CZ289961B6 - Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi - Google Patents
Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289961B6 CZ289961B6 CZ1993823A CZ82393A CZ289961B6 CZ 289961 B6 CZ289961 B6 CZ 289961B6 CZ 1993823 A CZ1993823 A CZ 1993823A CZ 82393 A CZ82393 A CZ 82393A CZ 289961 B6 CZ289961 B6 CZ 289961B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxypyrrolidino
- ethyl
- phenyl
- formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
Arylacetamidy obecn ho vzorce I, kde Q je R.sup.4.n.CH(CH.sub.2.n.Z)NA-, zbytek vzorce i, ii nebo iii, R.sup.1 .n.a R.sup.2.n. je nez visle fenyl, pop° pad substituovan² jednou skupinou NH.sub.2.n., OH, NHCOCH.sub.3.n., F, Cl nebo CF.sub.3.n., R.sup.1.n. a R.sup.2.n. dohromady p°edstavuje tak zbytek vzorce iv, R.sup.3.n. je H, OH, OA nebo A, R.sup.4.n. je A nebo fenyl, kter² je pop° pad mono- nebo disubstituovan² F, Cl, Br, I, OH, OA, CF.sub.3.n., NO.sub.2.n., NH.sub.2.n., NHA, NHCOA, NHSO.sub.2.n.A nebo NA.sub.2.n., R.sup.5.n. a R.sup.6.n. je nez visle jeden na druh m v dy H, F, Cl, Br, I, OH, OA, CF.sub.3.n., NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., NHCOA, NHCONH.sub.2.n., NO.sub.2.n. nebo methylendioxy, A je alkyl s 1 a 7 atomy C, B je CH.sub.2.n., O, NH, NA, N-COA, N-COOA nebo vazba, C je p°ikondenzovan² kruhov² syst m se 3 a 5 atomy C, v n m je pop° pad jeden atom C nahrazen atomem S, N nebo O a kter² je pop° pad mono- nebo disubstituov n F, Cl, Br, I, OH, OA, NH.sub.2.n., NHA, NA.sub.2.n., NHCOA, NA-COA nebo NHCONH.sub.2.n., D je CH.sub.2.n., O, S, NH, NA, -CH.sub.2.n.-CH.sub.2.n.-, -CH=CH-, -CH.sub.2.n.O-, -CH.sub.2.n.NH-, -CH.sub.2.n.NA- nebo vazba, Z je 1-pyrrolidinyl, kter² je pop° pad monosubstituov n OH, OA, O-COCH.sub.3.n. nebo CH.sub.2.n.OH, -alk je alkylen s 1 a 7 atomy C a n je slo 1 nebo 2, jako i jejich soli; zp sob jejich v²roby, pou it na v²robu l iv pro l en bolesti nebo hyperalgesie podm n n z n tem a farmaceutick p° pravky na jejich b zi.\
Description
Vynález se týká arylacetamidů, způsobu jejich výroby a použití a farmaceutických přípravků na jejich bázi. Tyto arylacetamidy vykazují analgetický účinek.
Dosavadní stav techniky
Sloučeninám podle vynálezu se nejvíce blíží sloučeniny popsané v DE-A1-39 35 371.
Úkolem vynálezu je najít nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové sloučeniny, kterých by bylo možno používat při výrobě léčiv.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou arylacetamidy obecného vzorce
Q-CO-C-R2
kde
Q představuje skupinu vzorce
ch2z
CH2Z
CH2Z
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-alk se 4 až 8 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2,
OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3,
-1 CZ 289961 B6
R1 a R2 dohromady představují také skupinu obecného vzorce
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA nebo A,
R4 představuje skupinu A nebo fenylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NHCOA, NHSO2A nebo NA2,
R5 a R6 představuje nezávisle jeden na druhém vždy vodík, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu,
A představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
B představuje methylenskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, N-COA, N-COOA nebo vazbu,
C představuje přikondenzovaný kruhový systém se 3 až 5 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden atom uhlíku nahrazen atomem síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NA2, NHCOA, NA-COA nebo NHCONH2,
D představuje methylenskupinu, kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2O-, -CH2NH~, -CH2NA- nebo vazbu,
Z představuje 1-pyrrolidinylskupinu, která je popřípadě jednou substituována hydroxyskupinou nebo skupinou vzorce OA, O-COČH3 nebo CH2OH
-alk představuje alkylenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
Nyní se zjistilo, že sloučeniny obecného vzorce 1 a jejich fyziologicky nezávadné soli mají cenné farmakologické vlastnosti. Tyto sloučeniny vykazují analgetický účinek a antagonizují zejména hyperalgesii podmíněnou záněty. Tak například tyto sloučeniny jsou účinné při zkoušce „Writhing Test“ na myších nebo krysách (pokud se týče metody, srovnej Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. 95 (1957), str. 729 až 731). Analgetický účinek je dále možno prokázat zkouškou „Tail-Flick-Test“ na myších nebo krysách (metodika je popsána vďAmour a Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72 (1941), str. 74 až 79) a dále zkouškou „Hot Plate Test“ (srovnej Schmauss a Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, (1984), str. 1 až 12 a literaturu citovanou v této publikaci). Obzvláště silný účinek je možno pozorovat na krysách při modelové zkoušce hyperalgesie, indukované karrageeninem (srovnej Bartoszyk a Wild, Neuroscience Letters, 101 (1989), 95). Přitom tyto sloučeniny nevykazují žádný, nebo vykazují jen nepatrný sklon k fyzické závislosti. Kromě toho vykazují tyto sloučeniny protizánětlivé, antiasthmatické, diuretické, antikonvulsivní, neuroprotektivní a/nebo antitusivní účinky, které lze také prokázat pro tento účel
-2CZ 289961 B6 obvyklými metodami. Sloučeniny podle vynálezu vykazují vysokou afinitu, pokud se týče jejich vztahu k vazbě na kappa-receptory. Hodí se zejména pro profylaxi a léčbu ledvinových edémů a nedostatečného zásobování centrálního nervového systému, především hypoxie.
