CN1145617A - 吲哚衍生物及含它们的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及由式(1)表示的吲哚衍生物或其盐，和含该衍生物或盐的药物式中各基团定义见说明书。该化合物具有阻断α1-肾上腺素能受体的作用和抑制睾甾酮5α-还原酶的作用，并可用作治疗和/或预防由二氢睾甾酮过度生产引起的疾病，如***肥大及伴发***肥大的疾病，如排尿障碍，男性脱发，痤疮等的药物。
Description
本发明涉及新的吲哚衍生物，它具有睾丸甾酮5α-还原酶抑制作用并因此可有效地用于治疗和/或预防由过度生产二氢睾丸甾酮引起的疾病，例如***肥大或伴发的排尿障碍，男性脱发和痤疮，并且它具有α1-肾上腺素能受体阻断作用，因此可选择性治疗有关通过膀胱颈通道的疾病并因此改善排尿障碍。
睾丸甾酮5α-还原酶具将雄性激素(雄激素)-睾丸甾酮还原为二氢睾丸甾酮的酶。已阐明，产生的二氢睾丸甾酮在***肥大，男性脱发和座疮产生和进展的机制中发挥重要作用。(J.Steroid Biochemistry，11，609(1979)，J.Clinical Endocrinol and Metabolism，56，139(1983)，和日本特许申请公开号1-1395587。已知吲哚是表现睾丸甾酮5α-还原酶抑制活性的化合物(日本特许申请公开号4-244061，WO93/02050)。
已知α-肾上腺素能受体参与平滑肌的收缩。尤其，最近的研究揭示了，α1-肾上腺素能受体强烈地参与人类膀胱颈***的收缩(J.Urol.，134，396(1985))。因此考虑，受体阻断剂可作为能够选择性治疗伴随***肥大产生的排尿障碍和尿频。已知哌嗪衍生物可作为具有阻断该α1-肾上腺素能受体作用的化合物(WO89/12634，WO90/03972)。
老年人常见病尿失禁(disurea)是由膀胱颈的交感神经紧张引起尿道狭窄或由与***肥大有关的尿阻塞引起的，并因此使排尿困难。在最近几年中，已通过联合使用α-肾上腺素能受体阻断剂和抗雄性激素剂来治疗尿失禁。然而，由于给药时间安排方面的问题，这种治疗并非令人满意。
因此，需要开发具有对症治疗(通过α1-肾上腺素能受体的作用发挥直接作用)和从根本上治疗(缓慢然而从根本上发挥其作用)双重作用的药物作为睾丸甾酮5α-还原酶抑制剂。然而，到目前为止，还不知道这种具有α1-肾上腺素能受体阻断作用和睾九甾酮5α-还原酶抑制作用的化合物。
为了解决上述问题，本发明者进行细心研究并意外地发现下文所述的吲哚衍生物(1)具有强烈的阻断α1-肾上腺素能受体作用和抑制睾丸甾酮5α-还原酶的作用，并因此可用于治疗***肥大及伴发***肥大的疾病，如排尿障碍，脱发和座疮。基于该发现完成了本发明。
因此，本发明提供由下式(1)表示的吲哚衍生物或其盐：其中R1表示低级烷基；R2表示氢或至少可由一个低级烷基，低级烷氧基或卤原子取代的苯基；R3表示氢，低级烷基，低级烷氧基，或可由卤素或低级烷基取代的苯基烷氧基；R4表示氢，低级烷基或低级烷氧基；R5表示氢或低级烷基；并且n表示1-5的整数。
本发明也提供包含吲哚衍生物(1)或其盐作为活性组分的α1-肾上腺素能受体阻断剂和睾丸甾酮5α-还原酶抑制剂。
本发明也提供治疗和/或预防***肥大及其伴发疾病，如排尿障碍，脱发和痤疮的药物，它包含吲哚衍生物(1)或其盐作为活性组分。
本发明进一步提供包含吲哚衍生物(1)或其盐以及药用载体的药物。
本发明进一步提供利用吲哚衍生物或其盐作为药物。
本发明再进一步提供用于预防或治疗***肥大及伴发***肥大的疾病，如排尿障碍，脱发和痤疮的方法，其特征是给予有效量的吲哚衍生物(1)或其盐。
在本发明中，除另外说明外，术语“低级”指C1-C6直链或支链碳链。
因此，“低级烷基”包括但不限制于甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1-乙基丙基，1，2-二甲基丙基和己基。
同样，“低级烷氧基”包括但不限制于甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，正戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，叔戊氧基，1-甲基丁氧基，2-甲基丁氧基，1-乙基丙氧基，1，2-二甲基丙氧基和己氧基。
“卤原子”包括氟，氯，溴和碘。
在式(1)中，由R1，R3，R4和R5表示的低级烷基为C1-C6直链或支链烷基，其中C1-C4直链或支链烷基是优选的。尤其，甲基，乙基，正丙基，异丙基和正丁基是优选的。由R2表示的，至少可由一个低级烷基，低级烷氧基或卤原子取代的优选苯基的实例包括苯基，C1-C4烷基取代的苯基，C1-C4烷氧基取代的苯基和卤素取代的苯基。尤其优选苯基，甲基苯基，乙基苯基，正丙基苯基，异丙基苯基，异丁基苯基，甲氧基苯基，乙氧基苯基，氯苯基，溴苯基和氟苯基。由R3或R4表示的低级烷氧基为C1-C6直链或支链烷氧基，其中C1-C4直链或支链烷氧基是优选的。尤其，甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基和正丁氧基是优选的。由R3表示的，可由卤素或低级烷基取代的苯基烷氧基的实例包括苯基C1-C6烷氧基，其中苯环可由卤原子或C1-C6烷基取代，苯基C1-C4烷氧基，其中苯环可由卤原子或C1-C4烷基取代，是更优选的。尤其优选的R3的实例包括苄氧基，氯苄氧基，氟苄氧基，溴苄氧基，甲基苄氧基，乙基苄氧基，异丙基苯氧基，正丁基苄氧基，苯基乙氧基(phenetyloxy)，甲基苯基乙氧基，苯基丙氧基和苯基丁氧基。n为1-5的整数，并且尤其优选1-3。
本发明式(1)化合物与酸或碱一起形成盐。与酸形成盐的实例包括但不限制于与各种酸形成的盐，所述酸包括无机酸如盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸和磷酸；有机酸如甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，枸椽酸，甲磺酸和乙磺酸；和氨基酸，如天冬氨酸和谷氨酸。与碱形成的盐包括但不限制于与无机碱，如钠，钾，镁，钙，铝和锌形成的盐，与碱性氨基酸如赖氨酸和鸟氨酸形成的盐；和铵盐。
本发明包括各种式(1)化合物的溶剂化物，具有多晶型，R-和S-光学异构体的式(1)物质，不包括式(1)化合物的外消旋化合物。尤其当式(1)中R2为可带有取代基的苯基时，连接R2的碳原子成为不对称碳原子，因此提供光学异构现象。
利用骨架的特性和取代基的种类，通过各种合成方法可制备本发明式(1)化合物。下文将描述典型的制备方法(方法A，B和C)。与其相关的是，应该注意到，通过方法A，B和C中任一方法或通过与这些方法有关的任一方法都可以制备本发明化合物。
(方法A)
按照方法A，通过下列步骤(步骤A1-步骤A6)制备本发明化合物(1)其中X1和X2各表示卤素；Y表示卤素或羟基；R3a表示氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，或可由卤素或低级烷基取代的苯基烷氧基；并且R1，R2，R3，R4，R5和n具有以上定义的相同的含义。
下面分别描述各步骤。步骤A1：
酰基氯衍生物(2)和N-苯磺酰基吲哚(3)经过氟瑞德-克来福特反应，可制备化合物(4)。在正常情况下，优选在路易斯酸存在下不影响反应的溶剂中进行该反应。作为路易斯酸，优选四卤化锡如四氯化锡和四溴化锡；卤化铝如氯化铝和溴化铝；和三卤化硼如三氯化硼和三氟化硼。溶剂的实例包括亚烷基卤化物如二氯甲烷和二氯乙烷；和二硫化碳。不特别限定反应温度，因此可在冷却，室温或加热状态下进行反应。
当使用R3a为羟基的化合物(2)时，通过在完成氟瑞德-克来福特反应后进行O-烷基化或O-苯基烷基化，可得到化合物(4)。通过用烷基卤或苯基烷基卤反应；用烷基磺酸或烷基硫酸酯反应；或用重氮化合物反应可进行该烷基化。步骤A2：
通过化合物(4)与卤化醇反应可制备苯甲酰吲哚衍生物。优选在不影响反应的溶剂如丙酮，N，N-二甲基甲酰胺或二氯甲烷中，在碱如碱金属碳酸盐，例如碳酸钾或碳酸钠；三烷基胺，例如三乙胺或二异丙基乙胺；或吡啶如吡啶，二甲基吡啶，或4-二甲基氨基吡啶存在下，进行该反应。通常在室温或加热下进行反应。步骤A3：
通过苯甲酰吲哚衍生物(6)的氢化作用可制备卤化物(7)。通过在溶剂如二氯甲烷或乙腈中产生四卤化碳如四溴化碳或四氯化碳和三苯膦的反应，可进行氢化反应，或者，利用三溴化磷，亚硫酰二氯等，可进行氢化作用。不特别限定反应温度，并可在冷却，室温或加热下进行反应。步骤A3’：
通过化合物(4)与化合物(8)的反应，也可制备卤化物(7)，当化合物(8)中的Y为羟基时，在溶剂如***或四氢呋喃中，在三苯膦和二乙基偶氮二羧酸酯(DEAD)存在下，可进行该反应。不特别限定反应温度，因此在冷却，室温或加热下可进行该反应。
在上述反应中，当使用具有光学活性的化合物(8)时，反应发生而不引起外消旋作用。因此，在制备本发明式(I)化合物中具有光学活性的化合物时，优选在该反应中使用具有光学活性的化合物(8)。
当化合物(8)中的Y为卤原子时，用类似于步骤A2所描述的方法，可制备卤化物(7)。优选Y为卤原子，它比X2更具有反应性。步骤A4：
利用苯基哌嗪衍生物(9)将卤化物(7)缩合，可制备化合物(10)。在类似于步骤A2描述的条件下，可进行该反应。当卤化物为氯取代型时，优选将碘化钾加到反应中。步骤A5：
通过在甲醇或乙醇中，在碱如氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠或碳酸钾存在下，将化合物(10)加热以便消除保护基苯磺酰基，然后与4-溴丁酸乙酯反应，可制备酯(11)。反应条件类似于步骤A2使用的条件。步骤A6：
通过将酯(11)水解，可制备本发明化合物(1)。通常在甲醇，乙醇，四氢呋喃或含有以上任一有机溶剂和水的溶剂混合物中，在碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；或碱金属碳酸盐，例如碳酸钠或碳酸钾存在下，在室温，轻度加热或加热下进行该反应。(方法B)
按照方法B，通过下列步骤(步骤B1-步骤B4)，利用WO93/02050中所描述的化合物(2)作为起始化合物，可制备本发明化合物(1)。
(其中Y表示卤素或羟基；并且R1，R2，R3，R4，R5，X1，X2和n具有以上定义的相同的含义)。
分别用类似于步骤A2，A3，A3’，A4和A6的方法，进行步骤B1，B2，B2’B3和B4。(方法C)
按照方法C，通过下列步骤(步骤C1-步骤C4)，制备本发明化合物。
(其中X2，R1，R2，R3，R3a，R4，R5和n具有与上述定义相同的含义)。
分别用类似于步骤A1，A4，A5和A6的方法进行步骤C1，C2，C3和C4。
在方法A，B和C任一形式下，通常在碱存在下进行最后的水解作用。因此，可将本发明化合物(1)以所使用碱的盐的形式分离出来。为了将其转化为游离的羧酸，用酸进行中和作用。通过常规方法，可转化为其它的盐。
如此得到的本发明化合物(1)表现出极好的α1-肾上腺素能受体阻断作用和睾丸甾酮5α-还原酶抑制作用，并且如下文所述是非常安全的。因此，该化合物用作预防或治疗***肥大及伴发***肥大的疾病，如排尿障碍，男性脱发和痤疮的药物。
可将本发明化合物(1)与可药用载体和佐剂一起配制成供口服或非肠道给药的制剂。当配制供口服给药的制剂时，本发明化合物适于与赋形剂如乳糖，甘露糖醇，玉米淀粉或结晶纤维素；粘合剂如纤维素衍生物，***胶和明胶；崩解剂如羧甲基纤维素钙；和润滑剂如滑石粉和硬脂酸镁混合，并制成片剂，粉剂，颗粒剂，胶囊剂等。通过使用包衣基质如邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素，乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，乙酸邻苯二甲酸纤维素或异丁烯酸共聚物可将这些固体制剂制成肠溶制剂。关于非肠道给药的制剂，当将化合物与水，乙醇，甘油或常规表面活性剂混合时，可制备注射液；或者当与栓剂基质混合时，可制备栓剂。
