CN1111620A - 新的烷氨基茚满化合物，其制备方法，含这类化合物的药物组合物 - Google Patents

新的烷氨基茚满化合物，其制备方法，含这类化合物的药物组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通式(I)的化合物及它们的光学异构体，以及它们与药理上可以接受的酸或碱生成的盐；其中R1、R2、R2′、R2″、R2″′、R3和n的定义同本说明书。

Description

本发明涉及新的烷氨基茚满化合物，涉及这类化合物的制备方法，涉及含这类化合物的药物组合物。
专利申请EP286278已经描述了通式（A）的
Figure 951022024_IMG9
茚满胺化合物，其中R、R1、X和n的定义同专利申请EP286278，不过仅作为抗心律失常剂加以描述。
本申请人发现了一类新的烷氨基茚满化合物，它们令人吃惊地显示出非常强的5-羟色胺受体亲和性能。更特别地，它们不仅对5-HT1A受体有很强的结合能力，而且对5-HT2C受体（以前约为5-HT1C受体）也有很强的结合能力。
这些特点使得它们可用于治疗中枢神经***疾病（焦虑、抑郁、紧张、精神病、精神***症、疼痛、进食方面的疾病、性行为障碍以及失眠）。
更特殊地，本发明的目标是通式（Ⅰ）的化合物，其分子异构体或其与药用酸或碱所成的盐，
Figure 951022024_IMG10
其中R1为氢、未取代或取代的烷基、环烷基、环烷基烷基，未取代的苯基、取代的苯基、未取代的苯基烷基或取代的苯基烷基。
R2、R2′、R2″和R2'''各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代烷氧基或取代烷氧基，
n为1至6的整数，
R3为通式（A）的基团：
Figure 951022024_IMG11
其中：
R4、R4′和R4″各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代的低级烷氧基、或取代的低级烷氧基，
R5、R6与苯环一起形成环系E1，即茚、萘、苯并噻酚、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃、喹啉、异喹啉、吲唑、2，3-二氢-1，4-苯并偏二硫姻（2，3-hydro-1，4-benzodithiin）、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻（2，3-hydro-1，4-benzoxathiin）、1，4-苯并噁嗪、1，4-苯并噻嗪、1，3-苯并二噁茂、1，3-苯并二噁烷、1，4-苯并二噁烷和1，4-苯并二喔星（1，4-benzodioxin）。
由R5、R6和苯环的2个碳原子共同形成的环系E1部分应这样理解：
未氢化或部分氢化，
未取代或被一个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基、低级烷基、未取代烷氧基、取代烷氧基、低级烷氧羰基和羧基，
未加特别指明时，下述术语应这样理解：
烷基和烷氧基为直链或支链，含碳数为1至6，
取代烷基和烷氧基指被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基和烷氧基，
环烷基是指含3至8个碳原子的环基，
取代苯基和苯烷基是指苯环上被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、烷基、烷氧基、羟基和多卤代烷基。
特别是存在于通式（Ⅰ）中各种取代基中的烷基可以选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。
存在于通式（Ⅰ）取代基中的烷氧基可以选自甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
存在于通式（Ⅰ）取代基中的卤素可以选自溴、氯、氟和碘。
存在于通式（Ⅰ）中的环烷基可以选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
存在于通式（Ⅰ）中的-（CH2）n-基可以选自亚甲基、亚乙基、三亚甲基、四亚甲基、五亚甲基和六亚甲基。
可以用来与本发明的化合物成盐的药物上可以接受的酸有盐酸、硫酸、磷酸、酒石酸、苹果酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、甲碳酸、乙磺酸、樟脑酸、柠檬酸，不过这些仅仅作为例子，无限制性含义。
可以用来与本发明的化合物成盐的药物上可以接受的碱有氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺、乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、二乙醇胺，这些仅仅作为例子，无限制性含义。
本发明更特殊地涉及通式（Ⅰ）的化合物，其中R5、R6及苯环共同形成环系E1，该环系选自萘、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃、和苯并二噁烷。