Vazebná afinita sloučenin podle vynálezu kreceptoru kappa je ilustrována výsledky farmakologického zkoušení uvedenými v následující tabulce
Příklad číslo (kódové označení) | Teplota tání [°C] | R1 | R2 | R3 | Sůl | Farmakol. data, kappa; [mol/1] |
1(61753) | 197-198 | OH | H | difenylmethyl | HC1 | 2,8x10’9 |
4(61862) | 0,61 (Rf) | OH | H | 9-fluoren-l-yl | HC1xH2O | 5,7x10'9 |
1 (62231) | 0,71 (Rf) | H | H | difenylmethyl | HC1xH2O | 3,7x10’9 |
5(62282) | 0,77 (Rf) | H | H | 9-xanthenyl | HC1 | 5,2x10’9 |
5 (62311) | 0,64 (Rf) | OH | H | 9-xanthenyl | HC1 | 4,4 x 10’9 |
4 (62409) | 0,67 (Rf) | H | H | 9-fluorenyl | HC1 | 2,0 x 10'9 |
1(62787) | 0,61 (Rf) | OH | OCHj | difenylmethyl | HC1xH2O | 6,8x10’9 |
Měření Rf hodnoty bylo prováděno za následujících podmínek:
tenkovrstvá chromatografie - silikagel (Kieselgel 60 F254) dichlormethan: methanol, 9: 1 25 °C
Bylo použito zkušební metody popsané v publikaci A. Barber et al. v Br. J. Pharmacol. 112, 15 1817-1327 (1994 o názvu ,A pharmacological profile of the novel peripherally - selective kappa-opioid receptor agonist, EMD 61753“.
Jak je zřejmé, ukazují zkoušené sloučeniny velmi dobrou vazbu k agonistovi kappa-opioidního receptoru.
Zejména sloučenina škodovým označením 61753 působí jako léčivo sperifemě-selektivní kappa-opioidně agonistickou aktivitou.
Sloučenin podle vynálezu se proto může používat, jako účinných látek v léčivech, vhodných pro 25 humánní a veterinární lékařství. Také se hodí jako meziprodukty pro výrobu jiných sloučenin s cennými vlastnostmi.
Symbol A představuje alkylovou skupinu s 1, 2, 3, 4, 5, 6 nebo 7 atomy uhlíku, zejména methylskupinu nebo ethylskupinu, ale také propylskupinu, izopropylskupinu, butylskupinu, izobutyl30 skupinu, sek.butylskupinu nebo terc.butylskupinu. Skupinou vzorce OA je, v souladu s významem A, přednostně methoxyskupina nebo ethoxyskupina a dále též propoxyskupina, izopropoxyskupina butoxyskupina, izobutoxyskupina, sek.butoxyskupina nebo terc.butoxyskupina,
-3CZ 289961 B6 skupinou vzorce-NA-je přednostně N-methylskupina, skupinou vzorce -NHA je přednostně skupina methyl-NH a skupinou vzorce-NA2 je přednostně N,N-dimethylaminoskupina.
V souladu s tím mají následující skupiny přednostně dále uvedený význam:
-NHCO-A: acetamido, propionamido;
-NA-CC-A: N-methylacetamido, N-methylpropionamido.
Symbol Ar přednostně představuje nesubstituovanou fenylskupinu, dále přednostně o-, m-nebo p-aminofenylskupinu, dále pak přednostně o-, m-nebo p-hydroxyfenylskupinu, o-, m-nebo p-acetamidofenylskupinu, o-, m-nebo p-fluorfenyl-skupinu, o-, m-nebo p-chlorfenylskupinu nebo a-, m-nebo p-trifluormethylfenylskupinu. Ze substituovaných fenylových zbytků se dává přednost zbytkům, které jsou substituovány v p-poloze, ale také zbytkům substituovaným v m-poloze.
Skupina -alk přednostně představuje skupinu vzorce-CH2-nebo-CH2-CH2-.
Zbytky R1 a R2 jsou na sobě vždy nezávislé a každý z nich zvláště přednostně představuje fenylskupinu a dále též p-fluorfenylskupinu a p-chlorfenylskupinu.
R1 a R2 mohou být také spolu vzájemně spojeny přímou vazbou nebo přes kyslíkový nebo methylenový můstek, přednostně v ortho-polohách těchto skupin.
Symbol R3 představuje obzvláště přednostně atom vodíku nebo hydroxyskupinu a dále pak skupinu vzorce OA nebo methylskupinu.
R4 představuje přednostně fenyl, p-hydroxyfenyl, p-methoxyfenyl, dále pak ρ-fluor-, p-chlornebo p-trifluor-methylfenylskupinu, ale též alkylskupinu, jako je například methyl, ethyl, propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, sek.butyl, terc.butyl nebo pentyl.
R5 a R6 jsou na sobě vždy nezávislé a každý z nich přednostně představuje atom vodíku, fluoru nebo chloru a dále hydroxyskupinu nebo methoxyskupinu.
Zbytek Q přednostně představuje některý z následujících zbytků:
N-methyl-N-(l-fenyl-2-pyrrolidino)ethylamino; N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypynOlidino)ethyl]amino; N-methyl-N-(l-p-hydroxyfenyl-2-pynOlidino)ethylamino;
N-methyl-N-[ 1 -p-hydroxyfenyl-2-(3-hydroxypyrrol idinojethy ljamino; N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]amino; N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-3-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino; N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)amino;
N-methyl-N-[2-(3-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl]amino; N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpenty ljamino;
N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]amino; 2-Cpyrrolidinomethyl)piperidino;
2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)piperidino; 2-(pyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino; 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
2- (pyrrol idinomethyl)-1,2,3,4-tetrahydroizoch inolin- 1-y 1;
3- (2-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tatrahydroizochinolin-l-yl; 2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidino nebo
2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)pyrrolidino.
-4CZ 289961 B6
Z představuje pyrrolidinoskupinu, která je přednostně nesubstituovaná nebo substituovaná hydroxyskupinou v poloze 3, ale též popřípadě substituovaná skupinou vzorce OA,
-O-COCH3 nebo-CH2OH.
V souladu s tím jsou předmětem vynálezu zejména takové sloučeniny obecného vzorce I, v nichž alespoň jeden z jmenovaných zbytků má výše uvedený přednostní význam. Několik přednostních skupin sloučenin podle vynálezu je možno vyjádřit následujícími dílčími vzorci Ia až Ih, které odpovídají obecnému vzorci I a ve kteiých mají blíže neoznačené zbytky význam uvedený u obecného vzorce I, přičemž však v obecném vzorci
Ia R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu;
Ib R1 a R2 představuje vždy p-fluor-nebo p-chlor-fenylskupinu;
Ic R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu a R3 představuje atom vodíku;
Id R1 a R2 představuje vždy fenylskupinu a R3 představuje methylskupinu;
Ie R1 a R2 představuje vždy p-fluor-nebo p-chlor-fenylskupinu a R3 představuje atom vodíku; If R1 a R2 dohromady představují zbytek vzorce
R- Rs
Ig R1 a R2 dohromady představují zbytek vzorce
Ih R1 a R2 dohromady představují zbytek uvedený u dílčího vzorce If nebo Ig a R3 představuje atom vodíku.