依赖于年龄，体重，疾病的症状，治疗的目的，给药方法，给药时间等，可改变剂量。通常，在口服给药情况下，以1-2000mg/天，优选10-300mg/天的量，每天分1-3次给予化合物。
实施例：
下面将通过实施例的方法来描述本发明，不应该将其看作限制本发明。除非另外的说明，通过快速原子轰击质谱(FABMS)得到MS数据。
实施例1(方法A)
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
步骤1：
将由4-羟基-3-甲氧基苯甲酸(1.01g)和亚硫酰氯(0.53ml)制得的4-羟基-3-甲氧基苯甲酰氯溶解在二氯乙烷(10ml)中。在冰浴下，将得到的溶液加到氯化铝(2.08g)在二氯乙烷(20ml)的悬浮液中。接着，在冰浴冷却下，将在二氯乙烷(10ml)中的1-(苯磺酰基)吲哚(1.85g)加至得到的溶液中并且在室温下搅拌15小时。将反应混合物倾入1NHCl(100ml)中。通过过滤收集沉淀物并用水和甲醇洗涤，得到1.22g 3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)-1-(苯磺酰基)-吲哚的无色结晶。
mp：215-217℃(分解)。MS(m/z)：408(MH+)IR(KBr)cm-1：3250，1622，1582NMR(DMSO-d6)δ：3.87(s，3H)，6.99(d，1H)，7.36～7.50(m，4H)，7.58～7.67(m，2H)，7.72～7.78(m，1H)，7.99～8.20(m，4H)，8.29(s，1H)，10.06(s，1H)
步骤2：
将1-(4-甲基苯基)-1，3-丙二醇(1.00g)溶解在二氯甲烷(30ml)中，并向得到的溶液中加入47％氢溴酸(3ml)。在室温下，将混合物搅拌1小时后，为了分离有机层，加入水。接着先后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤有机层并干燥除去溶剂。将残渣溶解在丙酮(15ml)中。向该溶液中加入在步骤1中得到的3-(4-羟基-3-甲氧基苯甲酰基)-1-(苯磺酰基)吲哚(1.08g)和碳酸钾(1.65g)。将反应混合物回流2小时。冷却后，过滤反应混合物并蒸掉溶剂。通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)将残渣纯化，得到1.04g 3-{3-甲氧基-4-〔1-(4-甲基苯基)-3-羟基丙氧基〕苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚的黄色油状物质。
MS(m/z)：556(MH+)
IR(KBr)cm-1：3600～3250，1636，1593，
1578
NMR(CDCl3)δ：2.10～2.40(m，6H)，
3.80～3.98(m，5H)，5.40(dd，1H)，
6.74(d，1H)，7.13～7.60(m，11H)，
7.86～8.03(m，4H)，8.18～8.23(m，1H)
步骤3：
将在步骤2中得到的3-{3-甲氧基-4-〔1-(4-甲基苯基)-3-羟基丙氧基〕苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚(0.99g)溶解在二氯甲烷(10ml)中。在冰浴冷却下，将三苯膦(0.71g)和四溴化碳(1.01g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌30分钟。为分离有机层，将饱和碳酸氢钠加到反应混合物中。用盐水洗涤有机层，然后干燥。将溶剂蒸掉。通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)将残渣纯化，得到0.65g3-{3-甲氧基-4-〔3-溴-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚的淡棕色油状物。MS(m/z)：618(MH+)IR(KBr)cm-1：1636，1593，1578NMR(CDCl3)δ：2.27～2.76(m，5H)，3.47～3.79(m，2H)，3.96(s，3H)，5.46(dd，1H)，6.83(d，1H)，7.16～7.61(m，11H)，7.87～7.93(m，2H)，7.96 ～ 8.02(m，2H)，8.18～8.23(m，1H)
步骤4：
将在步骤3中得到的3-{3-甲氧基-4-〔3-溴-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚(0.59g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(6ml)中。将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.22g)和碳酸钾(0.20g)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌3小时。冷却后，将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物，然后干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)将残渣纯化，得到0.56g 3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚的淡黄色油状物。MS(m/z)：730(MH+)IR(KBr)cm-1：1638，1593，1578NMR(CDCl3)δ：2.04～2.47(m，5H)，2.61(t，2H)，2.63～2.73(br，4H)，3.07～3.16(br，4H)，3.86(s，3H)，3.96(s，3H)，5.39(dd，1H)，6.84～7.03(m，5H)，7.14～7.59(m，11H)，7.85～7.92(m，2H)，7.96～8.01(m，2H)，8.18～8.22(m，1H)
步骤5：
将在步骤4中得到的3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚(0.49g)溶解在甲醇(10ml)中。将氢氧化钾加至得到的溶液中并回流1小时。冷却后，将溶剂蒸发掉。将水加到残渣中，然后用二氯甲烷提取。用盐水洗涤提取物，然后干燥。将溶剂蒸发掉，得到0.37g3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚的淡黄色油状物。MS(m/z)：590(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1576NMR(CDCl3)δ：2.00～2.45(m，5H)，2.50～2.72(m，6H)，3.04～3.16(br，4H)，3.84(s，3H)，3.88(s，3H)，5.32(t，1H)，6.73～7.03(m，5H)，7.10～7.44(m，9H)，7.57(s，1H)，8.30～8.38(m，1H)
将如此得到的3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚(0.36g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。将4-溴丁酸乙酯(0.12g)和碳酸钾(0.13g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌过夜。将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析法(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)将残渣纯化，得到0.28g4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡黄色油状物。MS(m/z)：704(MH+)IR(KBr)cm-1：1730，1624，1595NMR(CDCl3)δ：1.19(t，3H)，2.05～2.46(m，9H)，2.56～2.73(m，6H)，3.06～3.15(br，4H)，3.86(s，3H)，3.95(s，3H)，4.08(q，2H)，4.23(t，2H)，5.35(dd，1H)，6.77～7.03(m，5H)，7.13～7.46(m，9H)，7.55(s，1H)，8.33～8.39(m，1H)
步骤6：
将4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯(2.00g)溶解在乙醇(20ml)中。将氢氧化钾(0.64g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，用HP-20柱将残渣纯化，得到1.34g4-{3-(3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾的非晶粉末。MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1573NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例2(方法B)
4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸
步骤1：
将1-苯基-1，3-丙二醇(6.17g)溶解在甲苯(200ml)中并将47％的氢溴酸(20ml)加至得到的溶液中。在室温下，将混合物搅拌1.5小时。为了分离有机层，将水加到反应混合物中。然后用饱和碳酸氢钠溶液，再用盐水洗涤有机层并干燥。将溶剂蒸发掉。将残渣溶解在丙酮(150ml)中。将4-{3-(4-羟基苯甲酰基)吲哚-1-基}丁酸乙酯(6.33g)和碳酸钾(9.95g)加至得到的溶液中并回流20小时。冷却后，将反应混合物过滤并将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)将残渣纯化，得到7.38g 4-{3-〔4-(1-苯基-3-羟基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯的无色结晶。mp：114-115℃MS(EI，m/z)：485(M+)IR(KBr)cm-1：3600～3300，1728，1600NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H)，1.79(t，1H)，2.06～2.36(m，6H)，3.75～3.98(m，2H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.48(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.25～7.43(m，8H)，7.51(s，1H)，7.72(d，2H)，8.33～8.38(m，1H)
步骤2：
