HU214578B - Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására - Google Patents
Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU214578B HU214578B HU9301325A HU9301325A HU214578B HU 214578 B HU214578 B HU 214578B HU 9301325 A HU9301325 A HU 9301325A HU 9301325 A HU9301325 A HU 9301325A HU 214578 B HU214578 B HU 214578B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- acid
- compounds
- methyl
- phenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
- C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
- C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
- C07D311/82—Xanthenes
- C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Abstract
A találmány szerinti eljárással előállítőtt új vegyületek és sóik (I)általánős képletében R1|Q – CO – C–R2 | R3 (I) Q jelentése R4–CH(CH2Z)–NA– vagy (b) általánős képletű csőpőrt, R1 és R2 jelentése fenilcsőpőrt, vagy R1 és R2 együtt (d) általánős képletű csőpőrtőt alkőtnak, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy A általánős képletű csőpőrt, ahől R4 jelentése adőtt esetben helyettesített fenilcsőpőrt, R5 és R6 jelentése hidrőgénatőm, A jelentése alkilcsőpőrt, D jelentése vegyértékkötés vagy őxigénatőm, és Z jelentése adőtt esetben helyettesített 1-pirrőlidinilcsőpőrt. Atalálmány tárgyköréhez tartőzik a fenti vegyületeket hatóanyagkénttartalmazó gyógyászati készítmények előállítására szőlgáló eljárás is.A vegyületek gyűlladásgátló, asztmaellenes, vizelethajtó, g rcsőldó,neűrőprőtektív és/vagy köhögéscsillapító hatásúak. ŕ
Description
A találmány szerinti eljárás I általános képletű új aril-acetamidok, valamint azok sói előállítására vonatkozik,
Rí
I
Q-CO-C-R2 (I)
I
R3 amely képletben
Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy b általános képletű csoport,
R1 és R2 jelentése fenilcsoport, vagy
R1 és R2 együtt d általános képletű csoportot is alkothatnak,
R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, és
Z jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet.
A találmány hatóanyagként a fenti vegyületeket tartalmazó készítmények előállítására szolgáló eljárásokra is vonatkozik.
Hasonló vegyületeket ismertet a DE Al3935371. Az EP 0483580 hasonló farmakológiai tulajdonságú, azonban más típusú helyettesítőket tartalmazó pirrolidinszármazékokat ír le. Kappa-receptor agonistaként ható N-acil-szubsztituált azaciklusos vegyületek ismerhetők meg WO 91/08205 és WO 91/08206 alapján. Az EP 0 330 467 ugyanilyen hatású, azonban eltérő típusú heterociklusos vegyületeket tár fel.
A találmány feladata hasznos tulajdonságú, különösen gyógyászati készítmények előállítására alkalmas új vegyületek előállítása.
Megállapítottuk, hogy az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak. Fájdalomcsillapító hatásuk van és különösen a gyulladás által kiváltott hiperalgéziát antagonizálják. Ezek a vegyületek egereken vagy patkányokon hatásosaknak mutatkoznak a Writhing-vizsgálatban [Siegmund és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi., 95, 729-731 (1957)]. A fájdalomcsillapító hatás megállapítható továbbá egereken vagy patkányokon végzett úgynevezett „Tail-Flick” vizsgálatban [d’Amour és Smith: J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941)], továbbá az úgynevezett „Hot plate” vizsgálatban is [Schmauss és Yaksh: J. Pharmacol. Exp. Ther., 228, 1-12 (1984)]. Különösen erős hatás figyelhető meg patkányokon a tengeri moszat által kiváltott hiperalgézia esetén [Bartoszyk és Wild: Neuroscience Letters 101, 95 (1989)]. Ennek során a vizsgált vegyületek esetén fizikai függőség iránti hajlam nem, vagy csak nagyon csekély mértékben mutatkozott. Ezenkívül gyulladás- és asztmaellenes, vizelethajtó, görcsoldó, neuroprotektív és/vagy köhögéscsillapító hatások léptek fel, amelyek e célból szokásos eljárásokkal szintén kimutathatók. A kappa-receptorokhoz kötődés tekintetében ezek a vegyületek nagy affinitást mutatnak. Alkalmasak továbbá agyi ödémák és a központi idegrendszer hiányállapotai, mindenekelőtt hipoxia megelőzésére és kezelésére.
A találmány szerinti eljárásai előállított vegyületek ezért a humán- és állatgyógyászatban gyógyászati készítmények hatóanyagaként használhatók. Közti termékként alkalmasak továbbá egyéb hasznos tulajdonságú vegyületek előállítására.
Q előnyös jelentései a következők:
N-metil-N-( 1 -fenil-2-pirrolidino-etil)-amino-;
N-metil-N-[l-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-amino-;
N-metil-N-[ 1 -(p-metoxi-fenil)-2-pirrolidino-etil]-amino-;
N-metil-N-[l-p-metoxi-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-amino-;
2-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1 -ilvagy
2-(3-hidroxi-pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1 -il-csoport.