Dále se dává přednost sloučeninám obecných vzorců Γ a Ia’ až Ih’, které odpovídají obecným vzorcům I nebo Ia Ih, přičemž v nich však Q představuje vždy zbytek vzorce (a) až (s) (a) N-methyl-N-( 1 -fenyl-2-pyrrolidinoethyl)amino;
(b) N-methyl-N-[ l-fenyl-2-{3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(c) N-methyl-N-[l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]amino;
(d) N-methyl-N-[l-(p-hydroxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(e) N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-pynOlidinoethyl)amino;
(f) N-methyl-N-[l-(p-methoxyfenyl)-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]amino;
(g) N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)amino;
(h) N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]amino;
(i) N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)amino;
(k) N-methyl-N-[2-(3-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]amino;
(l) 2-(pyrrolidinomethyl)piperidino;
(m) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)piperidino;
(n) 2-(pyrrolidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
(o) 2-(2-hydroxypynOlidinomethyl)-4-ethoxykarbonylpiperazino;
(p) 2-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
(q) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin-l-yl;
(r) 2-(pynOlidinomethyl)pyrrolidino nebo (s) 2-(3-hydroxypyrrolidinomethyl)pyrrolidino.
-5CZ 289961 B6
Předmětem vynálezu je dále způsob výroby arylacetamidů obecného vzorce I, které byly definovány výše a jejich soli, jehož podstata spočívá v tom, že se sloučenina obecného vzorce II
Q-H (II) kde Q má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R1
I
X-CO-C-R2 (III) kde
X představuje chlor, brom, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, Ar-alkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo aryloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a
R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, nebo že se ve sloučenině obecného vzorce I převede zbytek Q, Rl, R2 a/nebo R3 na jiný zbytek Q, R1, R2 a/nebo R3, nebo že se na odpovídající sloučeninu, která jinak odpovídá obecnému vzorci I, ale místo jednoho nebo více atomů vodíku obsahuje jednu nebo více solvolyticky odštěpitelných skupin, působí solvolytickým činidlem, a/nebo že se bázická sloučenina obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na některou ze svých solí.
Sloučeniny obecného vzorce I se zpravidla vyrábějí způsoby, které jsou o sobě známé z literatury (například ze standardních publikací, jako je Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart, SRN), a to za reakčních podmínek, které jsou známé a vhodné pro tam uvedené reakce. Přitom se může také používat o sobě známých zde blíže neuvedených variant.
Výchozí látky jsou zpravidla známé nebo je lze vyrobit o sobě známými způsoby analogicky, jako látky známé. Výchozí látky se také mohou vyrábět in šitu, tj. tak, že se neizolují z reakční směsi, nýbrž přímo dále nechávají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Reakce se alternativně může provádět stupňovitě, přičemž se mohou izolovat další meziprodukty.
Jednotlivé varianty způsobu jsou blíže objasněny v následujícím popisu.
Sloučeniny obecného vzorce 1 se přednostně vyrábějí reakcí sloučenin obecného vzorce II s karboxylovými kyselinami obecného vzorce III nebo jejich funkčními deriváty. Jako funkční deriváty sloučenin obecného vzorce III se hodí zejména odpovídající estery, především methylestery nebo ethylestery, halogenidy, anhydridy nebo azidy. Přednost se dává chloridům.
Sloučeniny obecného vzorce lije například možno získat reakcí l-(chlormethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu s pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinoethanem, reakcí 1-amino-l-fenyl
-6CZ 289961 B6
2-pyrrolidinoethanu s methyljodidem, reakcí l-N-methylamino-l-fenyl-2-halogenethanu (kde halogenem je přednostně chlor nebo brom) s pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinem nebo reakcí l-halogen-2-N-methylamino-4-methylpentanu s pyrrolidinem nebo jeho 3-hydroxyderivátem.
Sloučeniny obecného vzorce II je dále také možno získat reakcí 2-halogenmethylderivátů piperazinu nebo piperidinů pyrrolidinem nebo 3-hydroxypyrrolidinem.
Jako typické sloučeniny obecného vzorce III je například možno uvést difenylacetylchlorid, difenylacetylbromid, difenylacetylazid, methylester a ethylester difenyloctové kyseliny, anhydrid difenyloctové kyseliny, difenylacetonitril a odpovídající deriváty di(p-chlorfenyl)octové kyseliny a di(p-flurofenyl)octové kyseliny, jakož i odpovídající deriváty hydroxydifenyloctové kyseliny nebo 2,2-difenylpropionové kyseliny.
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III nebo jejím derivátem se účelně provádí v přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního organického rozpouštědla, jako například halogenovaného uhlovodíku, jako je dichlormethan, chloroform nebo trichlorethylen, alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo butanol, etheru, jako je tetrahydrofuran (THF) nebo dioxan, amidu, jako je dimethylformamid (DMF), sulfoxidu, jako je dimethylsulfoxid (DMSO) a/nebo za přítomnosti nebo nepřítomnosti kondenzačního činidla, například báze, při teplotě v rozmezí od -20 do 200 °C, přednostně od 0 do 100 °C. Jako báze jsou vhodné například hydroxidy alkalických kovů, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitanu alkalických kovů, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný a terciární aminy, jako je triethylamin nebo pyridin. Jako rozpouštědlo obzvláště vhodný dichlormethan a z bází se největší přednost dává triethylaminu.
Ve sloučeninách obecného vzorce I je dále také možno obměnit jeden nebo více zbytků Q, R1, R2 a/nebo R3, za vzniku jednoho nebo více jiných zbytků Q, R1, R2 a/nebo R3.
Tak například, etherové skupiny (například skupiny obecného vzorce OA) je možno štěpit na hydroxyskupiny, například působením komplexu dimethylsulfidu s tribromidem boritým, například v toluenu, tetrahydrofuranu nebo dimethylsulfoxidu, nebo tavením s hydrohalogenidem pyridinu nebo anilinu, přednostně hydrochloridem pyridinu při teplotě asi 150 až 250 °C, nebo působením diizobutylaluminiumhydridu v toluenu při teplotě asi 0 až 110 °C.
Dále je možno etherifikovat hydroxyskupiny, například tak, že se nejprve vyrobí odpovídající alkoxidy, fenoxidy nebo soli alkalického kovu (například sodíku nebo draslíku) a tyto sloučeniny se potom nechají reagovat s odpovídajícími halogenovanými sloučeninami, například alkylhalogenidy, jako je methylchlorid, methylbromid nebo methyljodid, chloracetamid nebo bromacetamid, účelně za přítomnosti některého z výše uvedených rozpouštědel, při teplotě v rozmezí od0dol00°C.
