PL173779B1 - Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania - Google Patents

Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania

Info

Publication number
PL173779B1
PL173779B1 PL93298845A PL29884593A PL173779B1 PL 173779 B1 PL173779 B1 PL 173779B1 PL 93298845 A PL93298845 A PL 93298845A PL 29884593 A PL29884593 A PL 29884593A PL 173779 B1 PL173779 B1 PL 173779B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
formula
phenyl
methyl
ethyl
radical
Prior art date
Application number
PL93298845A
Other languages
English (en)
Other versions
PL298845A1 (en
Inventor
Rudolf Gottschlich
Karl-August Ackermann
Helmut Prücher
Christoph Seyfried
Hartmut Greiner
Gerd Bartoszyk
Frank Mauler
Manfred Stohrer
Andrew Barber
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of PL298845A1 publication Critical patent/PL298845A1/xx
Publication of PL173779B1 publication Critical patent/PL173779B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/78—Ring systems having three or more relevant rings
    • C07D311/80—Dibenzopyrans; Hydrogenated dibenzopyrans
    • C07D311/82—Xanthenes
    • C07D311/84—Xanthenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 9
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q ozna- cza rodnik o wzorze R -CH(CH2Z)-NA2 -, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczaja tez rodnik o wzorze 7, R oznacza H lub A, R ozracza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczaja H, A oznacza alkil o 1-4 atomach wegla, B oznacza wiazanie, D oznacza wiazanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl mepodstawiony lub 1-piroli- dynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, 0-C OCH3 lub CH2OH, oraz ich sole. 3. Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzo- rze 1 wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupe acyloksylowa, grupe Ar-alkoksylowa o 7-11 atomach wegla lub grupe aroiloksylowa o 6-10 atomach wegla, a R1 , R2 i R3 maja znaczenia podane w zastrz.1, albo z e w zwiazku o wzorze 1 wedlug zastrz. 1 rodnik Q3R1 ,R 2 i /lub R3 przeksztal- ca sie w inny rodnik Q,R1, R2 i t/lub R , albo ze zwiazek odpowiada- jacy wlasciwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierajacy jedna lub wiele grup ulegajacych solwolizie, traktuje sie srodkiem solwolizujacym, 1 /albo ze zasa- dowy zwiazek o wzorze 1 przeksztalca sie w jedna z jego soli na drodze traktowania kwasem. Wzór 1 Wzór 3 Wzór 2 (1 3 ) B1 PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe aryloacetamidy i ich sole oraz sposób ich wytwarzania.
Nowe związki obejmuje wzór 1, w którym Q oznacza rodnik R4-CH(CH2Z)-NA-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R ‘ oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R? oznacza H lub A, R4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R 5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, O-COCH3 lub CH2OH.
Podobne związki są omówione w opisie DE-A1-39 35 371.
Za podstawę wynalazku przyjęto zadanie opracowania nowych związków o cennych właściwościach, zwłaszcza takich związków, które można stosować do wytwarzania leków.
Stwierdzono, że związki o wzorze 1 i ich farmakologicznie dopuszczalne sole wykazują cenne właściwości farmakologiczne. Wykazują one działanie przeciwbólowe i antagonizują uwarunkowaną zapalnie nadwrażliwość na ból. Tak działają te związki w próbie Writhing Test na myszach lub szczurach (metoda: porównaj Siegmund i współpracownicy, Proc. Soc. Exp. Biol. 95, (1957), 729-731). Działanie przeciwbólowe można nadto dowieść w próbie Tail-Flick-Test na myszach lub szczurach (metodyka: porównaj d'Amour i Smith, J. Pharmacol. Exp. Ther. 72, (1941), 74-79), poza tym w próbie Hot plate test (porównaj Schmauss i Yaksh, J. Pharmacol. Exp. Ther. 228, (1984), 1-12 i tamże cytowana literatura). Szczególnie silne działania można zaobserwować w modelu nadwrażliwości na ból, wywołanej karageniną (porównaj Bartoszyk i Wild, Neuroscience Letters 101 (1989) 95). Przy tym te związki nie wykazują lub wykazują tylko nikłą skłonność do uzależniania fizycznego. Ponadto występują działania przeciwzapalne, przeciwastmatyczne, moczopędne, przeciwdrgawkowe, neuroochronne i/lub przeciwkaszlowe, które również można stwierdzić według metod stosowanych do tego celu. Związki te wykazują wysokie powinowactwo odnośnie do właściwości związania z receptorami - Kappa. Nadają się one nadto do zabezpieczenia przed i do leczenia obrzęków mózgu i stanów niedostatecznego zasilania ośrodkowego układu nerwowego, zwłaszcza stanów hipoksji.
Związki te można zatem stosować jako substancje czynne leków w medycynie i weterynarii. Dalej nadają się one jako produkty pośrednie do wytwarzania innych związków o cennych właściwościach.
