及(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(49號化合物)之合成
步驟1：4-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG1) (67 mg, 0.295 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁基甲酯(TG10) (115 mg, 0.295 mmol)、Pd
2
dba
3
(6.8 mg, 0.074 mmol)、RuPhos (17 mg, 0.035 mmol)及Cs
2
CO
3
(192 mg, 0.590 mmol)於THF中之混合物用氬沖洗，然後加熱至75℃，歷時15小時。將反應混合物冷卻至室溫然後稀釋於乙酸乙酯及水中。將層分離且水層用乙酸乙酯萃取。經組合之有機層於Na
2
SO
4
上乾燥，在真空中過濾並濃縮。將粗產物添加至12 g矽膠管柱並用於DCM中之0至5%甲醇溶析。收集溶離份並濃縮以產生(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(49號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 5H), 3.72 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 6H), 1.60 - 1.52 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。MS (ES+): 534.4 (M+1)+。 步驟2：向90 mg (0.169 mmol) (4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(49號化合物)於二噁烷/MeOH (1 mL/1 mL)中之溶液添加HCl (2 mL於二噁烷中之4 M溶液)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。LC-MS顯示反應完成。濃縮反應混合物並將殘餘物溶解於2.0 mL MeOH中然後添加Ambersep 900 OH (0.8毫當量/ mL，5.0當量，用5.0 mL MeOH預先清洗)並在室溫下將該混合物攪拌1小時。過濾並用10 mL MeOH清洗然後濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之2至9% MeOH (含有少量之氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以產生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(50號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 12H)。MS (ES+): 434.3 (M+1)+。 實例20 (4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基環丙酯(51號化合物)之合成
向57 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)於1 mL DMA中之懸浮液添加DIPEA (52 mg, 0.4 mmol)，然後添加(4-硝苯基)碳酸1-甲基環丙酯(24 mg, 0.1 mmol)。在微波照射下在150℃下將所得混合物加熱2小時。該反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。經組合之有機層用鹽水清洗，於上Na
2
SO
4
乾燥並濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至8% MeOH溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以產生(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸1-甲基環丙酯(51號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.74 - 1.63 (m, 6H), 1.50 - 1.40 (m, 6H), 1.35 (s, 3H), 0.71 - 0.61 (m, 2H), 0.48 - 0.41 (m, 2H)。MS (ES+): 518.3 (M+1)+。 實例21 N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(61號化合物)之合成
向29.4 mg (0.07 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)及18.1 mg (0.024 mL, 0.14 mmol) DIPEA於1 mL THF中之混合物添加三氟甲磺酸2,2-二氟乙酯(16.5 mg (10.3 µL, 0.077 mmol)。在85℃下將所得混合物攪拌2小時。LC-MS顯示所需產物及反應完成。將粗產物直接添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之2至9% MeOH (含有少量之氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以產生N-(2,2-二氟乙基)-4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(61號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.79 (tt, J = 55.9, 4.1 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.89 (m, 5H), 3.64 (s, 2H), 2.94 - 2.75 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.49 (s, 12H)。MS (ES+): 484.2 (M+1)+。 實例22 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(69號化合物)及4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-雙(2-甲氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(70號化合物)之合成
在微波照射下在120℃下將21 mg (0.05 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)、43 mg (0.031 mL, 0.250 mmol) 1-溴-2-乙氧基乙烷及21 mg (0.150 mmol)碳酸鉀於EtOH (1 mL)中之混合物加熱30分鐘。LC-MS顯示所需產物1但反應未完成。將溶劑變為IPA並在油浴中在110℃下加熱整夜。LC-MS顯示兩種產物。將粗產物添加至12 g矽膠管柱並用於DCM中之0至30% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以產生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-乙氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(69號化合物)及4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-雙(2-乙氧基乙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(70號化合物)。69號化合物：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J = 8.2 Hz, 0H), 8.04 (s, 0H), 7.54 (d, J = 8.1 Hz, 0H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.56 (s, 12H)。MS (ES+): 505.4 (M+1)+。 70號化合物：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.31 (d, J = 1.1 Hz, 6H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.75 - 2.65 (m, 4H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.64 - 1.47 (m, 12H)。MS (ES+): 536.4 (M+1)+。 實例23 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(73號化合物)之合成
在微波照射下在150℃下將12 mg (0.028 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(50號化合物)、19 mg (0.013 mL, 0.138 mmol) 1-溴-2-甲氧基乙烷及11.5 mg (0.083 mmol) K
2
CO
3
於IPA中之混合物加熱1小時。將粗產物直接添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至30% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以產生4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(73號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.98 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.43 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.63 (s, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 6H), 1.67 - 1.49 (m, 12H)。MS (ES+): 492.4 (M+1)+。 實例24 2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(76號化合物)之合成。
在室溫下將42.0 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)、18.3 mg (0.11 mmol) 2-溴-N,N-二甲基乙醯胺及65.2 mg (0.2 mmol)碳酸銫於1 mL DMF中之混合物攪拌整夜。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至30% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以提供2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)-N,N-二甲基乙醯胺(76號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 4.00 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.76 (m, 2H), 3.56 (m, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 6H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.73 - 1.56 (m, 12H)。MS (ES+): 505.4 (M+1)+。 實例25 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧雜環丁烷-3-胺(77號化合物)之合成
向2.1 mg (4.4 µmol N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(6號化合物)於THF (1 mL)中之溶液添加乙酸(1.33 mL (1.26 µL, 0.022 mmol)及10.9 mg (0.134 mmol)甲醛。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後添加氰基硼氫化鈉。然後在室溫下將所得混合物攪拌整夜。該反應藉由添加0.1 mL水淬滅然後濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至50% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-N-甲基氧雜環丁烷-3-胺(77號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.58 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.47 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.3 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.45 (s, 12H)。MS (ES+): 490.4 (M+1)+。 實例26 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(101號化合物)之合成
步驟1：向14.2 mg (0.12 mmol) 2-甲氧基-2-甲基丙酸於DMF (2 mL)中之溶液添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 25.8 mg, 0.2 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌5分鐘，然後添加42.0 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)。然後在室溫下將所得混合物攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。將該混合物分配至EtOAc與水之間。將層分離且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層在Na
2
SO
4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至50% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後凍乾以提供N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.96 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.12 (s,3H), 2.84 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.49 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.83 - 1.73 (m, 6H), 1.53 - 1.43 (m, 6H), 1.17 (s, 6H)。MS (ES+): 520.3 (M+1)+。 步驟2：在0℃下向17 mg (0.033 mmol) N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-甲氧基-2-甲基丙醯胺於THF (1 mL)中之經攪拌之溶液添加6.5 mg (0.164 mmol) LiAlH
4
。然後將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜。在0℃下冷卻後，該反應用IPA然後用水淬滅並濃縮。將粗產物添加(藉由固體裝載)至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至30% IPA (含有1%氨)溶析。收集溶離份並濃縮然後藉由質量誘發之HPLC進一步純化以提供4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N-(2-甲氧基-2-甲基丙基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(101號化合物)，其使用Ambersep 900 OH (強鹼性陰離子交換劑)中和。1H NMR (600 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 - 3.85 (m, 2H), 3.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.07 (s, 2H), 2.83 - 2.77 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.57 - 1.46 (m, 12H), 1.07 (s, 6H)。MS (ES+): 506.4 (M+1)+。 實例27 4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(104號化合物)之合成
步驟1：向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物) (121 mg, 0.246 mmol)於CPME (12.3 mL)中之溶液添加甲基(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(63.8 mg, 0.369 mmol)。在25℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(156 mg, 0.737 mmol)。然後在25℃下將該混合物攪拌3小時。濃縮該混合物並使用於DCM中之0至40% IPA以2% NH
3
作為改質劑於4 g矽膠管柱上純化來溶析88.6 mg (0.154 mmol) (2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯。RT(方法1)：1.26分鐘，MS (ES+): 577.4 (M+1)+。 步驟2：在微波照射下在150℃下將40 mg (0.069 mmol) (2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯、35.5 mg (0.024 mL, 0.208 mmol) 2-溴乙酸乙酯及10.5 mg (0.076 mmol)碳酸鉀於EtOH (1 mL)中之混合物加熱1小時。LC-MS顯示反應完成。使該反應冷卻下來至室溫，添加1 N NaOH水溶液並在室溫下將該混合物攪拌3小時。然後該反應混合物用 2 mL水稀釋且有機溶劑在旋轉蒸發儀上移除並用Et
2