Nitroskupiny je možno redukovat na aminoskupiny, účelně katalytickou hydrogenací za výše uvedených podmínek, například reakcí s Raneyovým niklem v methanolu nebo ethanolu při 15 až 40 °C a normálním tlaku.
Aminoskupiny je možno acylovat, například působením chloridů kyselin, jako acetylchloridu, methansulfonylchloridu, chloridu kyseliny šťavelové nebo chloridu poloesteru jantarové kyseliny, účelně v inertních rozpouštědlech, jako je dichlormethan, při teplotě 15 až 40 °C.
Dále je také možno o sobě známými způsoby alkylovat aminoskupiny.
Báze obecného vzorce I se dále může převádět působením kyseliny na odpovídající adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci přicházejí v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky neškodné soli. Tak se může používat anorganických kyselin, například kyseliny sírové, kyseliny dusičné,
-7CZ 289961 B6 halogenovodíkových kyselin, jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovodíková, fosforečných kyselin, jako kyselina orthofosforečná, amidosulfonové kyseliny, dále organických kyselin, zejména alifatických, alicyklických, aralifatických, aromatických nebo heterocyklických jednosytných nebo vícesytných karboxylových nebo sulfonových kyselin nebo kyselin odvozených od kyseliny sírové, například kyseliny mravenčí, kyseliny octové, kyseliny propionové, kyseliny pivalové, kyseliny diethyloctové, kyseliny malonové, kyseliny jantarové, kyseliny pimelové, kyseliny fumarové, kyseliny maleinové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny jablečné, kyseliny benzoové, kyseliny salicylové, kyseliny 2-nebo 3-fenylpropionové, kyseliny citrónové, kyseliny glukonové, kyseliny askorbové, kyseliny nikotinové, kyseliny izonikotinové, kyseliny methansulfonové, kyseliny ethansulfonové, kyseliny ethandisulfonové, kyseliny 2-hydroxyethansulfonové, kyseliny benzensulfonové, kyseliny p-toluensulfonové, naftalenmonosulfonové a naftalendisulfonových kyselin a kyseliny laurylsírové. Solí s kyselinami, které neposkytují fyziologicky neškodné soli, například pikrátů, se může používat pro čištění sloučenin obecného vzorce I.
Volné báze obecného vzorce I se popřípadě mohou uvolňovat ze svých solí působením silných bází, jako je hydroxid sodný nebo hydroxid draselný a uhličitan sodný nebo uhličitan draselný.
Sloučeniny obecného vzorce I obsahují jedno nebo více chirálních center a mohou se proto vyskytovat v racemické formě nebo opticky aktivní formě. Získané racemáty se mohou o sobě známými metodami mechanicky nebo chemicky štěpit na enantiomery. Přednostně se z racemických směsí tvoří reakcí s opticky aktivními štěpícími činidly diastereomery. Jako štěpící činidla jsou například vhodné opticky aktivní kyseliny, jako jsou D-a L-formy kyseliny vinné, kyseliny diacetylvinné, kyseliny dibenzoylvinné, kyseliny mandlové, kyseliny jablečné, kyseliny mléčné nebo různé opticky aktivní kafrsulfonové kyseliny, jako je například kyselina β-kafrsulfonová.
Oddělování enantiomerů se také s výhodou může provádět pomocí kolony naplněné opticky aktivním štěpícím činidlem (například dinitrobenzoylfenylglycinem). Jako eluční činidlo se například hodí směs hexanu, izopropylalkoholu a acetonitrilu, například v objemovém poměru 82:15:3.
Opticky aktivní sloučeniny obecného vzorce I je přirozeně také možno získat výše popsanými způsoby tak, že se použije výchozích látek (například sloučenin obecného vzorce II), které jsou již opticky aktivní.
Předmětem vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí pro výrobu farmaceutických přípravků, která se zejména provádí nechemickými postupy. Při těchto postupech se sloučeniny obecného vzorce I zpracovávají spolu s alespoň jedním pevným, kapalným, a/nebo polokapalným nosičem nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami, na vhodnou dávkovači formu.
Předmětem vynálezu jsou dále prostředky, zejména farmaceutické přípravky, které obsahují alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I a/nebo některou z jejich fyziologicky neškodných solí.
Těchto přípravků se může používat jako léčiv v humánním nebo veterinárním lékařství. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické látky, které se hodí pro enterální (například orální), parenterální nebo topické aplikace a které nereagují snovými sloučeninami, jako je například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, alkylenglykoly, polyethylenglykoly, triacetát glycerolu, želatina, uhlohydráty, jako je laktóza nebo škrob, stearan hořečnatý, mastek a vazelína. Pro orální podávání slouží zejména tablety, pilule, dražé, kapsle, prášky, granuláty, sirupy, šťávy nebo kapky, pro rektální podávání čípky, pro parenterální podávání roztoky, přednostně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty a pro topické podávání masti, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny je také možno lyofilizovat, přičemž
-8CZ 289961 B6 získaných lyofilizátů se například může používat při výrobě injekčních přípravků. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo mohou obsahovat pomocné látky, jako jsou mazadla, konzervační přísady, stabilizátory a/nebo smáčedla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací látky, barvicí látky a látky upravující chuť a/nebo aroma. Tyto přípravky mohou také popřípadě obsahovat jednu nebo více dalších účinných látek, například jeden nebo více vitamínů.
Sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky neškodných solí se může používat při potlačování chorob, zejména bolestivých stavů, ale také při snižování následných škod po ischemii.
Přitom se látky podle vynálezu zpravidla podávají v podobných dávkách jako známá analgetika. Přednostní dávkování leží v rozmezí od asi 1 do 500 mg, zejména od 5 do 100 mg, vztaženo na dávkovači jednotku. Denní dávka leží přednostně v rozmezí od asi 0,02 do asi 10 mg/kg tělesné hmotnosti. Specifická dávka pro každého konkrétního pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti konkrétní použité sloučeniny, stáří, tělesné hmotnosti, celkovém zdravotním stavu, pohlaví, stravě, době a způsobu předávání, rychlosti vylučování, kombinaci podávaných léčiv a těžkostech léčeného onemocnění u pacienta, pro kterého je léčba určena. Orální aplikaci se dává přednost.
Vynález je blíže objasněn v následujících příkladech provedení. Tyto příklady mají výhradně ilustrativní charakter a rozsah vynálezu v žádném ohledu neomezují.