Az I általános képletben A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy etilcsoport, jelenthet azonban propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butilvagy terc-butil-csoportot is. Az OA általános képletű csoport ennek megfelelően előnyösen metoxi- vagy etoxicsoport, továbbá propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi- vagy terc-butoxi-csoport; az -NA- általános képletű csoport, előnyösen N-metilcsoport.
Az előzőek értelmében a találmány tárgyát különösen azon I általános képletű vegyületek előállítása képezi, ahol a megnevezett csoportok legalább egyike előnyös jelentésű csoport. Ezen előnyös vegyületcsoportokat leírhatjuk az I általános képletű vegyületek szűkebb körét magában foglaló következő általános képletekkel, ahol la R1 és R2 jelentése fenilcsoport;
Ic R* és R2 jelentése fenilcsoport, és R3 jelentése hidrogénatom;
Id R1 és R2 jelentése fenilcsoport, és R3 jelentése metilcsoport.
A fentiek alapján a találmány eljárás I általános képletű aril-acetamidok és sóik
Rí
I
Q-CO-C-R2 (I)
I
R3
- amely képletben
Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy b általános képletű csoport,
R' és R2 jelentése fenilcsoport, vagy
Rí és R2 együtt d általános képletű csoportot is alkothatnak,
R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, ahol
R4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,
HU 214 578 Β
R5 és R6 jelentése hidrogénatom,
A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,
D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, és
Z jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet előállítására. Az eljárás során
a) egy II általános képletű vegyületet
Q-H (I)
- amely képletben Q jelentése a fenti - egy ΙΠ általános képletű vegyülettel
Rí
I
XOC-C-R2 (ΙΠ)
I
R3 reagáltatunk, amely képletben
X jelentése klóratom, brómatom, hidroxicsoport, NH2 vagy N3 képletű csoport, acil-oxi-csoport, 7-11 szénatomos aril-alkoxi-csoport,
6-10 szénatomos aroil-oxi-csoport vagy OA általános képletű csoport, és
R1, R2 és R3 jelentése a fenti, vagy b) olyan I általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NA általános képletű csoport, és R>, R2, R3, R4, R5, R6, A, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy IV általános képletű vegyületet
Rí
I
R4-CH(CH2Z)-NH-CO-C-R2 (IV)
I
R3 amely képletben R1, R2, R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott - N-alkilezünk, és/vagy egy I általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve sójává alakítjuk.
Az I általános képletű vegyületeket általában ismert eljárásokkal állítjuk elő [Houben-Weyl: Methoden dér Organischen Chemie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart], ennek során a megadott reakciók számára ismert és alkalmas reakciókörülményeket használunk. A vegyületek előállítása során az előzőekben közelebbről nem ismertetett, ismert eljárásváltozatokat is alkalmazhatunk.
A kiindulási anyagok átalában ismertek vagy pedig ismert anyagok előállítására szolgált ismert eljárások analógiájára előállíthatók. Kívánt esetben azok in situ is előállíthatok oly módon, hogy azokat a reakcióelegyből nem izoláljuk, hanem rögtön I általános képletű vegyületekké reagáltatjuk. Másrészt a reakciót lépésenként is lefolytathatjuk, és ennek során további közti termékeket izolálhatunk. A következőkben az eljárás egyes változatait részletesebben tárgyaljuk.
Az I általános képletű vegyületeket előnyösen II általános képletű vegyületek III általános képletű karbonsavakkal vagy azok funkcionális származékaival lefolytatott reakciói útján állíthatjuk elő. A III általános képletű vegyületek funkcionális származékaiként különösen a megfelelő észterek, így a metil- vagy etil-észter, továbbá a halogenidek, anhidridek vagy azidok használhatók; előnyösen a kloridokat alkalmazzuk.
Π általános képletű vegyületeket előállíthatunk többek között l-(klór-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinból pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidino-etánnal, 1-amino-l-fenil-2-pirrolidino-etánból metil-jodiddal, 1-N-metil-amino-1 -fenil-2-halogén-etánból (halogén előnyösen klóratomot vagy brómatomot jelent) pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidinnel vagy pedig 1-halogén-2-N-metil-amino-4-metil-pentánból pirrolidinnel vagy annak 3-hidroxi-származékával.
Π általános képletű vegyületeket előállíthatunk továbbá piperazin vagy piperidin 2-halogén-metil-származékaiból pirrolidinnel vagy 3-hidroxi-pirrolidinnel lefolytatott reakció útján is.
A ΠΙ általános képletű vegyületek jellemző képviselői a következők: difenil-acetil-klorid-, -bromid és -azid, difenil-ecetsav-metil- és -etil-észter, (difenil-ecetsav)-anhidrid, difenil-acetonitril, valamint a di-(p-klór-fenil)- és di-(p-fluor-fenil)-ecetsav megfelelő származékai, továbbá a hidroxi-difenil-ecetsav és a 2,2-difenil-propionsav megfelelő származékai.