例如，本发明涉及通式（Ⅰ）的化合物，其中R5、R6及苯环共同形成环系E1，该环系选自硫代苯并二氢吡喃、苯并二氢吡喃、和苯并二恶烷。
本发明还包括通式（Ⅰ）化合物的制备方法，该法使用通式（Ⅱ）的羟基化衍生物与通式（Ⅲ）
的二卤代烷反应，在通式（Ⅱ）中，R4、R4′、R4″、
R5和R6的定义同通式（Ⅰ），在通式（Ⅲ）中，X和X′为卤原子，n的定义同通式（Ⅰ），生成通式（Ⅳ）
Figure 951022024_IMG13
的化合物，其中n、X、R4、R4′、R4″、R5和R6的定义同上，得到的通式（Ⅳ）的化合物与通式（Ⅴ）的氨基茚满反应，
其中R2、R2′、R2″、R2'''的定义同通式（Ⅰ），生成通式（Ⅰa）的化合物，其中R2、R2′、
Figure 951022024_IMG15
R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定义同上，
可以将通式（Ⅰa）的化合物与通式（Ⅵ）的卤代烷反应，
其中X″为卤素，R1′同通式（Ⅰ）中的R1但不为氢，生成通式（Ⅰb）的化合物，其中R1′、
Figure 951022024_IMG16
R2、R2′、R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定义同上，
通式（Ⅰa）和（Ⅰb）的化合物构成了通式（Ⅰ）的化合物族，希望的话：
可以用1种或多种方法纯化，纯化方法可以是重结晶、硅胶柱色谱、萃取、过滤、通过活性碳或树脂，
可以分离为纯品，或多种异构体的混合物，或分离为可能的光学异构体，
和/或者与药物上可以接受的酸或碱成盐。
本发明还包括上述方法的变化，这些改变的方法应理解为本领域技术人员能够实施的方法。
上述方法中使用的原料可以从市场上买到，或按照文献方法容易制备。
本申请者发现，本发明的化合物具有非常有利的药理性质。
本发明的化合物令人吃惊地具有很强的5-羟色胺受体亲和力，特别是对5-HT1A和5-HT1C受体具有很强的拮抗作用。
实际上，5-HT1A和5-HT1C受体结合试验表明本发明的化合物是5-HT1A和5-HT1C血清素受体的强有力配基（见于本申请书实施例B）。
本发明的化合物的拮抗活性已在体外得到证实，它自身在体内证实有极强的抗焦虑活性（所谓的小鼠明/暗笼试验，见于本申请书的实施例F），此外还有出乎预料的抗抑郁活性（大鼠的逃跑失利试验，见于本申请书的实施例E）。
结果，通式（Ⅰ）的化合物及它们的生理上可以耐受的盐具有有利的药理性质和治疗学意义，尤其是具有抗焦虑作用和抗抑郁作用，并可以调节失眠。
所以，本发明的化合物可以用来治疗并预防和5-HT1A或5-HT2C受体有关的疾病。例如，这类化合物可用来治疗和预防紧张、焦虑、抑郁、精神病、精神***症、疼痛、进食障碍、性行为障碍和失眠。
此外，本发明的化合物令人吃惊地增强已知的抗抑郁作用并使之立即有效（使一般观察到的2周潜伏期消失）。
本发明的目标还包括含通式（Ⅰ）化合物的药物组合物，或包括含有一种它们的生理上可以耐受的盐的药物组合物，它们作为活性成分与1种或多种药物上可以接受的赋形剂或辅料合用。
在本发明的药物组合物中，作为例证但不包括限制意味，可以提到适合于口服、直肠、鼻或非肠道给药的组合物，尤其是片剂、糖衣片、胶囊，包括硬质明胶胶囊、急救盒、香粉剂、颗粒剂、丸剂、弹剂、栓剂、软膏、糊剂、气雾剂、皮肤胶囊、注射溶液或可以口服的其它剂型。
剂量依患者的年龄、体重、性别、给药途径、病情及疾病性质而变。使用的剂量范围为每日0.1至100mg，每24小时分1至3次服用，更特殊地可以每日1至10mg，例如每日5mg。
下面的实施例仅用于解释本发明，但无限制性含义。
实施例1：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝硫代苯并二氢吡喃
Figure 951022024_IMG17
步骤A：8-（4-溴丁氧基）硫代苯并二氢吡喃
300mg    8-羟基硫代苯并二氢吡喃（见专利EP571，243）在氩气保护下溶于3ml    N，N-二甲基甲酰胺。往里加430mg（1.985mmol）1，4-二溴丁烷与3ml    N，N-二甲基甲酰胺的溶液。然后用铜铲加750mg碳酸钾。反应混合物升温至65℃并在氩气保护下搅拌3小时30分钟。
蒸去N，N-二甲基甲酰胺。残留物溶于水，产品先用二氯甲烷萃取，然后用硅胶柱层析纯化（***/石油醚，15∶85洗脱）。
得240mg    8-（4-溴丁氧基）硫代苯并二氢吡喃白色结晶。
步骤B：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝硫代苯并二氢吡喃
在氩气保护下，1g（3.32mmol）步骤A中制得的溴化物、850mg（4.98mmol）2-氨基茚满盐酸盐和2.15g（16.60mmol）N，N-二异丙基乙胺溶于40ml乙氰。反应混合物回流40小时。蒸去溶剂。残留物用水溶解，产品用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩之后，产品用通常的硅胶柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷，5∶95洗脱）。得630mg溶颜色固体，用乙醇重结晶。