Sloučeniny obecného vzorce I mají při zahřívání sklon k rozkladu, takže u nich nelze stanovit žádné jednoznačné hodnoty teploty tání. Z toho důvodu jsou tyto sloučeniny charakterizovány náhradní formou uvedením odpovídajících hodnot Rf z chromatografie ne tenké vrstvě. Pod pojmem „obvyklé zpracování“ se v dále uvedených příkladech rozumí tento postup: pokud je to zapotřebí, přidá se voda nebo zředěný hydroxid sodný, směs se extrahuje dichlormethanem, organická fáze se oddělí a vysuší síranem sodným, přefiltruje a odpaří a zbytek se přečistí chromatografií na silikagelu a/nebo kiystalizací.
HC1 = hydrochlorid; Rf = Rf - hodnota z chromatogramu na tenké vrstvě silikagelu 60 F254 (E. Měrek, č. zboží Art.-Nr. 5715), eluční systém dichlormethan/methanol, 9:1; [a] = [a]20 D, c = 1, methanol.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 2,3 g chloridu difenyloctové kyseliny ve 100 ml tetrahydrofúranu se při teplotě místnosti po kapkách smísí s 2,2 g (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu [který lze získat z(lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlorethanu reakcí s (3S)-3-hydroxypyrrolidinem a následující methylací methyljodidem], rozpuštěného ve 20 ml tetrahydrofúranu a směs se 10 minut míchá. Po obvyklém zpracování se získá N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylačetamidu, Rf: 0,60.
Podobně se reakcí chloridu difenyloctové kyseliny s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
-9CZ 289961 B6 s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71;
s (S)-l-methylamino-l-(o-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(o-methoxyfenyl)-3-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tatrahydroizochinolinem získá
2-difenylacetyl-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,50;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidinem získá (2S)-l-difenylacetyl-2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidin, Rf: 0,20;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-niethyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-niethylpentyl]-2,2-dÍfenylacetamid, Rf: 0,64;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-difenylacetamid;
s N-methyl-N-[2-((3 S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS>-l-(p-hydroxyfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-difenylacetyl-l-((3S)-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-di-methoxyfenyl),2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
-10CZ 289961 B6 s (lS)-l-niethylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-(p-aminofenyl)-2-((3S)-2-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-difenylacetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4—difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2difenylacetamid.
Příklad 2
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí bis-(p-fluorfenyl)octové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l -methylamino-1 -(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(pfluorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S}-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-bis-(p-fluorfenyl)acetyl-l-(pyrrolidinomethyl)l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
-11 CZ 289961 B6 s 2-fpyrrolidinomethyI)pyrrolidinem získá (2S)-l-bis-(p-fluorfenyl)acetyl-2-(pynolidinomethyl)pynOlidin;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino--4-methylpentyl)aminem získá N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-pynolidino-3-methylbutyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3 S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxy-pyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-€hlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluoifenyl)acetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyiTolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-[bis-(p-fluorfenyl)acetyl]-l-((3S}-3-hydroxypynOlidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (lS}-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylannno-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrc>lidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
s(lS)-l-methylamino-l-p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydiOxy-pyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino(ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
-12CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)--2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid.
Příklad 3
Podobně jako v příkladu 1 se reakcí bis-(p-chlorfenyl)octové kyseliny s (1 S)-l-niethylamino-l-fenyl-3-((3S}-2-hydroxypyrrolidino)ethanein získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl)-2,2-bis(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-fenyl-2-pynOlidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-inethyl-N-[(lS)-l-(p-meťhoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s l-(pynolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-bis-(p-chlorfenyl)acetyl-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidinem získá (2S)-l-bis-(p-chlorfenyl)acetyl-2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidin;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-(pynOlidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
-13CZ 289961 B6 s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-bis--(p-chlorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-(2-pynOlidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamirio-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s(lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydro-izochinolinem získá
2-[bis-(p-chlorfenyl)acetyl]-l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l -(2,4-dimethoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(p-€hlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(2,4-dimethoxyfenyI}-2-pyrrolidinoethyl]-252-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2bis-(|>-chlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
- 14CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-chlorfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(pchlorfenyl)acetamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-((lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid.
Příklad 4
Roztok 4,6 g (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu [který lze získat z (lS)-l-amino-l-fenyl-2-chlorethanu reakcí s (3S)-3-hydroxypyrrolidinem následující methylací methyljodidem] ve 200 ml dichlormethanu se smíchá s 30 ml 33% roztoku trimethylaminu. Ke směsi se za míchání přikape roztok jednoho ekvivalentu chloridu 9-fluorenkarboxylové kyseliny ve 200 ml dichlormethanu, směs se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti a potom se obvyklým způsobem zpracuje. Získá se N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamidu, Rf: 0,61.
Podobně se reakcí chloridu 9-fluorenkarboxylové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidino]ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid, Rf: 0,67 s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-fluorenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,77 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-2-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-ethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-€thoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl)-9-fluorenkarboxamid;
s l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-fluorenkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
-15CZ 289961 B6 s (2S)-2-(pyrrolidinomethyl)pyiTolidinem získá (2S)-l-(9-fluorenkarbonyl)-3-(pyrroIidinomethyl)pyrrolidin;
s N-methyl-N-(2-(pyrTolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methyípentyl]amineni získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyiTolidmo)-4-methylpentyl]-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-(pynOlidino-3-methylbutylaminem získá
N-methyl-N-[2-(l-pynOlidino-3-ylmethyl)butyl]-9-fluorenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrondinoethyl]-9--fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methyIamino-l-{2,4-di-methoxyfenyl)~2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-di-methoxyfenyl)-2-pyrrolidino-ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9fluorenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
-16CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l -(p-chlorfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-9-fluorenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
Příklad 5
Podobně jako v příkladu 4 se reakcí chloridu xanthenkarboxylové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid, Rf: 0,77 s (1 S)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid, Rf: 0,64 s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-(9-xanthenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1S)—1—methylamino—1—(p—ethoxyfenyl)—2—((3S)—3—hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-ethoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s l-[(3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-xanthenkarbonyl)-l-[(3S)-3-hydroxypynOlidino-methyl]-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(9-xanthenkarbonyl)-l-(pyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,76
-17CZ 289961 B6 s (2S)-2-(pyrrolidinomethyl)pyrrolidinem získá (2S)-l-(9-xanthenkarbonyl)-2-(pyrrolidinomethyl)pynOlidin;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-9-xanthenkarboxamid;
s N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl)aminem získá N-methyl-N-(2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methyl-butyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethaneni získá N-methyl-N-[( 1 S)-2-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidmo)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá N-methyl-N-[( 1S)-1 -(2,4-dimethoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pynOlidinoethanem získá N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3 S)3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methylfenyl)-3-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino(ethyl)-9-xanthenkarboxamid;
-18CZ 289961 B6 s (lS)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-3-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (1 S)-l-methylamino-2-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidinoethyl]-9-xanthenkarboxamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-di-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)— 1 —(3,4-di-fluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9xanthenkarboxamid.