W stanowiących przedmiot wynalazku związkach o wzorze 1 i ich solach symbol A oznacza alkil o 1, 2, 3 lub 4 atomach węgla, zwłaszcza metyl lub etyl, ale także propyl, izopropyl, butyl, izobutyl, II-rz.-butyl, III-rz.-butyl. Odpowiednio do tego symbol OA korzystnie oznacza grupę metoksylową lub etoksylową, nadto grupę propoksylową, izopropoksylową, butoksylową, izobutoksylową, II-rz.-butoksylową lub III-rz.-butoksylową, a symbol NA- oznacza np. grupę N-metylową.
Każdy z symboli R1 i R2 niezależnie od siebie oznacza szczególnie korzystnie fenyl, a dalej też 4-fluorofenyl.
Symbol R3 szczególnie korzystnie oznacza H lub metyl.
Symbol R4 korzystnie oznacza fenyl lub p-metoksyfenyl.
Symbol Q korzystnie ma następujące znaczenia:
N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino;
N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino;
N-metylo-N-[l-(p-metoksyfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
2- (pirolidynometylo)-piperydyno;
2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno;
2-(pirolidynometylo)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1;
2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinyl-1.
Symbol Z oznacza grupę pirolidynową, która jest korzystnie niepodstawiona lub w położeniu-3 podstawiona przez OH; a ponadto może też być podstawiona przez OA, -O-COCHa lub -CH2OH.
Zgodnie z tym przedmiotem wynalazku są zwłaszcza te związki o wzorze 1, w których co najmniej jeden z omówionych rodników ma jedno z poprzednio podanych, korzystnych znaczeń. Kilka korzystnych zbiorów związków można wyrazić poprzez niżej podane, umowne wzory cząstkowe 1a-1h, które odpowiadają wzorowi 1 i w których te bliżej nie omówione rodniki mają znaczenia podane przy omawianiu wzoru 1, lecz jednak w których:
w 1a każdy z symboli R1 i R2 oznacza feyyl;
w 1b każdy z symboii R1 i R2 oznacza p-fluorofenye;
w 1c każdy z symboli R.1 i R2 oznacza fennl, a symbol R3 oznacza H;
w 1d każdy z symboli R1 i R2 oznacza fenyl a sy^l^t^cn r3 oznacza metyl;
w le każdy z symboli R1 i R2 oznacza p-tluofofenyll a symbol R3 oznacza H;
w lf symbole R1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 8; w lg symbole R1 i R2 razem oznaczają rodnik o wzorze 9; w 1h symbole R1 i R2 razem mają znaczenie podane w 1f lub 1g, a R3 oznacza H.
173 779
Nadto faworyzowanymi są związki o umownych wzorach 1' oraz 1a'-1h', odpowiadające związkom o wzorach 1 bądź 1a-1h, w których każdorazowo jednak symbol Q dodatkowo oznacza:
(a) N-metylo-N-(1-fenylo-2-pirolidynoetylo)-amino;
(b) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
(c) N-metylo-N-[1-(p-metoksyfenylo)-2-pirolidynoetylo]-amino;
(d) N-metylo-N-['l-(p-metoksfenylo)-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-amino;
(e) 2-(pirolidynometylo)-piperydyno;
(f) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-piperydyno;
(g) 2-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinyl-l;
(h) 2-(3-hydroksypirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinyl-1.
Przedmiotem wynalazku jest nadto sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, wyróżniający się zgodnie z wynalazkiem tym, że związek o wzorze 2, w którym Q ma wyżej podane znaczenie, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i r3 mają wyżej podane znaczenie, albo że w związku o wzorze 1 rodnik Q, R\ r2 i/lub R3 przekształca się w inny rodnik Q, R\ R2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem.
Związki o wzorze 1 z reguły wytwarza się analogicznie do znanych metod, takich jakie opisano w literaturze (np. w standardowych publikacjach, jak np. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Georg-Thieme-Yerlag, Stuttgart), a mianowicie w warunkach reakcyjnych, które są znane i odpowiednie dla omówionych reakcji. Można przy tym wykorzystać też sobie znane, tu bliżej nie wspomniane warianty postępowania.
Substraty są z reguły znane lub analogicznie do znanych substancji mogą być wytwarzane znanymi sposobami. Można je ewentualnie wytwarzać też in situ, w taki sposób, że nie wyodrębnia się ich z mieszaniny reakcyjnej, lecz natychmiast przereagowuje się je dalej do związków o wzorze 1. Po drugie możliwe jest stopniowo przeprowadzanie tej reakcji, przy czym można wyodrębniać dalsze produkty pośrednie.
Poszczególne warianty postępowania są omówione bliżej w dalszej części opisu.
Związki o wzorze 1 można korzystnie otrzymywać na drodze reakcji związków o wzorze 2 z kwasami karboksylowymi o wzorze 3 lub z ich funkcyjnymi pochodnymi. Jako funkcyjne pochodne związków o wzorze 3, zwłaszcza nadają się odpowiednie estry, przede wszystkim estry metylowe lub etylowe, halogenki, bezwodniki lub azydki; korzystnymi są chlorki.
Związki o wzorze 2 są przykładowo otrzymywane na drodze reakcji 1-(chlorometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny z pirolidyną lub 3-hydroksypirolidynoetanem, reakcji 1-ammot1-fenylo-2-pirolidynoetanu z jodkiem metylu, reakcji 1-:N-metyloamino1-fenylo-2-chlorowcoetanu (gdzie chlorowiec odpowiada korzystnie Cl lub Br) z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną.