将步骤1中得到的4-{3-〔4-(1-苯基-3-羟基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(4.00g)溶解在二氯甲烷(40ml)中。在冰浴冷却下，将三苯膦(3.24g)和四溴化碳(3.24g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌30分钟。为分离有机层，将饱和碳酸氢钠溶液加到反应混合物中。用盐水洗涤有机层，然后干燥。将溶剂蒸发掉，通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)将残渣纯化，得到3.97g 4-{3-〔4-(3-溴-1-苯基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯的无色油状物。MS(m/z)：548(MH+)IR(neat)cm-1：1728，1601NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H)，2.18(quint，2H)，2.25～2.67(m，4H)，3.45～3.73(m，2H)，4.09(q，2H)，4.24(t，2H)，5.47(dd，1H)，6.95(d，2H)，7.26～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.74(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)
步骤3：
将步骤2中得到的4-{3-〔4-(3-溴-1-苯基丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(1.97g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(20ml)中。将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.83g)和碳酸钾(0.75g)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌过夜。冷却后，将水加到反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。蒸发掉溶剂。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)将残渣纯化，得到1.95g 4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的无色油状物。MS(m/z)：660(MH+)IR(KBr)cm-1：1730，1599NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H)，2.01～2.37(m，6H)，2.52～2.72(m，6H)，3.06～3.17(br，4H)，3.86(s，3H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.37(dd，1H)，6.84～7.04(m，6H)，7.25～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.74(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)
步骤4：
将步骤3中得到的4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯(1.89g)溶解在乙醇(20ml)中。将氢氧化钾(0.80g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌3小时。将乙酸(2ml)加到反应混合物中后，蒸发掉溶剂。向其中加入水，并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)将残渣纯化，得到1.68g4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸的非结晶粉末。MS(m/z)：632(MH+)IR(KBr)cm-1：3500～3250，1721，1597NMR(CDCl3)δ：2.08～2.32(m，4H)，2.50～2.61(m，2H)，3.00～3.55(m，10H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，5.56(t，1H)，6.85～7.10(m，6H)，7.22～7.43(m，8H)，7.52(s，1H)，7.72(d，2H)，
8.34～8.42(m，1H)
实施例3-27
按照实施例1或2的方法，用适当的原料化合物来合成实施例3-27化合物。
实施例3
4-{3-{4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
MS(m/z)：594(MH+)
IR(KBr)cm-1：1731，1599
NMR(DMSO-d6)δ：1.90～2.10(m，4H)，
2.24(t，2H)，2.40～2.70(br，6H)，
2.93～3.06(br，4H)，3.78(s，3H)，
4.15(t，2H)，4.31(t，2H)，
6.85～6.98(m，4H)，7.08(d，2H)，
7.22～7.35(m，2H)，7.63(d，1H)，
7.81(d，2H)，8.01(s，1H)，
8.22～8.27(m，1H)
实施例4
4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：684(MH+)IR(KBr)cm-1：1597NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，
7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，
8.18～8.23(m，1H)
实施例5
4-{3-{4-{1-苯基-3-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：660(MH+)IR(KBr)cm-1：3650～3300，1720，1599NMR(CDCl3)δ：1.32(s，3H)，1.34(s，3H)，2.05～2.42(m，6H)，2.80～3.02(m，6H)，3.10～3.28(br，4H)，4.19(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.33(dd，1H)，6.80～7.00(m，6H)，7.20～7.42(m，8H)，7.53(s，1H)，7.71(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)
实施例6
4-{3-{4-{1-苯基-4-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：646(MH+)IR(KBr)cm-1：3500～3300，1725，1597NMR(CDCl3)δ：1.90～2.32(m，8H)，2.95～3.65(m，10H)，3.84(s，3H)，4.23(t，2H)，5.26(t，1H)，6.84～7.10(m，6H)，7.23～7.42(m，8H)，7.52(s，1H)，7.72(d，2H)，8.35～8.41(m，1H)
实施例7
4-{3-{4-{1-苯基-4-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：674(MH+)IR(KBr)cm-1：3300，1722，1599NMR(CDCl3)δ：1.34(d，6H)，1.85～2.30(m，8H)，2.87～3.03(m，2H)，3.06～3.25(br，4H)，3.30～3.44(br，4H)，4.22(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.25(t，1H)，6.82～7.03(m，6H)，7.22～7.42(m，8H)，7.53(s，1H)，7.72(d，2H)，8.36～8.41(m，1H)
实施例8
4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
MS(m/z)：712(MH+)
IR(KBr)cm-1：1597
NMR(DMSO-d6)δ：1.24(d，6H)，
1.86～2.24(m，6H)，2.27(s，3H)，
2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，
2.91～3.01(br，4H)，4.25(t，2H)，
4.57(sept，1H)，5.48(t，1H)，
6.84～6.90(m，4H)，7.01(d，2H)，
7.13～7.37(m，6H)，7.63(d，1H)，
7.71(d，2H)，7.96(s，1H)，
8.19～8.24(m，1H)
实施例9
4-{3-{4-{1-(4-乙基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：698(MH+)IR(KBr)cm-1：1597NMR(DMSO-d6)δ：1.16(t，3H)，1.85～2.25(m，6H)，2.45(t，2H)，2.46～2.54(br，4H)，2.58(q，2H)，2.90～3.00(br，4H)，4.24(t，2H)，5.48(t，1H)，6.83～6.90(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.40(m，6H)，7.64(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)
实施例10
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：728(MH+)IR(KBr)cm-1：1598NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t，3H)，1.84～2.25(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.95～3.05(br，4H)，3.89(s，3H)，3.99(q，2H)，4.24(t，2H)，5.45(t，1H)，6.82～6.95(m，5H)，7.13～7.37(m，8H)，7.64(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例11
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：742(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1578NMR(DMSO-d6)δ：1.22(s，3H)，1.25(s，3H)，1.84～2.03(m，5H)，2.10～2.30(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.04(br，4H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，4.57(sept，1H)，5.46(t，1H)，6.83～6.95(m，5H)，7.13～7.38(m，8H)，7.64(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)
实施例12
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-乙基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：690(MH+)IR(KBr)cm-1：1718，1595NMR(CDCl3)δ：1.18(t，3H)，2.05～2.50(m，6H)，2.59(q，2H)，2.94(t，2H)，2.95～3.06(br，4H)，3.17～3.27(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.20(t，2H)，5.33(t，1H)，6.78～6.91(m，12H)，6.98～7.05(m，1H)，7.12(d，2H)，7.24～7.31(m，5H)，7.36～7.42(m，2H)，7.56(s，1H)，8.35～8.40(m，1H)