Příklad 6
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí chloridu 2,2-difenylpropionové kyseliny s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl}-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (lS)-l-tnethylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S}-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S>-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá 2-(2,2-difenylpropionyl)-l-(pynOlidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, Rf: 0,65;
s 2-(pyrrolidinomethyl)pynoIidinem získá (2S)-l-difenylpropionyl-2-(pyrrolidinomethyl) pyrrolidin, s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4~inethylpentyl)-2,2-difenylpropionamid, s N-methyl-N-[2-(l-((3S)-hydroxypynOlidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-difenylpropionamid;
s N-methyl-N-(2-pyrrolidino-3-methylbutyl)aminem získá
N-methyl-N-[2-pyrrolidino-3-methylbutyl)-2,2-difenylpropionamid;
-19CZ 289961 B6 sN-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrtOlidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyiTolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrol id ino)ethy 1]—2,2— difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pynOlidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s l-((3S)-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-(2,2-difenylpropionyl)-l-((3S}-3-hydroxypyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4—dimethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-trifluormethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-((lS)-l-(p-trifluonnethylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methylfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methylfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylpropionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-(p-aminofenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,3-difenylpropionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)—1 -(p-fluorfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylpropionamid;
-20CZ 289961 B6 s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-3-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2difenylpropionamid.
Příklad 7
Podobně jako v příkladu 1, se reakcí 2,2-bis(p-fluorfenyl)propionové kyseliny s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidmo)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methy l-N-[( 1S)-1 -(p-methoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrol idino)ethy 1]—2,2—bis— (p-fluorfenyl) propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-(p-methoxyfenyl)-2-(3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinem získá
2-[2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionyl]-l-(pyrrolidinomethyl)-l,2,3,4—tetrahydroizochinolin;
s N-methyl-N-(2-(pyrrolidino-4-methylpentyl)aminem získá
N-methyl-N-(pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-bis(p-fluorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino-4-methylpentyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]aminem získá
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-fluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(pfluorfenyl)propionamid;
-21 CZ 289961 B6 s (1 S)-l—methylamino—l-(2,4-difluorfenyl)—2—((3S)—3—hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-(2)4-difluorfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypynolidino)ethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)propionamid.
Příklad 8
Podobně, jako v příkladu 1 se reakcí 2,2-bis-(p-chlorfenyl)propionylchloridu s (1 S)-l-methylamino-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1S)— 1 —feny 1—2—((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (lS)-l-methylamino-l-fenyl-2-pyrrolidinoethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-inethylamino-l-((p-niethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-((lS)-l-((p-inethoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-di(p-chlorfenyl)propionamid;
s N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypynOlidino)-3-methylbutyl]-aminem získá
N-methyl-N-[2-(3S)-hydroxypyrrolidino)-3-methylbutyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolÍdino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-aminofenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(p-aminofenyl)-3-((3 S}-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl) propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(lS)-l-{p-chlorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
s (1 S)-l-methylamino-l-(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanem získá
N-methyl-N-[(l S)—1—(2,4-difluorfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)propionamid;
-22CZ 289961 B6
Příklad 9
4,3 g hydrazidu bis(p-chlorfenyl)octové kyseliny [který lze například získat zodpovídajícího ethylesteru reakcí s hydrazinem] se rozpustí ve 200 ml silně zředěné kyseliny chlorovodíkové, ke vzniklému roztoku se za míchání při 0 °C přikape roztok 2,0 g dusitanu sodného ve 40 ml vody, směs se 30 minut míchá a vzniklý azid se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se vysuší síranem hořečnatým a zkoncentruje na 50 ml a vzniklý zbytek se přikape k roztoku (lS)-l-methylaminol-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethanu a 4 ml triethylaminu ve 100 ml dichlormethanu. Směs se 2 hodiny míchá při 20 °C a po jejím obvyklém zpracování se získá N-methyl_N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-3,2-bis(pchlorfenyl)acetamid.
Příklad 10
Roztok 1 g N-methyl-N-[(lS)-l-(p-benzyloxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]2,2-difenyl)acetamidu ve 25 ml ethylacetátu se hydrogenuje za přítomnosti 0,5 g 5% palladia na uhlíku při 20 °C a tlaku 0,1 MPa, až do ukončení absorpce vodíku. Vzniklá směs se přefiltruje a filtrát odpaří. Získá seN-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid.
Podobně se z odpovídajících o- a m-benzyloxyderivátů získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrroIidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrroIidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(o-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(m-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis(p-fluorfenyl)acetamid.
Podobně se z odpovídajících p-benzyloxyderivátů získá
N-methyl-N-((lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-chlorfenyl)acetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-bis-(p-fluorfenyl)acetamid;
-23CZ 289961 B6
Příklad 11
3,2 g N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypynOlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu se rozpustí ve 150 ml dichlormethanu a ke vzniklému roztoku se za míchání přikape jeden ekvivalent methyljodidu, rozpuštěný v 10 ml dichlormethanu. Vzniklý roztok se zkoncentruje a po obvyklém zpracování zbytku se získá N-m ethy I-N-[(1S)-1-feny 1-2-((3 Sj-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,60.
Podobně se reakcí s methyljodidem zN-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrQlidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,61 z N-((l S)-l-fenyl-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethyl)-2,2-difenylacetamid, Rf: 0,71 zN-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)-ethyl]-2,2-difenylacetamidu získá
N-methyl-N-[(lS}-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-<lifenylacetamid, Rf: 0,61
Příklad 12
Podobně, jako v příkladu 10, se hydrogenací methyl-N-[(lS)-l-feny 1-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidu získá
N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid.
Podobně se hydrogenací odpovídajících 2,2-difenyl-2-benzyloxyacetamidů získá
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-pyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-(2-pyrrolidino-4-methylpentyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypyrrolidino)-4-methylpentyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-(2-pynOlidino-3-methylbutyl)-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[2-((3S)-hydroxypynolidino)-3-methylbutyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
-24CZ 289961 B6
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-hydroxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(p-chlorfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenyl-2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-((lS)-l-p-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl-2hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl}-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenyl2-hydroxyacetamid;
N-methyl-N-[(lS)-l-(2,4-dimethoxyfenyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenyI-2-hydroxyacetamid.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků.