A II általános képletű vegyületeket a III általános képletű vegyületekkel, illetve azok származékaival célszerűen inért szerves oldószer nélkül vagy ilyen oldószerben, így halogénezett szén-hidrogénben, különösen diklór-metánban, kloroformban vagy triklór-eténben, alkoholban, különösen metanolban, etanolban vagy butanolban, éterben, különösen tetrahidrofuránban (THF) vagy dioxánban, amidban, különösen dimetil-formamidban (DMF), szulfoxidban, különösen dimetil-szulfoxidban (DMSO) és/vagy kondenzációs segédanyag, így bázis jelenlétében vagy attól mentesen reagáltatjuk -20 °C és 200 °C közötti, előnyösen 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten. Bázisként alkalmazhatók többek között alkálifém-hidroxidok, így NaOH vagy KOH, alkálifém-karbonátok, így Na2CO3 vagy K2CO3, tercier aminok, így trietil-amin vagy piridin. Oldószerként diklór-metán különösen előnyös, bázisként pedig trietil-amin.
Valamely I általános képletű vegyületben Q, R1, R2 és/vagy R3 közül egy vagy több szubsztituenst átalakíthatunk továbbá egy vagy több egyéb Q, R1, R2 és/vagy R3 szubsztituenssé.
így étercsoportokat (többek között OA általános képletű csoportokat) lehasíthatunk OH-csoportok képződése közben, ehhez alkalmazhatunk dimetil-szulfid-bór-tribromid-komplexszel toluolban, THF-ban vagy DMSO-ban végzett kezelést vagy piridin- vagy anilinhidrohalogenidekkel, előnyösen piridin-hidrokloriddal 150-250 °C hőmérsékleten végzett megömlesztést vagy diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban 0-110 °C hőmérsékleten végzett kezelést.
OH-csoportokat továbbá éterezhetünk is többek között oly módon, hogy előbb a megfelelő alkálifém- (így nátrium vagy kálium-)alkoholátokat, -fenolátokat vagy -sókat állítjuk elő, és ezeket a megfelelő halogénvegyületekkel, így alkil-halogenidekkel, különösen metil-kloriddal, -bromiddal vagy -jodiddal, klór- vagy brómacetamiddal, célszerűen valamely fent megadott oldó3
HU 214 578 Β szer jelenlétében reagáltatjuk 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten.
Nitrocsoportokat aminocsoportokká redukálhatunk, ezt célszerűen a fenti körülmények között, így metanolban vagy etanolban 15-40 °C hőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson Raney-nikkellel folytatjuk le.
Aminocsoportokat acilezhetünk többek között savkloridokkal, így acetil-, metánszulfonil-, oxálsavvagy borostyánkősav-félészter-kloriddal, célszerűen inért oldószerekben, így diklór-metánban 15-40 °C hőmérsékleten.
Ezenkívül aminocsoportokat ismert eljárásokkal alkilezhetünk is.
Valamely I általános képletű bázist savval a megfelelő savaddíciós sóvá alakíthatunk. Ezen reakcióhoz azok a savak jönnek tekintetbe, amelyek gyógyászatilag elfogadható sókat adnak. Ennek alapján használhatunk szervetlen savakat, így kénsavat, salétromsavat, hidrogén-halogenidet, így hidrogén-kloridot vagy hidrogénbromidot, foszforsavakat, így ortofoszforsavat, szulfaminsavakat, továbbá szerves savakat, különösen alifás, aliciklusos, arilalifás, aromás vagy heterociklusos egyvagy több-bázisú karbon-, szulfon- vagy kénsavat, amelyek többek között lehetnek hangyasav, ecetsav, propionsav, pivalinsav, dietil-ecetsav, malonsav, borostyánkősav, pimelinsav, fumársav, maleinsav, tejsav, borkősav, almasav, benzoesav, szalicilsav, 2- vagy 3-fenil-propionsav, citromsav, glükonsav, aszkorbinsav, nikotinsav, izonikotinsav, metán- vagy etán-szulfonsav, etándiszulfonsav, 2-hidroxi-etánszulfonsav, benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav, naftalin-mono- és diszulfonsavak és lauril-kénsav. Gyógyászatilag nem elfogadható savakkal alkotott sókat, így pikrátokat az I általános képletű vegyületek tisztítására használhatunk.
Az I általános képletű szabad bázisokat kívánt esetben sóikból erős bázisokkal, így nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, nátrium- vagy kálium-karbonáttal végzett kezeléssel szabadíthatjuk fel.
Az I általános képletű vegyületek egy vagy több királis centrumot tartalmaznak, ezért racém vagy optikailag aktív alakban lehetnek. A kapott racemátokat ismert eljárásokkal mechanikai vagy kémiai úton enantiomerekre választhatjuk szét. A racém elegyből előnyösen optikailag aktív elválasztószerrel lefolytatott reakciók útján diasztomereket képezünk. Elválasztószerként alkalmasak többek között az optikailag aktív savak, így a borkősav, diacetil-borkősav, dibenzoil-borkősav, mandulasav, az almasav és tejsav D- és L-alakjai vagy a különböző, optikailag aktív kámforszulfonsavak, így a β-kámforszulfonsav.