实施例13
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-异丁基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：756(MH+)IR(KBr)cm-1：1598NMR(DMSO-d6)δ：0.84(d，6H)，1.72～2.28(m，7H)，2.35～2.50(m，2H)，2.42(t，2H)，2.46～2.56(br，4H)，2.88～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.25(t，2H)，5.46(t，1H)，6.84～6.97(m，5H)，7.10～7.39(m，8H)，7.62(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.25(m，1H)
实施例14
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1572NMR(DMSO-d6)δ：1.87～2.27(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.02(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，6.82～7.00(m，5H)，7.18～7.50(m，8H)，7.64(d，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)
实施例15
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1572NMR(DMSO-d6)δ：1.32(t，3H)，1.82～2.27(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.93～3.04(br，4H)，3.90(s，3H)，3.99(q，2H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，6.80～6.92(m，4H)，6.95(d，1H)，7.18～7.49(m，9H)，7.66(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)
实施例16
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：728(MH+)IR(KBr)cm-1：1728，1595，1578NMR(DMSO-d6)δ：1.22(s，3H)，1.25(s，3H)，1.82～2.26(m，6H)，2.46(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.93～3.03(br，4H)，3.90(s，3H)，4.24(t，2H)，5.51(t，1H)，6.87(s，4H)，6.94(d，1H)，7.18～7.47(m，9H)，7.65(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)
实施例17
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-4-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丁氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：676(MH+)IR(KBr)cm-1：3431，1718，1595NMR(CDCl3)δ：1.91～2.28(m，8H)，2.94～3.06(br，2H)，3.10～3.22(br，4H)，3.30～3.40(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.21(t，2H)，5.27(t，1H)，6.78(d，1H)，6.83～6.94(m，3H)，6.98～7.07(m，1H)，7.20～7.43(m，10H)，7.56(s，1H)，8.35～8.40(m，1H)
实施例18
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-5-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕戊氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
MS(m/z)：728(MH+)
IR(KBr)cm-1：1593
NMR(DMSO-d6)δ：1.30～1.58(m，4H)，
1.75～2.10(m，6H)，2.29(t，2H)，
2.40～2.50(br，4H)，2.87～2.97(br，4H)，
3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，
5.42(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，
7.17～7.45(m，9H)，7.65(d，1H)，
7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例19
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-溴苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：778(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1572NMR(DMSO-d6)δ：1.83～2.25(m，6H)，2.45(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.25(t，2H)，5.52(t，1H)，6.82～6.97(m，5H)，7.18～7.45(m，6H)，7.57(d，2H)，7.67(d，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)
实施例20
4-{3-{4-{1-(4-甲氧基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1597，1570NMR(DMSO-d6)δ：1.85～2.21(m，6H)，2.42(t，2H)，2.44～2.54(br，4H)，2.90～3.01(br，4H)，3.73(s，3H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，7.03(d，2H)，7.18～7.30(m，2H)，7.38(d，2H)，7.66(d，1H)，7.72(d，2H)，7.95(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例21
4-{3-{3，5-二甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：706(MH+)IR(KBr)cm-1：3600～3200，1719，1624，1578NMR(DMSO-d6)δ：1.95～2.55(m，8H)，2.90～3.50(br，8H)，3.77(s，3H)，3.80(s，6H)，4.31(t，2H)，5.44(t，1H)，6.83～6.98(m，4H)，7.02(s，2H)，7.10～7.35(m，6H)，7.63(d，1H)，8.09(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)
实施例22
4-{3-{2，3-二甲基-4-{1-(4-甲苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：674(MH+)IR(KBr)cm-1：1628，1590NMR(CDCl3)δ：1.88～2.82(m，15H)，2.45～2.65(br，6H)，2.93～3.03(br，4H)，3.76(s，3H)，4.21(t，2H)，5.42(t，1H)，6.82～6.97(m，4H)，7.06(d，1H)，7.14～7.35(m，7H)，7.57～7.65(m，2H)，8.19(d，1H)
实施例23
4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-2-甲基吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：698(MH+)IR(KBr)cm-1：1732，1597NMR(CDCl3)δ：1.60～1.80(m，4H)，1.95～2.05(m，2H)，2.22(s，3H)，2.28(s，3H)，2.51(t，2H)，2.54～2.64(br，4H)，3.00～3.10(br，4H)，3.65～3.75(br，2H)，3.82(s，3H)，5.26(t，1H)，6.70～7.14(m，12H)，7.19(d，1H)，7.55(d，2H)
实施例24
4-{3-{3-苄氧基-4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：662(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1561NMR(DMSO-d6)δ：1.90～2.15(m，6H)，2.40～2.60(m，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.77(s，3H)，4.10～4.30(m，4H)，5.22(s，2H)，6.85～6.95(m，4H)，7.14(d，1H)，7.22～7.51(m，9H)，7.63～7.66(m，1H)，7.95(s，1H)，8.22～8.25(m，1H)，13.00(br，1H)
实施例25
4-{3-{4-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}-3-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钠MS(m/z)：698(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1500NMR(DMSO-d6)δ：1.90～2.18(m，6H)，2.30(s，3H)，2.44～2.59(m，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.77(s，3H)，4.10～4.20(m，2H)，4.23～4.30(m，2H)，5.16(s，2H)，6.85～6.95(m，4H)，7.10～7.45(m，9H)，7.60～7.66(m，1H)，7.96(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)
实施例26
4-{3-{3-苄氧基-4-{1-(4-甲氧苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：752(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1572NMR(CDCl3)δ：2.02～2.41(m，9H)，2.75～2.90(m，6H)，3.06～3.18(br，4H)，3.83(s，3H)，4.16(t，2H)，5.17(s，2H)，5.24～5.32(m，2H)，6.80～7.11(m，7H)，7.20～7.50(m，13H)，8.36～8.39(m，1H)
实施例27