收率：54%
熔点：179-180℃
IR（KBr）cm-1：3600-3200（vNH）
1255（vC-O）
MS（m/e）：354（M+1）
1H NMR 300MHz（CDCl3）：
1.70（s，1H，NH）;1.85-2.15（m，6H，CH2）;2.75（t，2H，J＝5.9Hz，CH2Ar1）;2.83-2.89（m，2H，CH2S）;3.07（t，2H，J＝7.4Hz，CH2-N）;3.23（dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝7.4Hz，2xAr2CHCHN）;3.33（dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝7.4Hz，2xAr2CHCHN）;3.93（quintet，1H，J＝7.4Hz，CHN）;3.99（t，2H，J＝5.9Hz，O-CH2）;6.58（d，1H，J＝7.4Hz，Arom）;6.63（d，1H，J＝7.4Hz，Arom）;6.89（t，1H，J＝7.4Hz，Arom）;7.09-7.18（m，4H，Arom）.
实施例2：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
步骤A：8-（3-溴丙氧基）硫代苯并二氢吡喃
采用实施例1步骤A描述的方法，用1，3-二溴丙烷代替1，4-二溴丁烷为原料，得标题化合物。
步骤B：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
在氩气保护下，1g（3.48mmol）步骤A中制得的溴化物、890mg（5.22mmol）2-氨基茚满盐酸盐和2.25g（17.41mmol）N，N-二异丙基乙胺溶于35ml乙氰中。反应混合物回流40小时。蒸去溶剂。残留物溶入水中，产品用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩后，产物用通常的硅胶柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷，5∶95洗脱）。
得740mg深颜色油状物，制得它的反丁烯二酸盐。
收率：63%
熔点（反丁烯二酸盐）：17℃
IR（film）cm-1：3600-3200（vNH）
1250（vC-O）
MS（m/e）：340（M+1）
1H NMR 300MHz（CDCl3）：
1.70（s，1H，NH）;1.96-2.11（m，4H，CH2）;2.73-2.99（m，8H，CH2Ar1，CH2S，CH2N，2xAr2CHCHN）;3.16（dd，2H，J1＝15.4Hz，J2＝6.6Hz，2xAr2CHCHN）;3.64（quintet，1H，J＝6.6Hz，CHN）;4.08（t，2H，J＝5.9Hz，O-CH2）;6.60-6.68（m，2H，Arom）;6.90（t，1H，J＝7.4Hz，Arom）;7.08-7.20（m，4H，Arom）.
实施例3：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
步骤A：8-（2-溴乙氧基）硫代苯并二氢吡喃
采用实施例1步骤A中描述的方法，以1，2-二溴乙烷代替1，4-二溴丁烷为原料，制得标题化合物。
步骤B：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）〕乙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
在氩气保护下，500mg（1.83mmol）步骤A中制得的溴化物、470mg（2.75mmol）2-氨基茚满盐酸盐和1.2g（9.15mmol）N，N-二异丙基乙胺溶于15ml乙氰。反应混合物回流40小时。蒸去溶剂。残留物溶入水中，产品用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩后，产物用通常的硅胶柱层析纯化（甲醇/二氯甲烷，1∶99洗脱）。得310mg深颜色产物。
收率：52%
熔点（反丁烯二酸盐）：173℃
IR（KBr）cm-1：3600-3200（vNH）
1250（vC-O）
MS（m/e）：326（M+1）
1H NMR 300MHz（CDCl3）：
1.70（s，1H，NH）;2.02-2.13（m，2H，CH2）;2.77-2.88（m，4H，CH2Ar，2xAr2CHCHN）;2.94-3.02（m，2H，CH2S）;3.08（t，2H，J＝5.2Hz，CH2N）;3.21（dd，2H，J1＝15.5Hz，J2＝6.9Hz，2xAr2CHCHN）;3.71（quintet，1H，J＝6.9Hz，CHN）;4.14（t，2H，J＝5.2Hz，CH-O）;6.63-6.71（m，2H，Arom）;6.92（t，1H，J＝7.7Hz，Arom）;7.09-7.23（m，4H，Arom）.
