CN103772257A - 一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法 - Google Patents

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王涛
黄莉莎
郭夏
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Abstract

本发明属于有机合成方法设计及原料药和中间体制备技术领域，具体涉及了一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)的方法，该方法将2-氧代-((3s)3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯溶于非质子性溶剂，分批加入还原剂，于一定温度下，搅拌反应8-10h得到目标化合物。2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)是阿西马朵林制备过程中必然产生的主要工艺杂质之一，为了更好地研究阿西马朵林原料药及制剂的质量情况，开发化合物(I)的制备方法具有非常重要的意义。

Description

一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的方法
技术领域
本发明属于有机合成方法设计及原料药和中间体制备技术领域，具体涉及2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯的制备工艺。 
背景技术
阿西马朵林是一种κ-阿片受体激动剂，是治疗肠易激综合征(IBS)的有效药物，目前正处于三期临床研究阶段。临床研究表明阿西马朵林可升高IBS患者的敏感阈值，耐受性良好，具有良好的应用前景。 
2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)是阿西马朵林制备过程中必然产生的主要工艺杂质之一，其残留会严重影响终产品的质量，目前公开的文献还未见该杂质的合成报道。但为了更好地研究阿西马朵林原料药及制剂的质量情况，迫切需要获得化合物(I)的对照品，用于高效液相色谱(HPLC) 的定位检测，因此开发化合物的(I)制备方法具有非常重要的意义。 
Figure 2013107488878100002DEST_PATH_IMAGE002
。 
发明内容
本发明涉及一种较简单的制备2-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)的方法，即将2-氧代 -((3s)3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯溶于非质子性溶剂，分批加入还原剂，于一定温度下，搅拌反应8-10 h得到目标化合物(I)。反应方程式如下： 
Figure 2013107488878100002DEST_PATH_IMAGE004
其中：R为H，C1-C3直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基等。
反应温度为0-30 ℃，优选室温反应。 
溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、***、四氢呋喃(THF)等非质子溶剂或它们的混合溶剂，优选THF。 
还原剂为氢化铝锂、氢化铝等金属氢化物，优选氢化铝锂。 
具体实施方式
以下的实例在于详细说明本发明，但是不构成对本发明的限制。 
实施实例：2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯的制备。 
实施实例一 
向100 mL三口瓶中加入0.585 g(15.4 mmol)氢化铝锂和20 mL无水THF，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯3.0 g(10.5 mmol)溶于30 mL THF中。冰浴条件下将2-氧代-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸乙酯滴加入反应瓶中，冰浴搅拌反应8 h，缓慢滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物2.480 g，收率86.81%。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.503-1.553(m，3H)，4.422-4.445(m，2H)，5.210-5.235(s，1H)，3.715-3.730(m，1H)，3.025-3.251(m，2H)，7.551-7.815(m，5H)。
实施实例二 
向100 mL三口瓶中加入0.959 g(25.3 mmol)氢化铝锂和30 mL无水DCM，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯5.0 g(17.1 mmol)溶于30 mL 无水DCM中。冰浴条件下将2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸乙酯滴加入反应瓶中，室温搅拌反应8 h，滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物3.810 g，收率80.24%。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ  1.503-1.557(m，3H)，4.426-4.451(m，2H)，5.210-5.239(s，1H)，3.718-3.730(m，1H)，3.031-3.259(m，2H)，7.554-7.824(m，5H)。
实施实例：2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苯酯的制备 
实施实例三：
向100 mL三口瓶中加入0.788 g(26.3 mmol)氢化铝和50 mL THF，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苯酯3.574 g(10.5 mmol)溶于30 mL THF中。冰浴条件下将2-氧代-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸乙酯滴加入反应瓶中，冰浴搅拌反应12 h，滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液分液，有机相用去离子水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥后浓缩得到黄色油状物2.823 g，收率86.50%。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ 1.643-1.872(m，2H)，2.931-3.157(m，2H)，3.685-3.730(m，1H)，4.830-4.854(m，1H)，5.513-5.539(s，1H)，7.259-7.378(m，8H)，7.476-7.513(m，2H)。
实施实例：2-(s-3-羟基吡咯烷-1-基)-s-1-苯乙基氨基甲酸苄酯的制备 
实施实例四 
向100 mL三口瓶中加入0.968 g(25.5 mmol)氢化铝锂和30mL无水THF，搅拌形成悬浊液。称量2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苄酯5.0 g(14.1 mmol)溶于30 mL 无水THF中。冰浴条件下将2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苄酯溶液滴加入反应瓶中，冰浴搅拌反应10 h，滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物4.088 g，收率85.11%。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ  5.537-5.551(m，2H)，5.419-5.440(s，1H)，3.419-3.433(m，1H)，3.029-3.251(m，2H)，7.556-7.823(m，10H)。 
实施实例五 
向100 mL三口瓶中加入0.835g(22.0 mmol)氢化铝锂和30mL无水甲苯中，搅拌形成悬浊液。称量((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苄酯5.0 g(14.1 mmol)溶于30 mL无水甲苯中。冰浴条件下将2-氧代-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸苄酯溶液滴加入反应瓶中，滴加完0.5 h后拆除冰浴，室温搅拌反应10 h后滴加入5 mL去离子水淬灭反应。过滤，滤液浓缩得到黄色油状物，用二氯甲烷溶解油状物，用去离子水洗涤两次。有机相浓缩得到黄色油状物2.155 g，收率60.32%。1H NMR(DMSO-d 6 ) δ  5.545-5.549(m，2H)，5.419-5.442(s，1H)，3.420-3.432(m，1H)，3.027-3.252(m，2H)，7.852-7.820(m，10H)。

Claims (7)

1.一种制备2-((3s)-3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯(I)的方法，其特征在于将2-氧代 -((3s)3-羟基吡咯烷-1-基)-(1s)-1-苯乙基氨基甲酸酯溶于非质子性溶剂，分批加入还原剂，于0-30 ℃的温度下，搅拌反应8-10 h得到目标化合物(I) 
Figure 2013107488878100001DEST_PATH_IMAGE002
其中：R为H，C1-C3直链或支链烷基，苄基，苯基或烷基取代的苯基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其反应温度为0-5 ℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的非质子性溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、***、四氢呋喃(THF)中的一种或几种混合溶剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其中所述的非质子性溶剂为THF。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其中所述的还原剂为金属氢化物。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其所述的金属氢化物为氢化铝锂、氢化铝。
7.根据权利要求6所述的制备方法，还原剂为氢化铝锂。
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