O (3 mL)清洗。然後水層用1 N HCl水溶液小心酸化至~pH 3。用EtOAc萃取，然後用DCM/MeOH萃取，但基於LC-MS大部分產物仍留在水相中。濃縮水相及有機相兩者，然後藉由質量誘發之HPLC純化以提供2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙酸。RT (方法2)：1.72分鐘，MS (ES+): 634.8 (M+1)+。 步驟3：向27.0 mg (0.043 mmol) 2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙酸於1 mL 1,4-二噁烷中之混合物添加0.3 mL MeOH以獲得澄清溶液。滴加於二噁烷中之4 M HCl並在室溫下將所得混合物攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。濃縮該混合物並將殘餘物溶解於2.0 mL DMF及DIPEA (38 µL, 5當量)中然後在0℃下滴加至HATU (21 mg, 1.3當量)於3.0 mL DMF中之溶液內。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應完成。粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至20% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後使用鹼性樹脂中和以提供4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(104號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (tq, J = 9.4, 6.4, 4.7 Hz, 12H)。MS (ES+): 517.3 (M+1)+。 實例28 1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(108號化合物)之合成
步驟1：在0℃下向80 mg (0.139 mmol) (2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯(實例27，步驟1)及36 mg (0.048 µL, 0.277 mmol) DIPEA於1.0 mL DCM中之混合物滴加2-溴乙醯溴(0.062 mL , 0.694 mmol)於DCM (1.0 mL)中之溶液內。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。然後該反應藉由添加0.1 mL水淬滅並濃縮。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至30% IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以提供(2-(2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯。RT (方法1)：1.45分鐘。MS (ES+): 701.2, 700.3 (M+1)+。 步驟2：向40.0 mg (0.057 mmol) (2-(2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯於1 mL 1,4-二噁烷中之混合物添加0.5 mL MeOH以獲得澄清溶液。滴加於二噁烷中之4 M HCl (0.5 mL, 2.0 mmol)並在室溫下將所得混合物攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應完成。濃縮該混合物並向殘餘物添加5.0 mL DMF及碳酸銫。在室溫下將所得混合物攪拌1小時並濃縮。粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至20% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後添加1 N HCl水溶液並凍乾以提供呈HCl鹽之1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(108號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.45 (m, 5H), 2.17 (dd, J = 7.9, 6.9 Hz, 2H), 2.14 (s, 6H), 2.13 (s, 3H), 1.80 - 1.73 (m, 6H), 1.50 - 1.43 (m, 6H)。MS (ES+): 519.3 (M+1)+。 實例29 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(133號化合物)之合成
步驟1：向16.7 mg (0.120 mmol) 2-溴乙酸及42.0 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)於DCM (1 mL)中之混合物添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)及DIPEA (25.8 mg, 0.035 mL, 0.2 mmol)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時。LC-MS證實反應完成並濃縮該混合物。將粗產物添加至4 g矽膠管柱並用於DCM中之0至50% IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以提供2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺。RT (方法1)：1.26分鐘。MS (ES+): 540.2及542.1 (M+1)+。 步驟2：在120℃下在微波照射下將27 mg (0.05 mmol) 2-溴-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺、7.3 mg (0.065 mmol) 3-氟氮雜環丁烷及20.7 mg (0.15 mmol)碳酸鉀於DMA (1 mL)中之混合物加熱40分鐘。濃縮後，粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至30% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後添加1 N HCl水溶液並凍乾以提供呈HCl鹽之N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(133號化合物)。RT (方法1)：1.04分鐘。MS (ES+): 535.3 (M+1)+。 實例30 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-羥基乙醯胺(135號化合物)及N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(136號化合物)之合成。
步驟1：向10.1 mg (0.11 mmol) 2-側氧基乙酸及42 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)於DCM中之混合物添加HATU (41.8 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (25.8 mg, 0.035 mL, 0.2 mmol)。然後在室溫下將所得混合物攪拌1小時然後裝載於4 g矽膠管柱上並用於DCM中之0至50% IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮。將殘餘物溶解於2 mL DCE中，添加氮雜環丁烷-3-醇(HCl鹽)並在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉。然後在室溫下將該混合物攪拌整夜。LC- MS顯示一些所需產物1但主要副產物2。粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至30% ACN於H
2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後添加1 N HCl水溶液並凍乾以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(136號化合物) [RT (方法1)：1.05分鐘。MS (ES+): 478.3 (M+1)+]及N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-羥基乙醯胺(135號化合物) [RT (方法1)：0.98分鐘。MS (ES+): 533.3 (M+1)+]，兩者皆為HCl鹽。
表 6 ： 額外之例示性化合物 投與及醫藥組合物
就本發明之化合物之治療用途而言，此等化合物係以治療有效量單獨或作為醫藥組合物之一部分投與。因此，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之醫藥組合物。出於本發明之目的，除非另有指定，否則溶劑合物及水合物一般視為組合物。較佳地，醫藥上可接受之載劑係無菌的。 本發明之醫藥組合物針對約50至70 kg之個體可以約1至1000 mg活性成分之單位劑量。化合物、醫藥組合物或其組合之治療有效劑量取決於該個體之物種、體重、年齡及治療中之個別病症、失調症或疾病或其嚴重性。具備一般技能之醫師、臨床醫生或獸醫可易於確定預防、治療或抑制失調症或疾病之進展所需之活性成分中之各者之有效量。 上文引用之劑量性質可於活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其經分離之器官、組織及製劑進行證實。本發明之化合物可以溶液之形式(例如，水溶液)活體外施用，及腸內、非經腸、有利地靜脈內，例如，作為懸浮液或於水溶液中活體內施用。活體外劑量可在約10
-3
莫耳與10
-9
莫耳濃度之間。活體內治療有效量可取決於投與途徑而在約0.1至500 mg/kg之間的範圍內變化。根據本發明之化合物之活性可藉由下列活體外及活體內方法進行評估。 本發明之醫藥組合物可使用包括混合本發明之化合物或其醫藥上可接受之鹽與一或多種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑之方法加以製備。以實例說明之，本發明之醫藥組合物係藉由混合、造粒及/或包衣方法使用本發明之化合物以游離形式或以醫藥上可接受之鹽形式結合至少一種醫藥上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑進行製造。 本發明進一步提供包含作為活性成分之本發明之化合物之無水醫藥組合物及劑型，因為水可促進某些化合物之降解。 本發明之無水醫藥組合物及劑型可使用無水或低含水量成分及低水分或低濕度條件進行製備。無水醫藥組合物可經製備及儲存使得保持其無水性質。因此，無水組合物係使用已知材料包裝以防止曝露於水使得其等可包括於合適之規定套組中。合適之包裝之實例包括(但不限於)經氣密密封之箔、塑膠、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝及條形包裝。 本發明進一步提供包含減小作為活性成分之本發明之化合物分解之速率之一或多種藥劑之醫藥組合物及劑型。此等藥劑(本文中稱為「穩定劑」)包括(但不限於)抗氧化劑(諸如抗壞血酸)、pH緩衝劑或鹽緩衝劑等。 醫藥組合物可針對特定之投與途徑加以調配，諸如經口投與、直腸投與、透皮投與、非經腸、靜脈投與、肌內投與、肺部投與、吸入投與、鼻內投與、眼部投與及局部投與。
經口投與劑型
本發明之醫藥組合物可作為離散劑型經口投與，其中此等劑型包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、膠囊型錠劑、錠劑、咀嚼錠、***錠、可分散粉末、顆粒、糖漿、調味糖漿、於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液、可食用泡沫或攪打泡沫及水包油液乳膠或油包水液乳膠。 因此，就經口投與而言，包含有效量之本發明之化合物之本發明之醫藥組合物可以固體形式(包括(但不限於)膠囊、明膠膠囊、硬質或軟質膠囊、錠劑、咀嚼錠、***錠、膠囊型錠劑、丸劑、顆粒或可分散粉末)或以液體形式(包括(但不限於)溶液、水性或油性懸浮液、糖漿、酏劑、泡沫、攪打泡沫或乳劑)製成。該等醫藥組合物可經受習知醫藥操作(諸如滅菌)及/或可含有習知惰性稀釋劑、潤滑劑或緩衝劑及佐劑(諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑及緩衝劑等)。 旨在用於經口用途之組合物係根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之任何方法製備且此等組合物可含有選自由甜味劑、調味劑、著色劑及保藏劑組成之群之一或多種藥劑，以提供醫藥上高雅且可口之製劑。 通常，醫藥組合物係包含活性成分及以下中之一或多者之錠劑或明膠膠囊： a)稀釋劑，例如，乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纖維素及/或甘胺酸； b)潤滑劑，例如，二氧化矽、滑石、硬酯酸、其鎂鹽或鈣鹽及/或聚乙二醇；就錠劑而言亦包含 c)黏合劑，例如，矽酸鋁鎂、澱粉糊、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及/或聚乙烯吡咯啶酮；視需要 d)崩散劑，例如，澱粉、瓊脂、海藻酸或其鈉鹽或泡騰混合物；及 e)吸附劑、著色劑、調味劑及甜味劑。 錠劑可含有與適用於製造錠劑之非毒性醫藥上可接受之賦形劑混合之活性成分。此等賦形劑係(例如)惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉；造粒劑及崩解劑，例如，玉米澱粉或海藻酸；結合劑，例如，澱粉、明膠或***膠；及潤滑劑，例如，硬脂酸鎂、硬酯酸或滑石。錠劑可根據此項技術中已知的方法添加薄膜包衣或腸溶包衣。該等錠劑係不添加包衣或藉由已知技術添加包衣以延遲在胃腸道中之分解及吸收且藉此提供長期持續作用。例如，可採用時間延遲材料，諸如甘油單硬脂酸酯或甘油二硬脂酸酯。用於經口用途之調配物可呈現為硬質明膠膠囊，其中活性成分係與惰性固體稀釋劑(例如，碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土)混合，或呈現為軟質明膠膠囊，其中活性成分係與水或油介質(例如，花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。
非經腸劑型
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係藉由各種途徑非經腸投與，包括(但不限於)皮下、靜脈內(包括推注)、肌內及動脈內。 某些可注射組合物係水性等滲溶液或懸浮液，且栓劑係有利地製備自脂肪乳劑或懸浮液。該等組合物可經滅菌及/或含有佐劑，諸如防腐劑、穩定劑、潤濕劑或乳化劑、溶液促進劑、用於調節滲透壓之鹽及/或緩衝劑。另外，其等亦可含有其他有治療價值之物質。該等組合物係分別根據習知混合、造粒或包衣方法加以製備，且含有約0.1至75%或含有約1至50%之活性成分。
局部劑型
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係藉由呈洗劑、凝膠、軟膏劑、溶液、乳液、懸浮液或霜劑之形式之含有本發明之化合物之醫藥組合物之局部施用投與。 適用於局部施用(例如，施用至皮膚及眼睛)之組合物包括水溶液、懸浮液、軟膏劑、霜劑、凝膠或可噴霧調配物，例如，用於藉由氣溶膠或類似物遞送。此等局部遞送系統將特定言之適用於真皮施用，例如，用於治療皮膚癌，例如，用於防曬霜、洗劑、噴霧及類似物中之預防用途。其等因此尤其適用於局部中之用途，包括此項技術中熟知的化妝品、調配物。此等可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。 如本文使用，局部施用亦可關於吸入或鼻內施用。其等可在使用或不使用合適之推進劑之情況下自乾燥粉末吸入器以乾燥粉末之形式(單獨、作為混合物，例如與乳糖之乾燥摻混物，或經混合之組分顆粒，例如與磷脂質混合之組分顆粒)或自加壓容器、泵、噴霧、霧化器或噴霧器以氣溶膠噴霧形式便利地遞送。
直腸投與
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係以栓劑、灌腸劑、軟膏劑、乳膏直腸泡沫或直腸凝膠之形式進行直腸投與。在某些實施例中，此等栓劑係製備自脂肪乳液或懸浮液、可可脂或其他甘油酯。
儲積投與 (Depot Administration)
在某些實施例中，本發明之醫藥組合物係調配成儲積製劑。此等調配物係藉由移植(例如，皮下或肌內)或藉由肌內注射進行投與。在某些實施例中，此等調配物包括聚合或疏水材料(例如，作為於可接受之油中之乳液)或離子交換樹脂，或作為微溶衍生物，例如，作為微溶鹽。
組合治療
本發明之化合物及本文提供之醫藥組合物係單獨或與一或多種額外之治療劑組合投與。 本發明之組合針對約50至70 kg之個體可係以約1至1000 mg活性成分之單位劑量。該等組合之治療有效劑量係取決於個體之物種、體重、年齡及個別病症、治療中之失調症或疾病或其嚴重性。具備一般技能之醫師、臨床醫生或獸醫可容易地確定預防、治療或抑制失調症或疾病之進展所需之該等活性成分中之各者之有效量。 上文引用之劑量性質可於活體外及活體內測試中有利地使用哺乳動物(例如，小鼠、大鼠、狗、猴)或其經分離之器官、組織及製劑進行證實。本發明之化合物可以溶液之形式(例如，水溶液)活體外施用，及腸內、非經腸、有利地靜脈內，例如，作為懸浮液或於水溶液中活體內施用。活體外劑量可在約10
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莫耳與10
-9