4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-氟苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：680(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1578NMR(CDCl3)δ：2.10～2.43(m，6H)，2.78～2.87(m，2H)，2.90～3.00(br，4H)，3.12～3.21(br，4H)，3.84(s，3H)，3.91(s，3H)，4.24(m，3H)，5.32～5.39(m，1H)，6.80～6.91(m，4H)，6.96～7.05(m，3H)，7.25～7.43(m，7H)，7.54(s，1H)，8.35～8.41(m，1H)表1显示实施例1-27中得到的化合物的结构。
表1实施例 R1 n R2 R3 R4 R5 MNo.1 Me 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K2 Me 2 Ph H H H H3 Me 2 H H H H K4 Me 2 4-Me-Ph H H H K5 i-Pr 2 Ph H H H H6 Me 3 Ph H H H H7 i-Pr 3 Ph H H H H8 i-Pr 2 4-Me-Ph H H H K9 Me 2 4-Et-Ph H H H K10 Et 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K11 i-Pr 2 4-Me-Ph 3-MeO H H K12 Me 2 4-Et-Ph 3-MeO H H H13 Me 2 4-i-Bu-Ph 3-MeO H H K14 Me 2 Ph 3-MeO H H K15 Et 2 Ph 3-MeO H H K16 i-Pr 2 Ph 3-MeO H H K17 Me 3 Ph 3-MeO H H H18 Me 4 Ph 3-MeO H H K19 Me 2 4-Br-Ph 3-MeO H H K20 Me 2 4-MeO-Ph H H H K21 Me 2 4-Me-Ph 3-MeO 5-MeO H H22 Me 2 4-Me-Ph 2-Me 3-Me H H23 Me 2 4-Me-Ph H H Me K24 Me 2 H 3-PhCH2O H H H25 Me 2 H 3-(4-Me-PhCH2O) H H Na26 Me 2 4-Me-Ph 3-PhCH2O H H H27 Me 2 4-F-Ph 3-MeO H H H
在表1中，Me指甲基，Et指乙基，i-Pr指异丙基，i-Bu指异丁基，Meo指甲氧基，并且ph指苯基。
实施例28
用类似于实施例2的方法，合成下列化合物。
4-{3-{3-{1-(4-甲基苯基)3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
MS(m/z)：684(MH+)
IR(KBr)cm-1：1574
NMR(DMSO-d6)δ：1.86～2.20(m，6H)，
2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，
2.46～2.56(br，4H)，2.85～2.95(br，4H)，
3.74(s，3H)，4.15～4.30(m，2H)，
5.44(t，1H)，6.75～6.96(m，4H)，
7.10～7.40(m，10H)，7.62～7.68(m，1H)，
7.79～7.82(m，1H)，8.20～8.26(m，1H)
实施例29
S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
步骤1：
在氩环境下，同时在冰浴冷却下，将S-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙酰(propano)-1，3，2-oxazabololidine(5.54g)溶解在1.0M甲硼烷-四氢呋喃(120ml)中。然后，经过1小时的时间，滴加在四氢呋喃(200ml)中的4’-甲基-3-氯丙基苯酮(4’-methyl-3-chloropro-piopheone)(36.5g)并搅拌30分钟。将1N HCl(40ml)加到反应混合物中并搅拌一会儿。将溶剂蒸发掉。将1N HCl加到残渣后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液，再用盐水洗涤提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。用正己烷(200ml)将残渣重结晶，得到17.3g R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的无色结晶。mp：48-50℃MS(EI，m/z)：184，186(M+)IR(KBr)cm-1：3300NMR(CDCl3)δ：2.00～2.30(m，2H)，3.50～3.60(m，1H)，3.67～3.78(m，1H)，4.90(quint.，1H)，7.15～7.30(m，4H)〔α〕D＋22.0°(c＝1，CHCl3)
步骤2：
将步骤1得到的R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(16.6g)和4-〔3-(4-羟基苯甲酰基)吲哚-1-基〕丁酸乙酯(31.7g)溶解在四氢呋喃(350ml)中。在冰浴冷却下，将三苯膦(28.3g)和偶氮二羧基二乙酸酯(20ml)加至得到的溶液中并在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)，将残渣纯化，得到29-0g S-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的黄色油状物.MS(m/z)：518，520(MH+)IR(neat)cm-1：1732，1601，1572NMR(CDCl3)δ：1.19(t，3H)，2.10～2.35(m，8H)，2.42～2.56(m，1H)，3.55～3.65(m，1H)，3.74～3.85(m，1H)，4.09(q，2H)，4.21(t，2H)，5.45(dd，1H)，6.94(d，2H)，7.16(d，2H)，7.25～7.41(m，5H)，7.51(s，1H)，7.72(d，2H)，8.33～8.39(m，1H)
步骤3：
将步骤2得到的S-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯(29.0g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(300ml)中。将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(12.9g)，碳酸钾(15.5g)和碘化钾(37.2g)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌过夜。冷却后，将水加至反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝2∶1)将残渣纯化，得到24.9g S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡黄色油状物。MS(m/z)：674(MH+)IR(KBr)cm-1：1732，1599，1570NMR(CDCl3)δ：1.20(t，3H)，1.98～2.36(m，9H)，2.50～2.72(m，6H)，3.05～3.16(br，4H)，3.86(s，3H)，4.09(q，2H)，4.23(t，2H)，5.33(dd，1H)，6.84～7.06(m，6H)，7.25～7.44(m，4H)，7.52(s，1H)，7.73(d，2H)，8.33～8.38(m，1H)〔α〕D-20.1°(c＝1，CHCl3)
步骤4：
将步骤3得到的S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯(11.0g)溶解在四氢呋喃(50ml)中。将乙醇(60ml)和氢氧化钾(2.75g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌过夜。除去溶剂后，用HP-20柱，将残渣纯化，得到9.58g S-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾的非结晶粉末。MS(m/z)：684(MH+)IR(KBr)cm-1：1597NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)
实施例30
R-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
步骤1：
在氩环境下，在冰浴冷却下，将R-5，5-二苯基-2-甲基-3，4-丙酰(propano)-1，3，2-oxazaborolidine(885mg)溶解在1.0M甲硼烷-四氢呋喃(18ml)中。然后，用30分钟滴加在四氢呋喃(60ml)中的4’-甲基-3-氯丙基苯酮(5.48g)并搅拌30分钟。将1N HCl(10ml)加到反应混合物中并搅拌一会儿。将溶剂蒸发掉。将1N HCl加到残渣中，并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠，再用盐水洗涤提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。用正己烷(30ml)将残渣重结晶，得到2.76g S-(-)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇的无色结晶。
步骤2：
将S-(-)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(1.44g)和4-〔3-(4-羟基苯甲酰基)吲哚-1-基〕丁酸乙酯(2.74g)溶解在四氢呋喃(30ml)中。在冰浴冷却下，将三苯膦(2.46g)和偶氮二羧酸二乙酯(1.72ml)加至得到的溶液中并在室温下搅拌3小时。除去溶剂后，通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝4∶1)将残渣纯化，得到2.53gR-4-{3-{4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的黄色油状物。
用实施例29步骤3和4中所述的类似的方法，得到R-4-{3-{4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾。MS(m/z)：684(MH+)IR(KBr)cm-1：1597NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.22(m，6H)，2.27(s，3H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.90～3.00(br，4H)，3.76(s，3H)，4.24(t，2H)，5.47(t，1H)，6.82～6.95(m，4H)，7.02(d，2H)，7.16～7.36(m，6H)，7.65(d，1H)，7.71(d，2H)，7.95(s，1H)，8.18～8.23(m，1H)
实施例31
S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