Nadto związki o wzorze 2 można też otrzymywać na drodze reakcji pochodnych 2-chlorowcometylowych piperydyny z pirolidyną lub z 3-hydroksypirolidyną.
Typowymi związkami o wzorze 3 są np. chlorek, bromek lub azydek dwufenyloacetylu, dwufenylooctan metylowy i etylowy, bezwodnik dwufenylooctowy, dwufenyloacetonitryl oraz odpowiednie pochodne kwasu dwu^p-F-fenyloj-octowego.
Reakcja związku o wzorze 2 ze związkiem o wzorze 3 bądź z pochodną związku o wzorze 3 następuje celowo w obecności lub bez obojętnego rozpuszczalnika organicznego, np. chlorowcowanego węglowodoru, takiego jak dwuchlorometan, chloroform lub trójchloroetan, alkoholu, takiego jak metanol, etanol lub butanol, eteru, takiego jak tetrahydrofuran (THF) lub dioksan, amidu, takiego jak dwumetyloformamid (DMF), sulfotlenku, takiego jak sulfotlenek dwumetylowy (DMSO) i/lub w obecności lub bez środka kondensacyjnego, np. zasady, w temperaturze od -20°C do 200°C, korzystnie w temperaturze 0-100°C. Jako zasady nadają się np. wodorotlenki litowcowe, takie jak NaOH lub KOH, węglany litowcowe, takie jak Na2CO3 lub K2CO3, trzeciorzędowe aminy, takie jak trójetyloamina lub pirydyna. Szczególnie korzystnym jako rozpuszczalnik jest dwuchlorometan, a jako zasada - trójetyloamina.
Dalej można w związku o wzorze 1 jeden lub kilka z rodników Q, R1, R2 i/lub R3 przekształcać w jeden lub kilka innych z rodników Q, Ri, r2 i/lub R3.
I tak można grupy eterowe (np. grupy-OA) rozszczepiać wobec utworzenia grupy-OH, np. na drodze traktowania kompleksem siarczek dwumetylu-trójbromek boru, np. w środowisku toluenu, THF lub DMSO, albo na drodze stapiania z chlorowodorkami pirydyny lub aniliny, korzystnie z chlorowodorkiem pirydyny, w temperaturze około 150-250°C, albo na drodze traktowania wodorkiem dwuizobutyloglinowym w toluenie w temperaturze około 0-110°C.
Nadto można eteryfikować grupy-OH, np. w ten sposób, że najpierw wytwarza się odpowiednie alkoholany lub fenolany litowcowe (np. sodowe lub potasowe) lub sole i poddaje się je reakcji z odpowiednimi chlorowcozwiązkami, np. z halogenkami alkilu, takimi jak chlorek, bromek lub jodek metylu, z chloro- lub bromo-acetamidem, celowo w obecności jednego z wyżej podanych rozpuszczalników w temperaturze 0-100°C.
Zasadę o wzorze 1 można za pomocą kwasu przeprowadzić w stosowną sól addycyjną z kwasem. W reakcji tej w rachubę wchodzą w szczególności te kwasy, które w wyniku dają sole nieszkodliwe fizjologicznie. I tak można stosować kwasy nieorganiczne, np. kwas siarkowy, kwas azotowy, kwasy chlorowcowodorowe, takie jak kwas chlorowodorowy lub bromowodorowy, kwasy fosforowe, takie jak kwas ortofosforowy, kwas sulfaminowy, nadto kwasy organiczne, zwłaszcza alifatyczne, alicykliczne, aralifatyczne, aromatyczne lub heterocykliczne, jedno- lub wielozasadowe kwasy karboksylowe, sulfonowe lub siarkowe, np. kwas mrówkowy, octowy, propionowy, piwalinowy, dwuetylooctowy, malonowy, bursztynowy, pimelinowy, fumarowy, maleinowy, mlekowy, winowy, jabłkowy, benzoesowy, salicylowy, 2- lub 3-fenylopropionowy, cytrynowy, glukonowy, askorbinowy, nikotynowy, izonikotynowy, metano- lub etanosulfonowy, etanodwusulfonowy, 2-hydroksyetanosulfonowy, benzenosulfonowy, p-toluenosuhonowy, naftaleno-mono- i -dwusulfonowy, laurylosiarkowy. Sole z fizjologicznie nieobojętnymi kwasami, np. pikryniany, można stosować w celu oczyszczenia związków o wzorze 1.
Wolne zasady o wzorze 1 można na życzenie uwalniać z ich soli na drodze traktowania mocnymi zasadami, takimi jak wodorotlenek sodowy lub potasowy, węglan sodowy lub potasowy.
Związki o wzorze 1 zawierają jedno lub wiele centrów chiralnych i przeto mogą występować w postaci racemicznej lub optycznie czynnej. Otrzymane racematy można mechanicznie lub chemicznie według znanych metod rodzielać na enancjomery.