莫耳濃度之間。活體內治療有效量可取決於投與途徑而在約0.1至500 mg/kg之間的範圍內變化。根據本發明之化合物之活性可藉由下列活體外及活體內方法進行評估。 本發明之化合物可與一或多種其他治療劑同時或之前或之後投與。本發明之化合物可藉由相同或不同之投與途徑分開投與或與其他藥劑呈現於相同醫藥組合物中一起投與。治療劑係(例如)化學化合物、肽、抗體、抗體片段或核酸，其係治療活性或當與本發明之化合物組合向病患投與時增強治療活性。 本發明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及其他治療劑之醫藥組合物。視需要，如上文描述，該醫藥組合物可包含醫藥上可接受之載劑。 本發明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一種其他治療劑之產品作為組合製劑用於在治療中同時、分開或順序使用。在一項實施例中，該治療係對由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性介導之自體免疫疾病或病症之治療。作為組合製劑提供之產品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同醫藥組合物中之其他治療劑，或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以獨立形式(例如，以套組之形式)之其他治療劑之組合物。 在一實施例中，本發明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一種其他治療劑之產品作為組合製劑用於在治療中同時、分開或順序使用。在一項實施例中，該治療係對由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7、TLR8及TLR9活性介導之自體免疫疾病或病症之治療。作為組合製劑提供之產品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同醫藥組合物中之其他治療劑或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以獨立形式(例如，以套組之形式)之其他治療劑之組合物。 本發明提供包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及至少一種其他治療劑之產品作為組合製劑用於在治療中同時、分開或順序使用。在一項實施例中，該治療係對由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性介導之自體免疫疾病或病症之治療。作為組合製劑提供之產品包括包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及一起在相同醫藥組合物中之其他治療劑或式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物及以獨立形式(例如，以套組之形式)之其他治療劑之組合物。 在一項實施例中，本發明提供包含兩種或多種不同醫藥組合物之套組，該等不同醫藥組合物中之至少一者含有式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在一項實施例中，該套組包含用於分別保留該等組合物之構件，諸如容器、經分開之瓶子或經分開之箔包。此套組之實例係泡罩包裝，如通常用於錠劑、膠囊及類似物之包裝。 本發明之套組可用於投與不同劑型(例如，經口及非經腸)，用於以不同劑量間隔投與各別組合物或用於相對於彼此滴定各別組合物。為有助於依從性，本發明之套組通常包含用於投與之用法說明書。 在本發明之組合治療中，本發明之化合物及其他治療劑可由相同或不同之製造商製造及/或調配。此外，本發明之化合物及其他治療劑可一起用於組合治療中：(i)在向醫師釋放組合產品之前(例如，在包含本發明之化合物及其他治療劑之套組之情況下)；(ii)在投與前即刻由醫師自己(或在醫師之指導下)；(iii)由病患自身，例如，在本發明之化合物及其他治療劑之順序投與期間。 在本文描述之組合治療之某些實施例中，本發明之化合物及額外之製劑額外地發揮作用。在本文描述之組合治療之某些實施例中，本發明之化合物及額外之治療劑協同發揮作用。 與本發明之化合物組合使用之額外之治療劑包括(但不限於)抗炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、細胞介素、非類固醇抗炎藥物(NSAID)、抗瘧化合物、抗風濕化合物、B細胞活化因子(BAFF)之抑制劑、B淋巴細胞刺激劑(BLyS)之抑制劑及類固醇激素。 與本發明之化合物組合使用之非類固醇抗炎藥物(NSAID)包括(但不限於)水楊酸、乙醯水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳(diflunisal)、水楊酸鹽、奧沙拉嗪(olsalazine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依託度酸(etodolac)、甲氧芬那酸(mefenamic acid)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、托美丁(tolmetin)、酮咯酸(ketorolac)、雙氯芬酸(dichlofenac)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、萘普生鈉(naproxen sodium)、非諾洛芬(fenoprofen)、酮洛芬(ketoprofen)、氟洛芬(flurbinprofen)、奧沙普秦oxaprozin)、吡羅昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、安吡昔康(ampiroxicam)、屈惡昔康(droxicam)、吡羅昔康(pivoxicam)、替諾昔康(tenoxicam)、萘丁美酮(nabumetome)、保泰松(phenylbutazone)、羥基保泰松(oxyphenbutazone)、安替比林(antipyrine)、氨基比林(aminopyrine)、阿帕酮(apazone)及尼美舒利(nimesulide)。 與本發明之化合物組合使用之抗風濕化合物包括(但不限於)胺甲喋呤。 與本發明之化合物組合使用之抗瘧化合物包括(但不限於)氯喹及羥基氯喹。 與本發明之化合物組合使用之B細胞活化因子(BAFF)之抑制劑亦稱為B淋巴細胞刺激劑(BLyS)之抑制劑，包括(但不限於)貝利木單抗(Benlysta®)、Blisibimod及BR3-Fc。 與本發明之化合物組合使用之免疫抑制劑包括(但不限於)黴酚酸嗎啉乙酯(MMF)、麥考酚酸、環磷醯胺、咪唑硫嘌呤及拉喹莫德(Laquinimod) (5-氯-N-乙基-4-羥基-1-甲基-2-側氧基-N-苯基-1,2-二氫喹啉-3-甲醯胺)。 與本發明之化合物組合使用之類固醇激素包括(但不限於)脫氫表雄甾酮(DHEA)。 本發明之醫藥組合物及組合之某些態樣係提供於額外之枚舉型實施例之下列列表中。將認知各實施例中規定之特徵可與其他規定特徵組合以提供本發明之其他實施例。 實施例93：一種醫藥組合物，其包含式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例94：一種醫藥組合物，其包含式(I)或式(Ia至Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例95：一種醫藥組合物，其包含式(II)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例96：一種醫藥組合物，其包含式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例97：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例98：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)或式(Ia至Ip)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例99：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(II)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例100：一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(A)化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑。 實施例101：本發明之醫藥組合物進一步包含一或多種獨立地選自抗炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、細胞介素、非類固醇抗炎藥物(NSAID)、抗瘧化合物、抗風濕化合物、B細胞活化因子(BAFF)之抑制劑、B淋巴細胞刺激劑(BLyS)之抑制劑及類固醇激素之額外之治療劑。 實施例102：一種組合，其包含治療有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外之治療劑且視需要進一步包含醫藥上可接受之載劑，其中該額外之治療劑係獨立地選自抗炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、細胞介素、非類固醇抗炎藥物(NSAID)、抗瘧化合物、抗風濕化合物、B細胞活化因子(BAFF)之抑制劑、B淋巴細胞刺激劑(BLyS)之抑制劑及類固醇激素。
藥理學及效用
本發明之化合物大體上係胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之抑制劑，且可因此適用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病。因此，本發明之化合物可適用於治療自體免疫疾病，其等包括全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群(Sjögren’s syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 本發明之化合物大體上係TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9之抑制劑且可因此適用於治療與TLR7活性、TLR7及TLR8活性或TLR7及TLR8及TLR9活性相關聯之自體免疫疾病。因此，本發明之化合物可適用於治療自體免疫疾病，其等包括全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 另外，本發明之化合物大體上係胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之抑制劑，且可因此適用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病。因此，本發明之化合物可適用於治療自體免疫疾病，其等包括全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之本發明之化合物顯示有價值之藥理學性質，例如，如本文提供之如指示之活體外及活體內測試，且因此經指示用於治療或用作研究化學品，例如，作為工具化合物。 因此，作為另一實施例，本發明提供本發明之化合物在治療中之用途，其中該治療係自體免疫疾病之治療，該自體免疫疾病可藉由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之抑制進行治療。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 在另一實施例中，該治療係自體免疫疾病之治療，該自體免疫疾病可藉由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9之抑制進行治療。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 另一實施例，本發明提供本發明之化合物在治療中之用途，其中該治療係自體免疫疾病之治療，該自體免疫疾病可藉由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合之抑制進行治療。在另一實施例中，該自體免疫疾病係選自諸如全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬之自體免疫疾病。 在另一實施例中，本發明提供治療自體免疫疾病之方法，該自體免疫疾病係藉由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之抑制進行治療，其中該方法包括投與治療上可接受之量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 在另一實施例中，本發明提供治療自體免疫疾病之方法，該自體免疫疾病係藉由TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9之抑制進行治療，其中該方法包括投與治療上可接受之量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 在另一實施例中，本發明提供治療自體免疫疾病之方法，該自體免疫疾病係藉由胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之抑制進行治療，其中該方法包括投與治療上可接受之量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 因此，作為另一實施例，本發明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在製造用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 在另一實施例中，本發明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在製造用於治療與TLR7、TLR7及TLR8或TLR7及TLR8及TLR9之活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 作為另一實施例，本發明提供式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物在製造用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 本發明之化合物之用途及本發明之治療方法之某些態樣係提供於額外之枚舉型實施例之下列列表中。將認知各實施例中規定之特徵可與其他規定特徵組合以提供本發明之其他實施例。 實施例103：一種用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 實施例104：一種用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例105：一種用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 實施例106：一種用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其中該自體免疫係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例107：一種用於治療與以下相關聯之自體免疫疾病之方法 i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性， 其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 實施例108：一種用於治療與以下相關聯之自體免疫疾病之方法 i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性， 其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例109：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9之活性相關聯之自體免疫疾病。 實施例110：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病，其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例111：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病。 實施例112：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病，其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例113：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與以下相關聯之自體免疫疾病 i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性， 其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例114：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9之活性相關聯之自體免疫疾病。 實施例115：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病，其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例116：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病。 實施例117：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路或其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病，其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。 實施例114：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽，其用於治療與以下相關之疾病 i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性， 其中該疾病係自體免疫疾病。 實施例115：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療其中與TLR7活性、TLR7及TLR8活性或TLR7及TLR8及TLR9活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。 實施例116：一種式(A)、式(I)、式(II)、式(Ia至Ip)或式(IIa至IIk)化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療自體免疫疾病之藥劑中之用途，其中該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。
分析
本發明之化合物係在下列段落中描述之分析中進行分析。
測試化合物製備
通常將化合物連續稀釋(1/3)於DMSO中並接種於無菌384孔組織培養盤上且儲存直至準備使用。通常將各十點稀釋平行一式三份進行接種。
在人類 PBMC 中之 TLR7 、 TLR8 及 TLR9 拮抗物分析 PBMC 分離
在分析之早上，在書面知情同意下自正常人供體收集新鮮血液至肝素化注射器中。將血液稀釋於RPMI-1640培養基中並藉由於Ficoll墊上離心(800g 15’ 0加速，0制動)自紅血球分離白血球。藉由在PBS+5% HI-FBS及1 mm EDTA中之一系列低速離心(1000RPM 10’)自血小板分離外周血單核細胞(PBMC)。將經純化之PBMC重懸浮於分析培養基(以5% HI-FBS、10 mm HEPES、50 μM β-巰基乙醇及100 mG/L盤尼西林/鏈黴素混合物補充之RPMI-1640 w Glutamax (Invitrogen))中。在血細胞計數器上計數活PBMC並保持於冰上直至準備接種。
促效劑治療批量轉染
使4 X濃度(針對TLR8或TLR7分析，分別4 μg/ml或40 μg/ml)之TLR7/8促效劑ssRNA40 (IDT)在分析培養基與10% DOTAP (Roche)複合30分鐘，然後添加至PBMC懸浮液(5百萬個細胞/ml)。添加後，ssRNA40於受TLR7/8刺激之PBMC懸浮液中之最終濃度針對TLR8分析係1 µg/ml，及針對TLR7分析係10 µg/ mL。最終DOTAP濃度係2.5%。 經稀釋之PBMC (5百萬個細胞/ml)係用4 X TLR9促效劑ODN2216 (Invivogen)處理。ODN2216於受TLR9刺激之PBMC懸浮液中之最終濃度係0.3 µm。
PBMC 接種及化合物處理
以150,000個細胞/孔將受促效劑刺激之PBMC接種於經化合物處理之384孔盤上。將未受刺激之PBMC作為對照接種於各盤上。接種體積係每孔40 µL。各孔中之DMSO濃度係0.25%。 每個分析中包括無化合物之具有ssRNA40及ODN2216之滴定之各別盤以量測各供體之PBMC製劑之促效劑反應。將分析盤在組織培養培養器(37℃，5%CO
2
)中放置14至16小時。在此培養後，將該等盤離心並儲存於-20℃下直至對其等進行分析。
針對 TLR8 活性之 IL-6 TR-FRET 分析：
1)使用Cisbio Human IL-6套組，20,000次測試(62TNFPEC)，及GNF High-Base TC 384孔盤(cat # 789163G)； 2)將抗-TIL-6穴狀化合物結合物及抗-IL-6 XL665結合物1:20稀釋於復水緩衝劑中； 3)製備3 µL/孔抗-IL-6穴狀化合物結合物及3 µL/孔抗-IL-6 XL665結合物之1:1混合物； 4)將6 µL/孔HTRF稀釋主混合物(mastermix)添加至於淺孔微孔盤(proxiplate)中之6 µL經轉移之上清液樣本； 5)在室溫下於黑暗中將該等盤培養3小時；及 6) IL-6產生之濃度係使用具有HTRF設定及比例讀數：(XL665發射/Eu穴狀化合物發射)X10,000之Envision盤讀數器(665 nm (發射)/590 nm (激發))進行量測。
針對 TLR7 或 TLR9 活性之 IFN α 2b AlphaLISA 分析