实施例4：8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并吡喃
在氩气保护下，按实施例2制备的180mg（5.30×104mol）8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并吡喃，540mg（3.18mmol）1-碘代丙烷和200mg（1.59mmol）N，N-二异丙基乙胺溶入2ml二甲基甲酰胺中。混合物在60℃反应24小时，蒸去溶剂。残留物溶入水中，产品用二氯甲烷萃取。有机层用无水硫酸镁干燥。浓缩之后，产物用通常的硅胶柱层析纯化（100%乙酸乙酯洗脱）。得170mg米色固体，用环己烷重结晶。
收率：84%
熔点：68-69℃
IR（KBr）cm-1：1260（vC-O）
MS（m/e）：382（M+1）
1H NMR 300MHz（CDCl3）：
0.89（t，3H，J＝7.3Hz，CH3）;1.46-1.61（m，2H，CH2）;1.92-2.13（m，4H，CH2）;2.49-2.57（m，2H，CH2）;2.76-3.09（m，10H，CH2）;3.68（quintet，1H，J＝7.9Hz，CH-N）;4.06（t，2H，J＝6.1Hz，CH2-O）;6.62-6.68（m，2H，Arom）;6.92（t，1H，J＝7.9Hz，Arom）;7.09-7.19（m，4H，Arom）.
实施例5至8
采用实施例1至4的方法，用1-羟基萘（见J.Labelled  Compd，Radiopharm.，85.Vol.22（11）;pp1149-54）代替8-硫代苯并二氢吡喃醇为原料，制得下述化合物：
实施例5：1-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝萘
实施例6：1-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝萘
实施例7：1-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝萘
实施例8：1-｛3-〔（N-丙基-N-茚-2-基）氨基〕丙氧基｝萘
实施例9到12
采用实施例1至4描述的方法，用8-羟基喹啉（见J.Mater.Chem.;91;Vol.1（3）;pp.327-30），代替8-硫代苯并二氢吡喃醇为原料，制得下述化合物：
实施例9：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝喹啉
实施例10：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝喹啉
实施例11：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝喹啉
实施例12：8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝喹啉
实施例13至16：
采用实施例1至4描述的方法，用8-羟基-2H-苯并吡喃（见Chem.Pharm.Bull.;86;Vol.34（5）;pp.2024-36），代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例13：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-2H-苯并吡喃
实施例14：8-｛3-[（N-茚满-2-基）氨基]丙氧基｝-2H-苯并吡喃
实施例15：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-2H-苯并吡喃
实施例16：8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-2H-苯并吡喃
实施例17至20
采用实施例1至4中描述的方法，用8-羟基苯并二氢吡喃（见Chem.Pharm.Bull.，87;Vol.35（2）;pp.632-41）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例17：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝苯并二氢吡喃
实施例18：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝苯并二氢吡喃
实施例19：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝苯并二氢吡喃
熔点：170-172℃
实施例20：8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝苯并二氢吡喃
实施例21至24
采用实施例1至4中描述的方法，用8-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉（见J.Med.Chem.，87;Vol，30（112）;pp.2208-16）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物;
实施例21：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉
实施例22：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉
实施例23：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉
实施例24：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，2，3，4-四氢异喹啉
实施例25至28：
采用实施例1至4中描述的方法，用5-羟基喹喔啉（见Rect.Trav.Chim，Pays-Bas;76;Vol.95（12）;pp.285-9）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例25：5-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝喹喔啉
实施例26：5-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝喹喔啉
实施例27：5-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝喹喔啉
实施例28：5-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝喹喔啉
实施例29至32：
采用实施例1至4中描述的方法，用8-羟基喹唑啉（见Text.Chem，Color.;92;Vol.24（9）;pp.66-71）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例29：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝喹唑啉
实施例30：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝喹唑啉
实施例31：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝喹唑啉
实施例32：8-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝喹唑啉
实施例33至36
采用实施例1至4中描述的方法，用8-羟基噌啉（见Tetra-hedron;78;Vol.34（7）;pp941-6）为原料代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃，制得下述化合物：
实施例33：8-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝噌啉
实施例34：8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝噌啉
实施例35：8-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝噌啉
实施例36：8-｛4-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝噌啉
实施例37至40
采用实施例1至4中描述的方法，用8-羟基-1，3-苯并二恶烷（见专利申请书EP103，173）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例37：8｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并二噁烷
实施例38：8｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，3-苯并二噁烷
实施例39：8｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-1，3-苯并二噁烷
实施例40：8｛4-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并二噁烷
实施例41至44
采用实施例1至4中描述的方法，用7-羟基-1H-茚（见J.Am.Chem.Soc.;93;Vol，115（17）;pp.7653-64）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例41：7-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝茚
实施例42：7-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝茚
实施例43：7-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝茚
实施例44：7-｛4-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝茚
实施例45至48：
采用实施例1至4中描述的方法，用4-羟基-1，3-苯并间二氧杂环戊烯（见J.Chem.Soc.，Faraday  Trans.2;79;Vol.75（12）;pp.1637-42）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例45：4-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
实施例46：4-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
实施例47：4-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