Előnyösnek bizonyul az enantiomerek optikailag aktív elválasztószerrel (így dinitro-benzoil-fenil-glicinnel) töltött oszlop útján történő elválasztása is; eluálószerként alkalmas többek között a hexán/izopropanol/acetonitril alkotta elegy, amelynek térfogataránya lehet 82:15:3.
Optikailag aktív I általános képletű vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy kiindulási anyagként [így II általános képletű vegyületekként] már optikailag aktív vegyületeket használunk.
A találmány továbbá eljárás gyógyászati készítmények előállítására az I általános képletű vegyületekből és gyógyászatilag elfogadható sóikból. Ennek során a vegyületeket legalább egy szilárd, folyékony és/vagy félig folyékony hordozó- vagy segédanyaggal és adott esetben egy vagy több további hatóanyaggal kombinálva adagolásra alkalmas formára hozzuk.
Ezek a találmány értelmében előállított készítmények a humán- vagy állatgyógyászatban gyógyszerként használhatók. Hordozóanyagként olyan szerves vagy szervetlen anyagok jöhetnek szóba, amelyek alkalmasak az enterális (így orális), parenterális vagy topikus alkalmazásra, és az új vegyületekkel nem reagálnak. Ilyen anyagok többek között a víz, növényi olajok, benzil-alkoholok, alkilénglikolok, polietilénglikolok, glicerin-triacetát, zselatin, szénhidrátok, így laktóz vagy keményítő, magnézium-sztearát, talkum és vazelin. Az orális alkalmazásra különösen tabletták, pirulák, drazsék, kapszulák, porok, granulátumok, szirupok, szörpök vagy cseppek alkalmasak, a rektális alkalmazásra kúpok, a parenterális alkalmazásra oldatok, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, továbbá szuszpenziók, emulziók vagy implantátumok, a topikus alkalmazásra pedig kenőcsök, krémek vagy hintőporok. Az új vegyületek liofilizálhatók is, és a kapott liofilizátumokat felhasználhatjuk többek között injektálható készítmények előállítására. A felsorolt készítmények lehetnek sterilizáltak és/vagy tartalmazhatnak segédanyagokat, így csúsztató-, konzerváló-, stabilizálóanyagokat és/vagy nedvesítőszereket, emulgeátorokat, az ozmózisnyomást befolyásoló sókat, pufferolóanyagokat, színező-, ízesítő- és/vagy aromaanyagokat. A készítmények kívánt esetben egy vagy több további hatóanyagot, így egy vagy több vitamint is tartalmazhatnak.
Az I általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható sóik alkalmazhatók betegségek, különösen fájdalommal járó állapotok gyógyítására, ezenkívül helyi vérszegénység által okozott károsodás csökkentésére is.
Ennek során a találmány szerinti anyagokat általában az ismert fájdalomcsillapítókhoz hasonló módon, előnyösen 1 és 500 mg közötti, különösen 5 és 100 mg közötti adagolási egységben adjuk be. A napi adag előnyösen 0,02 és 10 mg/kg testtömeg között van. Az egyes betegek számára meghatározott sajátos dózis azonban a legkülönbözőbb tényezőktől függ, így az alkalmazott vegyület hatásosságától, a beteg korától, testtömegétől, általános egészségi állapotától és nemétől, az alkalmazott tápláléktól, a készítmény beadási módjától és gyakoriságától, a kiválasztás sebességétől, az alkalmazott gyógyszerkombinációtól és a kezelendő betegség súlyosságától. Előnyösen orális beadást alkalmazunk.
A leírásban valamennyi hőmérsékletadatot °C mértékegységben adjuk meg. Az I általános képletű vegyületek hevítéskor bomlásra hajlamosak, így egyértelmű olvadáspontok nem adhatók meg, ezért azok pótlására a (vékonyréteg-kromatográfiás úton meghatározott) megfelelő Rj-értékeket közöljük.
HU 214 578 Β
A következőkben a találmányt példákkal szemléltetjük. A példák leírásában a „szokásos feldolgozás” jelentése a következő: szükség esetén vizet vagy hígított nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá, diklór-metánnal extraháljuk, elválasztást végzünk, a szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük, majd bepároljuk, és kromatográfiás eljárással kovasavgélen és/vagy kristályosítás útján tisztítást végzünk.