在將分析盤解凍後，將6 µL上清液樣本轉移至低體積AlphaPlate 384SW (Perkin-Elmer)。IFNα於上清液中之濃度係使用IFNα
2b
AlphaLISA分析(Perkin-Elmer: AL297F)進行量測。首先使用實驗室自動裝置添加3 µL IFNα受體珠/生物素化抗體溶液。在培養一小時後，添加3 µL鏈黴親和素受體珠溶液。在黑暗中將含有此混合物之盤培養一小時並在由製造商設定之讀數參數下於適當之盤讀數器上進行讀數。(Envision, EnSpire: Perkin-Elmer)。
THP-1 TLR8 拮抗物 TNF
α
TR-FRET 分析 基於細胞之分析：
1)將THP-1細胞培養於具有10% FBS、10 mm HEPES、1 mm丙酮酸鈉、1%盤尼西林-鏈黴素L-麩醯胺酸及1%非必需胺基酸之RPMI 1640中； 2) 將於分析培養基中之3組不同傳代之THP-1細胞匯集，計數及重懸浮於與培養培養基相同但具有5% FBS之培養基中； 3)將細胞稀釋至100,000個細胞/孔(30 µL/孔)並以10 µl/孔將R848促效劑在培養基中稀釋至25 µm； 4)組合細胞及促效劑稀釋並以40 µL/孔添加至含有於DMSO中之測試化合物之384孔平底格雷納(Greiner)分析盤，所述測試化合物係以8 mM最高劑量及10點1:3連續稀釋- 10 µm最終最高劑量以每孔50 nL預點樣； 5)在37℃下以5% CO
2
將該等盤培養整夜，歷時18至20小時； 6)然後在室溫下以1000 rpm將該等盤離心2分鐘； 7)將10 µL/孔之上清液轉移至384孔低體積白色格雷納淺孔微孔盤；及 8) TNFα濃度係使用下文描述之TR-FRET分析進行量測。
TNF α TR-FRET 分析：
1)使用Cisbio Human TNFα套組，20,000次測試(62TNFPEC)及格雷納Bio-One LIA-白色TC 384孔小體積盤(cat # 784080)； 2)將抗-TNFα穴狀化合物結合物及抗-TNFα XL665結合物1:20稀釋於復水緩衝劑中； 3)製備5 µL/孔抗-TNFα穴狀化合物結合物及5 µL/孔抗-TNFα XL665結合物之1:1混合物； 4)將10 µL/孔HTRF稀釋主混合物添加至於淺孔微孔盤中之10 µL經轉移之上清液樣本； 5)在室溫下於黑暗中將該等盤培養3小時；及 6) TNFα產生之濃度係使用Envision盤讀數器(665 nm (發射)/590 nm (激發))進行量測。 呈游離形式或呈醫藥上可接受之鹽形式之本發明之各種化合物顯示(例如)如由表7中呈現之分析結果指示之藥理學性質。IC
50
值係作為所討論之測試化合物之在基線與最大反應之間之反應之濃度給定。表7中之虛線(---)意指未進行測試。
表 7 ：分析結果 表 8 ：分析結果
應瞭解本文描述之實例及實施例係僅出於說明目的且熟習此項技術者可依此進行各種修改或改變且該等各種修改或改變欲包括於本申請案之精神及範圍內及隨附申請專利範圍之範疇內。
式(A) 其中， RA
係
、
、
、
、
、
、
、
、
、
或
； L係-CH2
-或-CH2
CH2
-； Y1
係-CH2
-或-CH2
CH2
-； Y2
係-CH2
-或-CH2
CH2
-； Y3
係-CH2
-、-XCH2
-或-CH2
X-； X係-CH2
-或O； R1
係-NHC(=O)R6
、-NHC(=O)(CH2
)n
R6
、-NH(CH2
)n
C(=O)R6
、-NHC(=O)(CH2
)m
NHR5
、-NHC(=O)(CH2
)m
N(R5
)2
、-NHC(=O)(CHR9
)m
NHR5
、-NHC(=O)(CH2
)m
NH2
、-NHC(=O)(CH2
)n
OR9
、 -NHC(=O)OR9
、-NH(CH2
)m
C(=O)N(R5
)2
、-NH(CHR9
)n
C(=O)R6
、NHC(=O)(CHR9
)n
R6
、-NHC(=O)(CHR9
)n
N(R8
)2
、-NHC(=O)(CHR9
)n
NHR8
、-NH(CHR9
)n
C(=O)N(R8
)2
、-NH(CHR9
)m
C(=O)R6
、-NHR6
、-NR5
R6
、-NH2
、-N(R5
)2
、-NHR5
、-NHR8
、-N(R6
R8
)、-NH(C(R9
)2
)n
R10
、-NR9
C(=O)OR11
、-NH(CH2
)n
R6
、-NH(CHR9
)n
R6
、-N(R6
)2
、-NHC(=O)(CH2
)n
N(CD3
)2
、-NH(CHR9
)n
CH2
OR9
、-NHCH2
(CHR9
)n
OR9
、-NH(CHR9
)n
OR9
、-NR9
(CH2
)n
OR9
、-NHCH2
(C(R9
)2
)n
OR9
、-OR9
、-NR9
C(=O)R5
、-NR9
C(=O)(CH2
)n
R5
、-NR9
C(=O)OR5
、 -NHS(=O)2
R5
、-NHC(=O)(CH2
)n
NR9
C(=O)R5
、-NHC(=O)(CH2
)n
NR9
S(=O)2
R5
、
、
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、具有獨立地選自N、O及S之1至3個環成員之5至6員雜芳基及具有獨立地選自N、NH、NR16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R7
個基團取代； R2
係H、C1
-C6
烷基、C1
-C6
鹵烷基或經1至2個R15
基團取代之C1
-C6
烷基； R3
係H、C1
-C6
烷基、-CD3
或經1至2個R10
基團取代之苄基； R4
係H、NH2
、C1
-C6
烷基、鹵基或經0至2個R18
基團取代之苯基； 各R5
係獨立地選自C1
-C6
烷基、-CD3
及-(CH2
)n
OR9
； R6
係C3
-C6
環烷基、氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷或具有獨立地選自N、NH、NR16
及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R12
基團取代； 各R7
係獨立地選自C1
-C6
烷基、鹵基、羥基、側氧基及經1至3個-OH取代之C1
-C6
烷基； 各R8
係獨立地選自C1
-C6
鹵烷基、-(C(R9
)2
)n
OR9
及經1至3個-OH取代之C1
-C6
烷基； 各R9
係獨立地選自H及C1
-C6
烷基； R10
係C1
-C6
烷氧基或C3
-C6
環烷基； R11
係未經取代或經1至3個C1
-C6
烷基取代之C3
-C6
環烷基； 各R12
係獨立地選自C1
-C6
烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C1
-C6
烷基； R13
係H或C1
-C6
烷基； R14
係H或C1
-C6
烷基； R15
係-NHC(=O)(CH2
)m
NHR5
、-NHC(=O)(CH2
)m
N(R5
)2
、-NHC(=O)(CH2
)m
NH2
、-NHC(=O)(CHR9
)n
R6
、-NHC(=O)(CHR9
)n
N(R8
)2
、-NHC(=O)(CHR9
)n
NHR8
、-NH(CHR9
)n
C(=O)N(R8
)2
、-NH(CHR9
)n
C(=O)R6
、-NHR6
、-NH2
、-N(R5
)2
、-NHR8
、-N(R6
R8
)、-NH(C(R9
)2
)n
R10
、-NR9
C(=O)OR11
、-NH(CHR9
)n
R6
、-N(R6
)2
、-N(CD3
)2
、-NH(CHR9
)n
OR9
或-NHCH2
(C(R9
)2
)n
OR9
； 各R16
係C1
-C6
烷基； 各R17
係獨立地選自H及C1
-C6
烷基； 各R18
係獨立地選自鹵基、-CN、C1
-C6
烷氧基及C1
-C6
烷基； m係1、2、3、4、5或6，及 n係1、2、3、4、5或6。 在此等式(A)化合物之某些實施例中係式(I)及式(II)化合物：
式(I) 式(II)。 本發明之另一態樣係包括治療有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽及醫藥上可接受之載劑之醫藥組合物。 本發明之另一態樣係式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。 本發明之另一態樣係式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療與以下相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途： i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性。 本發明之另一態樣係式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病之藥劑中之用途。 本發明之另一態樣係式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療自體免疫疾病之藥劑中之用途。 本發明之另一態樣係式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽在製造用於治療自體免疫疾病之藥劑中之用途，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群(Sjögren’s syndrome)、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。在此態樣之一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、休格倫症候群或牛皮癬。 本發明之另一態樣係用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)或其任何組合(包括(但不限於)TLR7/8、TLR7/8/9、TLR7/9及TLR8/9)之活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 本發明之另一態樣係用於治療與以下相關聯之自體免疫疾病之方法： i) TLR7活性，或 ii) TLR7活性及TLR8活性，或 iii) TLR7活性及TLR8活性及TLR9活性， 其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 本發明之另一態樣係用於治療與胞內體類鐸受體(例如，TLR7、TLR8或TLR9)通路及其任何組合之活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 本發明之另一態樣係用於治療與TLR7活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 本發明之另一態樣係用於治療與TLR7及TLR8活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 本發明之另一態樣係用於治療與TLR7、TLR8及TLR9活性相關聯之自體免疫疾病之方法，其中該方法包括向有此治療需求之個體投與有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，藉此治療該疾病。 在治療之此等方法之某些實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。在另一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、休格倫症候群或牛皮癬。 本發明之另一態樣係用於治療自體免疫疾病之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、混合型結締組織疾病、原發性膽汁性肝硬化、免疫性血小板減少性紫癜、化膿性汗腺炎、皮肌炎、多肌炎、休格倫症候群、關節炎、類風濕性關節炎或牛皮癬。在此態樣之一實施例中，該自體免疫疾病係全身性紅斑狼瘡、皮膚狼瘡、盤狀狼瘡、休格倫症候群或牛皮癬。 本發明之另一態樣係包含治療有效量之式(A)、式(I)或式(II)或其子式化合物或其醫藥上可接受之鹽及一或多種額外之治療劑且視需要進一步包含醫藥上可接受之載劑之組合，其中該額外之治療劑係獨立地選自抗炎劑、免疫調節劑、免疫抑制劑、細胞介素、非類固醇抗炎藥物(NSAID)、抗瘧化合物、抗風濕化合物、B細胞活化因子(BAFF)之抑制劑、B淋巴細胞刺激劑(BLyS)之抑制劑及類固醇激素。
、
、 式(Ia) 式(Ib)
、
式(Ic) 式(Id)
、
式(Ie) 式(If)
、
式(Ig) 式(Ih)
、
式(Ii) 式(Ij)
， 式(Ik) 其中Y1
、Y2
、Y3
、L、R1
、R2
、R3
、R4
、R13
、R14
及R18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例3：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ia)或式(Ig)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
式(Im) 其中Y1
、Y2
、Y3
、L、R1
、R2
、R3
及R4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例10：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(In)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(In) 其中Y1
、X、L、R1
、R2
、R3
及R4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例11：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Io)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Io) 其中L、R1
、R2
、R3
及R4
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例12：具有式(A)或式(I)結構之化合物係具有式(Ip)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
式(Ip) 其中R1
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例13：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIa)、式(IIb)、式(IIc)、式(IId)、式(IIe)、式(IIf)、式(IIg)、式(IIh)、式(IIi)、式(IIj)或式(IIk)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
、
、 式(IIa) 式(IIb)
、
式(IIc) 式(IId)
、
式(IIe) 式(IIf)
、
式(IIg) 式(IIh)
、
式(IIi) 式(IIj)
， 式(IIk) 其中Y1
、Y2
、Y3
、L、R1
、R2
、R3
、R4
、R13
、R14
及R18
係如本文針對式(A)化合物定義。 實施例14：具有式(A)或式(II)結構之化合物係具有式(IIa)或式(IIg)結構之化合物或其醫藥上可接受之鹽：
在額外之實施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可藉由用中間物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置換中間物(Int-1)獲得，分別得到式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表1顯示替代中間物及個別產物， 其中TGA
係
，TGB
係
，X1
係Br、Cl、I或-SO3
CF3
，及Y1
、Y2
、Y3
、L、R1
、R2
、R3
、R4
、R13
及R14
係如本文定義。 表1
用於方案1之偶合反應中之Pd觸媒係選自Pd(II)觸媒，例如，雙(三鄰甲苯基膦)二氯化鈀(II)、雙(三鄰甲苯基膦)Pd(dba)2
、雙(三鄰甲苯基膦)Pd2
(dba)3
、PdCl2
(dppf)、(三鄰甲苯基膦)Pd(OAc)2
、Pd(OAc)2
及鈀環。 方案1之視需要之配體係選自二苯基膦基聯萘(BINAP)、二苯基膦二茂鐵(DPPF)、三鄰甲苯基膦(P(o-tol)3
)、三苯基膦(PPh3
)、三-第三丁基膦(P(t-Bu)3
)、2-(二環己基膦基)3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(BrettPhos)、2-(二-第三丁基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1'-聯苯(t-BuBrettPhos)、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(XPhos)、2-二-第三丁基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯(t-BuXPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二異丙氧基聯苯(RuPhos)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(DavePhos)、2'-(二-第三丁基膦基)-N,N-二甲基聯苯-2-胺、2-二-第三丁基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(t-BuDavePhos)、2-二苯基膦基-2',6'-雙(二甲基胺基)-1,1'-聯苯(PhCPhos)、2-二(第三丁基)膦基-2',4',6'-三異丙基-3-甲氧基-6-甲基聯苯(RockPhos)、2-(二-金剛烷基膦基)-2',4',6'-三異丙基-3,6-二甲氧基-1,1’-聯苯(AdBrettPhos)、二-第三丁基(2',4',6'-三環己基-3,6-二甲氧基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-3,4,5,6-四甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫噸(Xantphos)、2-(2-二環己基磷烷基苯基)-N1,N1,N3,N3-四甲基-苯-1,3-二胺(CPhos)、2'-(二苯基膦基)-N,N'-二甲基-(1,1'-聯苯)-2-胺(PhDavePhos)、2-{雙[3,5-雙(三氟甲基)苯基]膦基}-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯(JackiePhos)、(2-聯苯)二-第三丁基膦(JohnPhos)、(2-聯苯)-二環己基膦(CyJohnPhos)、2-二環己基膦基-2'-甲基聯苯(MePhos)、2-二-第三丁基膦基-2'-甲基)-1,1'-聯苯(t-BuMePhos)、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基聯苯(SPhos)、2'-二環己基膦基-2,6-二甲氧基-1,1'-聯苯-3-磺酸鈉水合物(sSPhos)、外消旋-2-(二-第三丁基膦基)-1,1'-聯萘(TrixiePhos)、2-二-第三丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三異丙基聯苯(Me4
t-BuXPhos)、2'-二環己基膦基-2,6-二-異丙基-4-磺酸根基-1,1'-聯苯水合物鈉鹽(XPhos-SO3
Na)、二-第三丁基(2',4',6'-三異丙基-4,5-二甲氧基-3,6-二甲基-[1,1'-聯苯]-2-基)膦及2'-(二環己基膦基)-N,N-二甲基-[1,1'-聯苯]-4-胺及三環己基膦(P(Cy)3)。 用於方案1之此等偶合反應中之鹼包括KOAc、NaOAc、K2
CO3