将实施例29步骤1得到的R-(+)-3-氯-1-(4-甲基苯基)-1-丙醇(430mg)和1-苯磺酰基-3-(3-甲氧基-4-羟基苯甲酰基)吲哚(950mg)溶解在四氢呋喃(10ml)中。将三苯膦(733mg)和偶氮羧酸二乙酯(0.5ml)加至得到的溶液中并在室温下搅拌1小时。除去溶剂后，通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝6∶1)，将残渣纯化，得到880mg S-1-苯磺酰基-3-{3-甲氧基-4-〔3-氯-1-(4-甲基苯基)丙氧基〕苯甲酰基}吲哚的黄色油状物。MS(m/z)：574，576(MH+)IR(KBr)cm-1：1638，1595，1580NMR(CDCl3)δ：2.20～2.37(m，4H)，2.53～2.67(m，1H)，3.60～3.70(m，1H)，3.84～3.98(m，4H)，5.48(dd，1H)，6.82(d，1H)，7.19(d，2H)，7.30～7.51(m，8H)，7.53～7.61(m，1H)，7.87～7.92(m，2H)，7.97～8.02(m，2H)，8.18～8.23(m，1H)
用上述步骤中得到的化合物和实施例1类似的方法，得到S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)-哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1576NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例32-36：
用类似于实施例29-31的方法，得到下文中所述的实施例32-36化合物。
实施例32
R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1572NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.04(m，5H)，2.10～2.31(m，4H)，2.44(t，2H)，2.45～2.55(br，4H)，2.92～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.89(s，3H)，4.24(t，2H)，5.46(t，1H)，6.82～6.96(m，5H)，7.14～7.38(m，8H)，7.66(d，1H)，8.00(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例33
R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1572，1501NMR(DMSO-d6)δ：1.86～2.25(m，6H)，2.49(t，2H)，2.50～2.60(br，4H)，2.91～3.01(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.27(t，2H)，5.51(t，1H)，6.82～6.98(m，5H)，7.18～7.48(m，9H)，7.62(d，1H)，8.02(s，1H)，8.18～8.24(m，1H)
实施例34
R-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1522NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t，3H)，1.93～2.26(m，6H)，2.40～2.60(m，6H)，2.95～3.05(br，4H)，3.90(s，3H)，4.00(q，2H)，4.28(t，2H)，5.52(t，1H)，6.84～6.96(m，5H)，7.20～7.48(m，9H)，7.58～7.64(m，1H)，8.03(s，1H)，8.20～8.24(m，1H)
实施例35
S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1570，1501NMR(DMSO-d6)δ：1.85～2.25(m，6H)，2.46(t，2H)，2.49～2.59(br，4H)，2.89～2.99(br，4H)，3.76(s，3H)，3.90(s，3H)，4.24(t，2H)，5.51(t，1H)，6.83～6.97(m，5H)，7.18～7.47(m，9H)，7.65(d，1H)，7.99(s，1H)，8.19～8.24(m，1H)
实施例36
S-4-{3-{3-甲氧基-4-{1-苯基-3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
MS(m/z)：714(MH+)
IR(KBr)cm-1：1593，1576
NMR(DMSO-d6)δ：1.32(t，3H)，
1.82～2.27(m，6H)，2.4 6(t，2H)，
2.45～2.55(br，4H)，
2.93～3.04(br，4H)，3.90(s，3H)，
3.99(q，2H)，4.25(t，2H)，5.51(t，1H)，
6.80～6.92(m，4H)，6.95(d，1H)，
7.18～7.49(m，9H)，7.66(d，1H)，
8.01(s，1H)，8.20～8.26(m，1H)
表2显示实施例29-36中得到的化合物的结构。
表2
实施例 R1 R2(绝对构型 R3 MNo. )
29 Me 4-Me-Ph(S) H K
30 Me 4-Me-Ph(R) H K
31 Me 4-Me-Ph(S) MeO K
32 Me 4-Me-Ph(R) MeO K
33 Me Ph(R) MeO K
34 Et Ph(R) MeO K
35 Me Ph(S) MeO K
36 Et Ph(S) MeO K
实施例37
4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾
(方法A)
步骤1：
将由4-苄氧基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酸(2.53g)和草酰氯(1ml)制得的3-(3-氯丙氧基)-4-苄氧基苯甲酰氯溶解在二氯乙烷(20ml)中。在冰浴冷却下，将氯化铝(2.63g)加至得到的溶液中，在室温下搅拌5分钟，并再次在冰浴中冷却。将在二氯乙烷(10ml)中的1-(苯磺酰基)吲哚(1.69g)滴加至得到的混合物中并在室温下搅拌2.5小时。将反应混合物倾入1N HCl中并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠，再用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)将残渣纯化，得到0.76g 3-〔4-羟基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺酰基)吲哚的黄色油状物。MS(EI，m/z)：469，471(M+)IR(KBr)cm-1：1638，1593NMR(CDCl3)δ：2.35(quint，2H)，3.76(t，2H)，4.33(t，2H)，6.03(br，1H)，7.05(d，1H)，7.34～7.63(m，7H)，7.91～8.03(m，4H)，8.18～8.22(m，1H)
步骤2：
将步骤1中得到的3-〔4-羟基-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺酰基)吲哚(0.72g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(7ml)中。将α-溴-对二甲苯(0.37g)和碳酸钾(0.28g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌2小时。将2N HCl加至反应混合物中，然后用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠，再用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)将残渣纯化，得到0.49g3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺酰基)吲哚的黄色油状物。MS(EI，m/z)：573，575(M+)IR(KBr)cm-1：1638，1595NMR(CDCl3)δ：2.31(quint，2H)，2.38(s，3H)，3.79(t，2H)，4.25(t，2H)，5.21(s，2H)，7.01(d，1H)，7.20～7.62(m，11H)，7.89～8.02(m，4H)，8.20～8.23(m，1H)
步骤3：
将步骤2得到的3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕-1-(苯磺酰基)吲哚(0.44g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(5ml)中。将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(0.20g)，碳酸钾(0.14g)和碘化钾(0.38g)加至得到的溶液中并在60℃下将混合物搅拌过夜。将水加至反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶3)将残渣纯化，得到0.29g 3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚(0.29g)的淡黄色油状物。MS(EI，m/z)：729(M+)IR(KBr)cm-1：1638，1593NMR(CDCl3)δ：2.07～2.13(m，2H)，3.37(s，3H)，2.60～2.72(m，6H)，3.05～3.13(br，4H)，3.86(s，3H)，4.20(t，2H)，5.22(s，2H)，6.83～7.02(m，5H)，7.19～7.62(m，11H)，7.89～8.02(m，4H)，8.20～8.23(m，1H)
步骤4：
将步骤3得到的3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}-1-(苯磺酰基)吲哚(0.26g)溶解在甲醇(1.5ml)和四氢呋喃(1.5ml)的混合物中。将2N氢氧化钾的水溶液(0.5ml)加至得到的溶液中并在室温下搅拌至过夜。除掉溶剂后，将水加至残渣中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉，通过硅胶柱层析(乙酸乙酯)将残渣纯化，得到0.14g 3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰-吲哚的无色结晶。mp：126-128℃MS(EI，m/z)：589(M+)IR(KBr)cm-1：1609，1595NMR(CDCl3)δ：1.96～2.08(m，2H)，2.28(s，3H)，2.55～2.69(m，6H)，3.05～3.12(br，4H)，3.83(s，3H)，
4.08(t，2H)，5.06(s，2H)，
6.83～7.39(m，13H)，7.44(d，1H)，
7.61(d，1H)，8.35～8.38(m，1H)，
10.10(br，1H)
步骤5：