Příklad A
Ampule
Roztok 100 g N-methyl-N-[I-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]difenylacetamidu a 5 g dinatriumhydrogenfosfátu v 3 1 redestilované vody se okyselí přídavkem 2N kyseliny chlorovodíkové na pH 6,5, sterilizuje filtrací a naplní do ampulí. Ampule se za sterilních podmínek lyofilizují a uzavřou. Každá ampule obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B
Čípky
Roztaví se směs 20 g 2-(2,2-difenylpropionyl)-l-(l-pyrrolidinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinu se 100 g sojového lecitinu a 1 400 g kakaového másla a nalije do forem, kde se nechá zchladnout. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad C
Roztok
Vyrobí se roztok 1 g N-methyl-N-[(lS)-(4-methoxyfenyl)-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu, 9,38 g dihydrátu natriumdihydrogenfosfátu (NaH2PO4.2H2C)), 28,48 g dodekahydrátu dinatriumhydrogenfosfátu (Na2HPO4. 12H2O) a 0,1 g benzalkoniumchloridu v 940 ml redestilované vody. Hodnota pH se nastaví na 6,8, objem směsi se doplní na 1 1 a roztok se sterilizuje ozářením. Vzniklého roztoku se může používat ve formě očních kapek.
Příklad D
Mast
500 mg N-methyl-N-[(l S)-l-fenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamidu se za aseptických podmínek smíchá s 99,5 g vazelíny.
-25CZ 289961 B6
Příklad E
Tablety
Směs 1 kg N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-hydroxypynOlidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamidu, 4 kg laktózy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg mastku a 0,1 kg stearanu hořečnatého se obvyklým způsobem zpracuje lisováním na tablety, z nichž každá obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F
Dražé
Podobným způsobem jako v příkladu E se lisováním vyrobí tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou povlakem ze sacharózy, bramborového škrobu, mastku, tragantu a barviva.
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (6)
1. Arylacetamidy obecného vzorce I kde
Q představuje skupinu vzorce
R4-CH(CH2Z)-NA-, nebo
R1 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3, cykloalkylskupinu se 3 až 7 atomy uhlíku nebo skupinu cykloalkyl-alk se 4 až 8 atomy uhlíku,
R2 představuje fenylskupinu, která je popřípadě substituovaná jednou skupinou vzorce NH2, OH, NHCOCH3, F, Cl nebo CF3,
-26CZ 289961 B6
R1 a R2 dohromady představují také skupinu obecného vzorce
R3 představuje vodík, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA nebo A,
R4 představuje skupinu A nebo fenylskupinu, která je popřípadě jednou nebo dvakrát substituovaná fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, trifluormethylskupinou, nitroskupinou, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NHCOA, NHSO2A nebo NA2,
R5 a R6 představuje nezávisle jeden na druhém vždy vodík, fluor, chlor, brom, jod, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, trifluormethylskupinu, aminoskupinu, skupinu vzorce NHA, NA2, NHCOA, NHCONH2, nitroskupinu nebo methylendioxyskupinu,
15 A představuje alkylskupinu s 1 až 7 atomy uhlíku,
B představuje methylenskupinu, kyslík, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, N-COA, N-COOA nebo vazbu,
20 C představuje přikondenzovaný kruhový systém se 3 až 5 atomy uhlíku, v němž je popřípadě jeden atom uhlíku nahrazen atomem síry, dusíku nebo kyslíku a který je popřípadě jednou nebo dvakrát substituován fluorem, chlorem, bromem, jodem, hydroxyskupinou, skupinou vzorce OA, aminoskupinou, skupinou vzorce NHA, NA2, NHCOA, NA-COA nebo NHCONH2,
D představuje methylenskupinu, kyslík, síru, iminoskupinu, skupinu vzorce NA, -CH2-CH2-, -CH-CH-, -CH2O-, -CH2NH- -CH2NA-nebo vazbu,
Z představuje 1-pyrrolidinylskupinu, která je popřípadě jednou substituována hydroxy30 skupinou nebo skupinou vzorce OA, O-COCH3 nebo CH2OH
-alk představuje alkylenový zbytek s 1 až 7 atomy uhlíku a n představuje číslo 1 nebo 2, jakož i jejich soli.
2. Arylacetamidy podle nároku 1, kterými jsou
40 a) N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
b) 2-(2,2-difenylpropiony)-l-(l-pyrrolidinylmethyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin;
c) N-methy 1—N—[(1 S)-l -(4-methoxyfeny 1)-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-
45 difenylacetamid;
d) N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-((3 S)-3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-difenylacetamid;
e) N-methyl-N-[(lS)-l-fenyl-2-((3S)-hydroxypyrrolidino)ethyl]-9-fluorenkarboxamid;
-27CZ 289961 B6
f) N-methyl-N-[( 1 S)-l-fenyl-2-pyrrolidino]ethyl-2,2-di-(4-fluorfenyl)acetamid;
g) N-methyl-N-[l-(2-methylpropyl)-2-pyrrolidinoethyl]-2,2-difenylacetamid;
h) N-methyl-N-[l-fenyl-2-(3-hydroxypyrrolidino)ethyl]-2,2-bis-(4-fluorfenyl) acetamid.
3. Způsob výroby arylacetamidů podle nároku 1, obecného vzorce I a jejich solí, vyznačujícíse tím, že se sloučenina obecného vzorce II (Π) kde Q má význam uvedený u obecného vzorce I, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ΙΠ
X-CO-C-R2 (III) kde
X představuje chlor, brom, hydroxyskupinu, skupinu vzorce OA, aminoskupinu, azidoskupinu, acyloxyskupinu, aralkoxyskupinu se 7 až 11 atomy uhlíku nebo aroyloxyskupinu se 6 až 10 atomy uhlíku a
R1, R2 a R3 mají význam uvedený u obecného vzorce I, a popřípadě se bazická sloučenina obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na některou ze svých solí.
4. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I, podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky neškodnou sůl.
5. Arylacetamidy obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky neškodné soli pro použití při potlačování chorob.