、Na2
CO3
、NaOEt、KOtBu、NaOtBu、LiHMDS、Cs2
CO3
、K3
PO4
、NaOH、KOH、tBuOH及NEt3
。此等偶合反應係在約100至180℃之範圍內之溫度下攪拌或係於微波爐中進行。另外，使用溶劑，例如，苯、甲苯、1,2-二甲氧基乙烷、乙腈、DCM、DMF、THF、二噁烷及N-甲基-2-吡咯啶酮。該反應可在惰性氣體(諸如氮或氬)下進行。 方案2闡述用於製造式(A)、式(I)及式(II)化合物之另一實施例，其使用鹼催化受保護之胺中間物(Int-A)或受保護之胺中間物(Int-B)與雜芳基鹵化物中間物(Int-1)之交聯，接著去保護分別產生式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1
係NH2
。進一步烷化或醯化導致式(Ia)或式(IIa)化合物，其中R1
係如本文進一步定義。 方案2：鹼催化交聯
在額外之實施例中，式(A)、式(I)及式(II)化合物可藉由用中間物Int-2、Int-3、Int-4、Int-5、Int-6、Int-7、Int-8、Int-9、Int-10或Int-11置換中間物(Int-1)獲得，分別得到式(Ic)、式(Ib)、式(If)、式(Ig)、式(Id)、式(Ie)、式(Ij)、式(Ii)、式(Ik)、式(Ih)、式(IIc)、式(IIb)、式(IIf)、式(IIg)、式(IId)、式(IIe)、式(IIj)、式(IIi)、式(IIk)及式(IIh)化合物。表2顯示替代中間物及個別產物， 其中TGA
係
用於方案2之此等偶合反應中之鹼包括DIPEA、Cs2
CO3
、1,8-二氮雜雙環十一碳-7-烯(DBU)、NEt3
、K2
CO3
、CaCO3
、Na2
CO3
、K3
PO4
、KF、KOAc、NaOEt、KOtBu及NaOH。此等偶合反應係在約80至180℃之範圍內之溫度下攪拌或係於微波爐中進行。用於方案(VII)及方案(VIII)之此等偶合反應中之溶劑包括H2
O、2-甲基-THF、2-甲基-THF/H2
O (1:1)、THF、MeOH、丁醇、第三丁醇、EtOAc、CAN、ACN、DMSO、 NMP、甲苯二甲基乙醯胺及DMF。該反應可在惰性氣體(諸如氮或氬)下進行。中間物 Int-A 及 Int-B
方案3闡述用於製造中間物Int-A及Int-B之實施例。 方案3
。 方案4闡述用於製造中間物Int-A及Int-B之實施例。 方案4
。 方案1至4中之胺保護基(Prot)係選自胺甲酸甲酯、胺甲酸9-茀基甲酯(Fmoc)、胺甲酸2,2,2-三氯乙酯(Troc)、胺甲酸第三丁酯(Boc)、胺甲酸2-(三甲基矽烷基)乙酯(Teoc)、胺甲酸烯丙酯(Alloc)、胺甲酸苄酯(Cbz)、亞苄基胺、對甲苯磺醯胺、三氟乙醯胺、乙醯胺、鄰苯二甲醯亞胺、苄胺、4-甲氧基苄胺(PMB)、烯丙胺及三苯甲胺。 本發明進一步包括本發明方法之任何變體，其中在其任何階段處可獲得之中間物產物係用作起始材料並進行剩餘步驟，或其中起始材料係在反應條件下當場形成，或其中反應組分係以其等鹽或光學純材料之形式使用。 本發明之化合物及中間物亦可根據熟習此項技術者通常已知的方法彼此轉化。 實例 本發明之化合物可如下列實例中顯示產生。下列實例意欲闡述本發明且不應視為限制本發明。溫度以攝氏度給定。若未另外提及，則所有蒸發均在減壓(通常在約15 mm Hg與100 mm Hg (= 20-133 mbar)之間)下進行。最終產物、中間物及起始材料之結構由標準分析方法(例如，微量分析及光譜特徵(例如，MS、IR、NMR))證實。本文使用之縮寫係彼等此項技術中常用之縮寫。 用以合成本發明之化合物之所有起始材料、建構組元、試劑、酸、鹼、脫水劑、溶劑及觸媒係購買獲得或可由一般技術者已知的有機合成方法產生或可由如本文描述之有機合成方法產生。縮寫：
BH3
-DMS 硼烷二甲基硫醚 鹽水 濃氯化鈉水溶液 CPME 環戊基甲基醚 d 雙峰 dd 雙重雙峰 DCM 二氯甲烷 DMA 二甲基乙醯胺 DMAP 4-二甲基胺基吡啶 DME 1,2-二甲氧基乙烷 DMF N,N-二甲基甲醯胺 DMSO 二甲基亞碸 DIPEA 二異丙基乙胺 ESI 電噴霧離子化 ESIMS 電噴霧離子化質譜法 EtOAc 乙酸乙酯 EtOH 乙醇 eq 當量 HPLC 高壓液相層析術 hr 小時 hrs 小時 IPA 異丙醇 LC-MS或LC/MS 液相層析術及質譜法 MeOH 甲醇 MS 質譜法 m 多重態 mg 毫克 min 分鐘 mL 毫升 mm 毫米 mmol 毫莫耳 m/z 質荷比 nm 奈米 nm 奈莫耳 NMR 核磁共振 RT 滯留時間 rt 室溫 s 單重態 t 三重態 TFA 三氟乙酸 THF 四氫呋喃 UV 紫外線 µm 微米儀器法 LC-MS 方法
方法1：儀器包含具有1200sl HPLC泵及具有電噴霧(ESI)離子化之6100系列單四級桿質譜儀之Agilent LC/MS系統。在60℃下將樣品注射於Waters Acquity®HSS T3管柱C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm上。梯度泵方法在整個2.25分鐘運行期間使用0.9 mL/分鐘之流動速率，以流動相A：於H2
O中之0.05% TFA，及流動相B：於乙腈中之0.035% TFA，10%B至100%B於1.36分鐘內。 方法2：3.5MIN_10TO100B：儀器包含具有1200sl HPLC泵及具有電噴霧(ESI)離子化之6100系列單四級桿質譜儀之Agilent LC/MS系統。在60℃下將樣品注射於Waters Acquity®HSS T3管柱C18 1.8 µm 2.1 x 50 mm上。梯度泵方法在整個2.25分鐘運行期間使用0.9 mL/分鐘之流動速率，以流動相A：於H2
O中之0.05% TFA，及流動相B：於乙腈中之0.035% TFA，10%B至100%B於1.36分鐘內。尾基
用以獲得本發明之化合物之尾基中間物顯示於下文及表4中，且下文亦描述其等各自合成。除非購買，否則用以獲得此等中間物之某些試劑之合成亦描述於下文中。購買之試劑 
步驟1：在0℃下向4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸(4.565g, 16.9 mmol)於THF (30 mL)中之溶液添加BH3
-DMS (5.15 mL, 3.0當量)。添加後，在室溫下將該反應進一步攪拌整夜。LC/MS指示該反應完成。該反應然後以滴加10%檸檬酸處理。水性處理後，接著ISCO純化(己烷/EtOAc)提供呈白色固體之(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.31 (s, 1H), 4.31 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 2.99 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 1.75 - 1.61 (m, 6H), 1.41 - 1.27 (m, 15H)。ESIMS (M+H+
) 256.20。 步驟2：在室溫下向(4-(羥甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.021g, 4.0 mmol)及4-(三氟甲基)苯磺醯氯(1.566g, 6.4 mmol, 1.6當量)及DCM (10 mL)之混合物添加Et3
N (1.12 mL, 2.0當量)及DMAP (49mg, 0.1當量)。添加後，在室溫下將所得混合物進一步攪拌4小時。LC/MS指示該反應完成：主要兩個峰，m/z 408 (M+H+
-56)之產物峰及m/z 331之中間物峰。水性處理後，接著ISCO純化(己烷/EtOAc)以獲得呈白色固體之產物(i-B1)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.12 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.06 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 3.74 (s, 2H), 1.75 - 1.57 (m, 6H), 1.42 - 1.26 (m, 15H)。針對C21
H28
F3
NO5
S，ESIMS計算值(M+H+
) 464.17，實測值408.00 (M+H+-56)。 4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)之合成
步驟1：在0℃下將LiAlH4
(83 mg, 2.188 mmol)溶解於THF (20 mL)中。將起始材料3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯(240 mg, 0.995 mmol)溶解於5 mL THF中，然後在0℃下添加至LiAlH4
溶液。該反應完成後，將反應混合物升溫至室溫並攪拌2小時。然後添加飽和Na2
SO4
溶液以淬滅該反應。過濾後移除溶劑以獲得用於下一步驟中之(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(3-(羥甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺甲酸第三丁酯(180 mg, 0.844 mmol)、4-(三氟甲基)苯磺醯氯(206 mg, 0.844 mmol)及DIPEA (0.295 mL, 1.688 mmol)混合於DCM (5 mL)中並在25℃下將該反應混合物攪拌5小時。後處理及製備型LC-MS後，獲得用於下一步驟中之4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)。ESIMS (M+H+
) 422.1。 甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成
甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)係藉由將(287 mg, 1.065 mmol) (4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及三乙胺(216 mg, 2.131 mmol)混合於DCM (10.700 ml)中合成。在0℃下向此溶液添加甲磺醯氯(159 mg, 1.385 mmol)。添加後，在25℃下將所得混合物進一步攪拌18小時。LC-MS指示該反應完成。後處理(添加水及在DCM中萃取)後，有機層於MgSO4
上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物無需進一步純化即可使用。1H NMR (400 MHz，氯仿-d) δ 4.23 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.92 (s, 3H), 1.78 - 1.71 (m, 6H), 1.55 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.42 (m, 6H), 1.35 (s, 9H)。ESIMS (M+H+
) 348.2。 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)之合成
三氟甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)係藉由遵循用於甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成方法製備，除使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚烷-1-羧酸甲酯置換(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯外。三氟甲磺酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B4)通常用作粗產物。 甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)之合成
甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)係藉由遵循用於甲磺酸2-(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)乙酯(i-B3)之合成方法製備，除使用(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯置換(4-(2-羥乙基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯外。甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5)通常用作粗產物。 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)之合成
4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B6)係藉由遵循用於4-(三氟甲基)苯磺酸(3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)甲酯(i-B2)之合成方法製備，除使用4-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-氧雜雙環[2.2.2]辛烷-1-羧酸甲酯置換3-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[1.1.1]戊烷-1-羧酸甲酯外。RT (方法1)：1.84分鐘。針對C20
H26
F3
NO6
S (M+H+
)，ESIMS計算值465.5，實測值488.5 (M+ Na)。尾基之合成
(4-((4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG1)及(4-((4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG2)之合成
步驟1：4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A0) (165 mg, 0.64 mmol)於甲醇(13.5 ml)中之溶液用DIPEA (2.91 ml, 16.66 mmol)處理，接著滴加氯甲酸苄酯(0.837 ml, 5.95 mmol)。將整個混合物攪拌18小時。LCMS顯示反應完成並在真空中濃縮該反應混合物。將殘餘物裝載於24 g矽膠管柱上，使用於DCM中之10%甲醇，以提供1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(針對C14
H15
N3
O2
(M+H+
)，MS計算值258.1，實測值258.1)。 步驟2：向含有1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸芐酯(165 mg, 0.641 mmol)之20 mL閃爍小瓶添加4-(三氟甲基)苯磺酸4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (446 mg, 0.962 mmol)、碳酸銫(418 mg, 1.28 mmol)及無水DMSO (3.2 mL)。將該混合物加熱至110℃，歷時18小時，然後稀釋於乙酸乙酯及水中。添加檸檬酸固體以中和pH。分層後，水層用乙酸乙酯反萃取三次。組合所有有機層，於硫酸鎂上乾燥並在真空中濃縮。殘餘物於40 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至10%甲醇純化以提供兩種所需區域異構物之混合物(針對C20
H32
N4
O2
(M+H+
)，MS計算值361.3，實測值361.3)。 步驟3：向(TG1a)及(TG2a) (102 mg, 0.21 mmol)之混合物添加碳載鈀(0.0220 g, 0.0207 mmol)及乙醇(1 ml)。用氫(65 psi)將該混合物攪拌18小時；LCMS顯示~90%轉化率。過濾該混合物，用甲醇清洗並在真空中濃縮。將殘餘物裝載於40 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至80%異丙醇以2%氨作為改質劑以提供直接用於分離步驟(下文)中之粗產物。 區域異構物分離 來自步驟2之56 mg (0.16 mmol) TG1及TG2係使用SFC層析術於21 x 250 mm氰基管柱(相：3 µm 4.6 x 50 mm，氰基，溶劑混合物：CO2
：85%；1/1 v/v IPA:MeOH + 10 mm NH4
OAc -15%；製備條件：80 g/分鐘，88/6/6 CO2
/IPA/MeOH + 10 mm NH4OAc，~ 115 bar，2分鐘堆疊注射，5.25分鐘溶析時間)上分離以提供(4-((4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG1；峰2，RT 2.1分鐘，針對C21
H34
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值361.3，實測值361.3)及(4-((4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG2；峰1，RT 1.71分鐘。針對C20
H32
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值361.3，實測值361.3。 (4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3)及(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG4)之合成
步驟1：3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1) (2.66 g, 19.98 mmol)於DMSO (80 ml)中之懸浮液用4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (9.26 g, 19.98 mmol)及碳酸銫(13.02 g, 40.0 mmol)處理。將該混合物加熱至120℃歷時18小時以完成，然後冷卻至室溫並稀釋於乙酸乙酯及水中。分配後，有機層於硫酸鎂上乾燥並在真空中濃縮。殘餘物係於120 g矽膠管柱上使用於己烷中之0至80%乙酸乙酯及經延伸至於己烷中之80%乙酸乙酯純化以提供所需產物(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物1)。梯度為經延伸之100%乙酸乙酯以溶析副產物(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物2)。 產物1：RT (LCMS方法1)：1.510分鐘(質量–M+1- 371.2)，1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4
) δ 9.07 (s, 1H), 8.37 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.18 (寬s, 1H), 4.17 (s, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.87 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.66 (dd, J = 10.0, 5.9 Hz, 6H), 1.47 (s, 9H)。針對C21
H30
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值371.5，實測值371.5。 產物2：RT (LCMS方法1)：1.47分鐘。針對C21