HCl’=hidroklorid. Rf=60 F254 típusú vékonyrétegkovasavgélen (gyártó cég: E. Merck, azonosítási szám: 5715) kapott Rrérték, CH2C12/CH3OH 9:1 [α]=[α]20°, c=l (metanolban)
1. példa
2,3 g difenil-ecetsav-klorid 100 ml THF-ban készített oldatához szobahőmérsékleten cseppenként 20 ml THF-ban oldott 2,2 g (1S)-1-metil-amino-1-fenil-2 -[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánt adunk [amelyet (1S)-1 -amino-1 -fenil-2-klór-etánból (3S)-3-hidroxi-pirrolidinnal végzett reakció és azt követően metil-jodiddal végzett metilezés útján kapunk], és az elegyet 10 percen át keverjük. Szokásos feldolgozás után N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidot kapunk, Rf: 0,60.
Analóg módon állíthatók elő difenil-ecetsav-reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid,
Rf: 0,61;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-pirrolidino-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino]-etil-2,2-difenil-acetamid, Rf: 0,71;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(o-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(o-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -2,2-difenil-acetamid;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-difenil-acetil-l -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,50;
-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-difenil-acetil-l-[(3S)-3-hidroxi-pinOlidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
2. példa
4,6 g [(1S)-1-amino-l-fenil-2-klór-etánból (3S)-3-hidroxi-pirrolidinnal végzett reakció és azt követően metil-jodiddal végzett metilezés útján kapott] (1S)-1-metil-amino-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etán 200 ml diklór-metánnal készített oldatához 30 ml (33%-os) trimetil-amin-oldatot adunk. Ezt követően keverés közben 1 ekvivalens mennyiségű 9fluorén-karbonsav-klorid 200 ml diklór-metánban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként, a kapott elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, és szokásos feldolgozás után N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi- pirro-lidino]-etil}-9-fluorén-karboxamidot kapunk, Rf: 0,61.
Analóg módon állíthatók elő 9-fluorén-karbonsavklorid reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-9-fluorén-karboxamid; Rf: 0,67;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-fluorén-karbonil)-l-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,77;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino] -etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S )-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-fluorén-karboxamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-fluorén-karboxamid;
-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-fluorén-karbonil)-1 -[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin.
3. példa
A 2. példával analóg módon állíthatók elő 9-xanténkarbonsav-klorid reakciója útján a következő vegyületek:
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidmo-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-9-xantén-karboxamid; Rf: 0,77;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-xantén-karboxamid, Rf: 0,64;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-l-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrabidroizokinolin;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi -pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil} -9-xantén-karboxamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-etoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirTolidino] -etil} -9-xantén-karboxamid;
- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-l-[(3S)-3-hidroxi-pimolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin;
-(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(9-xantén-karbonil)-1 -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,76;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-xantén-karboxamid.
4. példa
Az 1. példával analóg módon állíthatók elő 2,2-difenil-propionsav-klorid reakciója útján a következő vegyületek:
HU 214 578 Β (1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidinoj-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -fenil-2-pirrolidino-etánnal:
N-metil-N-[( 1S)-1 -fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-propionamid;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
l-(pirrolidino-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(2,2-difenil-propionil)-1 -(pirrolidino-metil)-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin, Rf: 0,65;
(1S)-1 -metil-amino-1 -(p-metoxi-fenil)-2- [(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etánnal:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-propionamid;
-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolinnal:
2-(2,2-difenil-propionil)-l-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino-metil]-1,2,3,4-tetrahidroizokinolin,
5. példa
3,2 g N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]etil}-2,2-difenil-acetamidot 150 ml diklór-metánban feloldunk, keverés közben 1 ekvivalens mennyiségű, 10 ml diklór-metánban oldott metil-jodidot csepegtetünk hozzá, majd az oldatot betöményítve szokásos feldolgozás után N-metil-N- {(1 S)-l -fenil-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2 -difenil-acetamidot kapunk, Rf: 0,60.
Analóg módon metil-jodiddal végzett reakció útján a következő vegyületeket kapjuk:
Ν- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid, Rf:
0,61;
N-[(lS)-l-fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N-[(lS)-l-fenil-2-pirrolidino-etil]-2,2-difenil-acetamid, Rf: 0,71;
N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidból:
N-metil-N- {(1S)-1 -(p-metoxi-fenil)-2-[(3 S)-3 -hidroxi-pirrolidino]-etil} -2,2-difenil-acetamid, Rf:
0,61.
A) következő példák gyógyászati készítményekre vonatkoznak.
A) példa: injekciós ampullák
100 g N-metil-N-[l-fenil-2-(3-hidroxi-pirrolidino)-etil]-difenil-ecetsavamid és 5 g dinátrium-hidrogénfoszfát 3 liter kétszer desztillált vízben készített oldatának pH-ját 2 mohi koncentrációjú sósavval 6,5 értékre állítjuk be, az oldatot sterilen szűrjük, injekciós ampullákba töltjük, steril körülmények között liofilizáljuk, és sterilen lezárjuk. Az egyes injekciós ampullák 5 mg hatóanyagot tartalmaznak.