Korzystnie z racemicznej mieszaniny drogą reakcji z optycznie czynnym środkiem rozszczepiającym tworzy się diastereoizomery. Jako rozszczepiające środki nadają się np. kwasy optycznie czynne, takie jak odmiany-D i -L kwasu winowego, dwuacetylowinowego, dwubenzoilowinowego, migdałowego, jabłkowego, mlekowego lub różne czynne optycznie kwasy kamforosulfonowe, takie jak kwas β-kamforosuhonowy.
Korzystne jest także rozdzielanie enancjomerów za pomocą kolumny wypełnionej optycznie czynnym środkiem rozdzielającym (np. dwunitrobenzoilo-fenylo-glicyną); jako czynnik obiegowy nadaje się np. mieszanina heksan/izopropanol/acetonitryl, np. o stosunku objętościowym 82:15:3.
Naturalnie jest możliwe również otrzymywanie optycznie czynnych związków o wzorze 1 zgodnie z wyżej omówionymi metodami w ten sposób, że stosuje się substraty (np. substraty o wzorze 2), które już są optycznie czynne.
173 779
Nowym jest nadto stosowanie związków o wzorze 1 i ich fizjologicznie dopuszczalnych soli do wytwarzania preparatów farmaceutycznych, zwłaszcza na drodze nie-chemicznej. Przy tym można je wraz z co najmniej jedną stałą, ciekłą i/lub półciekłą substancją nośnikową lub pomocniczą i ewentualnie w połączeniu z jedną lub wieloma dalszymi substancjami czynnymi przeprowadzać w odpowiednią postać dawkowania.
Te preparaty farmaceutyczne, zawiera co najmniej jeden związek o wzorze 1 i/lub jedną z jego fizjologicznie dopuszczalnych soli.
Preparaty te można stosować jako leki w medycynie lub w weterynarii. Jako substancje nośnikowe wchodzą w rachubę substancje organiczne lub nieorganiczne, które nadają się do dojelitowego (np. doustnego), pozajelitowego lub miejscowego aplikowania i nie reagują z tymi nowymi związkami, przykładowo woda, oleje roślinne, alkohole benzylowe, glikole alkilenowe, glikole polietylenowe, trójoctan gliceryny, żelatyna, węglowodany, takie jak laktoza lub skrobia, stearynian magnezu, talk, wazelina.
Do podawania doustnego służą, zwłaszcza tabletki, pigułki, drażetki, kapsułki, pudry, granulaty, syropy, soki lub kropelki. Do stosowania doodbytniczego służą czopki, do pozajelitowego podawania służą roztwory, korzystnie roztwory oleiste lub wodne, nadto zawiesiny, emulsje lub implantaty. Do stosowania miejscowego służą maści, kremy lub pudry. Nowe związki można też liofilizować, a otrzymane liofilizaty stosować np. do sporządzania preparatów do wstrzykiwań. Omówione preparaty mogą być sterylizowane i/lub mogą zawierać substancje pomocnicze, takie jak środki poślizgowe, konserwujące, stabilizujące i/lub zwilżające, emulgatory, sole do wywierania wpływu na ciśnienie osmotyczne, substancje buforowe, barwniki i/lub substancje zapachowe. Na życzenie mogą one zawierać również jedną lub wiele dalszych substancji czynnych, np. jedną lub wiele witamin.
Substancje według wynalazku stosuje się z reguły analogicznie do znanych środków przeciwbólowych, korzystnie w dawkach około 1-500 mg, zwłaszcza 5-100 mg na jednostkę dawkowania. Dzienne dawkowanie mieści . się korzystnie w zakresie około 0,2-10 mg/kg, wagi ciała. Specjalna dawka dla każdego określonego pacjenta zależy jednak od najrozmaitszych czynników, przykładowo od skuteczności zastosowanego, specjalnego związku, od wieku, wagi ciała, ogólnego stanu zdrowia, płci, od diety, od momentu i sposobu aplikowania, od szybkości wydalania, od kombinacji leków i od stopnia ciężkości danego schorzenia, którego dotyczy ta terapia. Korzystne jest podawanie doustne.
Poprzednio i następnie wszystkie temperatury są podawane w stopniach Celsjusza. Związki o wzorze 1 wykazują podczas ogrzewania skłonność do rozkładu, toteż nie można określić wyraźnych temperatur topnienia i za to podaje się zastępczo odpowiednie wartości-Rf (chromatografii cienkowarstwowej). W niżej podanych przykładach określenie zwykła obróbka oznacza: do całości, w razie potrzeby, dodaje się wodę lub rozcieńczony ług sodowy, ekstrahuje się za pomocą dwuchlorometanu, oddziela się, warstwę organiczną suszy się nad siarczanem sodowym, odparowuje się i oczyszcza się drogą chromatografii na żelu krzemionkowym i/lub droga krystalizacji.
Skróty mają niżej omówione znaczenia:
Rf =wartość-Rf na cienkowarstwowym żelu krzemionkowym 60 F254 (produkt firmy E. Merck, Art.-Nr.5715), CH2CI2CH3OH = 9:1;
[a] = [ajZ; c =1 w metanolu.