H30
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值371.5，實測值371.5。 步驟2：產物1之氫化 (4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(產物1) (3.6267 g, 9.79 mmol)係使用H-cube系統氫化。一經完成，則濃縮反應溶液並裝載於120 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至100% IPA以1%氨作為改質劑及然後經延伸至100% IPA以1%氨作為改質劑以溶析(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3)：1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 3.73 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.04 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.87 - 1.74 (m, 6H), 1.61 - 1.47 (m, 6H), 1.39 (s, 9H)；針對C21
H34
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值375.5，實測值375.5。 步驟2：產物2之氫化 (4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.011 g, 2.73 mmol)係使用H-cube系統氫化。一經完成，則濃縮反應溶液並裝載於24 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至100% IPA以3% NH3
作為改質劑以產生(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG4)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 4.89 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 3.75 (m 4H), 3.09 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 1.79 (m, 6H), 1.54 (m, 6H), 1.40 (s, 9H)。針對C21
H34
N4
O2
(M+H+)，ESIMS計算值375.5，實測值375.5。 (4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG5)之合成
步驟1：在80℃下將3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(i-A1) (133 mg, 1.0 mmol)、甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲酯(i-B5) (351 mg, 1.1 mmol)及Cs2
CO3
於DMSO (2 mL)中之混合物攪拌整夜。LC-MS顯示反應完成。然後將該反應混合物冷卻至室溫並用EtOAc/水稀釋。將層分離且有機層於Na2
SO4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至100% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生產物1，(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯，及產物2，(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：使用H-Cube：90℃，20 bar H2
，10% Pd/C，1 mL/分鐘流動速率將220 mg (0.617 mmol) (4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯轉化為所需產物(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.1]庚-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG5)。RT (LCMS方法2) 1.92分鐘。針對C20
H32
N4
O2
(M+H+
)，MS計算值361.5，實測值361.5。注意：產物2未經氫化。 1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a)及2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG7a)之合成
將7,7-二甲基-1,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(iA3) (120 mg, 0.477 mmol)、4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1) (220 mg, 0.477 mmol)及Cs2
CO3
(156 mg, 0.477 mmol)混合於DMA (10 mL)中並在120℃下攪拌1小時。處理及製備型LC-MS後，獲得1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a)及2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯TG7a)。 4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG6)之合成
將於二噁烷(4 N)中之1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG6a) (70 mg, 0.143 mmol)及HCl (0.433 mL, 14.27 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後獲得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG6)。 4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG7)之合成
將於二噁烷(4 N)中之2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-7,7-二甲基-6,7-二氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG7a) (70 mg, 0.143 mmol)及HCl (0.433 mL, 14.27 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後獲得4-((7,7-二甲基-4,5,6,7-四氫-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG7)。 4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG8)之合成
步驟1：在80℃下將291 mg (1 mmol) 3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(i-A7)、510 mg (1.1 mmol)甲磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.1]庚-1-基)甲基甲烷磺基(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯及碳酸銫(652 mg, 2.0 mmol)於DMSO (5 mL)中之混合物攪拌整夜。冷卻至室溫後，該混合物用EtOAc/水稀釋。將層分離且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層於Na2
SO4
上乾燥，然後濃縮以產生粗產物。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至50% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生所需產物，1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG8a)及痕量之2-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-羧酸第三丁酯(TG9a)。TG8a：1H NMR (500 MHz，二氯甲烷-d2) δ 4.51 - 4.46 (m, 2H), 4.36 (s, 1H), 3.84 (s, 2H), 3.65 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.70 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 1.82 –1.73 (m, 6H), 1.59 - 1.52 (m, 6H), 1.46 (s, 9H), 1.38 (s, 9H)。MS (ES+): 529.4 (M+1)+。TG9a：方法1 (RT：2.07分鐘)，MS (ES+): 529.4 (M+1)+。 步驟2：向66 mg (0.125 mmol) 1-((4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-(三氟甲基)-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-羧酸第三丁酯(TG8a)於二噁烷/MeOH (0.5 mL/0.3 mL)中之溶液添加HCl (於二噁烷中之4 M溶液，0.5 mL)。在室溫下將所得混合物攪拌2小時。將該反應混合物濃縮並凍乾以產生最終產物，呈HCl鹽之4-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(TG8)。方法1 (RT = 0.9分鐘)，MS (ES+): 329.2 (M+1)+。 甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG10)之合成
步驟1：在0℃下在N2
下向1.85 g (4.0 mmol) 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯(i-B1)於THF中之溶液添加208 mg (5.2 mmol) NaH。將該混合物升溫至室溫並攪拌30分鐘，然後冷卻回至0℃，然後滴加CH3
I (2.84 g, 20.0 mmol)。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜。LC-MS顯示所需產物但反應未完成。添加額外之NaH (1.0當量)及CH3
I (5.0當量)並在室溫下將該反應混合物攪拌整夜。在0℃下藉由滴加2.0 mL 2-丙醇，然後滴加3.0 mL冷水淬滅該反應。然後將該混合物分配至EtOAc與水之間。將層分離且水層用EtOAc萃取。經組合之有機層於Na2
SO4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加至80 g矽膠管柱並用於己烷中之0至30% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯。RT：3.1分鐘(方法2)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.11 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 3.73 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.04 - 1.95 (m, 6H), 1.53 - 1.42 (m, 15H)。 步驟2：在80℃下將133 mg (1.0 mmol) 3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶、525 mg (1.1 mmol) 4-(三氟甲基)苯磺酸(4-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲酯及652 mg (2.0 mmol) Cs2
CO3
於DMSO中之混合物攪拌整夜。冷卻至室溫後，該混合物用EtOAc/水稀釋。將層分離且有機層於Na2
SO4
上乾燥，然後濃縮。將粗產物添加(固體裝載)至40 g矽膠管柱並用於己烷中之0至100% EtOAc溶析。收集溶離份並濃縮以產生作為主要產物(第一溶析)之甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及作為次要或副產物(第二溶析)之甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。主要產物(甲基(4-((3-甲基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯)：1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.99 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.2, 1.2 Hz, 1H), 4.10 - 4.07 (m, 2H), 2.80 (s, 3H),2.63 (s, 3H), 2.01 - 1.94 (m, 6H), 1.63 - 1.56 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。MS (ES+): 385.2 (M+1)+。次要或副產物(甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯)：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 6.3, 1.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 2.77 (s,3H), 2.07 - 1.97 (m, 6H), 1.70 - 1.62 (m, 6H), 1.43 (s, 9H)。MS (ES+): 385.2 (M+1)+。 步驟3：使用H-Cube：100℃，15 bar H2
，10% Pd/C，1 mL/分鐘流動速率，將甲基(4-((3-甲基-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(233 mg, 0.606 mmol)轉化為所需產物，甲基(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG10)。該產物無需純化即可直接使用。RT (方法2)：1.7分鐘，MS (ES+): 389.3 (M+1)+。表 4 ：額外之尾基 
步驟1：在室溫下將1-(4-甲氧基苄基)-1H-吡唑-5-胺及乙醯乙酸乙酯於乙酸中之溶液攪拌整夜。在真空中濃縮反應及然後溶於DOWThermA中並在密封容器中加熱至230℃。該反應係在此溫度下維持40分鐘及然後冷卻至室溫。該反應係由管柱層析術(SiO2
, ISCO, 0-15% MeOH於二氯甲烷中)純化以提供直接用於下一步驟中之所需酚。 步驟2：在0℃下向1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1.895 g, 7.04 mmol)於DCM (100 mL, 3.33份)及THF (30 mL, 1份)之混合溶劑中之溶液添加三乙胺(7.36 mL, 52.8 mmol)，接著添加三氟甲磺酸酐(2.97 mL, 17.59 mmol)。在3小時內將該反應逐漸升溫至室溫。該反應係用飽和碳酸氫鈉溶液淬滅並用DCM萃取。有機相用鹽水清洗並乾燥。粗產物由矽膠層析術純化，用於己烷中之0%至50%乙酸乙酯溶析以產生三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7)。RT (LC/MS方法2): 2.79分鐘。針對C16
H14
F3
N3
O4
(M+H+)，ESIMS計算值402.9，實測值402.9。 4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10)之合成
歷時30分鐘在室溫下向4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(405 mg, 2.267 mmol)於THF (10 mL)中之溶液間歇性添加甲基溴化鎂(4.53 mL, 13.60 mmol，3 M於***中)。該反應自淺棕色變化至深綠色懸浮液。攪拌整夜後，該反應停止及然後藉由添加飽和NH4
Cl (10 mL)淬滅，用EtOAc (3 x 25 mL)萃取。EtOAc用鹽水(5 mL)清洗，於Na2
SO4
上乾燥並蒸發以產生所需粗產物4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氫-1,7-萘啶。MS 195.1 (M+1)，RT (LC/MS方法1) 0.94分鐘。含有副產物MS 193.1 (M+1)，RT (LC/MS方法1) 0.85分鐘。該粗產物無需純化即可用於下一步驟中。 將來自上文之粗4-氯-2,8-二甲基-7,8-二氫-1,7-萘啶(440 mg, 2.260 mmol)溶解於DCM (20 mL)中。添加DDQ (513 mg, 2.260 mmol)。將該混合物超聲處理2分鐘。LCMS顯示反應完成。該混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，濾過矽藻土濾餅。該濾餅用EtOAc (50 mL)清洗。蒸發有機物以產生黑色殘餘物。粗產物由急速層析術(EtOAc:hex/0至100%)純化產生4-氯-2,8-二甲基-1,7-萘啶(HG10): MS 193.1 (M+1)，RT 0.82分鐘。(方法1)。 4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)之合成
步驟1：使2.5 g 1-乙基-1H-吡唑-5-胺(22.5 mmol)、23.4 g (180 mmol) 3-側氧基丁酸乙酯及1.35 g (22.5 mmol) AcOH之混合物在流動中使用Vapourtec R2C+/R4 (解列壓力設定為40 bar；SS管式反應器；溶液壓力設定為250psi BPR)於二噁烷中以0.2 mL/分鐘之流動速率在250℃下反應。該反應使用MeOH (流動速率0.25 mL/分鐘)淬滅。濃縮所得溶液並於EtOAc中研磨以提供呈灰白色固體之1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇。RT 0.95分鐘(方法2)。MS (M+1): 178.2。 步驟2： 在130℃下將裝有於苯甲醚(8 mL)中之1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-醇(1g, 5.64 mmol)及POCl3
(0.631 mL, 6.77 mmol)之密封容器加熱2小時。使該反應冷卻下來且在真空中移除溶劑並乾燥以提供4-氯-1-乙基-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG13)。RT 0.52分鐘(LC/MS方法2)。MS (M+1): 196.6。例示性化合物之合成
實例1 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)之合成
步驟 1 ：