将步骤4得到的3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚(0.12g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(2ml)中。将4-溴乙基丁酸酯(52mg)和碳酸钾(33mg)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌3小时。将水加至反应混合物中，用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)将残渣纯化，得到0.11g4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡棕色油状物。MS(m/z)：704(MH+)IR(neat)cm-1：1732，1620，1595NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H)，2.02～2.26(m，4H)，2.29～2.36(m，5H)，2.60～2.71(m，6H)，3.03～3.12(br，4H)，3.86(s，3H)，4.10(q，2H)，4.19(t，2H)，4.25(t，2H)，5.19(s，2H)，6.84～7.03(m，5H)，7.18～7.43(m，8H)，7.51(d，1H)，7.59(s，1H)，8.35～8.39(m，1H)
用类似于实施例1或2中所述的方法，将产物水解，得到4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：714(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1576NMR(DMSO-d6)δ：1.84～2.02(m，6H)，2.31(s，3H)，2.45～2.55(br，6H)，2.86～2.95(br，4H)，3.76(s，3H)，4.12(t，2H)，4.27(t，2H)，5.16(s，2H)，6.78～6.96(m，4H)，7.13～7.31(m，5H)，7.24～7.45(m，4H)，7.63～7.68(m，1H)，8.02(s，1H)，8.21～8.26(m，1H)
(方法B)
步骤1：
将4-〔3-(3，4-二羟基苯甲酰基)吲哚-1-基〕丁酸乙酯(5.70g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(40ml)中。将α-溴-对二甲苯(3.72g)和碳酸钾(2.57g)加至得到的溶液中并在室温下搅拌3小时。将反应混合物倾入2N HCl中并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠溶液，再用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)，将残渣纯化，得到4-{3-〔3-羟基-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(2.77g)的淡棕色结晶。mp：125-127℃MS(m/z)：472(MH+)IR(KBr)cm-1：1727，1617，1597NMR(CDCl3)δ：1.22(t，3H)，2.14～2.34(m，4H)，2.39(s，3H)，4.11(q，2H)，4.25(t，2H)，5.15(s，2H)，5.78(s，1H)，7.01(d，1H)，7.21～7.43(m，8H)，7.47(d，1H)，7.59(s，1H)，8.37～8.43(m，1H)
步骤2：
将步骤1得到的4-{3-〔3-羟基-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(2.77g)溶解在N，N-二甲酰甲酰胺(30ml)中。将1-溴-3-氯丙烷(1.39g)和碳酸钾(0.97g)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌6小时。将反应混合物倾入2N HCl中并用乙酸乙酯提取。用饱和碳酸氢钠，再用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶剂蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)将残渣纯化，得到2.67g 4-{3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧基)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯的淡黄色油状物。
MS(m/z)：548(MH+)
IR(neat)cm-1：1730，1620，1597
NMR(CDCl3)δ：1.21(t，3H)，
2.15～2.35(m，6H)，2.37(s，3H)，
3.77(t，2H)，4.10(q，2H)，
4.20～4.29(m，4H)，5.17(s，2H)，
6.97(d，1H)，7.17～7.45(m，8H)，
7.50(d，1H)，7.59(s，1H)，
8.35～8.40(m，1H)
步骤3：
将步骤2得到的4-{3-〔4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-(3-氯丙氧)苯甲酰基〕吲哚-1-基}丁酸乙酯(2.59g)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(30ml)中。将1-(2-甲氧基苯基)哌嗪(1.36g)，碳酸钾(0.85g)和碘化钾(1.02g)加至得到的溶液中并在60℃下搅拌过夜。将反应混合物倾入水中并用乙酸乙酯提取。用盐水洗涤得到的提取物并干燥。将溶液蒸发掉。通过硅胶柱层析(正己烷∶乙酸乙酯＝1∶2)将残渣纯化，得到2.47g 4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基]苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸乙酯的无色油状物。
用类似于实施例1或2所述的方法，将产物水解，得到4-{3-{3-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾。
实施例38-44：
用类似于实施例37的方法，制备下文所述的实施例38-48化合物。
实施例38
4-{3-{4-苄氧基-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1576NMR(DMSO-d6)δ：1.86～2.04(m，4H)，2.10～2.18(m，2H)，2.45～2.55(m，6H)，2.86～2.96(br，4H)，3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.29(t，2H)，5.22(s，2H)，6.77～6.95(m，4H)，7.15～7.52(m，10H)，7.60～7.65(m，1H)，8.04(s，1H)，8.22～8.26(m，1H)
实施例39
4-{3-{4-苄甲氧基-3-{1-(4-甲基苯基)-3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸MS(m/z)：752(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1572NMR(CDCl3)δ：2.08～2.45(m，8H)，2.75～2.85(m，1H)，3.00～3.17(m，6H)，3.20～3.36(br，4H)，3.86(s，3H)，4.31～4.42(m，1H)，4.52～4.64(m，1H)，5.21(s，2H)，5.52～5.60(m，2H)，6.85～7.07(m，7H)，7.20～7.48(m，12H)，7.73(s，1H)，8.45～8.52(m，1H)
实施例40
4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钠MS(m/z)：726(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1576NMR(DMSO-d6)δ：1.02(t，3H)，1.67～2.00(m，8H)，2.31(s，3H)，2.45～2.55(br，6H)，2.90～3.00(br，4H)，3.90(t，2H)，4.13(t，2H)，4.26(t，2H)，5.15(s，2H)，6.76～6.92(m，4H)，7.12～7.31(m，5H)，7.35～7.47(m，4H)，7.69(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)
实施例41
4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-异丙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：742(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1574NMR(DMSO-d6)δ：1.26(d，6H)，1.89～2.06(m，4H)，1.99～2.23(m，2H)，2.31(s，3H)，2.48～2.69(m，6H)，2.96～3.03(m，4H)，4.11～4.21(m，2H)，4.27～4.38(m，2H)，4.51～4.62(m，1H)，5.17(s，2H)，6.83～6.88(m，5H)，7.15～7.41(m，8H)，7.63(d，1H)，8.04(s，1H)，8.24(d，1H)
实施例42
4-{3-{4-(4-氟苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：718(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1575
NMR(DMSO-d6)δ：1.85～2.20(m，6H)，
2.40～2.55(m，6H)，2.85～2.96(br，4H)，
3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.29(t，2H)，
5.20(s，2H)，6.77～6.95(m，4H)，
7.15～7.33(m，5H)，7.38～7.45(m，2H)，
7.50～7.65(m，3H)，8.03(s，1H)，
8.20～8.26(m，1H)
实施例43
4-{3-{4-(4-乙基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钠MS(m/z)：711(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1572NMR(DMSO-d6)δ：1.17(t，3H)，1.79～1.98(m，6H)，2.45～2.55(br，6H)，2.61(q，2H)，2.87～2.97(br，4H)，3.76(s，3H)，4.13(t，2H)，4.27(t，2H)，5.17(s，2H)，6.76～6.96(m，4H)，7.15～7.30(m，5H)，7.38～7.46(m，4H)，7.66～7.72(m，1H)，8.01(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)
实施例44
4-{3-{4-(4-苯基丁氧基)-3-{3-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：742(MH+)IR(KBr)cm-1：1595，1573NMR(DMSO-d6)δ：1.72～1.99(m，10H)，2.42～2.53(m，6H)，2.68(t，2H)，2.86～2.95(br，4H)，3.76(s，3H)，4.04～4.13(m，4H)，4.27(t，2H)，6.78～6.96(m，4H)，7.07(d，1H)，7.13～7.31(m，7H)，7.37(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.67(dd，1H)，8.00(s，1H)，8.20～8.25(m，1H)
实施例45