Przykład I. Roztwór 2,3 g chlorku kwasu dwufenylooctowego w 100 ml THF w temperaturze pokojowej zadaje się kroplami roztworu 2,2 g (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroks;y>iroliihyio)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-chloroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypiroHdyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 20 ml THF i miesza w ciągu 10 minut. Po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(lS)-l-fenyio-2-((3S)-3-hydroksypiroiidyno)-e1yioj2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60.
173 779
Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu dwufenylooctowego: z (lS)-1-metyloamino-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-f^nyl(^^^12-I^ii;(^li(dJ^r^o^^;^lo]^-^,,^-^<J^u^^^2^lloa^e^^amid o Rf=0,71;
z 1-(pnOlidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmoliną otrzymuje się 2-dwufenyloacetylo-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochmolinę o Rf=0,50;
z 2-(pirolidynometylo)-pirolidyną otrzymuje się (2S)-1-dwufenyloacetylo-2-(pirolidynometylo)-pirolidynę o Rf=0,20;
z N-metylio-N^(2-^-^i^iroli^i^;^i^(>^i^^i^^t;^l^(^ąpentyli^o)-aminą otrzymuje się N-metylo-N-(2pirolidyno-4-:metylopentylo)-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z N-metylo-N-[2-((3S)-hydroksypirolidyno)-4-metylopentylo]-aminą otrzymuje się 'N-metylo-N-[2-((3S)-hy(droksypirolidyno)-4-metylopentylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,64.
Przykład II. Roztwór 4,6 g (1S)-l-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etanu [otrzymanego z (1S)-1-amino-1-fenylo-2-cłhoroetanu na drodze reakcji z (3S)-3-hydroksypirolidyną i następnego metylowania jodkiem metylu] w 200 ml dwuchlorometanu zadaje się za pomocą 30 ml (33%) roztworu trójmetyloaminy. Następnie mieszając wkrapla się roztwór 1 równoważnika chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9 w 200 ml dwuchlorometanu do całości, miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej, a po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metyloN-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydrokssy^πΌlld)mo)-etylo]]fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,61.
Analogicznie drogą reakcji chlorku kwasu fluorenokarboksylowego-9: z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidynoetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-fenylo-2-pπolid)moetylo]]fluorenokarbonamid-9 o Rf=0,67;
z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(fluorenylo9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,77.
Przykład III. Analogicznie do przykładu II drogą reakcji chlorku kwasu ksantenokarboksylowego-9:
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-pirolidy[ioetanem otrzymuje się N-metylo-N[(1S)-1-fenylo-2-piaolidynoejylol]ksąnlenokarbonamid-9 o Rf=0,77;
z (1S)-1-metyloamino-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypiiolldyno)-etanem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroks)yPiolid)mo)-etylo]]ksanlenokarbonamid-9 o Rf=0,64;
z 1-(pirolidy^^metylo)-1,2,3,-^^tietrahydroizochinolinę otrzymuje się 2-(ksantenylo9-karbonylo)-1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę o Rf=0,76.
Przykład IV. Analogicznie do przykładu I drogą reakcji chlorku kwasu
2.2- dwufenylopropionowego:
z 1-(pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliną otrzymuje się 2-(2,2-dwufenyloprupionylo--1-(1-piroliCynometylo)-1,2,3,4-tetrahyCruizorhinolinę o Rf=0,65.
Przykład V. 3,2 g N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]2.2- dwufenyloacetamidu rozpuzzcza cżeę w 150 ml dmucworomOan^u, nueszająz dcc catoćci wkrapla się roztwór 1 równoważnika jodku metylu w 10 ml dwuchlorometanu, roztwór zatęża się i po zwykłej obróbce otrzymuje się N-metylo-N-[(lS--l-fenylu-2-((3S)-3-0ydrDksypiroliCyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,60.
Analogicznie drogą reakcji jodku metylu:
z N-[(1S--1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-0ydrokąypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metyίo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo--2-((3S)-3-hydrΌksypirulidynu)-etylu]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61;
z N-[(1S--1-fenylo-2-pirolidynoetylo--2,2-dwufenyloacetamiCem otrzymuje się N-metylu-N-[(1S--l-fenyl)l-2-pirolidyn)letylo]-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,71;
173 779 z N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamidem otrzymuje się N-metylo-N-[(1S)-1-(p-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etyloj-2,2-dwufenyloacetamid o Rf=0,61.
Podane niżej przykłady dotyczą preparatów farmaceutycznych.
Przykład VI. Fiolki do wstrzykiwali
Roztwór 100 g N-metylo-N-[l--enylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-dwu-enyloacetamidu i 5 g wodorofosforanu dwusodowego 3 litrach dwukrotnie destylowanej wody nastawia się za pomocą 2n kwasu solnego na odczyn o wartości pH=6,5, sączy się w warunkach sterylnych, napełnia się nim fiolki do wstrzykiwań, liofilizuje w warunkach jałowych i sterylnie je zamyka. Każda fiolka do wstrzykiwań zawiera 5 mg substancji czynnej.
Przykład VII. Czopki
Mieszaninę 20 g 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny ze 100 g lecytyny sojowej i 1400 g masła kakaowego stapia się, wlewa do form i pozostawia do ochłodzenia. Każdy czopek zawiera 20 mg substancji czynnej.