向含有(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (0.565 g, 42.5 mmol)之壓力燒瓶添加4-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(HG1) (0.94 g, 2.5 mmol)、碳酸銫(1.63 g, 5.0 mmol)、Pd2
(dba)3
(0.057g, 0.062 mmol)、RuPhos (0.14 g, 0.3 mmol)及THF (25 mL)。在80℃下將該混合物加熱18小時至完成，然後冷卻至室溫。將該混合物稀釋於乙酸乙酯及水中。分層後，水層用乙酸乙酯再萃取一次。組合兩個有機層，於MgSO4
上乾燥，過濾並在真空中濃縮。殘餘物係經由急速層析術使用0至100% B/A (A=庚烷；B= 25%乙醇於乙酸乙酯中)以溶析(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯來純化：1
H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.38 - 4.25 (m, 1H), 4.11 (s, 3H), 3.94 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.89 - 1.75 (m, 6H), 1.58 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)；針對C29
H72
N7
O2
(M+H+
)，MS計算值520.34，實測值520.4。步驟 2 ：
向含有(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(1.5 g, 1.45 mmol)之500 mL圓底燒瓶添加甲醇(6 mL)，然後添加於二噁烷中之4 N HCl (7.2 mL, 28.9 mmol)。在室溫下將該混合物攪拌18小時然後在真空中濃縮。殘餘物用異丙醇在70℃下分批處理以使所有固體溶解。讓該溶液自然冷卻至室溫並老化18小時。然後過濾固體並濃縮濾液且重複結晶過程。組合兩個批次並在真空下在40℃下乾燥18小時以提供呈HCl鹽之4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物-HCl)：1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.92 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.11 (s, 3H), 3.97 (s, 2H), 3.10 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.88 - 1.59 (m, 12H); MS (M+H+
)，實測值420.3。步驟 3 ：
將Ambersep 900OH (17 ml, 0.8毫當量/ mL，用60 mL MeOH預清洗)添加至呈HCl鹽之4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物-HCl) (1.53 g, 2.7 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液。在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後過濾，用50 mL MeOH清洗並濃縮。將粗產物添加(藉由固體裝載)至12 g矽膠管柱並用於DCM中之2至9% MeOH (含有少量氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生呈游離鹼之產物4-((5- (1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)：1
H NMR (400 MHz, CD3
OD) δ 8.15 (s, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.97 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.73 (s, 2H), 2.90 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.55 (s, 12H)；MS (M+H+
) 420.3。實例2 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(2號化合物)及4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物)之合成
步驟1：將(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (110 mg, 0.294 mmol)、三氟甲磺酸1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基酯(HG7) (118 mg, 0.294 mmol)、DIPEA (0.154 mL, 0.881 mmol)及BuOH (0.05 mL)添加至反應小瓶及然後在120℃下攪拌3小時。反應混合物藉由HPLC純化以產生(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。RT (方法2)：2.29分鐘，ESIMS m/z 626.4 (M+
+ 1)。 步驟2：向(4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(110 mg, 0.176 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(0.879 mL, 5.27 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時及然後乾燥以產生呈HCl鹽之4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物)。RT (方法1)：1.28分鐘，ESIMS m/z 526.3 (M+
+ 1)。 步驟3：向20 mL壓力管添加4-((5-(1-(4-甲氧基苄基)-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(53號化合物) (80 mg, 0.152 mmol)、半胱胺酸(36.9 mg, 0.304 mmol)及TFA (2 mL)。在75℃下將該混合物加熱2小時及然後冷卻至室溫並在真空中濃縮。殘餘物藉由HPLC純化以產生4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(2號化合物)。ESIMS m/z 406.2 (M+
+ 1)；1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4
) δ 8.09 (s, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.88 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.56 (s, 4H), 2.80 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.44 (s, 12H)。實例3 4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(3號化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(147號化合物)之合成
步驟1：向反應小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (105 mg, 0.280 mmol)、4-氯-2-甲基-1,7-萘啶(HG9) (50 mg, 0.280 mmol)、DIPEA (0.147 mL, 0.840 mmol)及BuOH (0.1 mL)。在120℃下將該反應攪拌3小時，用甲醇稀釋並藉由HPLC純化。匯集溶離份，用Na2
CO3
中和及然後用乙酸乙酯萃取以產生(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(147號化合物)。1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.34 - 7.92 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.51 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 1.80 - 1.45 (m, 12H)。ESIMS m/z 518.0 (M+
+ 1)。 步驟2：向(4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(124 mg, 0.240 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(1.200 mL, 7.20 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時。乾燥該反應以產生呈HCl鹽之4-((3-甲基-5-(2-甲基-1,7-萘啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(3號化合物)。ESIMS m/z 417.2 (M+
+ 1)；1
H NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.53 (s, 1H), 8.73 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 8.16 - 8.05 (m, 4H), 7.39 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.78 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.75 - 1.63 (m, 6H), 1.60 - 1.49 (m, 6H)。 實例4 4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(4號化合物)及(4-((3-甲基-5-(2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(146號化合物)之合成
步驟1：向反應小瓶添加(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (62.2 mg, 0.166 mmol)、4-氯-1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶(HG15) (30 mg, 0.166 mmol)、RuPhos (9.30 mg, 0.020 mmol)、參(二亞苄丙酮)二鈀(0) (7.60 mg, 8.30 µmol)、Cs2
CO3
(108 mg, 0.332 mmol)及THF (2 mL)。在75℃下將該反應攪拌18小時。反應完成。該反應用乙酸乙酯稀釋並濾過矽藻土以移除鹽。乾燥濾液且粗產物直接用於下一步驟中。 步驟2：向(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(30 mg, 0.046 mmol)於MeOH (1 mL)中之溶液添加鹽酸(0.231 mL, 1.388 mmol)。在25℃下將該反應攪拌16小時，然後乾燥並藉由HPLC純化以產生-((5-(1,6-二甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(5號化合物)：ESIMS m/z 419.2 (M+
+ 1)；1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4
) δ 7.14 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.69 (s, 2H), 2.86 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.55 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.66 (dd, J = 10.9, 4.6 Hz, 6H), 1.56 (dd, J = 10.8, 4.7 Hz, 6H)。 實例6 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(6號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物，1.68 g, 4.0 mmol)於DCE (40 mL)中之溶液添加乙酸(0.229 mL, 1.0當量)及氧雜環丁烷-3-酮(2.94 g, 10當量)。在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.62 g, 3.0當量)。然後在室溫下將該混合物攪拌整夜。添加更多之氧雜環丁烷-3-酮(1.47 g, 5當量)、三乙醯氧基硼氫化鈉(1.3 g, 1.5當量)及20 mL DCE並在室溫下將該混合物攪拌額外之5小時然後用40 mL 1 N NaOH處理。將層分離且水層用DCM/MeOH (5:1 v/v, 100 mL x 3)萃取。經組合之有機層於Na2
SO4
上乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物。將該粗產物添加至40 g金矽膠管柱並用於DCM中之0至50% (歷時25分鐘) IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)氧雜環丁烷-3-胺(6號化合物)：1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.60 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.34 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 4.04 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.47 - 1.33 (m, 12H)。MS (ES+): 476.3 (M+1)+。 實例7 N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(7號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物，2.52 g, 6.0 mmol)及2-(二甲基胺基)乙酸(0.742g, 1.2當量)於DCM (60 mL)中之混合物添加DIPEA (2.1 mL, 2.0當量)，然後添加HATU (2.74 g, 1.2當量)。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然後用30 mL水清洗。水層用DCM (100 mL x 3)萃取及經組合之有機層於Na2
SO4
上乾燥，過濾並濃縮以產生粗產物。將該粗產物添加至80 g金矽膠管柱並用於DCM中之0至50% (歷時30分鐘) IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(二甲基胺基)乙醯胺(7號化合物)：1H NMR (600 MHz，甲醇-d4) δ 8.17 (s, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.02 (s, 3H), 3.99 (dd, J = 6.1, 5.1 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.90 (s, 2H), 2.56 (s, 3H), 2.36 (s, 1H), 2.30 (s, 6H), 2.25 (s, 3H), 1.94 - 1.87 (m, 6H), 1.63 - 1.57 (m, 6H)。MS (ES+): 505.4 (M+1)+。 實例8 (S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(8號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (42 mg, 0.1 mmol)、(S)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸(25.4 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)於1.0 mL DMF中之混合物添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS證實反應完成。中間物係藉由質量誘發之HPLC (10至90% ACN於H2
O中，歷時3.5分鐘)純化。濃縮經收集之溶離份並將殘餘物溶解於MeOH/1,4-二噁烷(1.5 mL, 1:2 v/v)中。添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (1.0 mL)並在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之(S)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(8號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.06 - 4.91 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.19 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.56 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 12.9, 11.2, 3.7 Hz, 1H), 3.17 - 3.05 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 1.93 (dd, J = 8.9, 5.0 Hz, 6H), 1.72 - 1.54 (m, 6H)。MS (ES+): 533.3 (M+1)+。 實例9 (R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(9號化合物)之合成
向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (42 mg, 0.1 mmol)、(R)-4-(第三丁氧基羰基)嗎啉-3-羧酸(25.4 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (0.035 mL, 0.2 mmol)於1.0 mL DMF中之混合物添加HATU (45.6 mg, 0.12 mmol)，然後在室溫下攪拌30分鐘。LC-MS證實反應完成。中間物係藉由質量誘發之HPLC (10至90% ACN於H2