实施例48：4-｛4-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，3-苯并间二氧杂环戊烯
实施例49至52：
采用实施例1至4中描述的方法，用4-羟基-2，3-二氢苯并呋喃（见Heterocycles;92;Vol.34（7）;pp.1353-64）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例49：7-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝苯并呋喃
实施例50：7-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝苯并呋喃
实施例51：7-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝苯并呋喃
实施例52：7-｛4-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝苯并呋喃
实施例53至56：
采用实施例1至4中描述的方法，用5-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻（见美国专利3，636，047）代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例53：5-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻
实施例54：5-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻
实施例55：5-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻
实施例56：5-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并噁硫姻
实施例57至60：
采用实施例1至4中描述的方法，用5-羟基-2，3-二氢-1，4-苯并偶二硫姻（见美国专利3，636，047）代替8-羟基硫代苯二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例57：5-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并偶二硫姻
实施例58：5-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并偶二硫姻
实施例59：5-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并偶二硫姻
实施例60：5-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-2，3-二氢-1，4-苯并偶二硫姻
实施例61至64：
采用实施例1，2和4（用于实施例64）中描述的方法，用5-羟基-1，4-苯并二恶烷代替8-羟基硫代苯并二氢吡喃为原料，制得下述化合物：
实施例61：5-｛4-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丁氧基｝-1，4-苯并二噁烷
实施例62：5-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，4-苯并二噁烷
实施例63：5-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-1，4-苯并二噁烷
步骤A：5-甲氧基-1，4-苯并二噁烷
二溴乙烷（10.73g，77mmol）和溴化十六烷基三甲基铵（0.291g，0.8mmol）与5ml水的混合物回流。往里缓慢加入3-甲氧基儿茶酚（5g，35.7mmol）与20N氢氧化钠（NaOH，4g溶于5ml水）的溶液。混合物回流12小时，冷却后用***萃取，用硅胶柱层析纯化（石油醚/***，9∶1洗脱），可制得7.4g无色油状物。
收率：80%
步骤B：5-羟基苯并二噁烷
在0℃下往5-甲氧基1，4-苯并二恶烷（5g，31mmol）与25ml二氯甲烷的溶液中缓慢加三溴化硼（5.6ml）。混合物于0℃搅拌15分钟后，用10ml水水解，产物用二氯甲烷萃取。用硅胶柱层析纯化（100%二氯甲烷洗脱），得4.49g无色油状物。
收率：95%
步骤C：5-（3-溴乙氧基）苯并二噁烷
730mg（4.80mmol）5-羟基苯并二恶烷和1.80g（9.60mmol，0.82ml）1，2-二溴乙烷在100℃溶解。混合物冷却之后，往里滴加4.5ml（7.20mmol）1.6N氢氧化钠水溶液。100℃反应24小时后，混合物冷却并溶入35ml    2N氢氧化钠水溶液。产物用二氯甲烷萃取，用硅胶柱层析纯化（100%二氯甲烷洗脱），得700mg固体。
熔点：86℃
收率：56%
步骤D：5-｛2-〔（N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝-1，4-苯并二噁烷
Figure 951022024_IMG18
50mg（1.93×10-4mol）上步骤制得的溴化物，40mg（2.89×104mol）2-氨基茚满盐酸盐和125mg（9.65×10-4mol）N，N-二异丙基乙胺溶入2.5ml乙氰中。回流40小时后，蒸去溶剂。残留物溶入水中，产物用二氯甲烷萃取。用硅胶柱层析纯化（用100%二氯甲烷变至甲醇/二氯甲烷1∶99梯度洗脱），得40mg深颜色油状物，制成反丁烯二酸盐。