Przykład VIII. Roztwór
W 940 ml dwukrotnie destylowanej wody sporządza się roztwór z 1 g N-metyloN-[(1S)-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etyloj-2,2-dwufenyloacetamidu, 9,38 g NaH2PO4 · 12H2O i 0,1 g chlorku benzalkoniowego. Odczyn roztworu nastawia się na wartość pH=6,8, objętość dopełnia się do 1 litra i sterylizuje drogą naświetlania. Roztwór ten można stosować w postaci kropelek do oczu.
Przykład IX. Maść
W warunkach aspetycznych miesza się 500 mg N-metylo-N-[(1S)-1-fenylo-2-((3S)3-hydroksypirolidyno)-ftyloj-2,2-dwufenyloacetamidu z 99,5 g wazeliny.
Przykład X. Tabletki
Z mieszaniny 1 kg N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-hydroksypirolidynll)-etylojfluorenokarbonamidu-9, 4 kg laktozy, 1,2 kg skrobi ziemniaczanej, 0,2 kg talku i 0,1 kg stearynianu magnezu wytłacza się w znany sposób tabletki tak, żeby każda tabletka zawierała 10 mg substancji czynnej.
Przykład XI. Drażetki
Analogicznie do przykładu X wytłacza się tabletki, które następnie w znany sposób powleka się powłoką z sacharozy, skrobi ziemniaczanej, talku, tragakantu i barwnika.
173 779
R1
0-CO-C-R2
R3
Wzór 1
Q-H
Wzór 2
ΧΟΟ-C-R2 k
R3
Wzór 4 Wzór 5
Wzór 3
Wzór i
173 779
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 2,00 zł

Claims (3)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Aryloacetamidy o wzorze 1, w którym Q oznacza rodnik o wzorze R4-CH(CH2Z)-NA-, rodnik o wzorze 4 lub 5, R1 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R2 oznacza fenyl lub 4-F-fenyl, R1 i R2 razem oznaczają też rodnik o wzorze 7, R3 oznacza H lub A, R4 oznacza fenyl niepodstawiony lub fenyl podstawiony przez OA, R5 i R6 oznaczają H, A oznacza alkil o 1-4 atomach węgla, B oznacza wiązanie, D oznacza wiązanie lub O, a Z oznacza 1-pirolidynyl niepodstawiony lub 1-pirolidynyl jednokrotnie podstawiony przez OH, OA, O-COCH3 lub CH2OH, oraz ich sole.
  2. 2. a) N-metylo-N-[1-fenylo-2-(3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;
    b) 2-(2,2-dwufenylopropionylo)-1-(1-pirolidynylometylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
    c) N-metylo-N-[(1S)-1-(4-metoksyfenylo)-2-((3S)-3-hydroksypirolidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;
    d) N-metylo-N-[(lS)-l-fenylo-2-((3S)-3-hydroksypiro.lidyno)-etylo]-2,2-dwufenyloacetamid;
    e) N-metylo-N-^lSj-l-fenylo^-^S^hydroksypirolidyno^etyloj-fluorenokarbonamid-9.
  3. 3. Sposób wytwarzania nowych aryloacetamidów o wzorze 1 według zastrz. 1, znamienny tym, że /'wiązek o wzorze 2, w którym Q ma znaczenie podane w zastrz. 1, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym X oznacza Cl, Br, OH, OA, NH2, N3, grupę acyloksylową, grupę Ar-alkoksylową o 7-11 atomach węgla lub grupę aroiloksylową o 6-10 atomach węgla, a R1, R2 i R3 mają znaczenia podane w zastrz. 1, albo że w związku o wzorze 1 według zastrz. 1 rodnik Q, R1, R2 i/lub R3 przekształca się w inny rodnik Q, R\ r2 i/lub R3, albo że związek odpowiadający właściwie wzorowi 1, lecz jednak zamiast jednego lub wielu atomów wodoru zawierający jedną lub wiele grup ulegających solwolizie, traktuje się środkiem solwolizującym, i/albo że zasadowy związek o wzorze 1 przekształca się w jedną z jego soli na drodze traktowania kwasem.