4-{3-{4-(4-甲基苯基甲氧基)-3-{3-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丙氧基}苯甲酰基}吲哚-1-基丁酸钾MS(m/z)：728(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1575NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t，3H)，1.92～1.99(m，4H)，2.05～2.09(m，2H)，2.31(s，3H)，2.49～2.51(m，6H)，2.90～2.98(m，4H)，4.00(q，2H)，4.12(t，2H)，4.28(t，2H)，5.16(s，2H)，6.77～6.90(m，4H)，7.14～7.31(m，5H)，7.36～7.44(m，4H)，7.64(d，1H)，8.02(s，1H)，8.23(dd，1H)
实施例46
4-{3-{3-{4-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：728(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1576NMR(DMSO-d6)δ：1.59～1.64(m，2H)，1.75～1.82(m，2H)，1.89～1.96(m，4H)，2.30(s，3H)，2.37(t，2H)，2.47～2.53(m，4H)，2.88～2.94(m，4H)，3.76(s，3H)，4.10(t，2H)，4.24～4.28(m，2H)，5.15(s，2H)，6.82～6.93(m，4H)7.15～7.30(m，5H)，7.36～7.43(m，4H)，7.67(d，1H)，8.01(s，1H)，8.22(dd，1H)
实施例47
4-{3-{3-{4-〔4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基〕丁氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基}吲哚-1-基}丁酸钾MS(m/z)：742(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1575NMR(DMSO-d6)δ：1.32(t，3H)，1.57～1.69(m，2H)，1.64～2.12(m，6H)，2.18(t，2H)，2.29(s，3H)，2.38(t，2H)，2.48～2.50(m，4H)，2.87～2.98(m，4H)，3.99(q，2H)，4.10(t，2H)，4.29(t，2H)，5.16(s，2H)，6.80～6.89(m，4H)，7.15～7.42(m，9H)，7.63(d，1H)，8.03(s，1H)，8.23(dd，1H)
实施例48
4-{3-{3-{2-〔4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基〕乙氧基}-4-(4-甲基苯基甲氧基)苯甲酰基}吲哚-1-基]丁酸钾MS(m/z)：700(MH+)IR(KBr)cm-1：1593，1574NMR(DMSO-d6)δ：1.93～2.01(m，2H)，2.02～2.10(m，2H)，2.30(s，3H)，2.62～2.70(m，2H)，2.74～2.81(m，2H)，2.86～2.94(m，4H)，3.76(s，3H)，4.21(t，2H)，4.29(t，2H)，5.16(s，2H)，6.82～6.93(m，4H)，7.16～7.32(m，5H)，7.37～7.44(m，4H)，7.66(d，1H)，8.04(s，1H)，8.22(dd，1H)表3显示实施例37-48中得到的化合物的结构。
表3实施例 R1 R2 R3 n MNo.37 Me H 4-Me-PhCH2O 2 K38 Me H PhCH2O 2 K39 Me 4-Me-Ph PhCH2O 2 H40 n-Pr H 4-Me-PhCH2O 2 Na41 i-Pr H 4-Me-PhCH2O 2 K42 Me H 4-F-PhCH2O 2 K43 Me H 4-Et-PhCH2O 2 Na44 Me H 4-Ph(CH2)4O 2 K45 Et H 4-Me-PhCH2O 2 K46 Me H 4-Me-PhCH2O 3 K47 Et H 4-Me-PhCH2O 3 K48 Me H 4-Me-PhCH2O 1 K
试验实施例1：
<α1肾上腺素能受体阻断作用>
通过放血，将雄性白兔处死，分离出***和尿道。除去脂肪和***后，从***和邻近的尿道制备横切的平滑肌带。将每段平滑肌带悬浮在37℃的器官浴中，其中含有通入95％O2和5％CO2气泡的Krebs-Henseleit溶液。用力-位移转换器(TB-651T，Nihon Koden)上的记录器(RECTI HORIZ 8K，Nihon Sanei)记录在1g静息张力下的等长收缩。
组织平衡至少60分钟后，通过给予重复剂量的脱羟肾上腺素激发收缩，直至获得连续的收缩反应。然后，通过增加脱羟肾上腺素的浓度(10-7-3×10-4M)获得剂量-反应曲线。60分钟的静止期后，用实验药物将组织孵育30分钟并如上所述建立剂量-反应曲线。
在所有实例中，在由脱羟肾上腺素引起收缩之前10分钟给予10-5M心得安(β-肾上腺素能受体阻滞剂)。
Krebs-Henseleit溶液的组分如下为(mM)：NaCl118.4，KCl4.7，MgSO41.2，CaCl22.5，NaHCO325.0，萄糖11.1，KH2PO41.2。
用PA2值(阻滞剂离解常数的负对数)来表示每个试验药物的功效。结果见表4。
表4α1-肾上腺素能受体阻断作用实施例 尿道 ***No. (pA2) (pA2)1 6.42 7.063 6.94 7.125 5.96 6.8514 6.41 7.1415 6.60 7.3016 6.81 7.0720 6.16 6.2524 6.20 7.0028 6.78 6.9935 7.19 7.5637 6.92 7.7238 7.44 7.7842 6.40 7.1545 7.25 7.46
试验实施例2
<睾甾酮5α-还原酶的抑制作用>
用***将雄性Wistar鼠(年龄：9-10周)麻醉并将腹侧***分割下来。将离体***称重并用超声分散混合器(Yamato，Japan)和特氟隆-玻璃均化器，在3倍组织体积的50mm含0.25M蔗糖和1mM二硫苏糖醇的Tris-HCl缓冲剂(PH7.2)中将其混匀。用纱布将均化物过滤并在4℃下，以3,000rpm的转速离心10分钟。如上所述，将离心沉淀物重新悬浮在相同的缓冲剂中并将得到的悬浮液用作核部分。
如下所述，测定睾甾酮5α-还原酶的活性。反应混合物含0.1ml核部分，0.1ml 5mM NaDPH，0.01ml溶解在二甲基亚砜和0.78mlTris-HCl缓冲剂(PH7.0)中的试验药物。通过加入0.01ml 150μm〔4-14C〕-睾甾酮开始反应并在37℃下孵育60分钟。孵育后，通过加入4ml乙酸乙酯来终止反应。在氮环境下，将3ml乙酸乙酯蒸发至干并溶解在40μl乙酸乙酯中。将10μl乙酸乙酯用于硅胶薄层板(HF254，Merck)并在乙酸乙酯和环己烷(1∶1)中展开，将板子放射自显影并通过刮掉睾甾酮，二氢睾甾酮和其它代谢物的点并在闪烁计数器中计数测定放射活性图。利用睾甾酮5α-还原酶活性计算总放射活性及二羟睾和酮和其它代谢物的放射活性。用IC50(nm)来表示试验化合物的抑制活性。结果见表5。
表5睾甾酮5α-还原酶抑制作用实施例No. IC50(nM)
1 3.7
8 0.2611 3.113 1.415 7.922 3.726 5.035 6.837 3.545 1.546 1.5
通过表5和6可见，显然本发明化合物(1)或其盐具有极好的α1-肾上腺素能受体阻断作用和睾甾酮5α-还原酶抑制作用。
试验实施例3：
毒性试验：
使用每组含10支鼠的ICR鼠试验组(Charles River，年龄：4-5周)。将每个实施例中的化合物悬浮在10％***胶。将悬浮液以100mg/kg的剂量经腹膜内给予每只鼠。观察7天，在此剂量下无伤之鼠。
制剂实施例1：
将实施例1的化合物(20g)，乳糖(315g)，玉米淀粉(125g)和结晶纤维素(25g)混合均匀。将7.5％的羟丙基纤维素水溶液(200ml)加入其中。用安装具有0.5mm直径网眼的筛压出制粒机，将得到的混合物制粒。用marumerizer将如此制得的颗粒磨圆并干燥，得到颗粒剂。
制剂实施例2：
通过使用流化制粒机，用具有下列组分的膜包衣液体(1.9kg)将制剂实施例1制得的颗粒包衣，由此得到肠溶颗粒剂。
包衣液体的组分：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(5.0％)，硬脂酸(0.25％)，二氯甲烷(50.0％)，乙醇(40.75％)。
制剂实施例3：
将实施例15化合物(20g)，乳糖(100g)，玉米淀粉(30g)，结晶纤维素(30g)，羧甲基纤维素(10g)和硬脂酸镁(4g)混合均匀。通过使用具有直径为7.5mm的杵的单冲压电机，将得到的混合物制剂成片剂，每片200mg。
制剂实施例4：
用具有下列组分的包衣液，将制剂实施例3制得的片剂喷雾包衣，得到肠溶膜包衣片剂，每片含10mg包衣剂。
包衣液的组分：邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素(8.0％)，mabaset(0.4％)，二氯甲烷(50.0％)，白蜂蜡(0.1％)和异丙醇(41.5％)。
制剂实施例5：
将实施例22化合物(200g)，多乙氧基醚80(20g)和中链脂肪酸甘油三酯(1780g)混合并完全溶解。然后，通过使用软胶囊剂液体旋转的方法，将得到的液体制成软胶囊剂，每粒胶囊含200mg溶液，其中所述软胶囊剂液体含明胶(100份)粘稠的甘油(30份)，对羟苯甲酸乙酯(0.4份)，对羟苯甲酸丙酯(0.2份)。
制剂实施例6：实施例23化合物 100mg酯酸钠 2mg醋酸(调至PH5.8) 适量蒸馏水 加至总重10ml/药瓶
按照常规方法，将上述组分加工，得到注射剂。
本发明化合物(1)具有α1-肾上腺素能受体阻断作用和睾甾酮5α-还原酶抑制作用，因此可用作治疗和/或预防由二氢睾甾酮过度生产引起的疾病，例如***肥大或伴发的排尿障碍，男性脱发和痤疮的药物。
Claims (12)
1.由下式(1)表示的吲哚衍生物或其盐：其中R1表示低级烷基；R2表示氢或至少可由一个低级烷基，低级烷氧基或卤原子取代的苯基、R3表示氢，低级烷基，低级烷氧基，或可由卤素或低级烷基取代的苯基烷氧基；R4表示氢，低级烷基或低级烷氧基；R5表示氢或低级烷基；并且n表示1-5的整数。
2.权利要求1中定义的吲哚衍生物或其盐，其中低级烷基为C1-C6直链或支链烷基；并且低级烷氧基为C1-C6直链或支链烷氧基。
3.权利要求1中定义的吲哚衍生物或其盐，其中R2为至少可以由一个低级烷基，低级烷氧基或卤原子取代的苯基。
4.权利要求3中定义的吲哚衍生物或其盐，其中绝对构型为S-构型。
5.权利要求1-4中任一定义的含有吲哚衍生物或其盐作为活性组分的睾甾酮5α-还原酶抑制剂。
6.权利要求1-4中任一定义的，含有吲哚衍生物或其盐作为活性组分的α1-肾上腺素能受体阻断剂。
7.用于预防和治疗***肥大及伴发***肥大的排尿障碍，脱发和痤疮的药物，它含有吲哚衍生物或其盐作为活性组分。
8.含有权利要求1-4中任一定义的吲哚衍生物或其盐和药用载体的药用组合物。
9.权利要求8中定义的组合物，它用于预防或治疗***肥大及伴发***肥大的排尿障碍，脱发和痤疮。
10.利用权利要求1-4中任一描述的吲哚衍生物或其盐作为药物。
11.权利要求10中定义的应用，预防或治疗***肥大及伴发***肥大的排尿障碍，脱发和痤疮。
12.预防或治疗***肥大及伴发***肥大的排尿障碍，脱发和痤疮的方法，其特征是给予有效量的权利要求1-4中任一描述的吲哚衍生物或其盐。
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