产率：66%
实施例64：5-｛3-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝-1，4-苯并二噁烷
实施例65：8-｛3-〔（N-甲基-N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
氩气保护下，按实施例2制备的1g（2.95mmol）8-｛3-〔（N-茚满-2-基）氨基〕丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃、0.67ml（740mg，11.78mmol）冰乙酸和740mg（11.78mmol）氰硼化钠溶于15ml无水甲醇。混合物在冰浴中冷却。使用滴液漏斗往里滴加0.96ml（354mg，11.78mmol）37%甲醛水溶液与15ml甲醇的溶液。混合物室温搅拌3小时，往里加10ml饱和碳酸钾溶液。减压蒸去甲醇。残留物溶入水中，产物用乙酸乙酯萃取。用硅胶柱层析纯化（用100%二氯甲烷变至甲醇/二氯甲烷，5∶95梯度洗脱），得940mg固体，用异丙醇重结晶。
产率：90%
熔点：75-76℃
实施例66：8-｛2-〔（N-丙基-N-茚满-2-基）氨基〕乙氧基｝硫代苯并二氢吡喃
熔点：164℃
本发明化合物药理研究
实施例A：急性毒性
5组小鼠（20±2g）按0.1、0.25、0.50、0.75和1g/kg逐增的剂量口服本发明的化合物，评价急性毒性。治疗后的第1天及2周内逐日在有规律的间隔内观察动物。很明显，在测定的剂量下，本发明的化合物完全无毒。按1g/kg剂量服药后未观察到动物死亡。按该剂量口服给药后未注意到动物染病。
实施例B：测定本发明的化合物对5-TH1A受体的亲和度
方案：
在大鼠海马标本上通过测定本发明的化合物对〔3H〕-8-羟基-2-（二正丙基氨基）四氢萘〔或〔3H〕-8-羟基-DPAT〕（该受体的选择性激动剂）的取代作用测定它们的体外亲和度。
结果：
证实通式（Ⅰ）的化合物是5-HT1A受体的极强配基，结合常数为毫微摩尔。
实施例C：测定本发明的化合物对b1、b2、D1、D2、5-HT1C、5-HT1D、5-HT2和5-HT3受体的亲和度
方案：
测定本发明的化合物的体外亲和度：
在大鼠前皮质标本上通过测定对二氢心得舒的取代作用，评价对β1肾上腺素能受体的亲和度，
在大鼠肺实质标本上通过测定对二氢心得舒的取代作用，评价对β2肾上腺素能受体的亲和度，
在大鼠纹状体标本上通过测定对SCH23390的取代作用，评价对D1多巴胺能受体的亲和度，
在大鼠纹状体标本上通过测定对raclopride的取代作用，评价对D2多巴胺能受体的亲和度，
在大鼠前皮质和海马标本上通过测定对N-mettyl mesulergine的取代作用，评价对5-HT1C受体的亲和度，
在大鼠皮质、纹状体和苍白球标本上通过测定对5-羟色胺的取代作用，评价对5-HT1D受体的亲和度，
在大鼠前皮质标本上，通过测定对aminoiodoketanserin的取代作用，测定对5-HT2血清素能受体的亲和度，
在大鼠最后区标本上通过测定对BRL43694的取代作用，评价对5-HT3血清素能受体的亲和度。
结果：
本发明的一些化合物显示对β1、β2、D1、D2、5-HT1D、5-HT2和5-HT3受体的亲和度明显低于对5-HT1C受体的亲和度。
实施例D：评价本发明的化合物对5-HT1A受体拮抗活性
方案：
使用或不使用0.1mM 8-羟基-2-（二正丙基氨基）四氢萘（8-羟基-DPAT），在10mM Forskolin存在下，通过激动腺苷酸环化酶，评价本发明的化合物对5-HT1A受体拮抗活性。本发明化合物的测定浓度范围为10nM至10mM。
结果：
在大鼠海马匀浆上通式（Ⅰ）的化合物竞争性地逆向抑制8-羟基-DPAT诱导的腺苷酸环化酶（IC50＜50nM），反映了它们是5-HT1A受体的强拮抗剂。
实施例E：本发明的化合物的抗抑郁活性研究
原理：
在”学习顺从”模型上对产品进行研究，该模型包括通过一系列不可控制的反感事件诱发动物缺乏执行后来的避免行为的能力。
方案：
该模型由Sherman  A.D.，Sacquitne  J.L，和Petty  F.提出（见Pharmacol.Biochem.Behav.，1982，16，449-454）。我们使用雄性Wistar大鼠，体重在180g至200g。在实验开始前1周将大鼠送到动物房，在塑料盒中，10只1组，环境温度为21℃±1℃，自由饮水和进食。大鼠被隔离在小盒子里，并使遭受60次不可避免的电休克（0.8mA每分钟±15秒）。对照组动物不遭受电休克。大鼠学习达到回避的能力（从一室逃到另一室躲避电休克）需要在48小时以后才能达到，并超过3序贯日。在学习阶段，大鼠每分钟经历2次试验，总时间超过15分钟。记录各大鼠逃脱失误的次数。在不可逃避的试验之后6小时并在4序贯日对大鼠进行治疗（腹膜内用药，0.5ml/100g），早晨进行学习前30分钟和晚上6点至7点用药。待测产品用蒸馏水溶解。用药剂量为0.25mg/kg/天。
结果：
试验表明本发明的有些化合物可以明显减少逃脱失误的次数，反映了本明的化合物有很强的抗抑郁活性。
实施例F：抗焦虑活性研究，所谓的小鼠光/暗笼试验
原理：
我们的目标是通过所谓的小鼠光/暗笼试验测定本发明的化合物的抗焦虑作用。
方案：