    * * *
PL93298845A 1992-05-09 1993-05-07 Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania PL173779B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4215213A DE4215213A1 (de) 1992-05-09 1992-05-09 Arylacetamide

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL298845A1 PL298845A1 (en) 1994-01-10
PL173779B1 true PL173779B1 (pl) 1998-04-30

Family

ID=6458428

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL93298845A PL173779B1 (pl) 1992-05-09 1993-05-07 Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania

Country Status (22)

Country Link
US (1) US5532266A (pl)
EP (1) EP0569802B1 (pl)
JP (1) JP3210771B2 (pl)
KR (1) KR100241637B1 (pl)
CN (1) CN1041087C (pl)
AT (1) ATE168368T1 (pl)
AU (1) AU662051B2 (pl)
BR (1) BR1100581A (pl)
CA (1) CA2095797C (pl)
CZ (1) CZ289961B6 (pl)
DE (2) DE4215213A1 (pl)
DK (1) DK0569802T3 (pl)
ES (1) ES2121030T3 (pl)
HK (1) HK1011990A1 (pl)
HU (1) HU214578B (pl)
NO (1) NO179789C (pl)
PL (1) PL173779B1 (pl)
RU (1) RU2125041C1 (pl)
SK (1) SK282646B6 (pl)
TW (1) TW372961B (pl)
UA (1) UA32543C2 (pl)
ZA (1) ZA933222B (pl)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5137571A (en) * 1990-06-05 1992-08-11 Rohm And Haas Company Method for improving thickeners for aqueous systems
DE4407047A1 (de) * 1994-03-03 1995-09-07 Merck Patent Gmbh Acetamide
WO1996006078A1 (en) * 1994-08-24 1996-02-29 Pfizer Pharmaceuticals Inc. N-(2-(pyrrolidinyl-1)-1-phenylethyl)acetamides as kappa receptor antagonists
DE19523502A1 (de) * 1995-06-28 1997-01-02 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für entzündliche Darmerkrankungen
DE19531464A1 (de) * 1995-08-26 1997-02-27 Merck Patent Gmbh N-Methyl-N-[(1S-)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin 1-yl-)-ethyl]-2,2-diphenyl-acetamid
US6303611B1 (en) * 1996-03-08 2001-10-16 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US5763445A (en) 1996-03-08 1998-06-09 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
US5646151A (en) * 1996-03-08 1997-07-08 Adolor Corporation Kappa agonist compounds and pharmaceutical formulations thereof
US6239154B1 (en) 1996-03-08 2001-05-29 Adolor Corporation Kappa agonist compounds pharmaceutical formulations and method of prevention and treatment of pruritus therewith
AU3172397A (en) * 1996-06-05 1998-01-05 Novartis Ag Anti-neurodegeneratively effective xanthene derivatives
WO1999003459A1 (en) * 1997-07-14 1999-01-28 Adolor Corporation Kappa agonist anti-pruritic pharmaceutical formulations and method of treating pruritus therewith
DE19827633A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von enantiomerenreinem N-Methyl-N-[(1S)-1-phenyl-2-((3S)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)ethyl]-2,2-diphenylacetamid
DE10116978A1 (de) * 2001-04-05 2002-10-10 Merck Patent Gmbh Kappa-Opiatagonisten für die Behandlung von Erkrankungen der Blase
AU2007207867B2 (en) * 2001-04-05 2009-09-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Kappa-opiate agonists for the treatment of bladder diseases
US6602911B2 (en) * 2001-11-05 2003-08-05 Cypress Bioscience, Inc. Methods of treating fibromyalgia
JP2005531557A (ja) 2002-05-17 2005-10-20 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング 選択的オピエート受容体モジュレーターとして効果的な化合物の使用
DE10259245A1 (de) 2002-12-17 2004-07-01 Merck Patent Gmbh Derivate des Asimadolins mit kovalent gebundenen Säuren
US6852713B2 (en) * 2003-04-16 2005-02-08 Adolor Corporation Lactam derivatives and methods of their use
US6992193B2 (en) 2003-06-10 2006-01-31 Adolor Corporation Sulfonylamino phenylacetamide derivatives and methods of their use
US7034051B2 (en) * 2003-08-28 2006-04-25 Adolor Corporation Fused bicyclic carboxamide derivatives and methods of their use
JP2007509865A (ja) * 2003-10-30 2007-04-19 ティオガ ファーマシュウティカルズ，インコーポレイテッド 神経障害の治療における選択的オピエート受容体調節物質の使用
US7160902B2 (en) * 2003-11-14 2007-01-09 Adolor Corporation Amide derivatives and methods of their use
EP1730140B1 (en) * 2004-03-12 2008-06-25 Eli Lilly And Company Opioid receptor antagonists
JP5416085B2 (ja) 2007-03-30 2014-02-12 ティオガ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 下痢型および交替型過敏性腸症候群の処置のためのカッパ−オピエートアゴニスト
JP5776554B2 (ja) * 2009-11-18 2015-09-09 日本ゼオン株式会社 フルオレン化合物、当該フルオレン化合物を含有する合成ポリマーの安定化剤、及び当該フルオレン化合物を含有する組成物
CN103664727A (zh) * 2013-12-19 2014-03-26 无锡万全医药技术有限公司 一种一锅法制备1-[(3s)-3-羟基吡咯烷-1-基]-(2s)-2-甲氨基-2-苯基乙烷的工艺