O中，歷時3.5分鐘)純化。濃縮經收集之溶離份並將殘餘物溶解於MeOH/1,4-二噁烷(1.5 mL, 1:2 v/v)中。添加於1,4-二噁烷中之4 M HCl (1.0 mL)並在室溫下將該混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之(R)-N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉-3-甲醯胺(9號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.32 - 4.18 (m, 2H), 4.20 - 4.09 (m, 4H), 4.03 - 3.89 (m, 4H), 3.78 - 3.54 (m, 4H), 3.22 (ddd, J = 13.0, 11.2, 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.98 - 1.85 (m, 6H), 1.62 (dd, J = 10.3, 5.9 Hz, 6H)。MS (ES+): 533.3 (M+1)+。 實例10 6-(4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(10號化合物)及4-((3-甲基-5-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑并[4,3-d]嘧啶-7-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(26號化合物)之合成
步驟1：將4,6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(HG16) (40 mg, 0.197 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (70 mg, 0.187 mmol)、Pd2dba3 (10 mg, 10.92 µmol)、RuPhos (10 mg, 0.021 mmol)及Cs2
CO3
(65 mg, 0.199 mmol)混合於二噁烷(5 mL)中並在120℃下攪拌6小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(4-((5-(6-氯-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(20 mg, 0.037 mmol)、(4-氟苯基)硼酸(10 mg, 0.071 mmol)、PdCl2
(dppf).CH2
Cl2
加成物(6 mg, 7.35 µmol)及K2
CO3
(20 mg, 0.145 mmol)混合於二噁烷(3 mL)中並在110℃下攪拌6小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟3：將(4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(10 mg, 0.017 mmol)及4 N HCl (0.152 mL, 4.99 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌5小時。處理及製備型LC-MS後，獲得4-((5-(6-(4-氟苯基)-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(83號化合物)。1
H NMR (400 MHz，甲醇-d4
) δ 8.55 (dd, J=8.7, 5.7 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.21 (t, J=8.8 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.38 (brs, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.80 (s, 2H), 2.92 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.80-1.60 (m, 12H)。MS (ES+): 501.3 (M+1)+。 實例12 4-(4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84號化合物)之合成
步驟1：將2-氯-4-氟吡啶(130 mg, 0.988 mmol)、(4-((3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(TG3) (370 mg, 0.988 mmol)及DIPEA (130 mg, 1.006 mmol)混合於DMA (5 mL)中並在150℃下攪拌4小時。處理及管柱層析術(2:1 EtOAc:己烷)後，獲得(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟2：將(4-((5-(2-氯吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(25 mg, 0.051 mmol)、(4-氰基苯基)硼酸(15 mg, 0.102 mmol)、PdCl2
(dppf).CH2
Cl2
加成物(5 mg, 6.12 µmol)及K2
CO3
(25 mg, 0.181 mmol)混合於二噁烷(3 mL)中並在120℃下攪拌17小時。處理及製備型LC-MS後，獲得(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。 步驟3：將(4-((5-(2-(4-氰基苯基)吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯(20 mg, 0.036 mmol)及4 N HCl (0.220 mL, 7.24 mmol)混合於MeOH (1 mL)中並在50℃下攪拌3小時。處理及製備型LC-MS後，獲得4-(4-(1-((4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-3-甲基-6,7-二氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5(4H)-基)吡啶-2-基)苄腈(84號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.08-7.97 (m, 4H), 7.56 (brs, 1H), 7.36 (m, 1H), 4.71 (s, 2H), 4.09 (brs, 2H), 3.79 (s, 2H), 2.93 (t, J=5.4 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.82-1.60 (m, 12H)。MS (ES+): 453.3 (M+1)+。 實例13 5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-1-((4-(吡咯啶-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(58號化合物)之合成
4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)嗎啉係使用實例13中描述之方法獲得，除使用1-溴-2-(2-溴乙氧基)乙烷(63.6 mg, 0.274 mmol)置換1,4-二溴丁烷外。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.99 (d, J = 9.5 Hz, 5H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H)。ESIMS (M+H+) 491.0。 實例15 1-((4-(1H-咪唑-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(119號化合物)之合成
將4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(來自實例1之1號化合物) (55 mg, 0.131 mmol)溶於水(807 µL)中並添加1滴亞磷酸(pH: ~1)。添加於水中之多聚甲醛(4.72 mg, 0.157 mmol)及乙二醛(18.04 µL, 0.157 mmol) 40%並將所得混合物加熱至80℃。歷時10分鐘滴加溶解於水(202 µL)中之氯化銨(8.41 mg, 0.157 mmol)之溶液並將所得混合物加熱至110℃，歷時18小時，LC-MS顯示仍~50%未經轉化之起始材料。將額外之47 mg多聚甲醛、乙二醛(18 mL)及NH4
Cl (84 mg)添加至該混合物(讓它完成)。在110℃下將該混合物加熱18小時。使用Na2
CO3
水溶液將該反應混合物調整至pH 8至9，用DCM萃取兩次。濃縮有機層並裝載於4 g矽膠管柱上使用於DCM中之0至50% IPA以3% NH3
作為改質劑以提供1-((4-(1H-咪唑-1-基)雙環[2.2.2]辛-1-基)甲基)-5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶(化合物119)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.16 (s, 1H), 6.46 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.68 - 3.51 (m, 4H), 2.91 (m, 2H), 2.55 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (m, 12H)。ESIMS (M+H+)實測值471.6。 實例16 4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(140號化合物)之合成
在0℃下向於含有3 mL DMF之20 mL圓底燒瓶中之(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯及K2
CO3
之混合物滴加CD3I (27.7 µL CD3
I於1 mL DMF中之0.1 mL溶液)。將所得混合物緩慢升溫至室溫並攪拌整夜。然後濃縮該混合物，然後藉由ISCO (4 g矽膠管柱，0至10% MeOH於DCM中作為溶析液)純化以提供(4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯。RT = 1.13分鐘(方法1), MS (ES+): 524.3 (M+1)+。向11.5 mg (0.022 mmol) (4-((3-甲基-5-(6-甲基-1-(甲基-d3)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺甲酸第三丁酯於1 mL二噁烷及0.1 mL MeOH中之溶液添加1 mL於二噁烷中之4 M HCl。在室溫下將所得混合物攪拌1小時，然後濃縮並凍乾以產生呈HCl鹽之所需產物(140號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.51 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.04 - 4.94 (m, 2H), 4.25 (s, 2H), 3.98 (s, 2H), 3.78 - 3.56 (m, 2H), 3.11 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 1.85 - 1.66 (m, 12H)。MS (ES+): 423.3 (M+1)+。 實例17 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)-N,N-二甲基雙環[2.2.2]辛-1-胺(43號化合物)之合成
步驟1：向4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物) (121 mg, 0.246 mmol)於CPME (12.3 mL)中之溶液添加甲基(2-側氧基乙基)胺甲酸第三丁酯(63.8 mg, 0.369 mmol)。在25℃下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉(156 mg, 0.737 mmol)。然後在25℃下將該混合物攪拌3小時。濃縮該混合物並使用於DCM中之0至40% IPA以2% NH3
作為改質劑於4 g矽膠管柱上純化來溶析88.6 mg (0.154 mmol) (2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯。RT(方法1)：1.26分鐘，MS (ES+): 577.4 (M+1)+。 步驟2：在微波照射下在150℃下將40 mg (0.069 mmol) (2-((4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙基)(甲基)胺甲酸第三丁酯、35.5 mg (0.024 mL, 0.208 mmol) 2-溴乙酸乙酯及10.5 mg (0.076 mmol)碳酸鉀於EtOH (1 mL)中之混合物加熱1小時。LC-MS顯示反應完成。使該反應冷卻下來至室溫，添加1 N NaOH水溶液並在室溫下將該混合物攪拌3小時。然後該反應混合物用 2 mL水稀釋且有機溶劑在旋轉蒸發儀上移除並用Et2
O (3 mL)清洗。然後水層用1 N HCl水溶液小心酸化至~pH 3。用EtOAc萃取，然後用DCM/MeOH萃取，但基於LC-MS大部分產物仍留在水相中。濃縮水相及有機相兩者，然後藉由質量誘發之HPLC純化以提供2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙酸。RT (方法2)：1.72分鐘，MS (ES+): 634.8 (M+1)+。 步驟3：向27.0 mg (0.043 mmol) 2-((2-((第三丁氧基羰基)(甲基)胺基)乙基)(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基)乙酸於1 mL 1,4-二噁烷中之混合物添加0.3 mL MeOH以獲得澄清溶液。滴加於二噁烷中之4 M HCl並在室溫下將所得混合物攪拌1小時。LC-MS顯示反應完成。濃縮該混合物並將殘餘物溶解於2.0 mL DMF及DIPEA (38 µL, 5當量)中然後在0℃下滴加至HATU (21 mg, 1.3當量)於3.0 mL DMF中之溶液內。在0℃下將所得混合物攪拌30分鐘。LC-MS顯示反應完成。粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至20% ACN於H2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後使用鹼性樹脂中和以提供4-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-1-甲基哌嗪-2-酮(104號化合物)。1H NMR (400 MHz，甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.87 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.17 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 3.08 (s, 2H), 2.80 (m, 5H), 2.66 (dd, J = 6.3, 4.5 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.13 (s, 3H), 1.48 (tq, J = 9.4, 6.4, 4.7 Hz, 12H)。MS (ES+): 517.3 (M+1)+。 實例28 1-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-4-甲基哌嗪-2-酮(108號化合物)之合成
步驟1：向10.1 mg (0.11 mmol) 2-側氧基乙酸及42 mg (0.1 mmol) 4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-胺(1號化合物)於DCM中之混合物添加HATU (41.8 mg, 0.11 mmol)及DIPEA (25.8 mg, 0.035 mL, 0.2 mmol)。然後在室溫下將所得混合物攪拌1小時然後裝載於4 g矽膠管柱上並用於DCM中之0至50% IPA (含有0.02 M氨)溶析。收集溶離份並濃縮。將殘餘物溶解於2 mL DCE中，添加氮雜環丁烷-3-醇(HCl鹽)並在室溫下將該混合物攪拌30分鐘，然後添加三乙醯氧基硼氫化鈉。然後在室溫下將該混合物攪拌整夜。LC- MS顯示一些所需產物1但主要副產物2。粗產物藉由質量誘發之HPLC (10至30% ACN於H2
O中，歷時3.5分鐘)純化然後添加1 N HCl水溶液並凍乾以產生N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)乙醯胺(136號化合物) [RT (方法1)：1.05分鐘。MS (ES+): 478.3 (M+1)+]及N-(4-((5-(1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氫-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-1-基)甲基)雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-羥基乙醯胺(135號化合物) [RT (方法1)：0.98分鐘。MS (ES+): 533.3 (M+1)+]，兩者皆為HCl鹽。表 6 ： 額外之例示性化合物 
、
、
、
、
、8-氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛基、具有獨立地選自 N、O及S之1至3個環成員之5至6員雜芳基或具有獨立地選自N、NH、NR16及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R7基團取代；R2係H、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基或經1至2個R15基團取代之C1-C6烷基；R3係H、C1-C6烷基、-CD3或經1至2個R10基團取代之苄基；R4係H、NH2、C1-C6烷基、鹵基或經0至2個R18基團取代之苯基； 各R5係獨立地選自C1-C6烷基、-CD3及-(CH2)nOR9；R6係C3-C6環烷基、氧雜-3-氮雜雙環[3.2.1]辛烷或具有獨立地選自N、NH、NR16及O之1至2個環成員之4至6員雜環烷基，其係未經取代或經1至2個R12基團取代；各R7係獨立地選自C1-C6烷基、鹵基、羥基、側氧基及經1至3個-OH取代之C1-C6烷基；各R8係獨立地選自C1-C6鹵烷基、-(C(R9)2)nOR9及經1至3個-OH取代之C1-C6烷基；各R9係獨立地選自H及C1-C6烷基；R10係C1-C6烷氧基或C3-C6環烷基；R11係未經取代或經1至3個C1-C6烷基取代之C3-C6環烷基；各R12係獨立地選自C1-C6烷基、羥基、鹵基及經1至3個-OH取代之C1-C6烷基；R13係H或C1-C6烷基；R14係H或C1-C6烷基；R15係-NHC(=O)(CH2)mNHR5、-NHC(=O)(CH2)mN(R5)2、-NHC(=O)(CH2)mNH2、-NHC(=O)(CHR9)nR6、-NHC(=O)(CHR9)nN(R8)2、-NHC(=O)(CHR9)nNHR8、-NH(CHR9)nC(=O)N(R8)2、-NH(CHR9)nC(=O)R6、-NHR6、-NH2、-N(R5)2、-NHR8、-N(R6R8)、-NH(C(R9)2)nR10、-NR9C(=O)OR11、-NH(CHR9)nR6、-N(R6)2、-N(CD3)2、-NH(CHR9)nOR9或-NHCH2(C(R9)2)nOR9；各R16係C1-C6烷基； 各R17係獨立地選自H及C1-C6烷基；各R18係獨立地選自鹵基、-CN、C1-C6烷氧基及C1-C6烷基；m係1、2、3、4、5或6，及n係1、2、3、4、5或6。