该试验是Crawley等（见1981，Pharmacol.Bio-Chem.Behav.1981，12（5），pp695-9）提出的，然后进行了改进并使行为上合理化。该试验包括2个由PVC制作的等体积（20×20×14cm）的笼子。一个装有100瓦的大灯光（冷光），另一个是黑暗的。两个笼子用不透明的小通道（5×7cm）分隔。小鼠分别引入明亮的笼子，一旦小鼠第一次进入黑笼子，通过连接到计算机上的键盘记录小鼠在明亮的笼子里呆的时间以及在黑笼子和明亮的笼子间转移的次数，记录时间在5分钟以上。
结果：
腹膜内给予本发明的产物可以增长小鼠在明亮的笼子里逗留的时间，增加小鼠在明亮的笼子和黑暗的笼子间转移的次数。
该两种参数研究中的明显升高表明本发明的化合物有预期的抗焦虑活性。
实施例G：药物组合物
含5mg    N-茚满-2-基-8-（2-氨基乙氧基）硫代苯二氢吡喃的片剂
10000片的配方：
N-茚满-2-基-8-（2-氨基乙氧基）
硫代苯并二氢吡喃    50g
小麦淀粉    75g
玉米淀粉    75g
乳糖    325g
硬脂酸镁    10g
硅胶    5g
羧丙基纤维素    10g

Claims (10)

1、通式(Ⅰ)的化合物，其光学异构体及其与药用酸形成的加成盐，
Figure 951022024_IMG2
其中：
R1为氢或未取代的烷基、取代烷基、环烷基、环烷基烷基、未取代苯基、取代苯基、未取代苯烷基或取代苯烷基，
R2、R2′、R2″和R2′″各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代烷氧基或取代烷氧基，
n为1至6的整数，
R3为通式(A)的基：
Figure 951022024_IMG3
其中：
R4、R4′和R4″各自独立为氢、卤素、未取代烷基、取代烷基、未取代低级烷氧基或取代低级烷氧基，
R5、R6及苯基共同形成E1环系，即茚、萘、苯并噻酚、苯并呋喃、吲哚、苯并咪唑、苯并吡喃、苯并噻喃、苯并并二氢吡喃、硫代苯二氢吡喃、喹啉、异喹啉、吲唑、2，3-二氢-1，4-苯并偏二硫姻、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、苯并噻哇、苯并异噻唑、苯并噁唑、苯并异噁唑、2，3-二氢-1，4-苯并唑硫姻、1，4-苯并噁嗪、1，4-苯并噻嗪、1，3-苯并间二氧杂环戊烯、1，3-苯并二噁烷、1，4-苯并二噁烷、和1，4-苯并二喔星。
由R5、R6和苯环的两个碳原子形成的E1环系部分应理解为：
未氢化或部分氢化，
未取代或被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基、低级烷基、未取代烷氧基、取代烷氧基、低级烷氧羰基和羧基，
只要不加说明，下面的述语应理解为：
烷基和烷氧基为直链或支链，含碳数为1个至6个，
取代烷基和烷氧基为1个或多个取代基取代，取代基为卤素、羟基和烷氧基，
环烷基含3个至8个碳原子，
取代苯基和苯基烷基为苯环上被1个或多个取代基取代，取代基为卤素、烷基、烷氧基、羟基和多卤烷基。
2、权利要求1的通式（Ⅰ）化合物，其中R5、R6及苯环形成E1环系，即萘，苯并吡喃、苯并二氢吡喃、硫代苯并二氢吡喃及苯并二噁烷。
3、权利要求1的化合物，即8｛4-[（N-茚满-2-基）氨基]丁氧基｝硫代苯并二氢吡喃，以及它与药理上可以接受的酸生成的盐。
4、权利要求1的化合物，即8-｛3-[（N-茚满-2-基）氨基]丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃，以及它与药理上可以接受的酸生成的盐。
5、权利要求1的化合物，即8-｛2-[（N-茚满-2-基）氨基]乙氧基｝硫代苯并二氢吡喃，以及它与药理上可以接受的酸生成的盐。
6、权利要求1的化合物，即8-｛3-[（N-茚满-2-基）氨基]丙氧基｝硫代苯并二氢吡喃，以及它与药理上可以接受的酸生成的盐。
7、权利要求1的通式（Ⅰ）化合物的制备方法，其中通式（Ⅱ）的羟基化衍生物与通式（Ⅲ）的二卤代烷反应，
Figure 951022024_IMG4
在通式（Ⅱ）中R4、R4′、R4″、R5、R6的定义同权利要求1，在通式（Ⅲ）中X和X′为卤素，n的定义同权利要求1，生成通式（Ⅳ）的化合物：
Figure 951022024_IMG5
其中n、X、R4、R4′、R4″、R5和R6的定义同上，所述通式（Ⅳ）的化合物与通式（Ⅴ）的氨基茚满反应，
Figure 951022024_IMG6
其中R2、R2′、R2″、R2'''的定义同权利要求1，得通式（Ia）的化合物，其中R2、R2′、R2″、R4、R4′、R4″、R5、R2'''
及R6的定义同上，
通式（Ia）的化合物可以使与通式（Ⅵ）的卤代烷反应，其中X″为卤素、R1′的定义同权利要求1的R1相同，但不为氢，
生成通式（Ib）：
其中R1′、R2、R2′、R2″、R2'''、R4、R4′、R4″、R5、R6和n的定义同上，通式（1a）和（1b）的化合物组成了权利要求1的通式（Ⅰ）化合物组，希望的话，可以选用重结晶、硅胶柱层析、过滤，和通过活性碳和/或树脂纯化，
适宜时可以以光学纯、混合物或可能的光学异构体形式分离，与药理上可以接受的酸或碱生成盐。
8、含权利要求1的通式（Ⅰ）化合物或其一种生理耐受盐及1种或多种药物上可以接受的赋型剂和辅料的药物组合物。
9、权利要求8的药物组合物，它们可以用于预防并治疗与5HT1A、5-HT2C受体有关的疾病。
10、权利要求8和9之一的组合物，它们可以用于治疗并预防紧张、焦虑、抑郁、精神病、精神***症、疼痛、进食困难、性行为障碍和失眠。
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