CN103772257A (zh) * 2013-12-31 2014-05-07 无锡万全医药技术有限公司 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
AU2017311691B2 (en) 2016-08-18 2021-12-02 Vidac Pharma Ltd. Piperazine derivatives, pharmaceutical compositions and methods of use thereof
EP3558300B1 (en) 2016-12-21 2021-11-24 Tioga Pharmaceuticals, Inc. Solid pharmaceutical formulations of asimadoline
WO2019122361A1 (en) 2017-12-22 2019-06-27 Dr. August Wolff Gmbh & Co. Kg Arzneimittel Asimadoline for use in treating pulmonary diseases, vascular diseases, and sepsis
EP3932390A1 (en) 2020-07-02 2022-01-05 Dr. August Wolff GmbH & Co. KG Arzneimittel Topical gel formulation containing asimadoline

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4192883A (en) * 1976-04-09 1980-03-11 Pierre Fabre, S.A. Amides of pyrrolidinoethylamine which can be used in lung therapy
FR2421891A1 (fr) * 1977-10-17 1979-11-02 Fabre Sa Pierre Obtention industrielle d'amides de la pyrrolidine ethyl amine
GB8601796D0 (en) * 1986-01-24 1986-02-26 Zambeletti Spa L Compounds
JPH02138254A (ja) * 1988-02-23 1990-05-28 Glaxo Group Ltd 複素環誘導体
DE3935371A1 (de) * 1988-12-23 1990-07-05 Merck Patent Gmbh Stickstoffhaltige ringverbindungen
DE4034785A1 (de) * 1990-11-02 1992-05-07 Merck Patent Gmbh 1-(2-arylethyl)-pyrrolidine
DE3916663A1 (de) * 1989-05-23 1990-11-29 Bayer Ag Substituierte (chinolin-2-yl-methoxy)phenyl-acyl-sulfonamide und -cyanamide, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung in arzneimitteln
US5322848A (en) * 1989-11-24 1994-06-21 Dr. Lo Zembeletti S.P.A. N-acyl-substituted azacyclic compounds, processes for their preparation, and their use as pharmaceuticals
GB8926560D0 (en) * 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals

Also Published As

Publication number Publication date
CA2095797C (en) 2007-09-18
JP3210771B2 (ja) 2001-09-17
NO179789B (no) 1996-09-09
DE4215213A1 (de) 1993-11-11
HU9301325D0 (en) 1993-09-28
CZ289961B6 (cs) 2002-05-15
ES2121030T3 (es) 1998-11-16
ATE168368T1 (de) 1998-08-15
EP0569802A1 (de) 1993-11-18
RU2125041C1 (ru) 1999-01-20
SK282646B6 (sk) 2002-10-08
SK46893A3 (en) 1994-04-06
UA32543C2 (uk) 2001-02-15
PL298845A1 (en) 1994-01-10
NO931681L (no) 1993-11-10
ZA933222B (en) 1993-12-08
KR100241637B1 (ko) 2000-03-02
AU3834193A (en) 1993-11-11
CA2095797A1 (en) 1993-11-10
TW372961B (en) 1999-11-01
NO179789C (no) 1996-12-18
KR930023340A (ko) 1993-12-18
DK0569802T3 (da) 1999-04-19
CZ82393A3 (en) 1994-02-16
DE59308763D1 (de) 1998-08-20
BR1100581A (pt) 2000-08-01
HU214578B (hu) 1998-04-28
CN1079219A (zh) 1993-12-08
EP0569802B1 (de) 1998-07-15
JPH0649022A (ja) 1994-02-22
HUT70172A (en) 1995-09-28
HK1011990A1 (en) 1999-07-23
AU662051B2 (en) 1995-08-17
US5532266A (en) 1996-07-02
CN1041087C (zh) 1998-12-09
NO931681D0 (no) 1993-05-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL173779B1 (pl) Aryloacetamidy i sposób ich wytwarzania
US6541491B1 (en) 4-mercaptopyrrolidine derivatives as farnesyl transferase inhibitors
US5159083A (en) Certain aminomethyl phenylimidazole derivatives; a class of dopamine receptor subtype specific ligands
AU682242B2 (en) Acetamides
AU679774B2 (en) Piperidines and piperazines
US7439245B2 (en) Compounds
AU2005229330A1 (en) DPP-IV inhibitors
CA2035711A1 (en) 3-arylcarbonyl-1-(c-attached-n-heteryl)-1h-indoles
Abe et al. A novel class of orally active non-peptide bradykinin B2 receptor antagonists. 4. Discovery of novel frameworks mimicking the active conformation
US6310068B1 (en) Benzonitriles and benzofluorides
CA2478945A1 (en) Cyclic amides
HUT61727A (en) Process for producing 1-(2-arylethyl)-pyrrolidines and pharmaceutical compositions comprising same
KR20000005505A (ko) 피페리딘 및 피롤리딘
EP0113226A1 (en) Benzhydrylpiperazine derivatives, processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions comprising the same
JP2023548947A (ja) ベンジルアミンまたはベンジルアルコール誘導体およびその用途
JP2007501267A (ja) 新規イミダゾール誘導体、その製造法及びその医薬としての使用
PL186851B1 (pl) Pochodne piperazynodionu jako środki farmaceutyczne
CA2258240A1 (en) Indoline derivatives useful as 5-ht-2c receptor antagonists
KR20010013750A (ko) 3-벤질피페리딘
ES2220537T3 (es) Alcoholes de piperidina.
US5362736A (en) Isoquinoline derivatives
EP0741132B1 (en) Indole derivatives
CA2166470C (en) Pharmacologically active enantiomers
JP3786984B2 (ja) ピペラジン誘導体
AU644513B2 (en) Isoquinoline derivatives