B) példa: kúpok g 2-(2,2-difenil-propionil)-l-(l-pirrolidinil-metil)-l,2,3,4-tetrahidroizokinolin 100 g szójalecitinnel és 1400 g kakaóvajjal alkotott elegyét megolvasztjuk, formákba öntjük, és hagyjuk lehűlni. Az egyes kúpok 20 mg hatóanyagot tartalmaznak.
C) példa: oldat g N-metil-N-{(lS)-(4-metoxi-fenil)-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamid, 9,38 g NaH2PO4.2H2O, 28,48 g Na2HPO4.12H2O és 0,1 g benzalkónium-klorid 940 ml kétszer desztillált vízben történő feloldásával oldatot készítünk. A pH értékét
6,8-ra állítjuk be, az oldatot 1 liter térfogatra feltöltjük és besugárzás útján sterilizáljuk. A kapott oldat szemcseppként használható.
D) példa: kenőcs
500 mg N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-3-hidroxi-pirrolidino]-etil}-2,2-difenil-acetamidot 99,5 g vazelinnel aszeptikus körülmények között elkeverünk.
E) példa: tabletták kg N-metil-N-{(lS)-l-fenil-2-[(3S)-hidroxi-pirrolidino]-etil}-9-fluorén-karboxamid, 4 kg laktóz,
1,2 kg burgonyakeményítő, 0,2 g talkum és 0,1 kg magnézium-szteaát elegyét szokásos módon tablettákká sajtoljuk oly módon, hogy az egyes tabletták 10 mg hatóanyagot tartalmaznak.
F) példa: drazsék
Az E) példával analóg módon tablettákat sajtolunk, amelyeket szokásos módon szacharózból, burgonyakeményítőből, talkumból, tragantból és színezőanyagból álló bevonattal látunk el.
Claims (2)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Eljárás (I) általános képletű aril-acetamidok és sóikR’IQ-CO-C-R2 (I)IR3- amely képletbenQ jelentése R4-CH(CH2Z)-NA- vagy (b) általános képletű csoport,R1 és R2 jelentése fenilcsoport, vagyR1 és R2 együtt (d) általános képletű csoportot is alkothatnak,R3 jelentése hidrogénatom vagy A általános képletű csoport, aholR4 jelentése fenilcsoport, amely adott esetben OA általános képletű csoporttal helyettesített lehet,R5 és R6 jelentése hidrogénatom,A jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport,D jelentése vegyértékkötés vagy oxigénatom, ésHU 214 578 ΒZ jelentése 1-pirrolidinilcsoport, amely adott esetben hidroxilcsoporttal egyszeresen helyettesített lehet előállítására, azzal jellemezve, hogya) egy (II) általános képletű vegyületetQ-H (Π)- amely képletben Q jelentése a tárgyi körben megadott- egy (III) általános képletű vegyülettelRíIXOC-C-R2 (ΙΠ)IR3 reagáltatunk, amely képletbenX jelentése klóratom, brómatom, hidroxicsoport, NH2 vagy N3 képletű csoport, acil-oxi-csoport,7-11 szénatomos aril-alkoxi-csoport, 6-10 szénatomos aroil-oxi-csoport vagy OA általános képletű csoport, ésR',R2ésR3 jelentése a tárgyi körben megadott, vagyb) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, amely képletben Q jelentése R4-CH(CH2Z)-NAáltalános képletű csoport, és R', R2, R3, R4, R5, R6, A, D és Z jelentése a tárgyi körben megadott, egy (IV) általános képletű vegyületetRíIR4-CH(CH2Z)-NH-CO-C-R2 (IV)IR3- amely képletben, R*, R2, R3, R4 és Z jelentése a tárgyi körben megadott -N-alkilezünk, és kívánt esetekben a kapott (I) általános képletű bázikus vegyületet savval kezelve sójává alakítjuk.