6. Použití arylacetamidů obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jejich fyziologicky neškodných solí pro výrobu léčiv.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE4215213A DE4215213A1 (de) | 1992-05-09 | 1992-05-09 | Arylacetamide |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ82393A3 CZ82393A3 (en) | 1994-02-16 |
CZ289961B6 true CZ289961B6 (cs) | 2002-05-15 |
Family
ID=6458428
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ1993823A CZ289961B6 (cs) | 1992-05-09 | 1993-05-05 | Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5532266A (cs) |
EP (1) | EP0569802B1 (cs) |
JP (1) | JP3210771B2 (cs) |
KR (1) | KR100241637B1 (cs) |
CN (1) | CN1041087C (cs) |
AT (1) | ATE168368T1 (cs) |
AU (1) | AU662051B2 (cs) |
BR (1) | BR1100581A (cs) |
CA (1) | CA2095797C (cs) |
CZ (1) | CZ289961B6 (cs) |
DE (2) | DE4215213A1 (cs) |
DK (1) | DK0569802T3 (cs) |
ES (1) | ES2121030T3 (cs) |
HK (1) | HK1011990A1 (cs) |
HU (1) | HU214578B (cs) |
NO (1) | NO179789C (cs) |
PL (1) | PL173779B1 (cs) |
RU (1) | RU2125041C1 (cs) |
SK (1) | SK282646B6 (cs) |
TW (1) | TW372961B (cs) |
UA (1) | UA32543C2 (cs) |
ZA (1) | ZA933222B (cs) |
Families Citing this family (31)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5137571A (en) * | 1990-06-05 | 1992-08-11 | Rohm And Haas Company | Method for improving thickeners for aqueous systems |
DE4407047A1 (de) * | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
WO1996006078A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists |
DE19523502A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
AU3172397A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives |
WO1999003459A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
AU2007207867B2 (en) * | 2001-04-05 | 2009-09-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases |
US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
JP2005531557A (ja) | 2002-05-17 | 2005-10-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の使用 |
DE10259245A1 (de) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
US6852713B2 (en) * | 2003-04-16 | 2005-02-08 | Adolor Corporation | Lactam derivatives and methods of their use |
US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
JP2007509865A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | ティオガ ファーマシュウティカルズ,インコーポレイテッド | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 |
US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
EP1730140B1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-06-25 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
JP5416085B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-02-12 | ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
JP5776554B2 (ja) * | 2009-11-18 | 2015-09-09 | 日本ゼオン株式会社 | フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する合成ポリマーの安定化剤、及び当該フルオレン化合物を含有する組成物 |
CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
CN103772257A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-05-07 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法 |
AU2017311691B2 (en) | 2016-08-18 | 2021-12-02 | Vidac Pharma Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
EP3558300B1 (en) | 2016-12-21 | 2021-11-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4192883A (en) * | 1976-04-09 | 1980-03-11 | Pierre Fabre, S.A. | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy |
FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
GB8601796D0 (en) * | 1986-01-24 | 1986-02-26 | Zambeletti Spa L | Compounds |
JPH02138254A (ja) * | 1988-02-23 | 1990-05-28 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
DE3935371A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
US5322848A (en) * | 1989-11-24 | 1994-06-21 | Dr. Lo Zembeletti S.P.A. | N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals |
GB8926560D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
-
1992
- 1992-05-09 DE DE4215213A patent/DE4215213A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-08 UA UA94010169A patent/UA32543C2/uk unknown
- 1993-05-01 EP EP93107103A patent/EP0569802B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 ES ES93107103T patent/ES2121030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 AT AT93107103T patent/ATE168368T1/de active
- 1993-05-01 DK DK93107103T patent/DK0569802T3/da active
- 1993-05-01 DE DE59308763T patent/DE59308763D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 AU AU38341/93A patent/AU662051B2/en not_active Expired
- 1993-05-05 CZ CZ1993823A patent/CZ289961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 RU RU93004806/04A patent/RU2125041C1/ru active
- 1993-05-07 TW TW082103568A patent/TW372961B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 CA CA002095797A patent/CA2095797C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ZA ZA933222A patent/ZA933222B/xx unknown
- 1993-05-07 HU HU9301325A patent/HU214578B/hu unknown
- 1993-05-07 NO NO931681A patent/NO179789C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 PL PL93298845A patent/PL173779B1/pl unknown
- 1993-05-08 KR KR1019930007899A patent/KR100241637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-08 CN CN93105673A patent/CN1041087C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 JP JP10844493A patent/JP3210771B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 SK SK468-93A patent/SK282646B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,811 patent/US5532266A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100581-5A patent/BR1100581A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-14 HK HK98113248A patent/HK1011990A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ289961B6 (cs) | Arylacetamidy, způsob jejich výroby a použití a farmaceutické přípravky na jejich bázi | |
JP4065034B2 (ja) | ピペリジン類およびピペラジン類 | |
KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
CA1242193A (en) | 1-benzyl-aminoalkyl-pyrrolidinones and the acid addition salts thereof, processes for preparing them and pharmaceutical compositions | |
CZ54095A3 (en) | Acetamides as such and for suppressing diseases, process of their preparation and their use for the preparation of medicaments, pharmaceutical preparations based thereon and process of their preparation | |
JPH02282360A (ja) | ピロリジン誘導体 | |
JPS61100563A (ja) | 1‐[(アミノアルキルおよびアミノアルキルアミノ)カルボニルおよびチオカルボニル]‐α,α‐ジアリールピロリジン、ピペリジンおよびホモピペリジンアセトアミドおよびアセトニトリル | |
US4980365A (en) | N-substituted-5,6-dimethoxy-1,2-benzisoxazole-3-propanamine and related compounds as analgesic and hypotensive agents | |
US4097481A (en) | Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine | |
US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
JPS5989665A (ja) | ピペラジン誘導体を有効成分とする抗コリンまたは抗ヒスタミン剤 | |
US5130309A (en) | Aryloxy and aryloxyalklazetidines as antiarrhythmic and anticonvulsant agents | |
JPH07188162A (ja) | サイクリックアミン誘導体 | |
US3754003A (en) | Tetramethyl pyrrolidine derivatives | |
US4139620A (en) | 1-Substituted-3-aminoethoxypyrrolidines and use thereof | |
EP0329169A1 (en) | N-(lower alkyl)-2-(3'-ureidobenzyl)-pyrrolidines | |
US3576819A (en) | Esters of alpha-(1-substituted-3-pyrrolidinyl)-alpha-phenyl acetic acid | |
JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンd▲下3▼アンタゴニストとしての使用 | |
JPH04210979A (ja) | インドリルプロパノール、その製造法および使用法、並びに該化合物を含む調合物 | |
JPH03151358A (ja) | ドーパミン・アゴニストとしてのベンジルピロリジン誘導体 | |
EP0404115A1 (en) | Bis(benzylpyrrolidine)Derivatives as dopamine agonists |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20130505 |