- 2. Eljárás gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet, ahol Q, Rí, R2, R3 jelentése az 1. igénypontban megadott és/vagy gyógyászatilag elfogadható sóját legalább egy szilárd, folyékony vagy félfolyékony vivő- vagy segédanyaggal együtt gyógyszerkészítménnyé alakítjuk.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4215213A DE4215213A1 (de) | 1992-05-09 | 1992-05-09 | Arylacetamide |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9301325D0 HU9301325D0 (en) | 1993-09-28 |
| HUT70172A HUT70172A (en) | 1995-09-28 |
| HU214578B true HU214578B (hu) | 1998-04-28 |
Family
ID=6458428
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9301325A HU214578B (hu) | 1992-05-09 | 1993-05-07 | Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5532266A (hu) |
| EP (1) | EP0569802B1 (hu) |
| JP (1) | JP3210771B2 (hu) |
| KR (1) | KR100241637B1 (hu) |
| CN (1) | CN1041087C (hu) |
| AT (1) | ATE168368T1 (hu) |
| AU (1) | AU662051B2 (hu) |
| BR (1) | BR1100581A (hu) |
| CA (1) | CA2095797C (hu) |
| CZ (1) | CZ289961B6 (hu) |
| DE (2) | DE4215213A1 (hu) |
| DK (1) | DK0569802T3 (hu) |
| ES (1) | ES2121030T3 (hu) |
| HK (1) | HK1011990A1 (hu) |
| HU (1) | HU214578B (hu) |
| NO (1) | NO179789C (hu) |
| PL (1) | PL173779B1 (hu) |
| RU (1) | RU2125041C1 (hu) |
| SK (1) | SK282646B6 (hu) |
| TW (1) | TW372961B (hu) |
| UA (1) | UA32543C2 (hu) |
| ZA (1) | ZA933222B (hu) |
Families Citing this family (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5137571A (en) * | 1990-06-05 | 1992-08-11 | Rohm And Haas Company | Method for improving thickeners for aqueous systems |
| DE4407047A1 (de) * | 1994-03-03 | 1995-09-07 | Merck Patent Gmbh | Acetamide |
| WO1996006078A1 (en) * | 1994-08-24 | 1996-02-29 | Pfizer Pharmaceuticals Inc. | N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists |
| DE19523502A1 (de) * | 1995-06-28 | 1997-01-02 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen |
| DE19531464A1 (de) * | 1995-08-26 | 1997-02-27 | Merck Patent Gmbh | N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid |
| US6303611B1 (en) * | 1996-03-08 | 2001-10-16 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US5763445A (en) | 1996-03-08 | 1998-06-09 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| US5646151A (en) * | 1996-03-08 | 1997-07-08 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof |
| US6239154B1 (en) | 1996-03-08 | 2001-05-29 | Adolor Corporation | Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith |
| AU3172397A (en) * | 1996-06-05 | 1998-01-05 | Novartis Ag | Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives |
| WO1999003459A1 (en) * | 1997-07-14 | 1999-01-28 | Adolor Corporation | Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith |
| DE19827633A1 (de) * | 1998-04-20 | 1999-10-21 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid |
| DE10116978A1 (de) * | 2001-04-05 | 2002-10-10 | Merck Patent Gmbh | Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase |
| AU2007207867B2 (en) * | 2001-04-05 | 2009-09-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases |
| US6602911B2 (en) * | 2001-11-05 | 2003-08-05 | Cypress Bioscience, Inc. | Methods of treating fibromyalgia |
| JP2005531557A (ja) | 2002-05-17 | 2005-10-20 | メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフトング | 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の使用 |
| DE10259245A1 (de) | 2002-12-17 | 2004-07-01 | Merck Patent Gmbh | Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren |
| US6852713B2 (en) * | 2003-04-16 | 2005-02-08 | Adolor Corporation | Lactam derivatives and methods of their use |
| US6992193B2 (en) | 2003-06-10 | 2006-01-31 | Adolor Corporation | Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use |
| US7034051B2 (en) * | 2003-08-28 | 2006-04-25 | Adolor Corporation | Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use |
| JP2007509865A (ja) * | 2003-10-30 | 2007-04-19 | ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド | 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用 |
| US7160902B2 (en) * | 2003-11-14 | 2007-01-09 | Adolor Corporation | Amide derivatives and methods of their use |
| EP1730140B1 (en) * | 2004-03-12 | 2008-06-25 | Eli Lilly And Company | Opioid receptor antagonists |
| JP5416085B2 (ja) | 2007-03-30 | 2014-02-12 | ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト |
| JP5776554B2 (ja) * | 2009-11-18 | 2015-09-09 | 日本ゼオン株式会社 | フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する合成ポリマーの安定化剤、及び当該フルオレン化合物を含有する組成物 |
| CN103664727A (zh) * | 2013-12-19 | 2014-03-26 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺 |
| CN103772257A (zh) * | 2013-12-31 | 2014-05-07 | 无锡万全医药技术有限公司 | 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法 |
| AU2017311691B2 (en) | 2016-08-18 | 2021-12-02 | Vidac Pharma Ltd. | Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof |
| EP3558300B1 (en) | 2016-12-21 | 2021-11-24 | Tioga Pharmaceuticals, Inc. | Solid pharmaceutical formulations of asimadoline |
| WO2019122361A1 (en) | 2017-12-22 | 2019-06-27 | Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel | Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis |
| EP3932390A1 (en) | 2020-07-02 | 2022-01-05 | Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel | Topical gel formulation containing asimadoline |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4192883A (en) * | 1976-04-09 | 1980-03-11 | Pierre Fabre, S.A. | Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy |
| FR2421891A1 (fr) * | 1977-10-17 | 1979-11-02 | Fabre Sa Pierre | Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine |
| GB8601796D0 (en) * | 1986-01-24 | 1986-02-26 | Zambeletti Spa L | Compounds |
| JPH02138254A (ja) * | 1988-02-23 | 1990-05-28 | Glaxo Group Ltd | 複素環誘導体 |
| DE3935371A1 (de) * | 1988-12-23 | 1990-07-05 | Merck Patent Gmbh | Stickstoffhaltige ringverbindungen |
| DE4034785A1 (de) * | 1990-11-02 | 1992-05-07 | Merck Patent Gmbh | 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine |
| DE3916663A1 (de) * | 1989-05-23 | 1990-11-29 | Bayer Ag | Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln |
| US5322848A (en) * | 1989-11-24 | 1994-06-21 | Dr. Lo Zembeletti S.P.A. | N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals |
| GB8926560D0 (en) * | 1989-11-24 | 1990-01-17 | Zambeletti Spa L | Pharmaceuticals |
-
1992
- 1992-05-09 DE DE4215213A patent/DE4215213A1/de not_active Withdrawn
-
1993
- 1993-04-08 UA UA94010169A patent/UA32543C2/uk unknown
- 1993-05-01 EP EP93107103A patent/EP0569802B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 ES ES93107103T patent/ES2121030T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-01 AT AT93107103T patent/ATE168368T1/de active
- 1993-05-01 DK DK93107103T patent/DK0569802T3/da active
- 1993-05-01 DE DE59308763T patent/DE59308763D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-03 AU AU38341/93A patent/AU662051B2/en not_active Expired
- 1993-05-05 CZ CZ1993823A patent/CZ289961B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-06 RU RU93004806/04A patent/RU2125041C1/ru active
- 1993-05-07 TW TW082103568A patent/TW372961B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 CA CA002095797A patent/CA2095797C/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-07 ZA ZA933222A patent/ZA933222B/xx unknown
- 1993-05-07 HU HU9301325A patent/HU214578B/hu unknown
- 1993-05-07 NO NO931681A patent/NO179789C/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-07 PL PL93298845A patent/PL173779B1/pl unknown
- 1993-05-08 KR KR1019930007899A patent/KR100241637B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-05-08 CN CN93105673A patent/CN1041087C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-10 JP JP10844493A patent/JP3210771B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-12 SK SK468-93A patent/SK282646B6/sk not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-05-30 US US08/453,811 patent/US5532266A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-05-13 BR BR1100581-5A patent/BR1100581A/pt active IP Right Grant
-
1998
- 1998-12-14 HK HK98113248A patent/HK1011990A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU214578B (hu) | Eljárás aril-acetamidok, valamint hatóanyagként ezen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| EP0345808B1 (en) | 1-Indolylalkyl-4-(substituted-pyridinyl)piperazines | |
| KR100341190B1 (ko) | 피페리딘및피페라진 | |
| KR100523366B1 (ko) | 티에닐아졸일알콕시에탄아민, 이의 제조방법 및 이의 용도 | |
| SK129590A3 (en) | 3-substituted pyrolidine derivative, preparation method thereof, intermediate products of this method, pharmaceutical composition containing this derivative | |
| AU682242B2 (en) | Acetamides | |
| EP0096838B1 (en) | 1-aryloxy-2,3,4,5-tetrahydro-3-benzazepines, a process for preparing the same and their use as medicaments | |
| SK282476B6 (sk) | Derivát benzylpiperidínu, spôsob jeho prípravy, jeho použitie a farmaceutický prostriedok, ktorý ho obsahuje | |
| AU8959998A (en) | D-proline derivatives | |
| JP3834098B2 (ja) | ベンゾニトリル類およびベンゾフルオリド類 | |
| CA1242439A (en) | 1-¬(AMINOALKYL AND AMINOALKYLAMINO)CARBONYL AND THIOCARBONYL|-.alpha.,.alpha.-DIARYLPYRROLIDINE, PIPERIDINE AND HOMOPIPERIDINEACETAMIDES AND ACETONITRILES | |
| US4902684A (en) | Benzazepine and benzothiazepine derivatives | |
| SK93198A3 (en) | Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| HU177798B (en) | Process for producing substituted pyrrolydines | |
| JPH09507472A (ja) | アミノスルホニル−フェニル−１ｈ−ピロール誘導体類、それらの製造方法およびそれらの使用 | |
| HUT72294A (en) | Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for producing thereof | |
| KR20010013750A (ko) | 3-벤질피페리딘 | |
| SK77494A3 (en) | Piperidines and piperazines | |
| EP0329169A1 (en) | N-(lower alkyl)-2-(3'-ureidobenzyl)-pyrrolidines | |
| JPH09508404A (ja) | フェニルピロール誘導体およびそのドーパミンｄ▲下３▼アンタゴニストとしての使用 | |
| JPH0688972B2 (ja) | 新規ピロリドン誘導体、その製造方法とこれを含む薬剤組成物 | |
| JPH07188218A (ja) | 大脳機能活性剤ｂｍｙ−２１５０２ヘミ水和物 | |
| AU2005217043B2 (en) | Piperidine derivatives | |
| JPWO2002096891A1 (ja) | ジヒドロジアリールオキサゼピン誘導体及び該誘導体を含有する医薬組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| GB9A | Succession in title |
Owner name: TIOGA PHARMACEUTICALS, INC., US Free format text: FORMER OWNER(S): MERCK PATENT GMBH., DE |